fiziopatologie___subiecte_rezolvate_

8/8/2019 Fiziopatologie___Subiecte_rezolvate_

1/62

1.Inflamatia definitie, agenti etiologici, etape de desfasurare, clasificarea celulelor proinflamatorii

Inflamaia este o reacie tisular de aprare local cu participarea ntregului organism;aceast reacie are caracter nespecific i este constituit din ansamblul de modificrivasculare, celulare i umorale care au ca scop asanarea i vindecarea leziunilor tisulareproduse de diferii ageni agresogeni (leziunile pot fi la nivelul celulelor proprii, matriceicelulare sau la nivelul endoteliului vascul ar).

Procesul inflamator limiteaz, intr-o prima etapa, efectele lezionale ale agentuluiagresor. n etapa secund contribuie la refacerea structurilor lezate. Procesul inflamator nueste un proces generator de leziuni tisulare(cu o excepie nu sunt considerate reaciile deinflamare generate de procese imune patologice);

Inflamaia este perfect adaptat cantitativ i calitativ n raport cu intensitatea i ntinderea leziunilor tisulare;

Agenii etiologici ai inflamaiei sunt:A.Ageni infecioi (septici): bacterii, virusuri, ricketsii, fungi, parazii.B.Ageni neinfecioi:

Mecanici (traumatici); Termici (arsuri, energia electric, energia radiant);Chimici:

Exogeni: substane de natur acid sau bazic;Endogeni: srurile biliare care vin n contact cu alt esut dect cel de origine, cum ar fi

peritoneul, produc o inflamaie foarte grav.Aspectul histopatologic al leziunii inflamatorii:n centrul focaruluicelule necrozate;La periferiecelulele prezint importante alterri metabolice i ale aspe ctului microscopic;Etapele reaciei inflamatorii:A.Etapa vascular este reprezentat de un aflux puternic de celule proinflamatorii (PMN,

monocite, eozinofile) la nivelul peretelui vascular din aria inflamat. Acest aflux sedesfoar sub aciunea unor mediatori solubili formai i eliberai din focarul inflamator.Efectele acestor mediatori se pot mprii n:Efecte vasculare: vasodilataie; creterea permeabilitii capilarelor; modificri funcionale

la nivelul celulelor endoteliale (stimuleaz expresi a unor receptori);efecte chemotatctoare de leucocite i activarea metabolic a acestora.

B.Etapa celular cuprinde activarea metabolic complet a celulelor proinflamatoriichemoatrase i migrarea lor prin peretele vascular pn n centrul focarului inflamatorunde i exercit funciile:Fagocitoz;Citotoxicitatea oxigen dependent.

C.Etapa de reparaie tisular , cuprinde urmtoarele sub-etape:a)Fibroplaziarefacerea structurii matricei extracelulare; b)Angiogenezarefacerea structurilor vasculare;c)Remodelar ea tisular local (etapa cicatricial).

Clasificarea celulelor proinflamatoriiA.Celule proinflamatorii profesionale: PMN, monocite, macrofage, eozinofile; acestea au cteva

caracteristici comune: - Au capacitate de fagocitoz i citotoxicitate; - Nu sunt celuleperfect autonome; funciile lor depind de participarea unor celule cu rol accesor: celuleendoteliale, trombocite, mastocite, bazofile.

B.Celule profesionale care intervin n reparaia tisular:Fibroblati produc colagenrefac matricea extracelular;

Celule endotelialeiniiaz angiogeneza;Celulele epitelialerefac stratul epitelial al mucoaselor acolo unde acesta este lezat;Funciile acestor celule depind de activitatea celulelor proinflamatorii refacerea tisulardepinde de calitatea reaciei proinflamatorii.

2.Aderarea reversibila la endoteliul vascular a celulelor profesionale proinflamatorii; rolul selectinelor


2/62

Aderarea leucocitara la endoteliul vascular are urmatoarele etape: a) aderarea reversibila; b) aderareaireversibila; c) pe cale de diapedeza.

Aderarea reversibila . Se stabilesc contacte mobile si permanente, laxe, intre leucocitele marginale siendoteliul vascular (rolling leucocitar). Aceste contacte sunt mediate receptorial prin selectine. Fenomenul de rollingeste un proces pasiv (determinat de forta fluxului sangvin). Acest fenomen are loc in tot organismul in conditiifiziologice. Rolul acestui fenomen este de a permite activarea metabolica a leucocitelor aderate prin diferiti mediatorisolubili (inclusiv citokine) eliberati din tesuturi; de asemenea, asigura o supraveghere continua a tuturor tesuturilor

pentru depistarea unui eventual focar inflamator.Aderarea reversibila este mediata de selectine.Selectinele lipoproteine transmembranare care n segmentul extracelular conin trei domenii: un domeniulecitinic, un domeniu EGF-like i un domeniu alctuit din mici secvene repetitive deaminoacizi.Lectine sunt receptori ce recunosc structuri glucidice; domeniul lectinic al leucocitelorrecunoate structuri glucidice di n glicoproteinele care pot fi:

intens glicozilate;intens sializate;au coninut ridicat de creonin i serin;

Aceste glicoproteine se numesc si sialomucine; reprezinta contraliganzii selectinelor.Exemple de receptori:Selectina L (aflat pe leucocite ) i contraligandul su GLICAM 1 (molecul de adeziune,

glicozilat) legtur specific pentru procesul de Rolling. Att selectina L ct i GLICAM 1sunt molecule constitutive de pe leucocite i endotelii.

Selectina E se afl pe celulele endoteliale dar nu n mod constitutiv; exprimarea sa esteindus de anumii factori puternic reprezentai n focarul inflamator: TNF, hipoxie local,Ag bacteriene; contraliganzii ei sunt reprezentai de glicoproteine sializate care se afl nmod constitutiv pe leucocite:

oligozaharid Lewis;ESL (ligand pentru selectina E );N-ALG (N-acetil lactozamina glicozilat).

Selectina P este prezent pe plachete dar i pe celulele endoteliale; exprimarea acesteimolecule se face datorit unor mediatori eliberai n focarul inflamator: trombin,histamin, bradikinin. Aceast molecul este un receptor de aprare, de alarm.Contraligandul su este reprezentat de PSGL (ligand granular pentru selectina P).

3.Rolul integrinelor la reactia inflamatorie

Aderarea leucocitara la endoteliul vascular are urmatoarele etape: a) aderarea reversibila; b) aderareaireversibila; c) pe cale de diapedeza.

Aderarea ireversibila se realizeaza prin integrine (leucocitare) si ICAM (endoteliali).Integrinele sunt glicoproteine heterodimerice formate dintr-un lan i un lan ; deoarece lanul

este mai constant dect , acesta este folosit drept criteriu de clasificare al integrinelor a.. vom avea integrine 1 , 2 i 3; mai importante pentru reacia inflamatorie sunt 1 i 2.Integrinele 2 sunt r eceptori leucocitari prin care leucocitele angajeaz legturi heterotipice (cu

celule de alt tip): 2 + 2a = LFA1 (Ag asociat funciei leucocitare); 2 + 2 b = CR 3 receptor pentru complement; 2 + 2c = CR 4 receptor pentru complement;

Integrinele 1 intervin n migrarea leucocitului pn n centrul focarului inflamator. Ex.:

VLA4 este situat pe membrana pseudopodului i recunoate secvene de 3-4aminoacizi (Arg-Gli-Asp sau Arg-Gli-Asp-Ser);

Rolurile integrinelor:1Adeziune intercelulara2Captarea si fagocitoza unor particule3Locomotia (chemokinezia) leucocitelor

4.Mecanismul general de activare a celulelor profesionale proinflamatorii la nivelul focarului inflamator

Leucocitele aderate sunt activate metabolic sub aciunea unor mediatori (factorichemoatractanti) reprezentai de:


3/62

Componente ale complementului;Diferite oligozaharide sau glicoproteine bacteriene;Leukine i citokine;Proteine denaturate;

Pe suprafaa leucocitelor exist n mod constitutiv receptori pentru aceti factori; receptorii au n domeniile extracelulare situsuri combinative pentru factorii chemotactici; tot n segmentulextracitoplasmatic receptorii vin n contact cu un mesager secund: proteina G care seactiveaz activarea PLC activarea cii PIP 2 DAG + IP3.DAG:

Fosforileaz a lte enzime celulare, activndu-le;Stimuleaz protooncogene responsabile de producia de citokine;Activeaz NADPH oxidaza cu rol n iniierea produciei de radicali liberi de O 2.

IP3 mobilizeaz Ca2+ din depozite crete concentraia intracelular de Ca2+ se activeaz

miozin-light-chain-kinaza (MLCK) se activeaz profilinacare este responsabil depolimerizarea moleculelor de actin gel de actin ce st la baza formrii pseudopodelor.MLCK activeaz contractilitatea actino-miozinic a leucocitului, determinnd migrarea

acestuia pn n centrul focarului inflamator.n concluzie, activarea leucocitar determin:

Stimularea chimokineziei;Stimularea fagocitozei;Stimularea citotoxicitatii O2 dependent.5.Mecanismul emiterii pseudopodelor celulelor profesionale proinflamatorii si fenomenele asociate

Deplasarea directionata a celulelor fagocitare spre centrul focarului imflamator include doua procesesimultane: emiterea de pseudopode si activarea contractilitatii actino-miozinice a citoscheletului celulei fagocitare.

Emiterea de pseudopode are la baza polimerizarea moleculelor de actina solubila (globulara, sub formaunui gel de actina) sub forma filamentoasa. Formarea gelului de actina are loc la nivelul unei zone submembranareunde concentratia de proteine creste foarte mult ( datorita polimerizarii ) si deci cresterea presiunii coloid-osmotice,gelul de actina imbinandu-se cu apa, isi creste volumul si exercita o fprta pe suprafata membranei, rezultand un pseudopod. Formarea gelului de actina este controlata de inhibitori si stimulatori ca:

1 Profilina proteina bazica (20.000 kd), localizata pe fata interna a membranei; poate lega, transporta si cedamonomerii de actina din citoplasma pina la nivelul situsurilor membranei de polimeri; are activitateciclica ( este activa cand celulele fagocitare se activeaza ); activarea profilinei se face tot pe calea PL-C.

2Gelsolina proteina bazica (20.000 kd), localizata citoplasmatic; are activitate opusa fata de profilina (se

opune formarii filamentelor de actina, dar favorizeaza si depolimerizarea filamentelor de activa dejaformate); are activitate ciclica inversa fata de profilina (cand celulela fagocitara e activata, gelsolina esteinhibata; cand celula fagocitara este in repaus, lipsa de activare a PL-C permite activarea gelsolinei).

2 Actin -binding-protein (ABP) este localizata submembranar; se comporta ca punte nodala unde se inseratoate directiile filamentelor de actina formate (gelul ia aspectul unei retele tridimensionale).

Emiterea de pseudopode se asociaza cu:3repozitionarea receptorilor membranari ai fagocitelor pentru substantele chemoatractante. Cand celula

fagocitara vine in contact cu substantele chemoatractante si incepe sa se activeze, receptorii seconcentreaza in zona membranei care vine in contact direct cu substantele chemoatractante. Concentratiareceptorilor sub forma unei calote se numeste capping. Prin capping, celula fagocitara poate sesizaconcentratii foarte mici de substante chemoatractante. Prin stimularea receptorilor concentrati intr-oanumita arie membranara se transmit prin segmentul transmembranar al acestor receptori o modificareconformationala pina la PL-C aflata sub aceasta arie membranara, gelul de actina formandu-se in zonasubmembranara adiacenta calotei de receptori (celula fagocitara emite pseudopode in directia focaruluiinflamator).

