Cursul 1Ce sunt neurotiinele

1.1.Introducere

Neurotiintele reprezint grupul de tiine responsabile cu studiul creierului, i a bazelor biologice ale performanelor umane i a comportamentului. Dei nc din cele mai vechi timpuri se cunosc cazuri de ncercri de reparare a creierului uman (conform datelor arheologice din Egipt i America latin), primele demersuri tiinifice ale studierii creierului s-au desfurat n secolul XIX. Atunci s-a descoperit neuronul, s-a descoperit zonele creierului implicate n limbaj i s-a realizat prima hart a ariilor cerebrale ariile lui Brodmann. De-a lungul secolului XX s-au realizat unele progrese, n special datorit studiile electrofiziologice i pe oameni cu leziuni ale creierului, dar addevratul Boom al neurotiinelor a avut loc n anii `90, iniial n Statele Unite. La ora actual neurotiinele reprezint zona cea mai activ a cercetrilor privind funciile creierului i cauzele comportamentului uman i animal. n acest capitol vom vedea de ce au cptat aceast importan.

1.2.Modelul facultaionist al minii

n mod convenional noi explicm comportamentul uman n termeni de activitate mental. Spunem c acionm ntr-un anume mod datorit dorinelor, nevoilor, opiniilor, convingerilor, motivelor, etc. Aceast abordare n termenii simului comun a minii i comportamentului a fost foarte larg rspndit i n cercetrile din neurotiine. n ultimii 50 de ani ai secolului XX s-a fcut un efort imens n vederea studierii bazelor neuronale ale cogniiei, ale memoriei, ateniei, motivaiei i emoiei. S-ar prea c toat lumea este de acord c suntem n posesia unei taxonomii valide a proceselor mentale, a unui fond de cunotine bine stabilite privind organizarea activitii neuronale superioare. Dar care este natura acestei taxonomii, cum a fost ea stabilit i ct de siguri suntem de validitatea ei? Curentul tradiional de opinie n neurotiine este acela c creierul este modular: amigdala este pentru emoii, hipocampul pentru memorie, cortexul vizual este pentru percepie. Creierul este vzut ca un fel de briceag elveian fiecare arie anatomic constituind un tool specializat pentru o anume funcie. Iar aceste funcii sunt specificate de ctre psihologie ca fiind procesele psihice sau facultile mentale. Manualele sunt mprite n capitole conform acestor taxonomii un capitol despre emoii, unul despre percepie, unul despre memorie. La fel, rezultatele studiilor imagistice sunt interpretate ca fiind activri n centrii emoiilor, memoriei sau percepiei. Dar dac aceast paradigm este greit? Diveri autori bazndu-se pe datele achiziionate de neurotiine in toi aceti ani sugereaz c paradigma trebuie schimbat, viziunea modular a proceselor psihice nefiind una corect. n schimb, ei spun c ar trebui s nelegem funciile reale ale diferitelor zone din creier, a reprezentrilor pe care ele le conin i ale procesrilor pe care ele le efectueaz. Folosirea acestor concepte din psihologia popular, cum sunt ele denumite de ctre acetia, ar mpiedica nelegerea funciilor creierului aa cum apar ele din activitatea fiziologic.

1.3. Validitatea modelului facultaionist contestat de datele din neurotiine

Studiile imagistice au artat c memoriile sunt distribuite pe suprafee largi din creier iar informaia este n bun msur stocat n cortexurile senzoriale.Datele experimentale din neurotiine au relevat c reamintirea nu este o funcie independent, distinct de percepie, imaginaie sau gndire, ci este n relaie intim cu acestea. Teoria perceptivmnemonic a zonei mediane temporale spune c nu este constructiv s facem distincia ntre percepie i memorie ca funcii psihologice, ci s le vedem ca manifestri ale unui substrat neuronal comun. ntre ce numim percepie i reamintire exist o interaciune dinamic, reamintirea fiind similar cu percepia n sensul c implic identificarea i nelegerea stimulilor prezeni prin prisma experienelor trecute. Reamintirea necesit o comutare atenional n vederea selectrii stimulilor din mediu care sunt relaionai cu cei din memorie.Ca s complicm lucrurile in acest domeniu al memoriei, ataamentele sunt legate in mod tradiional de memoria afectiv. Diverse date experimentale sugereaz ins o puternic conexiune neuronal ntre dragostea romantic i strile euforice declanate de droguri. Studiile neuro-endocrine, celulare i comportamentale efectuate pe diferite specii de mamifere, ncepnd de la oareci i pn la primate, au artat c neuropeptidele opiacee endogene, vasopresina, i oxitocina sunt implicate n formarea i meninerea ataamentului ntre indivizi, i, n acelai timp, aceste studii demonstreaz o strns legtur ntre procesele de ataament i sistemele neuronale ale recompensei., aceleai implicate in adicii. Este interesant c aceleai neuropeptide sunt implicate n ataamentul dintre mam i copil dar i n legturile de durat dintre cupluri, dei fiecare neuropeptid are site-uri de cuplare distincte i caracteristici specifice pentru fiecare dintre sexe. Importana sistemelor opioide endogene n ataament este reflectat i de indiferena fa de relaiile sociale sau sexuale a persoanelor dependente de opiu sau heroin. Avnd satisfcut dorina de ctre aceste chimicale, ei nu simt nevoia de a fi cu alii, le lipsesc emoiile sociale care se bazeaz biologic pe ataament. Activitile sociale sunt percepute ca fiind o pierdere de vreme, ei concentrndu-se pe activiti individuale. n multe cazuri, consumatorii de heroin se ntorc la drog ca rspuns la abuzuri sociale sau sexuale, sau la respingerea de ctre o persoan semnificativ. Deci recompensele sociale i ataamentele sociale se realizeaz (mcar parial) de ctre mecanisme implicate in adicie fa de droguri. Iar in plus, partea din creiercare se activeaz cnd oamenii i privesc partenerul iubit sau copiii se activeaz i cnd oamenii doneaz bani la modul altruist pentru a-i ajuta pe alii.Conform manualului de psihologie, aici avem concepte care sunt incluse la capitole precum ataamentul, adiciile, comportamentul prosocial, leadership i relaii interpersonale.

