hipnotice.pdf
TRANSCRIPT
Hipnotice şi sedativep ş
Sunt medicamente care au acţiune depresivă asupra sistemului nervos central.Efectul hipnotic constă în favorizarea instalării unui somn asemănător celui fiziologicEfectul hipnotic constă în favorizarea instalării unui somn asemănător celui fiziologicEfectul sedativ se manifestă prin deprimare psihomotorie, cu liniştire, micşorarea performanţelor, uneori somnolenţă.Efectul tranchilizant este caracterizat prin atenuarea stării de anxietateAnxietate = stare patologică caracterizată prin nelinişte, teamă nedesluşită, fără obiect sau legată de e a e s a e pa o og că ca ac e a ă p e ş e, ea ă edes uş ă, ă ă ob ec sau ega ă depresupunerea posibilităţii unui pericol iminent sau insucces; este însoţită de reacţii vegetative (palpitaţii, jenă în respiraţie)Efectele sunt greu de delimitat astfel : -doze mici de hipnotic pot provoca sedarea
-sedativele pot reduce anxietateapSedativele deprimă procesele mintale, scad activitatea motorie, pot liniştii reacţii psihovegetative şi în general calmează stările de excitaţie şi agitaţie
Hipnoticele sunt folosite pentru tratamentul insomniei cronice, dar ca adjuvante altor mijloace terapeutice p p , j j pce se adresează cauzei de fond a insomniei
Efecte nedorite -somnolenţă, buimăceală la trezire, micşorarea performanţelor psihomotoriiţ , , ş p ţ p-folosirea îndelungată dereglează modelul de somn fiziologic, dezvoltă stare de dependenţă.
1
Hipnoticele sunt deprimante neselective ale SNC, care la doze terapeutice , f ă f i ă i l i ă l i fi i l i
Caracteristicile unui hipnotic ideal:
forţează sau favorizează instalarea unui somn asemanător celui fiziologic
p• induce somnul imediat după administrare;
• menţine somnul pentru o perioadă adecvată fără treziri nedorite;
• promovează o stare de somn identic cu somnul fiziologic;
• Nu provocă sedare nedorită in timpul zilei sau somnolenţăş
N i i d fi it t t i â d t l t î d t t ( t ă d ţi ti )• Nu-şi pierde eficacitatea atunci când este luat în mod repetat (pentru un număr de nopţi consecutive);
•Nu se acumulează în organism la utilizre un timp mai mare (boli cronice);
•Nu dă dependenţă;p ţ ;
•Nu este toxic dacă este luată o supradoză.
• Nu provoca "insomnie de rebound" atunci când este întrerupt brusc;
• Nu provoaca reactii nedorite, cum ar fi cardiovasculare sau disconfort gastrointestinal;
• Nu provoca inducţia enzimatică şi nu participă la alte interacţiuni medicamentoase importante clinic;
•Este ieftin•Este ieftin.
2
Tipurile de somn: S l l (NREM id )
În mod normal se succed periodic, având un caracter ciclic-Somnul lent (NREM – non rapid eye movement) -Somnul rapid paradoxal (REM)
NREM
REM•Este un proces nervos reechilibrator psihic şi are NREM
•Este un proces reparator celular şi are următoarele caracteristici:•Are unde EEG lente şi ample
p p şurmătoarele caracteristici:•Are unde EEG rapide (8-12 / sec şi de amplitudine mică )O ă 25% di ti l t t l dş p
•Ocupă cca 75% din timpul total de somn•Este divizat în 4-6 cicluri (de câte aprox. 90 min.)