4Fixarea pseudopodelor de diferite tri/tetrapeptide continute in substanta fundamentala a tesutului respectiv.6.Captarea particulelor ce urmeaza a fi fagocitate de catre celulele fagocitare

Prima etapa a fagocitozei o reprezinta captarea particulelor ce urmeaza a fi fagocitate la suprafata membraneicelulei fagocitare. Celula fagocitara capteaza pe suprafata celulei straine (bacterii, virusuri) fie celule proprii alteratestructural sau functional. Aceste particule sunt captate deoarece pe suprafata membranei celulei fagocitare existareceptori care recunosc si leaga factorii solubili depozitati in prealabil pe suprafata diferitelor particule (opsonine).

Principalele opsonine sunt: C3b si IgG.C3b se gaseste in mod continuu la nivel tisular; este generat prin functia continua a caii alterne a

complementului. In inflamatii cantitatea de C3b creste foarte mult. C3b se poate atasa de membranele celulare, avand


4/62

in structura sa o grupare tiol-esterica electronofila (leaga foarte usor grupari nucleofile care cedeaza electroni: gr. HO, NH2). C3b se leaga de membrana daca structura respectiva nu contine receptori specializati sa se opuna acestei actiuni.Bacteriile, virusurile nu contin asemenea receptori. Particulele opsonizate cu C3b sunt captate la suprafata celuleifagocitare deoarece acesta are receptori pentru C3b (beta-2 integrine: CR-3 si CR4).

Ig G recunoaste si se leaga de anumite structuri antigenice de suprafata ale bacteriilor sau virusurilor saurecunoaste si se leaga de unele antigene expuse dupa alterarea celulelor respective. Ig G se leaga de aceste particule prin capatul fab. Prin capatul FC se leaga de celula fagocitara care are receptori specializati (FC R) Legarea Ig G decelula fagocitara determina activarea celulei fagocitare (prin capatul intracitoplasmatic al FC R se transmit semnaletot la PL-C).

7.Endocitarea si prelucrarea oxigen-independenta a particulelor captate de celulele fagocitare

A doua etapa a fagocitozei este reprezentata de endocitarea particulelor captate. Endocitatea se realizeaza prininvaginari ale membranei care inglobeaza particulele captate si formeaza fagozomi. Mai multi fagozomi se unesc siformeaza endozomi, initial periferici, avansand progresiv spre centrul celulei unde se cupleaza cu lizozomi, formandendolizozomi.

Endolizozomii au rolul de a transporta materialul captat de la periferia celulei la lizozomi; asigura prelucrareaslaba si nespecifica a materialului continut (au un pH acid deoarece in cadrul activarii metabolice a celulei fagocitareeste activata glicoliza care genereaza acid lactic).

Cea de-a treia etapa a fagocitozei este prelucrarea (degradarea) materialului fagocitat. Digestia enzimaticaeste specifica. Monocitele si macrofagele au si enzime specifice, ca nuleaze, glicozidaze, sulfataze, fosfataze.

Lizozomii se numesc si granulatii primare (azurofile). Celula fagocitara contine si granulatii secundare(acestea nu contin enzime, ci sunt depozite de receptori CR3 si CR4, sau depozite de citocrom B205). Cand deversareacontinutului lizozomal este foarte intensa, enzimele digera particula fagocitata, dar pot distruge si structura proprie acelulei fagocitare. Dupa distrugerea celulei fagocitare, enzimele ajung in tesuturi, dar nu distrug semnificatia tesutuluirespectiv, deoarece aici ajung din sange proteine (antiproteaze: alfa1-antitripsina, alfa2-macroglobulina) datoritacresterii permeabilitatii vasculare. Aceste proteine se numesc proteine reactive de faza acuta.

8.Citotoxicitatea oxigen-dependenta

Citotoxicitatea oxigen-dependenta are la baza generarea unor radicali liberi ai oxigenului care invervin ininteriorul celulei fagocitare in degradarea nespecifica a unor structuri cheie ale materialului fagocitat. Exista scurgeri deradicali in exteriorul celulei fagocitare care pot produce leziuni tisulare in zona respectiva; aceste leziuni nu suntsemnificative deoarece organismul are mecanisme antioxidante (enzime antioxidante care ajung din circulatie in focarulinflamator). Radicalii liberi sunt foarte reactivi si se pot lega rapid de structuri proteice, lipidice, glucidice pe care ledistrug.

Citotoxicitatea oxigen dependenta are urmatoarele etape:1.activarea NADPH2-oxidazei2.activarea mieloperoxidazei (MPO)3.generarea unor radicali liberi ai O2 si N2.

1. NADPH2-oxidaza este localizata intramembranar si are 5 componente (membranare si submembranare).Componentele membranare sunt (21 kd) si (91 kd). Alcatuiesc impreuna citocromul B205, ce are situsuri delegare pentru doua coenzime (FAD si NADP). Componentele submembranare sunt glicoproteina 67 (se leaga decomponenta ), glicoproteina 47 (se leaga de componenta ) si compoenta asociativa a raspunsului. Cand celulafagocitara este in repaus aceste componente sunt separate, nefacand parte din membrana celulara, ci se gasesc ingranulatiile secundare. Dupa activarea celulei fagocitare se asambleaza mai intai si : PL-C activeaza o proteina(cidescina) care leaga componentele din si din granulatiile secundare, le transporta pana la membrane unde lefixeaza. PL-C activeaza si componentele submembranare care se ataseaza componentelor membranare. Cand NADPH2-oxidaza devine activa, componenta enteriorizeaza situsurile pentru FAS si NADP rezultand primul radical


5/62

liber al oxigenului (ion superoxid) din care se formeaza radicalul hidroxil, apa oxigenata, peroxizii.

2. Activarea MPO. Mieloperoxidaza este o enzima lizozomala care intra in actiune odata cu deversarea continutuluilizozomal in endozomi. In prezenta clorului, transforma peroxizii in niste compusi si mai citotoxici (cloramine, acidhipocloros). Activarea metabolica a celulei fagocitare cu generarea radicalilor liberi se numeste activare exploziva.

3. Generarea radicalilor liberi ai O2 si N2: monoxid de N (NO) are aceleasi efecte nocive ca ale radicalilor O2; se

formeaza in special in celulele endoteliale in prezenta NO-sintetazei stimulate de IL1, TNF.

9.Complementul si histamina in inflamatie

Mediatorii solubili ai inflamatiei au in general urmatoarele proprietati: atrag celulele proinflamatoare in focar,le activeaza metabolic; unii au proprietati vasculare (vasodilatatie, cresterea permeabilitatii vasculare locale). In functiede momentul aparitiei se clasifica in: mediatori de linia I (sistemul complement, histamina si sistemul activarii decontact [sistemul kininelor si sistemul coagularii]), mediatori de linia II (lipide biologic active) si mediatori de linia III(citokine).

Sistemul complement mediatorii de linia I sunt in general performanti, dar trebuie activati (in general deactiunea agentului etiologic al inflamatiei: septic sau aseptic). Cauzele septice ar fi: bacteriile, virusurile opsonizatede C3b si Ig G. C3b poate activa complementul pe cale alterna. Ig G poate activa complementul pe cale clasiva (prinC1s) rezultand componente active (anafilatoxine: C3a si C5a) cu efect direct vasodilatator si de crestere a permeabilitatii vasculare locale si efect indirect de stimulare a receptorilor prezenti pe mastocite si bazofile rezultanddegranularea mastocitelor si bazofilelor cu eliberarea histaminei (efect de vasodilatatie si crestere a permeabilitatii).Cauze aseptice: factori mecanici, termici, chimici care produc alterari ale celulelor somatice ce vor fi opsonizate de C3bsi Ig G. Prin C1s, ce apartile caii clasice, exista o legatura cu sistemul de coagulare.

Histamina este preformata in granulatiile mastocitelor si bazofilelor. In general exista doua categorii defactori care determina degranularea: factori specifici (anafilatoxine, Ig E [se fixeaza pe mastocite si bazofile in reactiilealergice], histamin-releasing-factor (HRF) [eliberat din mastocite, macrofafe activate], IL3, IL5, substanta P (NT aflatsi in terminatiile nervoase perivasculare)) si factori nespecifici (mecanici, termici, chimici [veninuri]).

Proprietatile histaminei:1.efecte proinflamatorii2.efecte de reglare a anumitor verigi ale reactiei inflamatorii3.efecte antiinflamatorii (de reducere a intensitatii efectelor inflamatorii)

1. Efectele proinflamatorii se realizeaza prin vasodilatatie (se produc incetinirea locala a circulatiei cu timp crescut pentru leucocite sa adere si sa migreze in tesut). Vasodilatatia se produce prin stimularea receptorilor H1 si H2 de pecelulele musculare netede. Histamina elibereaza si inactiveaza rapid, dar efectul vasodilatator se mentine.2. Efectele de reglare: a) cresterea permeabilitatii vasculare locale prin stimularea receptorilor H1 de pe celulele

endoteliale se produc contractii ale celulelor endoteliale si deschiderea jonctiunilor interendoteliale. Datorita permeabilitatii crescute din circulatie trec in interstitiu diferite proteine (inclusiv proteinele de faza acuta) si creste presiunea coloid-osmotica a interstitiului, atragand apa, rezultand un edem inflamator. Prin edem se produce dilutia particulelor ce urmeaza a fi fagocitate si acestea vor fi mai usor captate si fagocitate.

b) stimularea neutrofilelor prin receptorii H2 (creste chemotactismul, citotoxicitateaoxigen-dependenta, creste producerea de interleukine).

c) stimularea eozinofilelor prin receptorii H2.3. Efecte antiinflamatorii datorate stimularii receptorilor H2 de pe suprafata unor celule, cand cantitatea de histaminaeliberata este foarte mare.


6/62

10.Sistemul activarii de contact in inflamatie

Mediatorii solubili ai inflamatiei au in general urmatoarele proprietati: atrag celulele proinflamatoare in focar, leactiveaza metabolic; unii au proprietati vasculare (vasodilatatie, cresterea permeabilitatii vasculare locale). In functie demomentul aparitiei se clasifica in: mediatori de linia I (sistemul complement, histamina si sistemul activarii de contact[sistemul kininelor si sistemul coagularii]), mediatori de linia II (lipide biologic active) si mediatori de linia III(citokine).Sistemul activarii de contact este alcatuit din 4 factori din circulatie, sintetizati in ficat: factorul XII al coagularii,factorul XI, prekalikreina, un kininogen cu greutate moleculara mare (HWMK).Factorul XII molecula proteica, formata dintr-un singur lant polipeptidic (11 kd); spre capatul C-terminal exista o punte disulfidica. Spre capatul N-terminal exista o zona foarte intens electropozitiva (secventa de legare este alcatuitadin His, Lys, Gly). Prin secventa de legare factorul XII se ataseaza usor de suprafetele electronegative (colagenul din peretele vascular, expus ca urmare a unei leziuni endoteliale). Simpla atasare de colagen determina o activare slaba afactorului XII. O activare mult mai intensa se obtine prin scindarea lantului popipeptidic in zona legaturii disulfidice,rezultand un fragment numit factor XII-alfa. Aceasta scindare cu efect intens activator al factorului XII este realizata dekalikreina (enzima proteolitica) si/sau plasmina. Factorul XII poate fi activat si prin scindarea lantului polipeptidic inafara legaturii disulfidice, rezultand factorul XII-beta (sub actiunea complementului C1s). Intre XII si complementexista potentari reciproce. Cel mai puternic activator este factorul XII-alfa.HWMK un singur lant polipeptidic in forma de bucla. In zona capetelor N si C-terminale este unit prin 2-3 puntidisulfidice. Are in portiunea centrala o secventa de legare intens pozitiva prin care se ataseaza usor de colagenulvascular expus in leziunile endoteliale. Simpla atasare a HWMK produce modificari ale lantului care exteriorizeaza 2situsuri de legare: pentru factorul XI si pentru prekalikreina.Initial pe colagenul expus se ataseaza factorul XII si HWMK (ultimul exteriorizeaza si situsurile pentru factorul XI si prekalikreina). Activarea factorului XII este suficienta pentru ca factorul XII sa actioneze pe prekalikreina pe care otransforma in kalikreina. Kalikreina amplifica activarea factorului XII. XII-alfa actioneaza pe XI pe care il activeaza,rezultand activarea cascadei coagularii (cale intrinseca). XII-alfa actioneaza pe noile molecule de prekalikreina si crescnivelul de kalikreina local, scindand alte molecule de XII-alfa.Consecintele activarii sistemului de coagulare in inflamatii:

1.se formeaza la nivelul leziunii endoteliale microtrombusuri fibrinoplachetare, ce au doua roluri: tapeteazaleziunea vasculara impiedicand sangerarea in focar si realizeaza circumscrierea focarului inflamator (printapetare fibrino-plachetara), formand o bariera de fibrina care impiedica extinderea inflamatiei la tesutulsanatos)

2.trombina si fibrinopeptidul III au ca efecte proinflamatorii: efectul chemotactic, stimularea expresiei pe celuleleendoteliale locale a selectinei P (maresc aderarea leucocitara in mod indirect); stimuleaza local celuleleendoteliale sa sintetizeze PG-I2 (prostaciclina) si PDGF. PG-I2 are efecte vasodilatatorii si antiagregante plachetare.

