FORME FARMACEUTICE LICHIDE ADMINISTRATE PE MUCOASE 391

5.5. Mărirea absorbţiei nazalePromotorii de absorbţie acţionează prin creşterea vitezei cu care substanţele trec prin mucoasa nazală. Mulţi acţionează prin alterarea structurii celulelor epiteliale, dar nu cauzează deteriorări sau modificări permanente.

Un promotor de absorbţie ideal, la concentraţia utilizată trebuie să prezinte următoarele caractere:

• să producă o creştere efectivă a absorbţiei substanţei medicamentoase;• să nu cauzeze deteriorări permanente sau alterări ale ţesuturilor;• să nu fie iritant sau toxic atât pentru ţesuturile locale, cât şi pentru întregul organism;• să fie eficace în cantitate mică;• efectul de mărire a absorbţiei să apară când este necesar (să nu fie în întârziere);• efectul să fie temporar şi reversibil;• să fie compatibil cu toţi excipienţii şi stabil.

Promotorii de absorbţie au fost dezvoltaţi şi testaţi pentru a creşte absorbţia peptidelor şi proteinelor cu mărime mare a moleculei şi cu biodisponibilitate mică.

Primii promotori de absorbţie folosiţi au fost surfactanţii şi sărurile biliare, încă din 1981.

Cercetarea surfactanţilor de diferite tipuri: neionogeni şi anionici au evidenţiat că aceştia produc deteriorarea mucusului nazal şi se asociază cu componenţii celulari ca lipidele membranoase şi proteinele. în unele cazuri, această asociere este severă deoarece cauzează extracţia lipidelor sau proteinelor cu pierderea celulelor epiteliale. De aceea surfactanţii nu sunt adecvaţi a fi utilizaţi în scop terapeutic ca promotori de absorbţie.

Sărurile biliare au un mare potenţial ca promotori de absorbţie şi nu produc deteriorări ca surfactanţii; dar ele au o activitate superficială şi pot forma micele. Ca săruri biliare se utilizează: colatul de sodiu, dezoxicolatul de sodiu, glicocolatul de sodiu şi glicodezoxicolatul, taurocolatul şi taurodezoxicolatul; ele produc mărirea absorbţiei în concentraţie de 10-20 raM. Ele acţionează printr-o serie de mecanisme :

• cresc permeabilitatea membranei celulare prin formarea temporară de canale prin structura lipidică;• formează pori apoşi inteicelulari prin deschiderea joncţiunilor strânse dintre celule;• cresc lipofilia substanţelor încărcate electric prin formarea de perechi de ioni;• inhibă enzimele proteolitice.

Pentru a determina potenţialul de deteriorare a surfac-tanţilor şi a sărurilor biliare se utilizează un index de deteriorare morfologic şi se măsoară toxicitatea asupra cililor (în special frecvenţa mişcării ciliare, FMC).

Scăderea FMC corespunde la o deteriorare celulară, iar o FMC scăzută tinde să crească timpul de rezidenţă nazal. Dmro-2,25-dihidrofusidatul de sodiu (TDHFS) este un promotor cu structură similară sărurilor biliare utilizat pentru proteine; are o bună stabilitate şi solu- bilitate în apă (>100% m/v), este tensioactiv şi formează micele, dar are şi ciliotoxicitate la concentraţia optimă de promotor.

Alt grup de materiale tensioactive sunt fosfatadil- colinele, de exemplu lizofosfatidilcolina, care acţionează prin ruperea membranei celulare şi creşte permeabilitatea ; mai inhibă enzimele proteolitice.

Ciclodextrinele măresc solubilitatea, maschează gustul şi formează complecşi de incluziune, cu solubilitate şi biodisponibilitate crescută a compuşilor lipofili, dar şi hidrofili, ca peptide (de exemplu, buserelin) şi proteine (calcitonin), pe calea nazală. Ele sunt lipsite de toxicitate, ciliotoxicitate, neiritante şi nu deteriorează celulele.

Alt promotor studiat a fost chitozanul, o polizaharidă derivată din cochiliile crustaceelor, care acţionează prin diferite mecanisme de eliberare.

Totuşi, un promotor de absorbţie ideal care să nu producă deteriorări ale nasului nu există.

5.6. Toleranţă, inocuitate şi eficacitate

Inocuitatea, proprietatea de a fi netoxic, nevătămător şi toleranţa locală sunt proprietăţi legate direct de substan-ţele medicamentoase şi auxiliare care intră în componenţa erinelor.

Mucoasa nazală este lipsită de răspunsul dureros la variaţiile de pH, chiar dacă se depăşesc limitele fizio-logice, când se inhibă clearance-ul mucociliar. Deci, în cazul erinelor, răspunsul dureros nu prezintă valoare informativă privind toleranţa şi compatibilitatea, ca şi în cazul colitelor (medicamente care se aplică în ochi).

în procesele de preformulare şi formulare se studiază aceste proprietăţi: substanţele nu trebuie să fie toxice, iritante, alergizante, să nu producă strănut şi să nu lezeze sau să distrugă epiteliul mucoasei nazale.

Un studiu important îl constituie influenţa asupra clearence-ului mucociliar, pe baza căreia sunt selectate substanţele utilizate în terapia afecţiunilor nazale.

Aplicarea de soluţii necorespunzătoare, care conţin substanţe medicamentoase şi conservanţi ce inhibă miş-cările ciliare sau diminuează ritmul, duce la scăderea mecanismului de apărare, prin lezarea epiteliului ciliar, a cărui regenerare durează timp îndelungat (7-8 zile), iar pentru creşterea cililor sunt necesare 2-3 luni.

Substanţele active influenţează mişcarea ciliară, depen-dent de structură, concentraţie şi vehicul. Efedrina este unul din puţinele medicamente care stimulează mişcarea ciliară; anestezicele, adrenalina, mentolul şi sărurile coloidale de argint influenţează mişcarea cililor.

Astfel, azotatul de argint şi compuşii coloidali de argint pot produce distrugerea cililor vibratili şi a continuităţii mucusului nazal.

Clorhidratul de cocaină produce vasoconstricţie cu albirea mucoasei.

Utilizarea abuzivă de erine cu substanţe vasoconstric- toare este periculoasă. La începutul tratamentului, mai ales în asociere cu alte substanţe, acestea sunt utile prin acţiunea de liniştire pe care o produc, dar după aplicări repetate cauzează edem al mucoasei nazale, rinite medi-camentoase. Mucoasa devine uscată, aspră, apar cruste, cilii dispar, glandele mucoasei se atrofiază şi vasocon- stricţia este urmată de o vasodilataţie secundară per-manentă.