•Ocupă cca 25% din timpul total de somn•Este divizat în 3-5cicluri (de câte aprox. 10 min.)•Mişcări oculare rapide, frecvente; viseContribuie la mărirea autocontrolului; scăderea ;reacţiilor impulsive şi agresivităţii; Diminuarea sensibilităţii la stres
Hipnoticele se împart dpdv farmacoterapeutic în: HipnocoercitiveHipnoticele se împart dpdv farmacoterapeutic în: HipnocoercitiveHipnoinductoare
Hipnocoercitive (care forţează somnul)-sunt deprimante ale SNC neselective, care inhibă diferitele segmente ale SNC (scoarţa cerebrală, formaţia su t dep a te a e SNC ese ect ve, ca e bă d e te e seg e te a e SNC (scoa ţa ce eb a ă, o aţ areticulată, talamus, hipotalamus, etc)-efectele deprimante sunt de intensitate gradată, doză-dependente: sedare -somn hipnotic-somn narcotic-comă-moarte-au efecte deprimante asupra respiraţiei, ap. cardiovascular şi temperaturiip p p ţ , p ş p-trezirea se face cu dificultate şi este urmată de somnolenţă rezidualăHipnoinductoare sau hipnogene (care favorizează somnul)
3
4
1. Captarea precursorilor2. Sinteza neuromediatorului3. Stocarea neurotransmițătorului în vesicule4. Degradarea surplusului de neuromediator4. Degradarea surplusului de neuromediator5. Depolarizarea prin propagarea potențialuilui de
acțiune6. Influxul inonilor de Ca2+ ca răspuns la depolarizare7. Eliberarea neurotransmițătoruluiț8. Difuzia prin membrana postsinaptică9. Interacțiunea cu receptorul postsinaptic10. Inactivareaa neurotransmițătorului11. Recaptarea neurotransmiţătorului și degradarea p ţ ș g
acestuia12. Recaptarea neurotransmițătorului în celule non-
neuronale13. Interacția cu receptori presinapticiț p p p
D.p.d.v. structural cele mai importante clase de medicamentele hipnotice sunt:
• ureide ciclice (barbiturice)• ureide aciclice•derivaţi de benzodiazepina
Neurotransmițători: Acetilcolina(T) Monoamine
Aminoacizi
•Altele
5
Barbiturice
-sunt 2,4,6-trihidroxipirimidine substituite în poziţia 5 cu grupe alchil
Primul barbituric,Veronalul (Barbital) a fost preparat în 1903
Sintezele barbituricelor pornesc de la derivaţi alchilati ai esterului acidului malonic cu uree, guanidină şi cianguanidină
H2N
O
HR1R1 COOR
1.Sinteza barbituricelor pornind de la ester malonic
Derivaţii alchilaţi ai esterului malonic se
-
H2NC O
H2N+
EtONaROH
N
N
O
H
O
R2-2
R1
R2
CCOOR
COOR
O
Derivaţii alchilaţi ai esterului malonic se obţin prin alchilarea acestuia cu cloruri sau bromuri de alchil.
Când sunt derivați diferiți se introduc â l l h l l
H2NC NH
H2N+ EtONa
ROHN
N
O
NH
H
O
R1
R2- 2
R1
R2
CCOOR
COORmai intâi grupele alchil mai voluminoase (evitându‐se dialchilarea )
H
H2NC NH+ EtONa N
O
HR1
RR1
CCOOR
C NHHN
CN
+ EtONaROH
N NH
CN
O
R2- 2 R2
CCOOR
6
O
2.Sinteza barbituricelor pornind de la esterul cianacetic α,α’-disubstituit