3.factorul XII-alfa stimuleaza agregarea complementului (actiune pe C1s) rezultand noi cantitati de anafilatoxice,factori chemotactici.

11.Lipidele biologic active in inflamatie

Mediatorii solubili ai inflamatiei au in general urmatoarele proprietati: atrag celulele proinflamatoare in focar, leactiveaza metabolic; unii au proprietati vasculare (vasodilatatie, cresterea permeabilitatii vasculare locale). In functie demomentul aparitiei se clasifica in: mediatori de linia I (sistemul complement, histamina si sistemul activarii de contact[sistemul kininelor si sistemul coagularii]), mediatori de linia II (lipide biologic active) si mediatori de linia III(citokine).Sunt reprezentate de factorul de activare plachetara (PAF), PG si LT. Se numesc si autocoizi (!?) (auto-amplification-cell-eicosanoids). Eicosanoizii sunt derivati ai acidului eicosanoidic si apar in cursul formarii PG si LT.


7/62

PAF produs de celulele endoteliale activate sub actiunea IL-1 si TNF, dar si de catre fagocite si limfocite. Are puternice efecte proinflamatorii:

a)actiunea de crestere a permeabilitatii vasculare este de 100 ori mai puternica decit a histaminei; b)stimuleaza fagocitele (neutrofile si eozinofile) pe toate cele trei functii majore (chemotactism, fagocitoza,

citotoxicitate oxigen-dependenta); poate stimula si limfocite;c)intervine in agregarea trombocitelor aderate local.

PG si LT sunt eicosanoizii p-z. Sunt sintetizati in foarte multe tipuri celulare care participa la reactia inflamatorie.Metabolismul lor este pluri si transcelular (anumite tipuri de celule, care singure nu pot sintetiza anumiti compusi de pecarea sintezei de PG si LT, pot prelucra acesti compusi de la alte tipuri de celule si le transforma in compusi pe carenici unul din cele doua tipuri de celule nu le-ar fi putut produce singure).Sinteza de PG si LT porneste de la acidul arahidonic. Odata cu activarea metabolica a celulei inflamate se activeaza siPL-A2 care desprinde din membrana acidul arahidonic. In prezenta ciclooxigenazei se formeaza PG-G2. Din ea seformeaza PG-H2PG-A2, PG-E2, PG-D2, PG-F2 . Acesti PG se formeaza in majoritatea tipurilor de celule. Numaiin celulele endoteliale din PG-H2 se formeaza PG-I2 in prezenta prostaciclinsintetazei. Numai in monocit din PG-H2 seformeaza TX-A2 in prezenta TX-sintetazei.PG-A2, PG-D2 si mai putin PG-E au efecte vasodilatatorii locale, cresc permeabilitatea vasculara si au slabe proprietatichemotactice.PG-F2 are efecte vasoconstrictorii (acestea nu se simt deoarece in focarul inflamatiei predomina vasodilatatia).Din acidul arahidonic in prezenta lipooxigenazei se formeaza acidul hidroxiperoxieicosatetraenoic din care se formeazaLT-A4 care genereaza LT-B4 (ce au efecte puternice chemostatice mai ales pentru neutrofile pe care le si activeaza;inhiba partial in celulele endoteliale sinteza de PG-A2), LT-C4, LT-D4, LT-E4.Amestecul LT-C4 + LT-D4 formeaza slow reaction substance of anaphilaxy (SRSA) (aceleasi proprietati cuanafilatoxinele C5a si C3a): degranularea mastocitelor si bazofilelor cu eliberarea histaminei.Din acidul tetraenoic se ajunge la acidul 5-hidroxi-eicosan-tetraenoic (HETE) care poate fi prelucrat de neutrofile simetabolizat la 5-12-HETE si 10-20-HETE. Acestia au aceleasi efecte dar sunt mai putin activi.

12.Citokinele in inflamatie exemple, roluri

Mediatorii solubili ai inflamatiei au in general urmatoarele proprietati: atrag celulele proinflamatoare in focar, leactiveaza metabolic; unii au proprietati vasculare (vasodilatatie, cresterea permeabilitatii vasculare locale). In functie demomentul aparitiei se clasifica in: mediatori de linia I (sistemul complement, histamina si sistemul activarii de contact[sistemul kininelor si sistemul coagularii]), mediatori de linia II (lipide biologic active) si mediatori de linia III(citokine).Mediatorii de linia III sunt reprezentati de citokine.IL-1 eliberata mai des din limfocitele activate local, macrofage. Din punct de vedere al reactiei inflamatorii, areurmatoarele proprietati:

a) favorizeaza vasodilatatia locala prin actiune directa (slaba) si prin stimularea celulei endoteliale care va produce PC. b) efecte chemotactice si activatoare asupra celulelor proinflamatoriic) stimuleaza aderarea leucocitara la focarul inflamator (stimuleaza expresia selectinelor si integrinelor si ICAM-urilor).d) inhiba expresia pe celulele endoteliale a trombomodulinei (receptor pentru trombina) astfel incat coagularea estereglata; se evita formarea unor cantitati mari de fibrina; are deci actiune procoagulanta indirecta).e) stimuleaza producerea de factori de agregare plachetaraf) stimuleaza sinteza de factor von Willebrand in celula endotelialag) in circulatie stimuleaza centrul de termoreglare din hipotalamus si declanseaza reactia febrilah) intervine indirect in fenomenul de reparatie tisulara (atrage si activeaza fibroblastii).TNF eliberat din limfocite si macrofage (surse principale). Efecte:


8/62

a) efecte chemotactice si activatoare pe celulele inflamatoare b) stimuleaza aderarea leucocitara la focarul inflamator (stimuleaza expresia selectinelor si integrinelor si ICAM-urilor)c) stimuleaza foarte intens capacitatea citotoxicitatii oxigen-dependente a fagocitelor d) favorizeaza reparatia tisulara (atrage si activeaza fibroblastii)IL-8 produsa de celule endoteliale activate sub actiunea IL-1 si TNF, de fibroblasti si LTh. Este un puternic factor chemotactic si activator pentru celulele inflamatorii. Stimuleaza expresia de integrine si ICAM-uri.IL-6 eliberata de LTh, fibroblasti, fagocite. Principala proprietate consta ca dupa ce ajunge in circulatie, stimuleaza

sinteza hepatica a proteinelor reactive de faza acuta care vor fi excretate de ficat in circulatie si ajung la focarulinflamator. Aceste proteine inactiveaza enzimele proteolitice iesite din circulatie (ex: alfa1-antitripsina); chiar fibrinogenul este o proteina reactiva de faza acuta (ajuta la circumscrierea focarului inflamator). IL-6 stimuleaza sintezade glucocorticoizi care ajung in focarul inflamator avand efect antiinflamator (inhiba degranularea mastocitelor,stabilizeaza membranele lizozomale).

13.Fibroplazia in reactia inflamatorieIndiferent de tesutul afectat, reparatia tisulara are 3 faze: fibroplazia, angiogeneza, remodelarea cicatriciala.Fibroplazia reprezinta refacerea structurii matricei extracelulare a tesutului lezat. Tipul de celula implicata

este fibroblastul (de origine mezenchimala). Normal, fibroblastul asigura permanenta reinnoire a tesutului conjunctivimbatranit prin:

a)recunoasterea si degradarea tesutului conjunctiv imbatranit; b)sinteza componentelor fibrilare ale tesutului conjunctiv (fibre de colagen, elastina, reticulina) si a componentelor

amorfe.In conditii patologice, fibroblastii au rolul de a reconstrui matricea extracelulara degradata sub actiunea

agentilor etiologici. Aceasta reconstructie se realizeaza in 3 faze:i)migrarea fibroblastilor din zonele vecine sanatoare in focarul inflamator ii)activarea si proliferarea fibroblastilor din focar iii)sinteza unei noi matrici extracelulare (a componentelor fibrilare si amorfe)

Migrarea se realizeaza sub actiunea unor factori nespecifici (chemoatractanti pentru fibroblasti) (fragmentede tesut conjunctiv degradate) si specifici (PDGF, FGF- din macrofage). In principiu migrarea fibroblastilor pana incentrul focarului inflamator se realizeaza prin emiterea de pseudopode si fixarea lor de structurile tri/tetrapeptidiceaflate in componenta colagenului. Pana la periferia focarului inflamator fibroblastii folosesc acest substrat de fixare, dar in focar acest suport nu mai exista (tesutul conjunctiv, si deci colegenul este puternic distrus si fragmentele rezultatesunt dispersate in jurul edemului inflamator). Sub influenta acelorasi factori (eliberati din centrul focarului inflamator)fibroblastii se activeaza suplimentar si secreta o matrice de migrare cu care se inconjoara (rudiment de tesutconjunctiv). In continuare fibroblastii se deplaseaza pana la capatul acestor matrici. Ajunsi in centrul focaruluiinflamator, fibroblastii isi definitiveaza activarea sub actiunea factorului de crestere transformant (TGF) eliberat dinmacrofage. Fibroblastii incep sa sintetizeze un colagen nou si componenta amorfa. Din acest moment incepe maturareaaceste matrici, in sens invers spre periferia focarului. Aceasta matrice nu contine vase si se numeste tesut de granulatieimatur. Fibroblastii pot regla producerea de colagen. In lipsa acestui sistem de reglare s-ar produce o mare cantitate decolagen, ajungandu-se la fibroza leziunii respective. Formarea colagenului nou este favorizata si de inactivarea prealabila a enzimelor proteolitice deversate.

14.Angiogeneza si remodelarea cicatriciala in reactia inflamatorie

Angiogeneza presupune o neovascularizatie a zonei focarului inflamator. Se pleaca de la celulele endotelialeramase intacte (de la marginea leziunii). Ele sunt stimulate (IL-1, TNF, factorii de crestere specifica: VEGF [vascular endotelial growth factor]) sa elibereze o procolagenaza care actioneaza local pe plasminogenul plasmatic pe care-ltransforma in plasmina. Plasmina transforma procolagenaza in colagenaza activa. Colagenaza actioneaza pe membrana bazala capilara intacta rezultand fenestratii prin care celulele endoteliale activate incep sa emita pseudopode. Celuleleendoteliale incep sa migreze spre focarul inflamator, la migrare contribuind fixarea pseudopodelor de structuriletri/tetrapeptidice din colagenul nou, rezultand cordoane radiare de celule endoteliale spre centrul focarului inflamator.