1.4. De la filosofie spre tiina modern

Funciile legate de comportamente ale sistemului nervos sunt discutate de obicei n termenii categoriilor psihologice convenionale, ale proceselor sau facultilor mentale care se presupune a fi localizate n diferite zone ale creierului. Unele pri ale emisferelor cerebrale se consider a furniza baza senzaiilor sau percepiilor, n timp ce altele sunt vzute ca fiind baza emoiilor, ateniei, memoriei, gndirii abstracte, deciziei sau auto-controlului. Aceast schem teoretic se bazeaz pe o tradiie filosofic cu originea n Grecia antic. Cutnd sursa acestei lungi tradiii mentaliste n gndirea european ajungem la Aristotel (384-322 .C.) i profesorul su Platon (428-348 .C.). Aristotel a propus ideea c fiinele difer de lucruri prin faptul c ele posed un suflet non-corporal. Acest suflet ar poseda la rndul su mai multe faculti precum: dorina, ideile, memoriile, imaginaia, convingerile, gndirea, etc. Acum ca s concluzionm:1) Majoritatea convingerilor tradiionale privind mintea sunt bazate pe teorii filosofice antice, nu pe dovezi reale;2) Mecanismele care controleaz comportamentul nu sunt accesibile analizei introspective;3) Pentru c nu exist dovezi privind existena facultilor mentale, convingerile tradiionale despre ele nu reprezint o baz valid pentru un program de investigare a organizrii funcionale a creierului.

1.5. Dezvoltarea i organizarea neurotiinelor

n 1990 n Statele Unite, perioada pn n 2000 a fost declarat prin decretul Congresului American i a preedintelui George Bush, Decada Creierului. Prin acest decret, se alocau fonduri guvernamentale cu predilecie investigaiilor ntreprinse cu scopul de a gsi adevratele cauze ale comportamentului, normal i patologic. Ca urmare, ncepnd cu anii `90 s-au realizat progrese fantastice n modul n care au nceput a fi percepute comportamentul uman i psihologia. Astfel, n 1997 Cosmides i Tooby defineau psihologia ca fiind: acea ramur a biologiei care studiaz 1) creierul, 2) cum proceseaz creierul informaia, i 3) cum procesarea informaiei de ctre acesta genereaz comportamentul. Odat ce realizm c psihologia este o ramur a biologiei, raionamentele dezvoltate de biologie teoriile sale, principiile i observaiile pot fi folosite la a nelege psihologia. Iar Michael Posner (unul dintre fondatorii neurotiinelor moderne), ntr-un interviu din 1998, ntrebat fiind dac crede c ntr-o zi psihologia va fi redus la neurotiine a rspuns: s-ar putea ca ceea ce astzi numim psihologie cognitiv s se numeasc n viitor neurotiin cognitivsau neurobiologie. Aceasta este o problem de politic ntre discipline: cine va ctiga?. n ce privete aceast profeie, aceasta parial s-a adeverit una dintre diviziile neurotiinelor este cea numit a neurotiinelor cognitive, care studiaz bazele proceselor psihice numite tradiional atenie, invare sau raionamente. O alt divizie este cea a neurotiinelor comportamentale care au ca obiect de studiu comportamentul, inclusiv cel patologic precum agresivitatea, sau adiciile. A treia divizie este cea a neurotiintelor afective care studiaz emoiile i ataamentul, bineneles cu tot cu partea de patologie a acestora precum tulburrile anxioase sau depresive. O a cincea divizie este a neurotiinei sistemelor, care studiaz procesele senzoriale, apoi neurotiinele celulare i moleculare au ca obiect de studiu neuronii i mecanismele moleculare i genetice din interiorul celulei nervoase. n fine, neurotiinele dezvoltrii se ocup de modul in care se dezvolt creierul i funciile sale, dar i de patologia dezvoltrii care conduce la tulburri de dezvoltare precum autismul sau ADHD-ul.

Cursul 2Metode de explorare a sistemului nervos

2.1.1. Investigarea creierului prin metode electrofiziologice: ERPs

Studierea modului n care creierul funcioneaz ntr-o anumit sarcin nregistrnd potenialele electrice pe care el le emite a nceput n anii 60. Tehnica folosit deriva din clasicul EEG dar permitea nregistrarea potenialelor electrice relaionate cu o sarcin sau stimul. De altfel, aa s-a i numit: poteniale evocate relaionate cu un stimul (evoked potentials, ulterior denumite event related potentials). Procedura folosit pentru a obine poteniale evocate relaionate cu un stimul (ERPs) ncepe cu aceleai amplificatoare i filtre folosite pentru a a obine EEG. Electrozii sunt ataai pe scalp n diferite locaii i conectai la amplificatoare. Locaiile sunt de obicei alese conform cu Sistemul Internaional 10-20, astfel nct s fie posibile comparaii ntre experimente i ntre laboratoare diferite. Out-put-urile amplificatoarelor sunt convertite n valori numerice de un dispozitiv ce msoar potenialele electrice, un covertor analog-spre-digital. Potenialele sunt selectate la o frecven cuprins ntre 100 i 10 000 Hz i pot fi salvate n vederea unor analize ulterioare (Coles, Gratton i Fabiani, 1990). Comparativ cu EEG-ul (care are 50 microvoli) ERP ul este mic (doar civa microvoli). Astfel, n general, analiza ncepe cu o procedur de a crete discriminarea dintre semnal (adic ERP-ul) i sunetul de fond (EEG-ul). Cea mai folosit procedur presupune a face o medie a semnalelor EEG care se observ c sunt cuplate temporal cu apariia repetat a unui stimul. Numrul semnalelor folosite n aceast mediere depinde de raportul semnal/sunet de fond. Din moment ce toate aspectele EEG ce nu sunt cuplate temporal cu un stimul anume se presupune c variaz aleator de la un eantion de semnale la altul, procedura de mediare trebuie s conduc la reducerea acestora, lsnd vizibile potenialele relaionate cu stimului. Este general acceptat c ERPs reprezint manifestarea distal a activitii unor populaii neuronale. Aceast activitate poate fi nregistrat la suprafaa scalpului deoarece esutul dintre surs i scalp acioneaz ca un conductor. Din moment ce activitatea electric produs de orice neuron este mic, este posibil doar nregistrarea activitii integrate a unui numr mai mare de neuroni. Componentele ERPs pot fi definite n termeni de vrfuri i intervale de laten. Astfel, operaia de msurare implic evaluarea fie a amplitudinii n microvoli a unui vrf fie latena sa n milisecunde. Amplitudinea se refer de obicei la forma ERP (amplitudinea de la un vrf la altul). Latena se refer la apariia n timp a evenimentului. Atunci cnd componenta analizat nu are un vrf bine definit, se obinuiete s se msoare activitatea integrat a unui spectru de mai multe latene.