H2O-
H2NC O
H2N+
EtONaROH
N
N
NH
O
H
O
R1
R2-
R1
R2
CCOOR
CN
HClN
N
O
O
H
O
R1
R2
H2N N O
H
OR2 COORH
NH3 CO2 H2NCONH2 H2O1300C
50 atm+ +
CH OH50 atm
HNNH4Cl
HCl CH2COONa
Cl
NaCN
CH2COOCH3
CNCH2COONa
CN
CH3OHH2SO4exces
H2NC
NH2H2N CN
N 4C
H2NCN H2NCNH
NH CN450C
Cl CN
H2SO4
C2H5OHH2C
COOC2H5
COOC2H5
CCl
CHCl H2O OH NaOH[ ]450C CCl
CHCl H2ONaOH OH
CCHCl NaOH[ ] CH2COONa
Cl
CH2COOH
Cl
7
Relaţii intre structură şi acţiune fiziologicăO H O
NC
C N
R1
R2
O
O R3
ONC
C N
R1
R2
O
O R
ONaOH
Na
O R3 O R3
1-acţiunea depresivă a barbituricelor depinde de natura substituenţilor din poziţia C5 a acidului ţ p p ţ p ţ 5barbituric2-acidul barbituric nesubstituit nu prezintă activitate fiziologică3-când R1 este diferit de R2, activitatea este mărită faţă de cazul R1=R24 nr de atomi de carbon (R +R ) din po iţia C a acid l i barbit ric treb ie sa fie între c prins 4 94- nr de atomi de carbon (R1+R2) din poziţia C5 a acidului barbituric trebuie sa fie între cuprins 4-9, pentru a avea activitate.5- existenţa grupărilor hipnofore (substituenţi ramificaţi, dublă şi triplă legătură, halogeni) măresc acţiunea hipnoticăţ p
Barbituricele ( în special tiobarbituricele) sunt administrate sub forma sării de sodiu, pe cale intravenoasă, producând o anestezie generală rapidă barbituricele sunt acizi slabi (Ka = 10-8)-barbituricele sunt acizi slabi (Ka = 10 8)
-durata şi intensitatea acţiunii depresive depinde de dozaj, mod de administrare si structură
8
Durata de acţiune depinde de următoarele procese farmacocinetice:-Difuziunea in SNC şi redistribuirea , funcţie de coeficientului de partaj L/apaş , ţ p j p(Tiobarbituricele şi N-derivatii)-Biotransformarea, funcţie de radicalii grefaţi la C5; compuţii ramificaţi şi nesaturaţi sunt transformaţi în procent ridicat ţi au durata acţiunii hipnotice, medie şi scurtă;-Eliminarea, pentru barbituricele care nu sunt biotransformate în % mare, durează câteva zile, datorită reabsorţiei urinare; se produce cumulare
După durata de acţiune hipnotică se împart în:
B. de durată lungă (6-8 ore) Mefobarbital, Metbarbital, Fenobarbital
B. de durată medie (4-6 ore) Amobarbital, Butabital, Talbutal
B. de durată scurtă (2-4 ore) Ciclobarbital, Secobarbital
B. de durată f scurtă (10-30 min) Tiopental, Tialbarbital
9
O OO
Barbitutice ce durată lungă de acțiune
N
N
O
OO
C2H5H
N
N OO
C2H5H
C2H5N
N
O
OO
C2H5H
CH3CH3
Mefobarbital Metarbital
H
FenobarbitalAc. 5-etil-1-metil-5-fenilbarbituric
este un barbituric cu efect lung şiCCOOEt
COOEtH+ EtONa
CCOOEtCH3CH2Br HN
H2NC NH
NCC
CO NHC NH este un barbituric cu efect lung şi
durabil-efectul se instalează în circa 30- 45 minute, duraţa 6-10 ore-provoacă somnolenţă la trezire şi
COOEtH COOEtCH2CH3
CO NH
EtONaC
COCH2CH3 NHC NH
CNH2O/HCl