9/62

Ulterior aceste cordoane se transforma in structuri tubulare prin: - vacuolizarea celulelor endoteliate centrale, -apoptoza celulelor endoteliale centrale. Tesutul conjunctiv nou cu vase noi se numeste tesut de granulatie matur.

Remodelarea cicatriciala. Fibroblastii complet activati devin foarte subtiri si efiliati; scade aparatul Golgi,scade reticului endoplasmatic, creste enorm cantitatea de actina si miozina, rezultand miofibroblasti. Miofibroblastii secontracta determinand contractia tesutului conjunctiv de care sunt fixati local. Prin contractia tesutului conjunctiv,densitatea tesutului nou-format se apropie de densitatea normala. Treptat rana se inchide si se constata cicatricea.

15.Mecanismele si consecintele activarii plachetare la nivelul unei leziuni vasculare

Hemostaza primara are ca produs final formarea unui dop strict plachetar in conditiile in care fluxul sangvinla nivelul vasului lezat este diminuat sau sistat. Hemostaza are ca faze: modificarile hemodinamice locale, aderarea plachetara la locul leziunii primare, agregarea plachetara, metamorfoza vascoasa a plachetelor agregate.

Aderarea plachetara este un proces pasiv, ce consta in atasarea la colagenul din peretele vascular expus prinleziunea endoteliului a unui numar de trombocite. Atasarea se realizeaza prin intermediul factorului von Willebrandt(factor proteic) sintetizat in principal in celulele endoteliale, in hepatocite si foarte putin in megacariocite. Factorulvon Willebrandt este liber in circulatie (complex proteic trimolecular numit factor VIII al hemostazei).Factorul VIII contine:

5factorul von Willebrandt leaga si transporta si componenta VIIIc6componenta VIIIc intervine in calea intrinseca a coagularii7componenta antigenica

Factorul von Willebrandt are structura polipeptidica (1 singur lant); ambele capete sunt libere; componenta antigenicaunica si VIIIc au situsuri la mijlocul lantului polipeptidic. Cand apare o leziune endoteliala factorul von Willebrandt seataseaza cu un anumit capat de colagenul vascular (acest capat are o afinitate crescuta pentru anumite structurireceptoare de pe colagenul vascular, bogate in hidroxi-Lys si hidroxi-Pro). Dupa fixare, factorul von Willebrandt suferamodificari conformationale care determina afinitatea crescuta a factorului von Willebrandt pentru receptorii specifici de pe membrana trombocitara. Structura receptoare este reprezentata de GP-1b (ce face parte din GP-9 dintr-un complexmembranar=glicocalcina; GP-1b si GP-9 sunt legate covalent). Structura receptoare p-z pentru factorul von Willebrandteste GP-1b. Fixarea factorului von Willebrandt pe GP-1b produce modificari conformationale care se transmit prinsegmentul transmembranar pina la diferite sisteme enzimatice trombocitare, declansandu-se activarea metabolica atrombocitului. De la GP-1b se transmit modificari conformationale si la GP-9 care devine un receptor membranar capabil sa fixeze factorul XI din circulatie.

16.Vasculopatii dobandite

Vasculopatiile dobndite:a.Purpura anafilactic apare la copii sau tineri i este legat de prezena unei infecii cu

streptococ hemolitic (angin, RAA);Clinic: erupie purpuric, febr, dureri articulare, dureri abdominale cu caracter colicativ,

posibilitatea apariiei unei insuficiene de organ (cel mai frecvent apare InsuficienaReanal Acut).Patogeniaeste de tip imun i se caracterizeaz prin prezena complexelor imune circulante caresunt formate din Ag streptococic i IgG i au dimensiuni mici a.. exist posibilitatea sprseasc vasul i s se localizeze perivascular determinnd o inflamaie acut(angeit/capilarit) ce explic durerile pe care le acuz bolnavii. n acelai timp,complexele imune determin activarea complementului apariia de anafilatoxine ce au dreptefecte:

Degranularea mastocitelor situate perivascular,cu eliberare de histamin cretepermeabilitatea vascular i se produce vasodilataie;

Efect chemoatractant atragerea n focar a celulelor proinflamatoare i activareaacestora eliberarea de enzime cu efect litic manifestat asupra peretelui vascular i asupraparenchimului respectiv apariia insuficienei de organ.

Leziunile de la nivelul peretelui vascular determin apariia unor microtrombi ce pot

deveni obstruani microfocare de necroz insuficien de organ. b.Scorbut = caren n vit. C. Vitamina C intervine n procesul de sintez al colagenului vascular; n scorbut perei vasculari friabili apariia unui proces hemoragipar.

c.Purpura simplex apare frecvent la femei fiind legat de excesul de estrogeni.d.Purpura mecanic apare la persoanele cu o oarecare fragilitate vascular, dup un ortostatism

prelungit; apare datorit creterii presiunii hidrostatice consecutiv stazei.e.Purpura senil apare n contextul proceselor degenerative.f.Purpura hiperglobulinemic este o manifestare purpuric a bolilor cu o patogenie

autoimun (ex.: LES, sclerodermie, spondilit anchilopoetic), n care apar IgG anormale cese manifest ca Ac mpotriva Ig normale formarea de complexe imune.


10/62

17.Vasculopatii ereditareVasculopatiile ereditare:a. Sindroamele Ehler-Danlos sunt n numr de 11 i au cteva caracteristici comune:

Hipermobilitate articular ca urmare a unei hiperlaxiti ligamentare;Hiperelasticitate tegumentar;Manifestri hemoragice datorit unor anomalii vasculare ( sunt afectate vase de calibru

mare) ;Tipul 4 evolueaz cu vasculopatie i se caracterizeaz printr-un defect major n sinteza de

colagen tip III (coninut n structura peretelui aortic i a pereilor vaselor intestinale) anevrisme aortice, perforaii intestinale, peritonite, hemoragii interstiiale.

Tipul 6 se caracterizeaz prin absena enzimei lizil-hidroxilaz a.. pe lng vasculopatie maiapare i o tulburare n agregarea plachetar.

b. Telangiectazia ereditar hemoragic se transmite autozomal dominant i const ntr-un defect de angiogenez a vaselor de calibru mic ce are un caracter generalizat dar apare

n special la nivelul membrelor. La nivelul zonelor afectate peretele este foarte subire ipot apare ulceraii care se rup foarte uor. Modificrile care apar, pe anumite zone,constau n lipsa tunicii musculare i uneori absena colagenului

Pacientul prezint tulburri de aderare i lipsa reactivitii vasului (lipsete vasoconstricia).18.Trombopatii ereditare

Trombopatiile ereditare sunt:A.Distrofia trombocitar hemoragic (Sindromul Bernard-Soulier);B.Boala von Willebrand;C.Pseudoboala von Willebrand;D.Trombastenia Glanzman;E.Deficitul ereditar al reaciei de eliberare.

A. Distrofia trombocitar hemoragic (Sindromul Bernard-Soulier)Distrofia trombocitar hemoragic este o boal ce se transmite autosomal recesiv.

Trombocitele sunt anormale din punct de vedere funcional (trombopatie). Ele sunt mari(aspect limfocitoid) i au granulaii (dense i clare) foarte bine dezvoltate situate central ncelul.

Din punct de vedere clinic, gravitatea bolii difer hemoragiile fiind severe n formahomozigot si moderate sau chiar absente n forma heterozigot.

n distrofia trombocitar hemoragic anomaliile funcionale trombocitare sunt:1. deficitul de glicoprotein Ib (receptorul trombocitar specific pentru factorul von

Willebrand) determin defectul major de aderare plachetar.2. deficitul de glicoprotein IX (receptorul trombocitar specific pentru factorul XIplasmatic, Rosenthal, al coagulrii) determin tulburri ale procesului de coagulare(tromboplastinoformarea).

3. deficitul de trombostenin (factorul plachetar 7) determin un defect de agregareexplicat prin:reacie deficitar de eliberare a mediatorilor;emitere deficitar de pseudopode.

4. deficitul de glicoprotein V (receptorul trombocitar specific pentru trombin)determin alterarea metamorfozei vscoase.

B. Boala von WillebrandBoala von Willebrand se datoreaz deficitui ereditar de sintez a factorului von Willebrand,care determin tulburarea aderrii plachetare. Trombocitul este normal funcional (boala nureprezint o trombopatie).Boala von Willebrand se asociaz cu un deficit al factorul plasmatic VIII (componenta decoagulare), ceea ce determin i un grad de afectare a coagulrii.

C. Pseudoboala von WillebrandPseudoboala von Willebrand este o afeciune ereditar ce const n formare unui numrexcesiv de receptori trombocitari specifici de tip glicoprotein Ib. Afinitatea crescut atrombocitului pentru factorul von Willebrand, de care se leag la un capt, determin, nacelai timp, o scdere a afinitii lui pentru colagen, la captul opus, cu apariia unui defectde aderare plachetar.


11/62

D. Trombastenia Glanzman Trombastenia Glanzman este o boal ce se transmite autosomal recesiv, n care existurmtoarele anomalii funcionale trombocitare:1.deficit de sintez a glicoproteinei IIIa-IIb (receptorul plachetar specific pentru moleculele de

fibrinogen) cu apariia unui deficit de agregare plachetar.2.deficit al enzimelor implicate n glicoliza trombocitar (piruvatkinaza, gliceraldehid-3-

fosfatdehidrogenaza trombocitar) care determin un deficit al glicolizei (scdereaproduciei de ATP), cu tulburarea proceselor energodependente (reacia de eliberare,emiterea de pseudopode, retracia cheagului).

3.deficit de trombostenin care determin tulburarea reaciei de eliberare i emiterea depseudopode.

n trombastenia Glanzman exist deci un deficit al agregrii plachetare (al formrii punilor defibrinogen) dar i al celorlalte procese energodependente.Din punct de vedere clinic boala se manifest prin apariia de sindroame hemoragiparelocalizate cutanat sau la nivelul mucoaselor.

E. Deficit ereditar al reaciei de eliberare

Deficitul ereditar al reaciei de eliberare poate fi:1.cu granulaii absente;2.cu granulaii prezente i anomalii ale activrii.1. deficit ereditar al reaciei de eliberare, cu granulaii absente = Sindromul plcuelor cenuiin sindromul plcuelor cenuii apar urmtoarele modificri caracteristice:

granulaiile trombocitare lipsesc;trombocitele au dimensiuni crescute;exist trombocitopenie moderat.

Consecine ale absenei granulaiilor:a) absena granulaiilor alfa (clare)Granulaiile alfa conin: factorul plachetar 4 cu aciune antiheparinic (procoagulant), factorvon Willebrand, fibrinogen etc. Absena granulaiilor alfa se caracterizeaz prin:

deficit de aderare plachetar prin scderea concentraiei plasmatice a factorului vonWillebrand (este eliberat i din trombocite);

deficit de agregare plachetar prin deficit de exprimare a receptorilor plachetari specificiagregrii (glicoproteinele IIIa-IIb);

afectarea coagulrii prin deficitul de factor plachetar 3 (indispensabil funcionrii ciicomune).

b) absena granulaiilor beta (dense)Granulaiile beta conin: calciu, ADP, serotonin, tromboxan etc. Absena granulaiilor beta secaracterizeaz prin:

deficit de calciu plachetar ce duce la incapacitatea emiterii pseudopodelor;deficit de ADP i ATP care tulbur agregarea plachetar;deficit de GTP care determin o scdere a rspunsu lui plachetar la tromboxan.