2.1.1.1. Componentele ERPs

2.1.1.1.1.Potenialele ce preced stimulul

2.1.1.1.1.1. Potenialele relaionate cu micarea

Una dintre clasele de poteniale ce preced stimulul sau evenimentul le include pe cele relaionate cu pregtirea micrii. Aceste poteniale au fost prima dat descrise de Kornhuber i Deecke n 1965, ce au observat c naintea unei micri voluntare apare un potenial negativ, ce crete ncet, ncepnd cu 800ms nainte de iniierea micrii, aceste poteniale de pregtire (sau Bereitschaftspotentials) au fost delimitate de cele ce urmeaz micrii, numite poteniale re-aferente. n cazul n care este implicat o micare pasiv, apar doar poteniale postmicare. Ambele tipuri de poteniale tind s fie maxime n zonele motorii ale creierului. Mai recent, s-a aplicat msurarea acestor poteniale n investigarea procesrii informaiei. n particular, s-a nregistrat unui rspuns motor specific n aa-numitele paradigme ale timpului de reacie a unei alegeri. S-a demonstrat c viteza i precizia timpului de reacie a unui subiect sunt, n parte, relaionate cu gradul pregtirii anterioare a micrii, manifestat prin potenialul relaionat cu micarea.

2.1.1.1.1.2. Variaia negativ a contingenelor (CNV)

CNV a fost descris prima dat de Walter, Cooper, Aldridge, McCallum i Winter n 1964 ca fiind o und negativ lent ce apare n perioada dinaintea unei sarcini de timp de reacie. Unda tinde s fie mai accentuat n zona central a cortexului (numit vertex) i n zonele frontale. Cercettorii ce au investigat CNV au folosit paradigma S1-S2 manipulnd gradul de discriminativitate a stimulului, durata dinaintea apariiei stimulului, probabilitatea de apariie, prezena distractorilor etc. Aceast component a fost descris ca fiind relaionat cu ateptarea, amorsajul mental i atenia. CNV este alctuit din dou componente, o und timpurie de orientare (unda O) i o und trzie de ateptare (sau expectan) (unda E). Cercetri ulterioare au lansat ipoteza c unda E reflect un potenial de pregtire i ar reprezenta de fapt pregtirea motorie. Totui, semnificatia sa funcional continu s fie controversat.

2.1.1.1.2. Componentele senzoriale

2.1.1.1.2.1.Negativitile timpurii

Au fost descrise cteva componente negative ce apar n perioada dintre 100 i 300 ms dup prezentarea unui stimul extern.

2.1.1.1.2.1.1.Potenialele N100

Primele evidene c ERPs ar putea fi folosit pentru a investiga procesele atenionale au venit din studiile ncepnd din anii 60 n care rspunsul ERP la stimulii pe care subiectul trebuia s fie atent. Aceste studii au sugerat c aceti stimuli sunt asociai cu un ERP negativ ce apare ntre 100 i 200 ms. Lucrnd n paradigma ascultrii dihotomice, Hillyard i colegii si au observat o negativitate mai ampl cu un vrf al latenei la aproximativ 100-150 ms pentru stimulii prezentai n urechea la care subiecii erau ateni. Aceast component a fost numit Negativitate de Procesare. Latena apariiei Negativitii de Procesare este asociat cu dificultatea discriminrii dintre mesajul care trebuia ascultat i cel ce trebuia ignorat. Autorii au concluzionat c ea ar reflecta alocarea selectiv a resurselor de procesare ctre urechea la care subiecii erau ateni.

2.2.1.1.2.1.2.Potenialele N200

Dei amplitudinea lui N100 pare s reflecte selectarea informaiei dintr-un anume canal perceptive, amplitudinea componentei N200 reflect detectarea trsturilor deviante. Ca i N100, N200 se refer la o familie de componente ce sunt similare n funcie i laten. Astfel, pot fi observate N200 diferite pentru modalitatea vizual (cu un maxim n zona occipital) i pentru cea auditiv (cu un maxim n zonele centrale i frontale). Squires, Squires i Hillyard au manipulat n 1975 n mod independent frecvena stimulilor i relevana sarcinii, i au gsit c N200 este mai amplu fa de stimuli rari, comparativ cu cei frecveni, indiferent de relevana lor n sarcina respectiv. Latena lui N200 depinde de dificultatea discriminrii dintre int i distractori, iar amplitudinea este proporional cu diferena dintre stimulii rari i cei frecveni. De aceea, Naatanen a propus n anii 80 c N200 ar reflecta operarea automat a unui detector de nepotriviri, el numind aceast component negativitate de nepotrivire (mismatch negativity). Cum N200 pare s fie relaionat cu detectarea automat a evenimentelor rare, surprinztoare, el a fost asociat cu reflexul de orientare a ateniei. Mai mult, cum N200 este relaionat cu procesarea automat a trsturilor rare, el ar fi o reflectare al stadiului automat al analizei trsturilor, stadiu propus de teoriile percepiei.

2.1.1.1.2.2. Componentele cognitive trzii

2.1.1.1.2.2.1.Componenta P300

Evenimentele neateptate care sunt relevante n desfurarea unei sarcini declaneaz poteniale P300. El apare aprox. La 250 ms de la apariia stimulului. Acest lucru l-a condus pe Donchin n 1981 la formularea ipotezei up-datrii contextuale. Aceast ipotez ne-ar permite s generm predicii privind consecinele declanrii unei ample componente P300. ipoteza up-datrii contextuale spune c declanarea lui P300 ar reflecta un proces implicat n up-datarea (aducerea la zi) reprezentrilor n memoria de lucru. Evenimentele rare sau neateptate ar conduce la up-datarea schemelor curente din memorie deoarece doar aa ar putea fi meninut o reprezentare precis a mediului. Aceast up-datare a reprezentrilor unui eveniment n memorie, se presupune a facilita reamintirea sa ulterioar prin furnizarea unor indici valoroi de reactualizare, astfel nct cu ct este mai ampl up-datarea consecutiv unui eveniment, cu att este mai ridicat probabilitatea reamintirii ulterioare a acelui eveniment. Amplitudinea lui P300 se presupune c ar fi proporional cu gradul up-datrii reprezentrii mnezice a evenimentului. De aceea, cum procesul de up-datare se presupune a fi benefic reamintirii, amplitudinea lui P300 ar trebui s prezic reamintirea ulterioar a evenimentului respectiv.

2.1.1.1.2.2.2.Componenta N400

Componenta N400 a fost prima dat descris de Kutas i Hillyard n 1980, care nregistrau ERPs ntr-o sarcin de citire a unor propoziii. n aceast sarcin, erau prezentate n mod serial propoziii, iar subiectul era rugat s le citeasc pentru a rspunde ulterior la unele ntrebri privind coninutul propoziiei. 25% dintre propoziii se terminau cu un cuvnt corect sintactic, dar incongruent semantic. De exemplu: Pizza era prea fierbinte pentru a fi iar ultimul cuvnt era fie mncat, fie but fie plns. Cuvintele incongruente declanau cele mai mari N400, la 400ms de la citirea cuvntului. Mai mult, amplitudinea lui N400 prea s fie proporional cu gradul de incongruen: cuvintele moderat incongruente (but) declanau un N400 mai mic dect cele puternic incongruente (plns). Acest efect era mai puternic i mai prelungit n emisfera dreapt. Aceste date au condus la concluzia c N400 reflect violarea unor ateptri semantice. Msurarea acestei componente ar putea fi folositoare n testarea teoriilor i modelelor referitoare la amorsajul semantic.