provoacă somnolenţă la trezire şi sedare reziduală- are şi proprietăţi anticonvulsivante
CCO
COCH2CH3
NH
NHC O
Fenobarbital
H2N NH
5-etil-5-fenilhexahidropirimidin-2,4,6-trionă
CCN
COOEtHEtONaCH3CH2Br+ C
CN
COOEtCH2CH3
H2N
H2NC O
EtONa
EtONa
CC
COCH2CH3
NH
NHC O
NH
CH2 CN
tONa
COOEt
OEt+ 10
Barbitutice ce durată medie de acțiune
AmobarbitalSe prepară din esterul α-etil-α-isoamilmalonic şi uree în prezenţa etoxidului de sodiu
O
-2
H2NC O
H2N+
EtONaROH-
CH3CH2
(CH3)2CHCH2CH2
CCOOR
COOR
CO NH
NHO
CH3CH2
(CH3)2CHCH2CH2
Amobarbital
-barbituric cu durată de acţiune relativ lungă 4-6 ore -efectul se instalează în circa 30 minuteeste indicat în însomniile prin deficit de menţinere a somnului-este indicat în însomniile prin deficit de menţinere a somnului
Sunt utilizate ca sedative și soporifice
Butabarbitalul (ac. 5-etil-5-isobutilbarbituric) se obține prin condensarea esterului α-etil-α-isobutilmalonic cu ureea
Tabutalul (ac. 5-alil-5-secbutilbarbituric) se obține prin condensarea esterului α-alil-α-isobutilmalonic cu ureea
11
Barbitutice ce durată scurtă de acțiune
Ciclobarbital-este un sedativ si un hipnotic de scurtă duratăeste un sedativ si un hipnotic de scurtă duratăse instalează rapid în circa 15 minute si se menţine 3-5 ore
CN Et NH CN CNi
CNEtBr
H2N
EtONaO H2C
CN
COOCH3
Et2NH2 CCOOCH3
CH
COOCH3
migrare endociclicaa dublei legaturi
CCOOCH3
Et
EtBr+
C OH2N
+
CC NH
C
NH
OH2OC
C NHC O
O
CCO
EtNH
C OCCO
EtNH
C O
Ciclobarbital 12
Barbitutice ce durată foarte scurtă de acțiune
Tialbarbital (Kemital, Intranarcon)Se obţine prin condensarea tioureei cu esterul ciclohexenil alilmalonic
COOR H N EtON CO NH
Se obţine prin condensarea tioureei cu esterul ciclohexenil-alilmalonic
CCOOR
COORCH2CHH2C+
H2N
H2NC S
EtONaC
CO
COCH2CHH2C
NH
NHC S
TialbarbitalTialbarbital
CH2
CH2
CO
CONBr+
CCl4AIBN
Br
CH3 CH CH2Cl2/500
0CCH2CHH2C Cl
13
Ureide aciclice
BromovalPrezintă acţiune sedativă, dar el se utilizează ca soporific
CH CH2COOHCH3
CH3
Br2
ProsuC COBr
Br
HCHH3C
H3C
NH2OCNH2 CH CHCONHCONH2
CH3
CH3Br
Bromoval
Acidul izovalerianic se obţine prin oxidarea alcoolului izoamilic de fermentaţieCarbromal
H2CCOOC2H5
COOC2H5
NaOHC2H5BrC2H5ONa C
COOC2H5
COOC2H5
C2H5
C2H5
H2OC2H5OH, - CO2-
CCOOH
H
C2H5
C2H5
Br2
ProsuC
COBr
Br
C2H5
C2H5
/
NH2OCNH2
CCONHCONH2C2H5
C BrC2H5
Carbromal
-sunt medicamente sedative care se folosesc rar, nu sunt avantajoase pentru că efectul se instalează greu şi în plus prezintă riscuri de toxicitate cumulativă
14
Dezavantaje ale barbituricelor:
i di i i l i- au un indice terapeutic mic-la-toxic
- suprima somnul REM.
t l t d lt l ti d- toleranta se dezvolta relativ repede.
- au un potenţial ridicat de dependenţă fizică şi abuz.
interacţiuni secundare cu alte medicamente- interacţiuni secundare cu alte medicamente
- inducţiile enzimatice sunt frecvente.