2. deficit ereditar al reaciei de eliberare, cu granulaii prezente i anomalii ale activriin acest tip de afeciuni ereditare, anomaliile activrii plachetare pot fi:a)anomalii ale cilor acidului arahidonic; b)perturbarea cascadei fosfatidilinozitolului.

a) anomalii ale cilor acidului arahidonic-Deficitul de fosfolipaz A2n aceast afeciune, trombocitele nu agreg sub aciunea inductorilor specifici(colagen, ADP). n laborator, defectul de agregare plachetar poate fi corectat prin

adugarea de acid arahidonic.-Deficitul de ciclooxigenazDeficitul de ciclooxigenaz poate fi:

- dobndit (exemplu: n tratamentul prelungit cu antiinflamatoare detip Aspirin);- ereditar.

n aceaste situaii patologice trombocitele nu agreg, iar n laborator defectul deagregare poate fi corectat prin adugare de prostaglandine.


12/62

-Deficitul de tromboxansintetazn deficitul de tromboxansintetaz trombocitele nu agreg, iar n laborator defectul se

corecteaz la adugar ea de tromboxan A2.

b) perturbarea cascadei fosfatidilinozitoluluiAceast tulburare caracterizeaz prin absena / modificarea receptorilor specifici pentru IP3 dela nivelul granulaiilor trombocitare.

19.Trombopatii dobandite

Trombopatii dobndite se clasifica in:1. Trombopatiile din insuficiena renal cronic;2.Trombocitemiile;3.Trombopatiile din boli autoimune;4.Trombopatiile din alcoolism;5.Trombopatiile medicamentoase

Trombopatiile din insuficiena renal cronicInsuficiena renal cronic se caracterizeaz prin prezena n circulaie a unor cantiti anormalcrescute de produi de metabolism, datorit reducerii filtratului glomerular. Acumularea nsnge a acestor produi (ex: acidul guanidinsuccinic), care, n mod normal, sunt eliminai prinurin, are un efect toxic asupra trombocitelor, cu afectarea funcionalitii lor.

Trombocitemiile Trombocitemiile sunt afeciuni maligne caracterizate prin proliferarea seriei megakariocitare(singur sau n asociere cu seria celular alb sau roie) la nivelul mduvei osoasehematopoietice.Numrul de trombocite din sngele periferic este foarte mare, ajungnd la valori de peste 1milion/mm cub. Aceste trombocite sunt anormale din punct de vedere funcional. Pacienii cusindroame mieloproliferative pot avea manifestri hemoragice datorate trombopatiei.Tipuri de sindroame mieloproliferative ce pot evolua cu trombopatie:

Trombocitemia esenial este o proliferare malign, exclusiv a seriei trombocitare;Leucemia granulocitar sau leucemia mieloid cronic , asociat cu proliferarea seriei

trombocitare; Policitemia vera (proliferarea seriei eritroblastice) asociat cu proliferarea seriei

trombocitare.

Trombopatiile din boli autoimunen boli autoimune apar n circulaie autoanticorpi care se pot cupla cu receptorii trombocitari,blocndu-le astfel funcia.

Trombopatiile din alcoolism Trombopatiile din alcoolism se datoreaz efectului toxic direct exercitat de alcool asupratrombocitelor.

Trombopatiile medicamentoaseUnele medicamente antiinflamatoare de tipul aspirinei au un efect inhibitor asupra ciclooxigenazei.Administrarea acestor medicamente determin scderea produciei de prostaglandine itromboxan, substane cu rol n reacia de eliberare trombocitar.Aspirina afecteaz cel mai mult agregarea plachetar. Ea inhib eliberarea din trombocit aunor mediatori (ADP, epinefrin, tromboxanA2), precum i formarea de tromboxan A2.


13/62

20.Trombocitopenii centrale

Trombocitopeniile de cauz central (prin scderea produciei medulare) pot fi:ereditare;dobndite.Trombocitopenii de cauz central ereditare

-Aplazia medular congenital (Boala Fanconi)-Aplazia medular congenital este o afeciune rar, datorat unui defect genetic alcelulei stem pluripotente de la nivelul mduvei osoase hematoformatoare, careevolueaz cu perturbarea sever a hematopoiezei pentru toate liniile celulare.-Boala Fanconi se caracterizeaz prin pancitopenie (anemie, leucopenie,

trombocitopenie) sever i malformaii grave (cardiace, renale, scheletice), pacieniiavnd o durat de via scurt. Din punct de vedere clinic, se manifest prin sngerri icomplicaii infecioase.Trombocitopenii de cauz central dobndite

Trombocitopeniile de cauz central dobndite sunt mai frecvent ntlnite dect cele ereditarei pot apare n diverse circumstane:* intoxicaii diverse

intoxicaii alcoolice (sub aciunea toxic medular a alcoolului este inhibat capacitateade maturare a precursorilor medulari, n special a celor trombocitari);

intoxicaia cu benzen, care produce alterri ale ADN-ului i ale membranei celulelor stem

pluripotente;intoxicaiile medicamentoase cu doze mari, administrate prelungit, de cloramfenicol,

fenilbutazon, diuretice tiazidice, determin pancitopenie.* radiaii ionizante

Aciunea distructiv exercitat de dozele mari de radiaii ionizante asupramduvei osoase hematoformatoare determin pancitopenie.

* citostatice Tratamentele citostatice administrate n doze mari un timp ndelungat determinscderea sintezei de ADN. Citostaticele acioneaz ca nucleotizi frauduloi (mercaptopurina este un analog al bazelor purinice, iar citarabina al celor pirimidinice),astfel nct, este afectat capacitatea de proliferare a precursorilor medulari.

* nlocuirea esutului medular cu alte tipuri de esuturiFibrozele, esutul gras, metastazele, leucemiile, diverse neoplazii, pot determina

nlocuirea esutului medular normal, cu apariia pancitopeniei.Exemple:- invadarea mduvei cu celule neoplazice n leucemii acute sau

cronice, limfoame, metastaze;- invadarea mduvei (i a splinei) cu monocite/ macrofage n

boala Gaucher;- invadarea mduvei n tuberculoz (forma miliar).

* mecanisme imunologiceMecanismele imunologice pot fi declanate de existena pe membrana celulelor stempluripotente a unor antigene. Aceste antigene sunt recunoscute de sistemul imunitar

ce elaboreaz autoanticorpi anti-celule stem pluripotente.

21. Trombocitopenii prin mecanism imunTrombocitopeniile de cauz periferic (prin fact. ce ac. la nivelul sngelui periferic)distrugerea trombocitelor prin mecanism imunologic;sechestrarea crescut intrasplenic a trombocitelor;consumul exagerat de trombocite n sngele periferic, n coagularea intravascular

diseminat (CID).Distrugerea trombocitelor prin mecanism imunologica) Purpura trombocitopenic autoimunPurpura trombocitopenic autoimun se caracterizeaz prin apariia unor erupii purpurice


14/62

tegumentare, manifestri hemoragice mucoase diverse i modificri paraclinice specificetulburrilor hemostazei primare, printre care, scderea numrului de trombocite sub50.000/mm cub. Ac. modifi. se datoresc existenei n circ. a autoanticorpilor antitrombocitari .Exist dou forme clinice de purpur trombocitopenic autoimun: acut si cronic.* Fo rma acut: Purpura trombocitopenic autoimun forma acut apare la copii n perioadade convalescen a unei viroze (rubeol, rujeol, mononucleoz infecioas, grip etc.) i sedatoreaz existenei unui mimetism molecular ntre anumite antigene virale i unele

componente ale membranei trombocitare. Anticorpii formai mpotriva antigenelor viralereacioneaz i cu aceste componente membranare trombocitare, opsoniznd astfeltrombocitele. Acestea vor fi distruse prin mecanisme citolitice:- activarea cascadei complementului, cu formarea complexului citolitic;- captarea de ctre macrofagele care prezint pe suprafaa lor receptori pentruimunoglobuline. Fagocitoza are loc n special intrasplenic.* Forma cronic: Purpura trombocitopenic autoimun forma cronic apare la adult, mai alesla femei, de cele mai multe ori ca boal autoimun. Printr-un mecanism puin precizat, naceast boal apar modificri ale receptorilor trombocitari, care devin astfel structuri nonself.Fa de aceste structuri, sistemul imunitar elaboreaz anticorpi antitrombocitari. Trombociteleopsonizate sunt distruse prin activarea complementului sau prin fagocitare n splin.

Trombocitele restante sunt hipofuncionale (receptorii implicai n aderarea i agregareaplachetar sunt blocai de anticorpi). Aceast form de purpur trombocitopenic autoimunpoate apare n contextul clinic al unei boli autoimune (lupus eritematos sistemic, anemiehemolitic autoimun, tiroidit autoimun), datorit scderii toleranei imunologice, fr omodificare prealabil a structurilor receptoare de la nivelul membranei trombocitare.b) Trombocitopenia imunologic medicamentoas

Anumite medicamente (chinin, chinidin) pot determina o distrugere a trombocitelor prinmecanism imunologic. n principiu, exist 2 posibiliti:1.Medicamentul se comport ca o hapten care, legndu-se de receptorii trombocitari,

formeaz structuri antigenice capabile s induc sinteza de anticorpi specificiantitrombocitari. Complexul antigen-anticorp activeaz complementul, cu apariiacomplexului de atac al membranei i citoliz.

2.Medicamentul se cupleaz n plasm cu o structur proteic, formnd o molecul antigenicce va induce formarea de anticorpi specifici. Complexele antigen-anticorp formate nplasm se fixeaz pe membrana trombocitar, care prezint receptori pentruimunoglobuline, determinnd activarea complementului i trombocitoliz.

Foarte rar, medicamentele acioneaz direct asupra trombocitelor (mecanism toxic).c) Trombocitopenia prin izoimunizare: Izoimunizarea poate fi:

* trombocitopenia prin izoimunizare post-transfuzionalLa aproximativ 90% din populaie, pe suprafaa membranei trombocitare exist antigenul plachetar A1 . La 10% din populaie acest antigen lipsete. Dac un individ fr antigenulplachetar A1primete prin transfuzie snge de la un donator cu antigen plachetar A1, norganismul primitorului se vor forma anticorpi anti-antigen plachetar A1 . La o a doua transfuzie,realizat n aceleai condiii, trombocitele donatorului sunt distruse i elibereaz n circulaiestructuri antigenice. Acestea se cupleaz cu anticorpii i formeaz complexe antigen-anticorpce se fixeaz pe membrana trombocitelor primitorului, cu activarea complementul i citoliz.

* trombocitopenia prin izoimunizare feto-matern Trombocitopenia prin izoimunizare feto-matern apare dac ftul prezint pe membranatrombocitar antigen plachetar A1, iar mama nu prezint acest antigen. La o a doua sarcin naceleai condiii apare trombocitoliz la amndoi, prin aceleai mecanisme descrise laizoimunizarea post-transfuzional.

22.Hemofilia A.

Hemofilia A se caracterizeaz printr-un deficit genetic de FVIIIc (prin anomalii alecromozomului 10) cu sintez normal a factorului von Willebrand. Este afectat numai procesul decoagulare.

Manifestrile clinice hemoragice apar la valori ale FVIIIc plasmatic sub 20% dinvaloarea normal. Din punct de vedere clinic exist o toleran destul de mare la deficitul deFVIIIc pentru c el este un cofactor, care nu particip direct la reaciile enzimatice, pe care nsle favorizeaz (fixeaz FIX).