2.1.2. Imagistica funcional

ncepnd din anii 70 membrii comunitii medicale i tiinifice au fost martorii unor transformri remarcabile a modului n care suntem capabili s examinm creierul uman prin tehnici imagistice. Rezultatele acestui demers au furnizat o motivaie puternic pentru continuarea dezvoltrii a noi metode imagistice. Datorit importanei acestui domeniu s-au implicat tot mai muli oameni din diferite discipline. Astfel, alturi de detectarea particulelor subatomice, de elaborarea de modele cosmologice (adic a descoperi cum s-a format universul) i de descoperirea genelor umane, astzi putem observa i nelege cum funcioneaz creierul uman. Rolul imageriei funcionale a fost acela de a identifica regiunile cerebrale i relaiile acestora cu performana n sarcini cognitive, conducnd la nelegerea operaiilor elementare executate de ctre aceste reele neurale. Marele avantaj al imageriei funcionale este acela c este unica metod capabil s ne furnizeze date privind funcionarea creierului n timp real, ntr-o manier neinvaziv.

2.1.2.1. Tomografia cu emisie de pozitroni (PET)

Peisajul n domeniul neuroimagisticii a nceput s se schimbe drastic n anii 70, dup ce Godfrey Hounsfield a introdus tomografia computerizat cu raze X (CT) n 1973. Imediat dup aceasta, cercettorii au vzut posibilitatea unei alte tehnici tomografia cu emisie de pozitroni (PET). Tehnicile autoradiografice de msurare a fluxului sangvin i metabolismul glucozei folosite n experimentele pe animale au fost perfecionate pentru a putea fi sigure i pentru oameni. n plus, n anii 80 au fost dezvoltate i validate tehnici cantitative de msurare a consumului de oxigen. Curnd s-a observat ca folosind PET se pot face msurtori precise ale funciilor creierului, fie urmrind fluxul sangvin fie metabolismul. nregistrarea fluxului sangvin a devenit tehnica preferat deoarece el poate fi msurat repede (sub 1 min) folosind un produs farmaceutic uor de produs H2 15 O (o substan de contrast care elimin un izotop al oxigenului) cu un timp de njumtire scurt (123 sec), care permite msurtori repetate la acelai subiect. Semnalul folosit de PET se bazeaz pe faptul c orice modificare n activitatea celular a neuronilor este acompaniat de modificri n fluxul sangvin local. Modificrile n fluxul sangvin par s fie acompaniate de modificri n consumul de glucoz ce depete consumul de oxigen, sugernd c metabolismul oxidativ al glucozei furnizeaz mai mult energie dect cea necesar funcionrii cerebrale. Astfel, arderea glucozei ar furniza energie necesar i unor modificri tranzitorii n activitatea cerebral, modificri asociate cu cogniia i emoia. Studiul cogniiei folosind PET a fost semnificativ ajutat n anii 80 de implicarea psihologiei cognitive, ale crei designuri experimentale de studiere a comportamentelor pe componente n paradigma procesrii informaiei se potriveau foarte bine cu strategiile de imagistic cerebral, tocmai dezvoltate. Combinaia dintre tiintele cognitive i neurotiinele sistemelor cu tehnicile imagistice a contrbuit la creterea interesului, comparativ cu indiferena cu care erau acestea privite n anii 70. ca rezultat al colaborrii dintre neurofiziologi, specialiti n imagistic i psihologi cognitiviti, s-a creat o strategie distinct de cartografiere a activitii cerebrale. Aceast strategie s-a bazat pe un concept introdus de ctre fiziologul olandez Franciscus Donders n 1868. Donders a propus o metod general de msurare a proceselor psihice bazat pe o logic simpl: el a sczut timpul necesar pentru a rspunde la o lumin (de exemplu, prin apsarea unui buton) din timpul necesar a rspunde la o anume culoare luminoas. El a gsit c discriminarea culorii necesit cam 50ms. n felul acesta, Donders a izolat i msurat pentru prima dat un proces mental prin scderea strii de control (rspunsul la o lumin) din starea de sarcin (discriminarea culorii de lumin).

2.1.2.2. Rezonana magnetic nuclear (RMN)

n aceai perioad cu CT i PET a aput i o alt tehnic, i anume rezonana magnetic nuclear (RMN). RMN se bazeaz pe principiul fiziologic referitor la comportamentul n camp magnetic al atomilor de hidrogen sau al protonilor. Acest principiu a fost descoperit n 1946 independent de ctre Felix Block i Edward Purcell, i a fost introdus n imagistic de Paul Lauterbur n 1973. Iniial, RMN-ul a furnizat informaii anatomice. O deschidere n folosirea sa pentru investigare funcional s-a realizat atunci cnd s-a descoperit c n timpul modificrilor activitii neuronale exist modificri n cantitatea de oxigen din esut. Combinnd acest lucru cu observatia c modificarea cantitii de oxigen transportat de ctre hemoglobin modific gradul n care hemoglobina influeneaz cmpul magnetic, Ogawa i colab. (1990) au fost capabili s demonstreze c RMN-ul poate detecta modificrile in vivo ale oxigenrii sngelui. Semnalul RMN-ului (cunoscut sub numele de T* sau ten-to-star) ce provine din aceast combinaie de fiziologie cerebral i fizic nuclear magnetic a devenit cunoscut sub numele blood oxygen level dependent signal (BOLD). Dup aceasta, n anii 90 s-au observat modificri n semnalul BOLD n timpul funcionrii creierului, iar aceste rezultate au condus la dezvoltarea rapid a investigaiilor folosind RMN-ul funcional (n englez fMRI).n timp ce muli credeau c creterile induse comportamental sau cognitiv n fluxul sangvin local s-ar reflecta n creteri i n metabolismul oxidativ al glucozei, datele obinute n studiile PET i RMNf au indicat altceva. Fox i colegii si au demonstrat n 1986 c stimularea cortexului vizual sau somatosenzorial ce conduce la creteri dramatice n fluxul sangvin, duce la doar o cretere minor n consumul de oxigen. Creteri n utilizarea glucozei apar n paralel cu fluxul sangvin, totui, modificrile n fluxul sangvin i utilizarea glucozei sunt mult n exces fa de modificrile n consumul de oxigen, observaie contrar cu concepiile populare privind metabolismul energetic al creierului. Aceste rezultate sugereaz c necesarul metabolic adiional asociat cu creteri n activitatea neuronal ar fi furnizat n mare parte prin glicoliz (metabolizarea glucozei). Alt element al relaiei dintre circulaia sangvin i funcionarea creierului care nu a fost apreciat corespunztor naintea tehnicilor imagistice, este acela c fluxul sangvin local i semnalul BOLD al RMNf nu doar cresc n anumite regiuni ale creierului asociate cu o sarcin anume, dar i scad n alte zone, sub nivelul de baz (baseline). Un punct de vedere parcimonios al interpretrii acestor scderi, este acela c ele reflect activitatea interneuronilor inhibitori ce acioneaz la nivelul circuitelor locale. Deoarece inhibiia necesit energie, este imposibil s distingem activitatea celular inhibitorie de cea excitatorie pe baza modificrilor n fluxul sangvin sau n metabolism. Astfel, o cretere local n activitatea inhibitorie ar fi la fel de probabil s fie asociat cu o cretere n fluxul sangvin i n semnalul BOLD al RMNf, la fel de bine ca i o activitate excitatorie. n anii 90 neurotiinele cognitive au nceput a fi un domeniu tot mai important din cadrul neurotiintelor. Neurotiinele cognitive combin strategiile experimentale ale psihologiei cognitive cu diverse tehnici imagistice, pentru a examina felul n care creierul declaneaz activitile mentale. Cele mai importante tehnici de scanare funcional a creierului sunt tomografia cu emisie de pozitroni (PET) i rezonana magnetic nuclear de tip funcional (RMNf), alturi de potenialele relaionate cu stimulii (ERPs) obinute din electroencefalografie (EEG) sau magnetoencefalografie (MEG).