15
Derivaţi de benzodiazepină
Benzodiazepinele sunt folosite mai ales ca hipnotice, multe sunt folosite ca tranchilizante, miorelaxante, iar unele sunt anticonvulsivante activebenzodiazepinele de interes terapeutic cuprind un nucleu benzenic condensat cu un heterociclu cu 7-benzodiazepinele de interes terapeutic cuprind un nucleu benzenic condensat cu un heterociclu cu 7
atomi, dintre care 2 sunt atomi de azot în pozițiile 1 şi 4 (1şi 5 sau 2 şi 3 pentru un număr mic de compuşi)-sunt caracteristici substituenţii 5-aril şi 7-Cl, CF3 sau NO2
NH3C
N
N1
2
3
456
7
8
9
N
NO
O2N
H
N
N
Cl
3
456F
Nitrazepam Midazolam
16
HNH3C
Prima benzodiazepina a fost sintetizată întâmplător în 1961 într-unul din laboratoarele Hoffman la Roche
N
N
Cl
HN
O
Midazolam
Clordiazepoxid
MidazolamEtape:-acilarea p-cloracetanilidei cu clorură de o-fluorobenzoil -hidroliza anilidei urmată de condensarea aminei cu 1,1’- diaminoacetonă în prezenţă de pentoxid de fosfor
A COCH2 NH2
Cl
NHAc
CO
ClF
AlCl3Cl
NHAc
CO
F
H2O/HO- P2O5
t0Cl
NH2
C O
F
COCH2
H2N
N
CH2
NCH2NH2
Cl
+
AlCl3 F
Ac2O
F Cl
F
OCH3
NCH2NH
CO
N
NH3C
NCl
F
NCl
F
Midazolamhipnotic utilizat ca ca anestezic fix (perioadă de inducţie scurtă şi recuperare rapidă), dar are şi acţiune anticonvulsivantă, miorelaxantă şi anxiolitică 17
Efectelor farmacologice ale benzodiazepinelor:Efectelor farmacologice ale benzodiazepinelor:1. Benzodiazepinele exercita mai multeefecte farmacologice asupra structurilor SNC, inclusiv sedare, hipnoza,
scăderea anxietate,relaxarea musculară, şi activitate anticonvulsivanta.
2. Benzodiazepinele nu sunt deprimante generale neuronale cum sunt barbituricele.
3. Benzodiazepinele exercită activitatea la diferite niveluri de neuraxis, dar unele structuri sunt afectate într-o
măsură mult mai mare decât sunt si altele.
4. Benzodiazepinele au profile farmacologice similare, dar medicamentele diferă în selectivitate.Utilitatea clinică de
medicamente benzodiazepinice variază în consecinţă.
5 Benzodiazepinele sporesc transmisia inhibitoare GABAergica în toate structurile SNC5. Benzodiazepinele sporesc transmisia inhibitoare GABAergica în toate structurile SNC.
6. Benzodiazepinele se ataşează la receptori in situsuri, care sunt foarte specifice., ele obţin un bun efect
farmacologic.
7. Toate efectele benzodiazepinelor, care sunt mediate de receptori pot fi prevenite sau inversate de medicamente
care acţionează ca antagonişti selectivi ai benzodiazepinelor.
8. Benzodiazepinele arată tendinţa de mai mica de toleranţă şi dependenţă decât barbituricele de exemplu.
9. Benzodiazepinele sunt mai sigure în caz de supradozaj în special în comparaţie cu barbituricele.
10. Benzodiazepinele produc mai puţine interacţiuni cu alte medicamente deoarece acestea nu implica enzimele
microzomale hepaticemicrozomale hepatice
18
Mecanismul de acțiune al benzodiazepinelor:Stimularea transmisiei inhibitoare GABA , prin mecanism agonist pe situsuri activatoaresitusuri activatoare.
.
19
Derivaţi de pirazină, imdazoli, imidazopiridine
Proprietăţi asemănătoare benzodiazepinelor; este utilizat în tratamentul insomniilor ocazionale, tranzitorii sau cronice
Zopiclon (Imovance, Imovane)
ţ p , , p
Zopiclon (Imovance, Imovane)-are acţiune sedativă, anxiolitică, antiepiliptică şi miorelaxantă
NNO
N
N
OCO
Cl
N N CH3
Zoplicon
N
Zolpidem (Stilnox)
NH3C
CH3
CH2 C
O
N(CH3)2
Zolpidem-are acţiune asemănătoare benzodiazepinelor-insomnii ocazionale, tranzitorii-nu afectează durata totală a somnului
20