Deficitul de FVIIIc duce la o fixare redus a FIX, la o activare redus a acestui factor,suficient ns pentru activarea FX. La valori ale concentraiei FVIIIc plasmatic sub 20% dinvaloarea normal, se formeaz cantiti foarte mici de FIX activat, insuficiente pentru


15/62

activarea FX, astfel nct apar sngerrile caracteristice.Deficitul sever de FVIIIc determin formarea unor cantiti insuficiente de

protrombinaz, care scindeaz o cantitate mic de protrombin, cu apariia unei cantitireduse de trombin i implicit de fibrin. Dopul plachetar este astfel slab ancorat la nivelulpertelui vascular, fiind mobilizat uor odat cu reluarea fluxului sanguin (dup dispariiavasoconstriciei).

Defectul genetic de FVIII se transmite legat de cromozomul X i se manifest la brbai.

La femei, gena de pe al doilea cromozom X este de obicei normal, astfel nct boala se poatemanifesta doar dac tatl este hemofilic, iar mama transmite defectul de la nivelul cromozomuluiX (foarte rar).Forme clinice de hemofilie A:1.Forma sever de hemofilie A , n care concentraia plasmatic a FVIIIc este sub 1% din

valoarea normal, se caracterizeaz prin sngerri spontane grave, aprute nc de lanatere (din cordonul ombilical).Localizri caracteristice ale sngerrilor la hemofilici:

hemartroze (frecvent la nivelul genunchilor). Repetarea sngerrilor articulare poate duce lamodificri degenerative ale articulaiei, cu instalarea ankilozei;

hematoame subcutanate ntinse;hemoragii intramusculare .

Odat cu naintarea n vrst manifestrile clinice se pot atenua, deoarece pacienii nvas se protejeze.

2. Forma medie de hemofilie A se caracterizeaz printr-o concentraie plasmatic a FVIIIc ntre 1-5%din valoarea normal, precum i prin manifestri clinice de intensitate intermediar ntreforma clinic sever i cea uoar.

3.Forma uoar de hemofilie A se caracterizeaz printr-o concentraie plasmatic a FVIIIc peste5% din valoarea normal. Manifestrile hemoragice spontane lipsesc. Apar sngerri lungii abundente dup extracii dentare, operaii diverse, accidente etc.

Evoluia hemofiliei A poate fi:favorabil, la pacieni cu hemoragii de gravitate mic i care, prin restrngerea sferei de

activitate, pot avea o via relativ normal;agravat n timp de transfuziile repetate de snge. Acestea conin FVIIIc care poate determina

apariia de anticorpi anti-FVIIIc n circulaia bolnavilor transfuzai.

23.Boala von Willebrand. Boala von Willebrand esteo afeciune genetic transmis autosomal recesiv, caracterizat prin

anomalii ale cromozomului 12, care determin scderea sintezei de factor von Willebrand i deFVIIIc.

Factorul von Willebrand se sintetizeaz (sub controlul unei gene situate pe cr. 12) subform de monomeri, care se asambleaz i formeaz multimeri. Acetia reprezint formaactiv a factorului von Willebrand.

ntre sinteza factorului von Willebrand i cea a FVIIIc exist n mod normal o perfectsincronizare (monomerii factorului von Willebrand stimuleaz gena situat pe cromozomul X,care comand sinteza FVIIIc). De aceea, orice scdere a produciei de monomeri ai factoruluivon Willebrand este nsoit i de o scdere a produciei de FVIIIc.


16/62

Tipuri de boal von Willebrand: * Tipul 1 de boal von Willebrand este deficitul global de FVIII, forma cea mai frecvent ntlnit.Celulele sintetizeaz FVIII dar sunt incapabile s-l elibereze, astfel nct, scade concentraiaplasmatic, att a factorului von Willebrand, ct i a FVIIIc.

Consecine:-scderea concentraiei factorului von Willebrand determin incapacitatea plachetelor de

aderare la fibrele de colagen ( afectarea hemostazei primare );

scderea concentraiei FVIIIc determin incapacitatea generrii reelei de fibrin ( afectareahemostazei secundare) .

Clinic acest tip de boal von Willebrand se manifest prin hemoragii asemntoare celor ntlnite n hemofilii, precum i prin hemoragii caracteristice tulburrilor de hemostaz primar(mucoase i tegumentare).*Tipul 2 de boal von Willebrand are dou variante:a)varianta n care exist o sintez normal de monomeri ai factorului von Willebrand i de

FVIIIc dar, asamblarea n multimeri este deficitar. Manifestrile hemoragice se datoresctulburrilor hemostazei primare.

b)varianta n care exist o sintez normal de monomeri de factor von Willebrand i de FVIIIc, darasamblarea se realizeaz incorect. Apare n circulaie un factor von Willebrand anormal dinpunct de vedere conformaional, cu afinitate mare pentru receptorii trombocitari speci fici(pseudoboala von Willebrand ).

Aceast afinitate mare a factorului von Willebrand pentru receptorii trombocitari tulbursecvena normal de ataare a lui la colagenul vascular. El se leag mai nti de trombocit,astfel nct, nu se mai poate lega cu cellalt capt de colagen.Manifestrile hemoragice care apar se datoresc tulburrilor de hemostaz primar.*Tipul 3 de boal von Willebrand este deficitul global de sintez a FVIII.n acest tip de afeciune exist un deficit absolut de sintez a factorului von Willebrand,datorat deleiei genelor de la nivelul braului scurt al cr. 12, care comand sinteza factoruluivon Willebrand.

Absena factorului von Willebrand din circulaie determin supresia genelor carecomand sinteza FVIIIc (aflate pe cr. 10) ceea ce explic i deficitul global de sintez a FVIII.

Consecinele fiziopatologice ale deficitului global de sintez a FVIII:scderea concentraiei factorului von Willebrand determin incapacitatea plachetelor de a

adera la fibrele de colagen (este afectat hemostaza primar);scderea concentraiei FVIIIc determin incapacitatea generrii reelei de fibrin (este

afectat hemostaza secundar).

Din punct de vedere clinic acest tip de boal von Willebrand se manifest prin hemoragiiasemntoare celor ntlnite n hemofilii, precum i prin hemoragii caracteristice tulburrilorde hemostaz primar (mucoase i tegumentare).

24.Coagulopatii prin hipovitaminoza K. 1. Hipovitaminoza K prin tulburri de aporta) la copilul mic: Boala hemoragic a nou nscut ului

Nou nscutul are un aport de vitamina K exogen sczut (laptele matern avnd o cantitatemic de vitamin K), dar i un aport endogen sczut (flora intestinal este absent sau foarteredus). De asemenea rezervele hepatice de vitamin K sunt inexiste nte.

Riscul de boal hemoragic apare n special la:nou nscui prematuri;nou nscui care primesc direct sau indirect (de la mam, prin secreia lactat) antibiotice;nou nscui din mame epileptice (barbituricele administrate mamei pn n ultimul trimestru

de sarcin ajung prin circulaia fetal i prin secreia lactat la ft, unde, determin ocretere a clearance-ului hepatic al vitaminei K).

Profilaxia acestei afeciuni se realizeaz prin administrarea la mam a unor doze crescute devitamin K, nainte de a nate.b)la adult

Hipovitaminoza K prin tulburri de aport la adult apare n urmtoarele situaii:persoane cu regimuri alimentare careniale (malnutriie de diferite grade);


17/62

administrarea de antibiotice cu spectru larg (cefalosporine) determin sterilizarea intestinului prindistrugerea florei intestinale;

2. Hipovitaminoza K prin tulburri de absorbie intestinala)sindroamele de malabsorbie; b)icterul obstructiv;c)deficitul de lipaze.b) sindroamele de malabsorbie

Leziuni ntinse de tip inflamator sau de tip distructiv la nivelul mucoasei intestinale;Sindroamele diareice grave, aprute la pacieni cu intolerane alimentare diverse, determinmalnutriie prin regimuri alimentare careniale.b)icterul obstructivCauze diverse: litiaza coledocian, cancerul de cap de pancreas, cancerul ampulei Vater etc.Icterul obstructiv explic absena srurilor biliare din intestin, ceea ce duce la o scdere aabsorbiei intestinale a vitaminei K liposolubile.c)deficitul de lipazeApare n forme grave de pancreatit cronic.3. Hipovitaminoza K prin tulburri de transportn hipertensiunea portal din ciroza hepatic se deschid unturile porto-cave, ceea ce face casngele s treac din circulaia port direct n circulaia sistemic, scurt-circuitnd astfelficat ul.Efectul de diluie a vitaminei K (scderea concentraiei sanguine) este nsoit i de alte efecte:vitamina K rmne inactiv, deoarece nu trece prin ficat;vitamina K ajunge cu ntrziere la ficat, prin artera hepatic, n cantitate mic/unitatea de

timp. Rezultatul este o depleie a rezervoarelor hepatice.4. Hipovitaminoza K prin tulburri de utilizarea)ciroza hepatic; b)formele supraacute de hepatit viral acut.Datorit leziunilor hepatocitare ficatul nu poate converti forma inactiv a vitaminei K n formaei activ.Citoliza hepatic duce la scderea rezervelor hepatice de vitamin K.

25.Sindromul hemoragic din insuficienta hepatica.

Tulburrile echilibrului fluidocoagulant se datoresc modificrilor hemostazei primare(tulburri trombocitare), ale hemostazei secundare (coagulopatii) i ale fibrinolizei (CID,fibrinoliz patologic). Coagulopatia din insuficiena hepatic, ce se caracterizeaz prinscderea concentraiei plasmatice a factorilor de coagulare, n mod gradat, corespunztorfazelor e i evolutive, are 3 mecanisme:1.Scderea sintezei hepatice a factorilor de coagulare;2.Creterea consumului periferic al factorilor de coagulare;3.Activarea fibrinolizei patologice.

Timpul de njumtire (T1/2) a concentraiei plasmatice a factorilor de coagulare estedependent de 3 parametri: - rata sintezei hepatice; - consumul periferic; - durata de via afactorului de coagulare respectiv.

Durata de via a factorilor de coagulare nu variaz n situaii patologice fa de normal(factorii cu durat de via scurt au T1/2 scurt, iar cei cu durat de via mai lung au T1/2mai lung). De aceea, acest parametru nu este luat n considerare n aprecierea mecanismelorpatogene ale coagulopatiei din insuficiena hepatic.1. Scderea sintezei hepatice a factori lor de coagulare

n ciroza hepatic primul deficit aprut este cel al FVII (hipo-proconvertinemie), acestafiind un factor de coagulare cu T1/2 sczut, a crui sintez necesit activitatea unui numrmare de hepatocite. Scderea sintezei FVII arat debutul coagulopatiei (a scderii capacitiide sintez proteic a ficatului) i este evideniat de alungirea timpului Quick (timp decoagulare pe calea extrinsec).

Timpul Quick apreciaz capacitatea de sintez proteic a ficatului i reducereaparenchimului hepatic, evoluia valorilor lui n insuficiena hepatic fiind urmtoarea:n forme de debut ale insuficienei hepatice timpul Quick este moderat alungit;n forme medii timpul Quick este alungit suplimentar pentru c:


18/62

sinteza FVII scade i mai mult;aparei o scdere a concentraiei FV (hipopro-accelerinemie).

FV are un T1/2 mai mare dect T1/2 al FVII, el fiind sintetizat i de celulele Kupffer,care sunt afectate mai trziu n evoluia unei boli hepatice.

n forme severe timpul Quick se alungete i mai mult datorit apariiei deficitului de sintez a FI(hipofibrinogenemie) si deficitului de sintez a FXII.

2. Creterea consumului periferic al factorilor de coagulare

Consumul periferic al factorilor de coagulare este crescut n insuficiena hepatic i datoritdecompensrii vasculare. Aceasta reprezint un factor favorizant i apare datorithepatocitolizei, inflamaiei i rspunsului inflamator local.Decompensarea vascular face ca patul vascular hepatic s se comporte ca un baraj,determinnd apari ia hipertensiunii portale. Efecte:a)scderea ntoarcerii venoase la nivelul cordului drept (scderea presarcinii) determin

scderea debitului cardiac, vasoconstricie periferic, ischemie periferic, hipoxie i leziuniale endoteliilor vasculare, ce activeaz coagularea. Rezultatul este creterea consumuluiperiferic al factorilor de coagulare.

b)trecerea unor endotoxine de la nivelul intestinului direct n circulaia sistemic, prin unturileporto-cave, determin leziuni endoteliale ntinse care activeaz coagularea, cu acelairezultat.