Cursul 3Dezvoltarea creierului intre programare genetic i dependen de mediu

3.1. Perioade critice i perioade sensibile

Un mare numr de studii au demonstrat existena unor ferestre temporale n viaa postnatal, numite perioade critice, n timpul crora circuitele neuronale prezint o sensibilitate crescut n a achiziiona semnale informative i adaptative din mediul nconjurtor. Diferite zone ale creierului servind funcii majore (vizual, auditiv, control motor sau limbaj) au asemenea perioade critice care sunt activate i reglate de mecanisme distincte. O perioad critic definete fereastra de timp cnd stimuli din mediu sunt necesari pentru dezvoltarea normal a unui circuit anume din creier exemplu dezvoltarea vzului sau a limbajului. n schimb, o perioad sensibil definete fereastra de timp cnd experienele au cel mai mare impact asupra unui circuit din creier exemplu nvarea limbilor strine. Odat cu inchiderea unei perioade critice se reduce sensibilitatea la experiene senzoriale. Declanarea i durata unei perioade critice depinde nu doar de vrst, ci mai ales de experiene. Daca nu este furnizat activitatea neuronal adecvat, circuitul responsabil rmne ntr-o stare de ateptare pn inputul devine disponibil. Prin contrast, mediul mbogit prelungete plasticitatea.Nu toate regiunile creierului au acelai curs de dezvoltare. Exist o maturare pe axa rostro-caudal precum i nivele ierarhice ale procesrii n cazul unei ci neuronale specifice. n general, o proprietate procesat la un nivel superior al sistemului are o perioad critic mai lung dect una procesat la un nivel inferior. E interesant c, n cazul limbajului, orice limb strin nvat sub vrsta de 11 ani se suprapune peste limba nativ n aceeai zon a ariei lui Broca (vezi figura). n schimb, orice limb nvat peste aceast vrst se localizeaz n alt zon a ariei lui Broca dect limba nativ. n cortexul vizual, perioada critic se nchide n jurul vrstei de 5 ani la om, 12 sptmni la pisici i 35 de zile la oareci. Dup acest interval, capacitatea de modificare a creierului dependent de experiene devine semnificativ redus datorit a cteva mecanisme. Perioade critice exist i n alte pri ale creierului.

O perioad critic poate fi indus la om la vrsta adult prin tehnici non-invazive precum trainingul incremental, mediul imbogit i jocurile video educaionale, facilitnd invarea la aceast vrst. Oamenii care fac traininguri pe baz de jocuri video de aciune prezint o mbuntire a acuitii vizuale, ceea ce nu se ntmpl la cei care joac jocuri care nu sunt de aciune, sugernd importana ateniei n eficiena acestor traininguri. Atenia este esenial n declanarea plasticitii n cortexul vizual. Modificnd protocoalele de training pentru a conine modificri graduale ale experienei senzoriale se poate imbunti capacitatea de invare la bufniele adulte. Mediul mbogit furnizeaz animalelor o combinaie de stimulare multisenzorial, activitate fizic, interaciuni sociale i stimularea comportamentului explorator. Expunerea la un mediu mbogit produce o revenire a plasticitii n cortexul vizual, iar aceast revenire este asociat cu o reducere la nivelul bazal al GABA, deci reducerea excitabilitii la vrsta adult este rezultatul maturizrii circuitelor inhibitorii. Mediul mbogit reduce densitatea PNN n cortexul vizual, iar nlturarea lor este asociat cu o cretere a densitii sinaptice n neuroniidin cortexul vizual. Mediul mbogit exercit efecte profunde asupra creierului conducnd la o mbuntire a funciilor cognitive (n special nvare i memorie) i afecteaz pozitiv reactivitatea emoional i stresul. De asemenea, crete excitabilittatea n hipocamp, grosimea cortical i greutatea, arborizaia dendritic n special n hipocamp i occipital, neurogeneza i integrarea noilor neuroni n circuitele existente, precum i expresia unui numr de 41 de gene implicate n nvare i memorie, plasticitate sinaptic, neurogenez, vasculogenez, cretere celular, excitabilitate, transmisie sinaptic, factori neurotrofici i sistemele dopaminergic, serotonergic i noradrenergic. De asemenea, are efecte de stimulare a mecanismelor anti-oxidative.Este interesant c un mediu mbogit favorizeaz maturarea sistemului vizual chiar n absena experienelor vizuale, iar creterea femelelor gestante aflate n ultimul trimestru al sarcinii ntr-un asemenea mediu conduce la o dezvoltare mai rapid a sistemului vizual al puilor. De asemenea, alergatul mamelor gestante conduce la o cretere de 2 ori a celulelor precursoare neuronale n hipocampul puilor, iar notul crete abilitatea de memorie pe termen scurt al viitorilor pui.

3.2. Interaciunea gene-mediu. Procesele epigenetice

n centrul proceselor de epigenez st ideea c genele au o memorie. Viaa bunicilor notrii ce au respirat, mncat, chiar lucrurile pe care le-au vzut ne pot influena dup decenii, dei noi nu am experieniat acele lucruri. Iar ceea ce facem noi, poate afecta viaa nepoilor notrii. Deci memoria unui eveniment poate fi pasat din generaie n generaie. Un stimul simplu din mediul n care trim poate porni sau opri anumite gene, iar aceast modificare poate fi transmis urmailor afectnd genele speciei. De aici i importana pe care brusc o capt experienele de via. Practic, noi suntem paznicii genomului nostru. Tot mai multe cercetri au demonstrat existena unui complex mecanism epigenetic care regleaz activitatea genelor fr a altera codul genetic, i care are efecte de durat de modificare a funcionrii neuronilor maturi. Marcarea epigenetic a genomului apare n timpul consolidrii memoriilor. Exist deci un al formrii memoriilor, iar tipuri specifice de memorii sunt asociate cu patternuri specifice ale modificrilor unor componente ale nucleului celulelor numite histone. Plasticitatea sinaptic adic modificrile dependente de activitate n tria sinapselor st la baza formrii memoriilor. Mecanismele responsabile pentru inducia, expresia i meninerea plasticitii sinaptice sunt similare cu cele implicate n formarea memoriilor, deci inducia plasticitii sinaptice poate implica mecanisme epigenetice similare celor implicate n formarea memoriilor pe termen lung. Studiile realizate pe obolani au artat c expunerea timp de 4 sptmni la un mediu mbogit cu stimuli conduce la modificri ale cromatinei precum acetilarea histonelor genelor relaionate cu plasticitatea sinaptic la nivelul hipocampului, i consecutiv la formarea de sinapse, creterea plasticitii sinaptice, creterea dendritelor i mbuntirea memoriei.Aceleai procese care duc la formarea memoriilor de lung durat duc i la influenele epigenetice asupra genomului. Mecanismele epigenetice sunt folosite pentru formarea i stocarea informaiei celulare ca rspuns la semnalele din mediu, iar aceast stocare a informaiilor este analog stocrii memoriilor n sistemul nervos. Exemple ale efectelor reversibile i rapide ale modificrilor histonelor i metilrii ADN-ului n creierul adult sunt legate de nvare i memorie, deci mecanismele epigenetice stau la baza funciilor neuronale componente ale memoriei. Orice perturbare a proceselor care regleaz structura cromatinei poate afecta formarea memoriilor pe termen lung. n nucleul celulei, ADN-ul exist sub forma unei structuri foarte comprimate formate din ADN i proteine, numit cromatin (vezi figura). Factorii epigenetici includ un nivel de control al informaiei genetice ncorporat n cromatin proteinele care nconjoar cromozomul.

Cromatina exist ntr-o stare inactivat sau condensat numit heterocromatin, care nu permite transcripia genelor, precum i ntr-o stare activat sau deschis numit eucromatin, care permite transcripia genelor. Dovezi recente sugereaz c cromatina inactivat poate n unele cazuri fi subiectul reactivrii n neuronii aduli. Exist dou tipuri de modificri ale cromatinei care regleaz transcripia genelor care produc proteine: unele sunt activatoare i duc la pornirea unor gene iar altele sunt represoare i conduc la reprimarea (oprirea) unor gene. Ataarea la coada unei histone a unei grupri acetil (acetilare) activeaz gene iar ataarea unei grupri metil (metilare) oprete gene. nvarea dar i consumul unor droguri sunt exemple de factori care produc acetilare iar stresul este un factor care produce metilare.

3.3. Sinapsogeneza

Unul dintre procesele fundamentale care concur la formarea substentei cenuii este sinapsogeneza producerea de sinapse.Sinapsogeneza se desfoar de-a lungul a 5 faze, apariia i durata fiecrei faze fiind controlate de diferite familii de gene. Fazele iniiale sunt exclusiv controlate de gene, n timp ce n fazele trzii controlul trece treptat spre factori epigenetici. Perturbarea aprut n fazele timpurii ale sinapsogenezei duce la perturbri n dezvoltarea circuitelor neuronale, dar rezultatul acestor perturbri rmne ascuns deseori pn cnd unele aspecte ale maturrii ajung s difere de normalitate n mod vizibil, deci ne relev defectele, sau ceea ce numim psihopatologie.Faza 1-a este o faz foarte timpurie, ncepe la aproximativ 40-60 de zile dup concepie i conduce la o densitate redus a sinapselor care sunt formate de axoni subcorticali ce penetreaz orizontal n neuroepiteliu.Faza a 2-a este tot o faz timpurie, ncepe ntre 70 i 100 de zile dup concepie i conduce tot la o densitate redus a sinapselor dar acum la nivelul platoului cortical. Aceste sinapse apar la nceput n straturile infragranulare i progreseaz spre straturile corticale mai superficiale ale platoului cortical urmnd penetrarea vertical a proieciilor axonale.Faza a 3-a este o faz de acumulare rapid a sinapselor, care ncepe cu 2 luni nainte de natere, ea apare n paralel cu faza a 2-a nc neterminat, i este o perioad de producere rapid a tuturor categoriilor de contacte sinaptice. Mijlocul fazei a 3-a are loc n neocortexul uman n jurul vrstei de 3-5 luni. Ea urmeaz, n cortexul prefrontal, segregarea coloanelor corticale. Cea mai rapid parte a fazei a 3-a este n jurul naterii, cnd se formeaz 40.000 de sinapse pe secund, aceast formare coinciznd cu creterea sinapselor i arborilor dendritici. Densitatea maxim a sinapselor se atinge la sub un an dup natere n zonele senzoriale ale creierului i la3,5 ani n girusul frontal mijlociu (ariile 10, 9, 46). Aceast faz este dominat iniial de mecanisme expectante ale experienelor iar ulterior de mecanisme dependente de experiene sau epigenetice. Aceasta nseamn c procesul de sinapsogenez este modulat de experienele externe, din mediu, care sunt procesate de ctre neocortex. Prin aceste experiene in cortexul prefrontal se acumuleaz att sinapse excitatorii ct i inhibitorii.n fazele trzii ale sinapsogenezei (4 i 5), controlul trece treptat spre factori epigenetici. Faza a 4-a este o faz de platou n care densitatea medie a sinapselor rmne la un nivel nalt aproximativ 600-900 de milioane per milimetru cub de neuropil de a lungul copilriei pn la pubertate. Densitatea maxim este observabil n stratul supragranular III, n timp ce n stratul IV C se observ un val scurt al sinapsogenezei n spinii dendritici i un val mai ntrziat n corpii dendritici. Faza a 4-a dureaz n cortexul prefrontal 10 ani, pn la pubertate. i aceast faz este dominat de mecanisme expectante ale experienelor i dependente de experiene. Aceast perioad de nalt plasticitate sinaptic corespunde unui proces continuu de reorganizare a arborizaiilor axonale intracorticale ce permite reglarea i maturarea circuitelor neuronale ncepnd din anul 3 de via i pn la pubertate. Densitatea sinaptic rmne la un nivel maxim pn la aproximativ 5-8 ani, apoi scade dramatic n pubertate. Acest proces numit pruning joac un rol important n achiziia patternurilor mature ale conectivitii neuronale. Sinapsele slabe sunt eliminate iar cele care au fost ntrite funcional sunt meninute. n cortexul auditiv pruningul este terminat la 12 ani n schimb n cortexul prefrontal el continu pn pe la 16 ani. Faza a 5-a ncepe dup pubertate i se desfoar n perioada adult. Aceast faz este dominat de mecanisme dependente de experien. Ea reprezint un declin ncet dar constant al densitii sinaptice din pubertate spre vrsta adult, acest declin rezultnd n special din pierderea sinapselor localizate pe spinii dendritici. Acest proces este, se pare, influenat de hormonii sexuali, i duce la eliminarea definitiv a sinapselor labile care nu s-au stabilizat n timpul fazei a 4-a. Volumul de materie cenuie atinge vrful n cortexul prefrontal la pubertate (11 ani la fete i 12 la biei) n cortexul frontal dar n cel temporal atinge acest maxim doar la 16 ani. n timpul adolescenei volumul de substan cenuie se reduce n cortexul prefrontal datorit pruningului, ncepnd s scad dup 12-14 ani n lobul frontal i dup 14-16 ani n cel parietal. Eficacitatea i reorganizarea plastic local a contactelor sinaptice este relaionat n aceast faz doar de experiena fiecrui individ. O ultim etap de declin n densitatea sinaptic este observat la btrneea avansat, naintea morii