3. Activarea fibrinolizei patologiceMecanisme:

a)Creterea ratei de transformare a plasminogenului n plasminInsuficiena hepatic determin:scderea metabolizrii hepatice a activatorilor direci i indireci ai fibri nolizei (activatorul tisular al

plasminogenului, produs de celulele endoteliale);scderea sintezei de antitrombin III care inhib trombina. Aceasta activeaz transformarea

plasminogenului n plasmin.b) Scderea sintezei hepatice a inhibitorilor plasminei

Inhibitorii plasminici, a cror sintez hepatic scade n insuficiena hepatic, sunt alfa 1-antitripsina, alfa 2-macroglobulina,alfa 1-antiplasmina.Cantitile crescute de plasmin din plasm (hiperplasminemia) agraveaz coagulopatia:plasmina lizeaz FI, FII, FV, FVIII. Din liza FI rezult produi de degradare ai fibrinogenului

(PDF);plasmina acioneaz asupra fibrinei, rezultnd fibrinolizopeptizi (FLP).PDF i FLP inhib trombina.

26.Coagularea intravasculara diseminata (CID)Definiie: sindrom clinico-biologic plurietiologic de mare gravitate determinat de activarea

coagulrii la nivelul microcirculaiei, n teritorii vasculare ntinse. Caracteristici:hemoragii severe datorate unei stri de hipocoagulare (agravat i de hiperfibrinoliz).

Aceasta este rezultatul unui consum exagerat de factori de coagulare (coagulopatie deconsum), care depete capacitatea ficatului de a-i nlocui ;

apariia unor trombi n microcirculaie, care explic trombocitopenia sever prin consumcrescut, prezena necrozelor n parenchimul unor organe (insuficiene multiple de organ),anemia hemolitic microangiopatic prin efect mecanic, stare de oc datorit eliberrii debradikinin cu efect vasodilatator.

n CID apare un dezechilibru, ntre proprietile procoagulante (care predomin) i celeanticoagulante ale endoteliilor vasculare de la nivelul microcirculaiei, datorit existenei unorleziuni endoteliale.Leziunile endoteliale au 2 efecte importante:

1. Stimularea etapei de contact a coagulrii

CID poate fi activat pe calea intrinsec sau pe calea extrinsec.Activarea CID pe calea intrinsecLeziunile endoteliale ntinse apar n strile de oc decompensat, cu acidoz metabolic grav,septicemiile cu germeni care elibereaz endotoxine, bolile infecioase grave, cu apariia decomplexe imune circulante.Aceste leziuni endoteliale au 2 caracteristici:

I. Leziuni endoteliale minime:Celulele endoteliale aparent normale structural au tulburri funcionale. Hipoxia local gravdetermin scderea metabolismului energetic celular, care scade capacitatea celulelor de amenine polaritatea normal a membranei endoteliale. Celulele devin electronegative pesuprafee mari i astfel este favorizat adsorbia pe suprafaa lor a factorilor de contact de pe


19/62

calea intrinsec (FXII, FXI, HMWK, prekalicreina). FXI electropozitiv se fixeaz rapid pesuprafaa celulelor endoteliale, activnd coagularea pe calea intrinsec n teritoriimicrovasculare ntinse.

II. Leziuni endoteliale severe:Celulele endoteliale sunt distruse, iar colagenul subendotelial este expus intravascular. El activeaz imai mult factorii de contact ai coagulrii i de asemenea contribuie la activarea cii intrinseci.Activarea CID pe calea extrinsec. Are loc datorit eliberrii n circulaie a tromboplastinei

tisulare produs de majoritatea celulelor, n cantiti diferite. Placenta este un organ ce coninecantiti mari de FIII, de aceea CID este relativ frecvent ntlnit n patologia placentei. Apareun dezechilibru ntre activatorii fazei de contact a coagulrii pe calea extrinsec i inhibitoriiacesteia: factorul tisular activator (tromboplastina tisular) produs de celulele endoteliale este expus pe

membran i realizeaz legturi cu FVII, activnd calea extrinsec;inhibitorul proteic al factorului tisular este eliberat din celulele endoteliale i inhib activarea FX.Dezechilibrul ntre activatorii fazei de contact a coagulrii pe calea extrinsec i inhibitoriiacesteia poate apare n eliberarea unor cantiti mari de factor tisular de la nivelul esuturilordistruse, eliberarea unor cantiti mari de factor tisular din endotelii sub aciunea citokineloreliberate din focare parenchimatoase, scderea capacitii de sintez a inhibitorului proteic alfactorului tisular la nivelul endoteliilor.

2. Deprimar ea proprietilor anticoagulante ale endoteliilorMecanisme care confer proprieti anticoagulante endoteliilor:

a)Antitrombina IIIAntitrombina III plasmatic se fixeaz pe suprafaa endotelial de proteoglicani (n special deheparansulfat), devenind astfel cofactor pentru trombin. Aceasta i pierde afinitatea pentrufibrinogen si isi pierde afinitatea pentru celulele endoteliale (de care se desprinde).

Trombina va fi refixat de ctre trombomodulin (receptor endotelial pentru proteina C), careactiveaz proteina C. Proteina C activ lizeaz FV i FVIII, avnd efect anticoagulant.Existena unor leziuni endoteliale ntinse afecteaz acest mecanism anticoagulant.

b)FibrinolizaCelulele endoteliale se opun mecanismelor coagulrii prin activarea fibrinolizei, realizat deactivatorul tisular al plasminogenului.Patologic, iniial se produce ruperea membranei celulare endoteliale, cu eliberarea de activatortisular al plasminogenului i intensificarea fibrinolizei, iar apoi se produce o scdere a sintezeiace stui activator, cu reducerea fibrinolizei.

c)Prostaglandine cu efect antiagregantCelulele endoteliale sintetizeaz prostaglandin I2 (prostaciclin), care are efect antiagregant

plachetar.Lezarea celulelor endoteliale determin scderea sintezei de prostaciclin, fiind astfelfavorizat agregarea plachetar, cu apariia trombilor n microcirculaie.

27.Hipotonia osmotica extracelulara prin hiponatremii absolute. Hipotonia osmotica, teoretic, poate fi determinata de hiponatremie si hipoglicemie. Dar datorita ponderii mici a

glucozei la determinarea presiunii osmotice, absenta totala a glucozei (incompatibila cu viata) ar determina scaderea presiunii cu 5 mosm/l.

Hiponatremia este scaderea Na extracelular sub 137 mEq/l. Poate fi absoluta sau relativa. Hiponatremia absolutaeste pierderea din sectorul extracelular de apa si Na, predominant de Na. Se produc:

pe cale renala nefrita cu pierdere de Na (alterarea ereditara sau dobandita a reabsorbtiei tubulare a Na); prin hipoaldosteronism sever pierdere predominanta de Na (apa mai putin);folosirea abuziva de diuretici care stimuleaza eliminarea Na.

Initial apare o deshidratare extracelulara hipotona. O parte din apa intra intracelular rezulta tulburari hidrice mixte(deshidratare extracelulara cu hiperhidratare intracelulara). Hiperhidratarea intracelulara este periculoasa mai ales pentru tesutul cerebral (creierul nu are unde sa se dilate). Rezulta cresterea presiunii intracraniene cu tulburari graveneurologice prin compresiune pana la coma si moarte. Nu apare senzatia de sete datorita hiperhidratarii intracelulare.

28.Hipotonia osmotica extracelulara prin hiponatremii relative. Hiponatremia relativa se produce prin efect dilutional (predomina apa fata de Na). Acumularea de apa apare in:

administrarea gresita de perfuzii saline hipotone la bolnavii cu insuficienta renala in stadiul de oligo/anurie. Tot la


20/62

acesti bolnavi se poate ajunge la hipotonie daca nu reduc corespunzator aportul de apa.Sindromul de secretie inadecvata de ADH (secretie mai mare decat necesarul de apa din organism) rezulta

reabsorbtia exagerata de apa la nivel renal.Initial rezulta o hiperhidratare extracelulara hipotona. Hipertonia osmolara determina intrarea apei in sectorulintracelular rezulta o hiperhidratare globala.

29.Hipertonia osmotica extracel. prin hipernatremii absolute. Hipertoniile osmotice extracelulare pot fi produse prin cresterea concentratiei plasmatice a Na, a glucozei sau a

amandorura (Hipertonie mixta).Hipernatremia este cresterea concentratiei Na extracelular peste 147 mEq/l. poate fi absoluta sau relativa.Hipernatremia absoluta este cresterea concentratieiplasmatice de Na prin cresterea capitalului de Na extracelular,

in conditiile acumularii extracelulare de Na si apa predominant Na. Apare in:ingestia unei cantitati mari de apa de mare;administrarea gresita de perfuzii cu solutii saline hipertone la bolnavi cu insuficienta renala in faza de oligo/anurie;hiperaldosteronism sever (stimularea la nivelul tubilor distali a reabsorbtiei Na si corespunzator a apei; rezulta o

retentie hidrosalina disproportionata se absoarbe mai mult Na decat apa);Initial, prin acumularea de Na si apa rezulta o hiperhidratare extracelulara hipertona. Astfel, o parte din apaintracelulara iese si tulburarea devine mixta (hiperhidratare extracelulara hipertona, hipohidratare intracelulara).Extracelular, hiperhidratarea provoaca cresterea volemiei, rezultand cresterea debitului cardiac, a tensiunii (uneorifoarte mult), complicatii cardiovasculare: accidente vasculare cerebrale, precipitarea unei ICS, EPA. Intracelular,hipohidratarea provoaca tulburari metabolice uneori severe, inclusiv la nivelul cerebral. Deshidratarea intracelulara provoaca senzatie de sete (neuronii centrali au receptori osmolari care inregistreaza cresterea presiunii osmoticeintracelulare, rezultand stimuli catre scoarta si implicit senzatia de sete). O deshidratare intracelulara importantadetermina hipertermie, datorita ruperii echilibrului intre termogeneza / termoliza, prin scaderea secretiei sudorale.Determina uscaciunea mucoaselor dificultati de deglutitie, tulburari de fonatie.

30.Hipertonia osmotica extracelulara prin hipernatremii relative.In hipernatremii relative creste concentratia plasmatica a Na prin pierderea predominant de apa extracelulara sau prinscaderea aportului de apa cu eliminari hidrice normale.

Pierderile predominant de apa extracelulara se produc:digestiv varsaturi, diaree, fistule digestive, aspiratii si spalaturi gastrice repetate;renal poliuria din faza poliurica a insuficientei renale cronice (rinichiul pierde capacitatea de a concentra urina),

poliuria din diabetul zaharat stadiul 2 (este o poliurie datorata glucozuriei, in urina este atrasa si apa), poliuria dindiabet insipid;

cutanat transpiratii intense (stari febrile, hipertermii severe);respiratie hiperventilatie (acidoze severe, stari febrile, dereglarea centrului respirator prin tumori, accidente

vasculare cerebrale);

Scaderea aportului de apa:lipsa apei potabile;lipsa senzatiei de sete la cei cu leziuni ale centrilor setei;imposibilitatea ingestiei unor cantitati adecvate de apa: plagi buco-faringiene, stenoze esofagiene, hidrofobie;Initial apare deshidratare extracelulara hipertona si o parte din apa intracelulara iese extracelular unde continua sa se piarda. Deshidratarea devine globala. Scade volemia, scazand astfel debitul cardiac, tensiunea, perfuzia sangvina atesuturilor. Deshidratarea intracelulara provoaca senzatie de sete (neuronii centrali au receptori osmolari careinregistreaza cresterea presiunii osmotice intracelulare, rezultand stimuli catre scoarta si implicit senzatia de sete). Odeshidratare intracelulara importanta determina hipertermie, datorita ruperii echilibrului intre termogeneza / termoliza, prin scaderea secretiei sudorale. Determina uscaciunea mucoaselor dificultati de deglutitie, tulburari de fonatie.