3.3.1. Neurogeneza adult

Modelarea cromatinei poate fi implicat i n reglarea neurogenezei adulte din girusul dentat i hipocamp. De-a lungul istoriei neurobiologiei, a fost considerat un fapt tiinific c nu este posibil adugarea de noi neuroni n creierul adult. Timp de 100 de ani una dintre teoriile fundamentale din neurotiine a fost aceea c animalele se nasc cu un numr de neuroni i pe parcurs i pierd pe o parte, dar n nici un caz nu mai dobndesc alii. Totui, tot mai multe date experimentale colectate nc din prima jumtate a secolului XX, i-au fcut pe cercettori s trag concluzia la finele anilor 90 c pe lng neuronii cu care ne natem, exist un tip anume de neuroni numii de tip adult care se secret pe tot parcursul vieii. Dovezile din ultimii 15 ani au demonstrat clar c neurogeneza (generarea de noi neuroni) poate apare n creier i dup perioada sa de dezvoltare i chiar la vrste naintate. Neurogeneza adult (cum este ea numit) s-a dovedit a funciona la diverse specii precum psri, roztoare, primate i oameni. Fred Gage i colegii si au fost primii care au evideniat neurogeneza adult la om n 1998.

Neurogeneza a fost identificat n rate mai mici n amigdal i hipotalamus, dar ratele ridicate ale neurogenezei sunt totui limitate la dou regiuni din creierul adult: hipocampul (vezi figura) i bulbul olfactiv. n hipocampul oarecilor se secret n fiecare zi cteva mii de astfel de neuroni iar unii dintre ei supravieuiesc timp de cteva luni. n girusul dentat al obolanilor apar peste 270.000 de noi neuroni n fiecare lun. Att la roztoare ct i la maimue, celule adulte apar din celule progenitoare n hilusul zonei subgranulare i migreaz spre stratul celulelor granulare unde se difereniaz n neuroni. La maimue, neuroni aduli au fost descoperii i n cortexul parietal i frontal, ca formnd interneuroni inhibitori.Neurogeneza adult furnizeaz un flux continuu de neuroni furniznd reelelor neuronale abilitatea de a se adapta n mod flexibil la viitoare schimbri, sau la un volum mai mare de informaii. Neurogeneza este o form de plasticitate neuronal care contribuie la abilitatea creierului de a procesa, rspunde i adapta la stimuli, inclusiv nvarea i memoria. Reaciile adecvate la stimuli noi coreleaz cu nivelul proliferrii noilor neuroni. Neurogeneza adult reprezint o ajustare pe termen lung a circuitelor hipocampice n vederea procesrii informaiei la niveluri de complexitate mai ridicat, pentru a permite creierului a se acomoda situaiilor cu un grad ridicat de noutate. Noii neuroni au anse mai mari de supravieuire dac organismul este expus la un mediu mai complex. Aceti noi neuroni care nc nu au nici o specializare sunt n mai mare msur recrutai n adaptarea la un mediu nou, complex. Ei sunt mai capabili s proceseze i s stocheze noile informaii dect vechii neuroni i n consecin vor fi folosii mai mult dect cei vechi. Aceast folosire intens conduce la supravieuirea lor. Cu ct este mai mare volumul de noi informaii cu att sunt mai mari ansele noilor neuroni s gseasc de lucru i s supravieuiasc. n ce privete vechii neuroni, cu ct apare o modificare semnificativ n mediu deci informaie mult i nou cu att ei vor fi mai inutili, mai puin folosii, pentru c ei sunt deja setai s realizeze operaii specifice care sunt incompatibile cu noile cerine. Ca rezultat, ei vor fi nlocuii cu noii neuroni. Dac aceste procese au loc n creierul adult, unde numrul de neuroni este unul determinat, are loc un proces de nlocuire, noua informaie conducnd la moartea vechilor neuroni i recrutarea i supravieuirea altora noi. Un mediu nou dar simplu nu necesit computaii complexe deci nu este necesar nlocuirea vechilor neuroni, deci dac apar noi neuroni acetia vor muri nefiind folosii. n schimb un mediu nou complex necesit computaii multe i complexe, deci vechii neuroni vor fi nlocuii de noi neuroni care rspund mai bine la noile provocri vechea generaie este nlocuit de noua generaie la fel ca n lumea uman.