31.Mecanisme generale de producere a edemelor. a. Creste presiunea hidrostatica capilara creste reabsorbtia Na si H2O in aceeasi proportie

(INSUFICIENTA CARDIACA si INSUFICIENTA HEPATICA cand concomintent cresc aldosteronul siADH), crescand volemia; apare in sindrom nefrotic, insuficienta hepatica, etc; staza venoasa retrogradagenerala (insuficienta cardiaca dreapta) si locala (insuficienta venoasa cronica a membrelor inferioare edeme doar la acest nivel datorita disfunctiei valvulelor venoase);

b. Scade presiunea coloid-osmotica hipoalbuminemie severa (ciroza, INSUFICIENTA HEPATICA,INSUFICIENTA RENALA, sindrom nefrotic, gastro-enteropatia exsudativa pierderi digestive); inanitie prelungita;

c. Scaderea drenajului limfatic a apei interstitiale in general are caracter regional si se datoreaza blocariiunor statii ganglionare prin paraziti (filarioza), celule inflamate, leucemice, tumorale. Poate avea si caracter sistemic in insuficienta cardiaca dreapta (creste presiunea centrala) Se numeste limfedem;

d. Creste permeabilitatea membranei capilare regional, in focare inflamatorii datorate mediatorilor (PG,histamina, C3a, C5a, kinine, etc.); soc anafilactic;


21/62

32.Clasificarea edemelor exemple si mecanisme. In functie de suprafata afectata:

1.edeme generalizate:a) cresterea presiunii hidrostatice capilare prin retentie hidrosalina renala importanta (insuficienta

cardiaca stanga, insuficienta hepatica, sindrom nefrotic); b) crestere generalizata a presiunii hidrostatice ca urmare a stazei venoase retrograde insuficienta

cardiaca dreapta;c) scaderea presiunii coloid-osmotice plasmatice insuficienta hepatica, sindrom nefrotic, inanitie

prelungita, gastroenteropatie exsudativa;d) crestere generalizata a permeabilitatii capilare: soc anafilactic, hipovolemic, rezulta leziuni

hipoxice generalizate ale peretilor capilari cu pierdere de compusi care cresc permeabilitatea .Edemele sistemice sistemice prin intrarea masiva a apei din vas in interstitiu determina hipovolemie, rezultandactivarea sistemului renina-angiotensina, rezultand hiperaldosteronism, creste reabsorbtia de Na si apa, rezultandcorectarea volemiei. Persistenta factorilor generatori scad volemia. Este necesara asocierea a cel putin 2 factori pentruaparitia edemului.

2.edeme regionale:e) ale membrelor inferioare prin cresterea stazei venoase inferioare si prin scaderea regionala a

drenajului limfatic (limfedem)f) ascita insuficienta cardiaca dreapta, insuficienta hepatica;

Edemele sunt determinate de cresterea presiunii hidrostatice in capilare peritoneale datorate hipertensiunii portale,hipoproteinemie, scaderea drenajului limfatic peritoneal

3.edeme locale: edemele inflamatorii (produse prin cresterea locala a permeabilitatii capilare ca urmare a unor mediatori hiperpermeabilizanti eliberati inflamator)

33.Hiperpotasemii mecanisme si consecinte fiziopatologice. Peste 5,5 mEq/l. Mecanisme de aparitie a hiperpotasemiei: prin cresterea aportului, prin scaderea eliminarii renale, prin iesirea K din celula (acidoza, hipoinsulinism, distructia celulei).

e. Cresterea aportului de K depasind astfel capacitatea rinichiului de a elimina surplusul . Exemple:administrarea in cantitati mari de sange conservat declanseaza hemoliza si duce la eliberarea K intracelular.Administrarea abuziva de medicamente ce contin K: KCl pentru cei cu tendinta de pierdere a K, mai ales daca

administrarea este brusca. Penicilina G potasica.f. Scaderea eliminarii renale de K (filtrare si secretie)

hipoaldosteronism;diuretice antialdosteronice (spironolactona);INSUFICIENTA RENALA acut/cronic (mai ales in oligo-anurie);

g. Iesirea K din celule determinata de:distructia masiva a celulelor (hemoliza, celule leucemice prin tratamente antileucemice brutale, politraumatisme

severe -strivire-, necroza, arsuri intinse si profunde, hipoxie generala severa)acidoza H este tamponat de proteinatul de K intracelular, dar K este dizlocat si eliberat in sange. Acidoza

severa inhiba Na/K ATP-aza. Insulinismul de asemenea inhiba Na/K ATP-aza.Consecinte perturbarea excitabilitatii neuromusculare (cardiaca, musculatura neteda/striata);Cord scade conducerea atrio-ventriculara, rezulta bloc atrio-ventricular;

la valori foarte mari fibrilatie ventriculara si stop cardiac; pe EKG creste amplitudinea undei T (repolarizarea), QRS largi, P turtita;

Musculatura striata fatigabilitate, abolirea reflexelor osteo-tendinoase, paralizie functionala (neprovocatade leziuni nervoase) pe diverse grupa incepand cu membrele inferioare si terminand cu muschii respiratori.


22/62

34.Hipopotasemii mecanisme si consecinte fiziopatologice.Sub 3,5 mEq/l. Mecanisme Scaderea aportului (inanitie) sau absenta totala din alimentatie a fructelor silegumelor ; malabsorbtia; cresterea eliminarii de K: pe cale digestiva varsaturi, diaree, fistule intestinale, folosirea abuziva a laxativelor, tumori intens exudative; pe cale renala hiperaldosteronism, nefrita cu pierdere de potasiu ereditara hipersecretia K indeplinita de

schimbul cu Na;Alte mecanisme intrarea K in celule : hiperinsulinism, perfuzie insulina+glucagon. Insulina stimuleaza atat pompa

Na/K ATP-aza, cat si absorbtia intracelulara a glucagonului, osmotic activa.Alcaloza : stimularea Na/K ATP-aza.Hipopotasemia determina:pe cord creste excitabilitatea (ES izolate, TPV, fibrilatie ventriculara si stop cardiac); pe EKG aplatizarea

pana la disparitie a T, U patologic (foarte amplu), QRS crescut ca durata; musculatura scheletica aceleasi efecte ca si in hiperpotasemii;musculatura neteda paralizia functionala a musculaturii netede mimand ocluzia intestinala (ileus dinamic);35.Hiperaldosteronismul primar. Se datoreaza unei cauze din interiorul glandelor suprarenale (adenom hipersecretant, cu caracter autonom).Consecinte:Sindrom Cardiovascular determinat de hipertensiune arteriala (consecinta a hipervolemiei datoritareabsorbtiei Na), AVC, precipitarea intracelulara prin suprasolicitarea de volum si presiune, tulburari datoratehipopotasemiei.Sindrom neuromuscular datorita hipopotasemiei, pe fondul fatigabilitatii pot aparea ocazional crize deexcitabilitate neuromusculara (spasme, crize tipice de tetanie prin scaderea Ca plasmatic, prin suprastimulareareabsorbtiei Na, datorita schimburilor se produce deficit de H, deci alcaloza in care predomina? afinitate mare pentru Ca2+ (ionizat);Sindrom renourinar apare tardiv, constand in pierderea capacitatii de concentrare a urinei, rezultand poliurie sideshidratare globala. Se pare ca in timp hipopotasemia antreneaza modificari degenerative ale vaselor si tubilor renali. Initial, in retentia hidrosalina izotona nu exista edeme.36.Hiperaldosteronismul secundar.

Este datorat hiperreactivitatii sistemului renina-angiotensina-aldosteron, ce incepe odata cu scaderea presiunii in a.aferenta, ceea ce determina secretia de renina. Scaderea perfuziei in a. aferenta se datoreaza:hipovolemiei (hemoragie, varsatura, poliurie, diaree), Insuficienta cardiaca stanga, tendintei de hipovolemie in cazul

edemelor sistemice (Insuficienta cardiaca stanga, Insuficienta cardiaca globala);stenoze ateromatoase sau congenitale ale vaselor renale;comprimarea vaselor renale (tumori, chiste, hidronefroza);mai rar, hipersecretia reninei se datoreaza tumorilor aparatului juxtaglomerular;

Consecintele hiperaldosteronismului secundar: :Sindrom Cardiovascular determinat de AVC, precipitareaintracelulara prin suprasolicitarea de volum si presiune, tulburari datorate hipopotasemiei.Sindrom neuromuscular datorita hipopotasemiei, pe fondul fatigabilitatii pot aparea ocazional crize de

excitabilitate neuromusculara (spasme, crize tipice de tetanie prin scaderea Ca plasmatic, prin suprastimulareareabsorbtiei Na, datorita schimburilor se produce deficit de H, deci alcaloza in care predomina? afinitate mare pentru Ca2+ (ionizat);Sindrom renourinar apare tardiv, constand in pierderea capacitatii de concentrare a urinei, rezultand poliurie sideshidratare globala. Se pare ca in timp hipopotasemia antreneaza modificari degenerative ale vaselor si tubilor renali.Exista o tendinta la hipovolemie37.Excesul de mineralocorticoizi prin hipersecretie de deoxicorticosteron.

Hipersecretia DEOXICORTICOSTERON se datoreaza unor defecte enzimatice congenitale lipsesc 2 enzimeimplicate in sinteza hormonilor corticosuprarenalieni. Toate sintezele pornesc de la colesterol. La un moment dat, in prezenta 21-dehidroxilazei se ajunge la DEOXICORTICOSTERON. In prezenta 11-hidroxilazei se ajunge lacorticosteron. De la el sub actiunea angiotensinei 2 => Aldosteron. De la premenolol sub actiunea 17-cetohidroxilazei=> progesteron. Din progesteron => testosteron si glucocorticoizi (21-dehidroxilaza si 11-hidroxilaza => cortizon).

Excesul de DEOXICORTICOSTERON apare datorita deficitului de 11-hidroxilaza.DEOXICORTICOSTERON are efecte asemanatoare Aldosteron => are aceleasi consecinte fiziopatologice ca sialdosteronul. Totodata scade concentratiei plasmatice de cortizon care stimuleaza eliberarea de ACTH. Excesul deACTH stimuleaza toate cele 3 linii hormonale, dar stimulii se blocheaza la DEOXICORTICOSTERON. Caleahormonilor sexuali nu este afectata (la copii cu deficit de 11-hidroxilaza se observa maturizarea sexuala precoce).Deficit de 17-hidroxilaza scade sinteza de progesteron si cortizol => creste ACTH stimuleaza caleamineralocorticoida hipersecretie de DEOXICORTICOSTERON si aldosteron. Cu timpul ramane doar hipersecretiade DEOXICORTICOSTERON, hipersecretia de aldosteron duce la hipervolemie, creste perfuzia in a. aferenta scadesecretia de renina, rezultand normalizarea nivelului aldosteronului.

38.Hipoaldosteronismul primar si secundar. Hipoaldosteronismul primar are cauza interna scaderea masei de tesut secretor, si defecte enzimatice congenitale.

Scaderea masei de tesut secretor a corticosuprarenale

fiziopatologie___subiecte_rezolvate_

Documents