Cursul 4Creierul ca i sistem de invare

4.1.Introducere

Scopurile comportamentelor sunt specificate de ctre evaluarea recompenselor i pedepselor. Atunci cnd un stimul din mediu a fost decodificat ca fiind o recompens sau pedeaps primar, sau secundar (ulterior unei asocieri stimul-ntrire) el devine scopul unei aciuni, iar persoana poate executa un comportament (numit rspuns instrumental) pentru a obine recompensa sau spre a evita pedeapsa. Bineneles, acest lucru nu se aplic la comportamentele instinctuale (cum ar fi a te feri de un obiect care se apropie rapid sau a cuta snul mamei). Stimulii din mediu dobndesc valoare de recompens sau pedeaps ntr-o manier clasic, prin experiene, i n felul acesta ajung s prezic recompensa sau pedeapsa asociate. Unii neuroni rspund la aceti stimuli ce prezic recompense sau pedepse, iar prin nvare aceti stimuli permit subiectului s se pregteasc s primeasc recompensa sau s evite pedeapsa, cu mult timp nainte ca ea s apar. ntririle instrumentale sunt stimuli ce vor influena n viitor probabilitatea declanrii unui rspuns comportamental, n cazul n care apariia, terminarea sau omisiunea lor a fost asociat cu acel rspuns comportamental. Unii asemenea stimuli sunt aa numitele ntriri primare sau ne-nvate (cum ar fi gustul unui aliment sau durerea). Recompensele i pedepsele primare sunt specificate de ctre gene. Aceasta este soluia pe care a gsit-o selecia natural, care prin gene declaneaz comportamente benefice, creierul realiznd o interfa ntre sistemele senzoriale i cele acionale, n timp ce alii devin ntriri prin nvare datorit asocierii lor cu ntririle primare, ajungnd astfel ntriri secundare. Acest tip de nvare este numit asociere stimul-ntrire, i apare prin procesul condiionrii clasice. Inversarea unei asocieri stimul-ntrire produce efecte opuse asupra comportamentului. Omiterea sau ncetarea unei ntriri pozitive scade probabilitatea emiterii rspunsului respectiv. Rspunsurile urmate de omiterea sau ncetarea unei ntriri negative conduc la creterea probabilitii apariiei lor ulterioare, aceast asociere fiind denumit evitare activ sau fug.

4.2. nvarea prin recompensare sau condiionarea apetitiv

Comportamentul este motivat de sursele de recompens precum i de evitarea lucrurilor neplcute. Creierul face in permanen calcule probabilistice, aa cum am artat, privind deciziile de aciune in funcie de balana de mai sus. Plcerea unei idei este ceea ce ne propulseaz n viitor, ne face s explorm, s dorim s descoperim. Studiile imagistice au descoperit c exprimarea unor convingeri, indiferent dac se refer la religie, afirmaii logice sau matematic, activeaz zonele din creier implicate n procesarea recompenselor i in realizarea adiciilor. Deci, pentru a cuta mai departe bazele puterii i stabilitii convingerilor noastre ar trebui s studiem mecanismele creierului implicate in procesarea recompenselor sau apetitiv, cum este ea denumit. Dar cum anume ajunge creierul s considere c unele lucruri pot fi suficient de interesante inct s il motiveze s le caute? n creier exist circuite care proceseaz o gam foarte variat de stimuli cu valoare pozitiv de la mncare, sex i droguri, pn la bani, glume sau muzic. Studiile neurofiziologice, farmacologice, biochimice i imagistice au artat interdependena dintre procesarea apetitiv, rspunsul emoional consecutiv i condiionarea apetitiv. O component cheie a acestui circuit este sistemul dopaminergic mezolimbic: un set de celule nervoase cu originea n aria ventral tegmental (VTA) din mezencefal care trimite proiecii n partea frontal, n special ctre nucleul accumbens. Aceti neuroni din VTA comunic prin eliberarea neurotransmitorului dopamin prin vrful axonilor lor cu receptorii neuronilor din nucleul accumbens. Calea VTA-accumbens (vezi figura) acioneaz precum un reostat al recompensei: ea spune altor centrii nervoi ct de recompensatorie este o activitate. Cu ct este ea mai recompensatorie cu att organismul i-o va reaminti mai bine i o va repeta mai multIat pe larg structurile implicate n percepia recompenselor. n aceast sumarizare sunt menionate diverse studii care implic procesarea a mai multor categorii de stimuli considerai cu caracter recompensator.

1 Aria ventral tegmental (VTA) la percepia oricrui stimul plcut - mncare, ciocolat, stimuli sexuali, droguri, alcool, tutun, bani, muzic etc. n timpul ejaculrii activarea n VTA este similar cu cea indus de heroin.2. Amigdala (cu rou n figura de mai jos) prin nucleul su bazolateral rspunde la orice stimul recompens: vederea mncrii preferate, mirosuri plcute, administrarea de droguri, vederea pachetului de igri de ctre fumtori, primirea de bani, muzic, judeci estetice, in special amigdala stng, maini sport evaluate de brbai tineri, sau stimuli sexuali (n special amigdala stng, iar activarea este mai mare la brbai). n timpul orgasmului scade activarea n unii nuclei amigdalieni (bazolaterali) i crete n cei mediani unde exist receptori pentru oxitocin al crei nivel crete la orgasm. 3. Hipotalamusul lateral rspundela orice stimulare care produce senzaia de plcere, inclusiv la senzaii mai abstracte precum muzica. De asemenea, el rspunde (prin nucleii din aria preoptic median) la feromoni umani, n felul acesta influennd rspunsul sexual, hipotalamusul secretnd la orgasm oxitocin. Hipotalamusul apare activat la vederea pachetului de igri de ctre fumtori.3. Corpii striai ventrali (vezi figura de mai jos) - capsula nucleului accumbens, nucleului caudat i putamenul - rspund la apariia oricrui tip de recompens: vederea unei mncri, gustul mncrii preferate, stimuli sexuali, n timpul orgasmului, scene romantice, cocain, alcool, vederea pachetului de igri de ctre fumtori, primirea de bani, prezentarea unui produs dezirabil, vederea unei rulete de ctre cei dependeni de jocuri de noroc sau a unei maini sport la brbaii tineri.

4. Pallidumul ventral este implicat n percepia gustului dulce i a stimulilor sexuali. El primete proiecii dopaminergice i este strns legat de nucleul accumbens.5. Corpii striai dorsali se activeaz la primirea de bani dar i la dulciuri. Dintre acetia, globus pallidus stng i putamenul drept sunt implicate in judeci estetice. Capul nucleului caudat se activeaz la vederea pachetului de igri de ctre fumtori.

6. Cortexul cingulat anterior(cu bleu n figura) se activeaz i el ca rspuns la primirea unor recompense precum: bani, vederea pachetului de igri de ctre fumtori, stimuli sexuali cum sunt cuplurile erotice, scene romantice cu cupluri, nuditate, sau vederea unor maini sport. De asemenea, partea sa superioar este implicat in judeci estetice. 7. De asemenea, n evaluarea semnificaiei emoionale a unei recompense este implicat i cortexul cingulat posterior (aria 31) i cortexul retrosplenial (ariile 29, 30), primul fiind activat la vederea pachetului de igri de ctre fumtori (vezi figura de mai jos pentru ariile lui Brodmann).

8. Cortexul insular median (cu Ins n figura de jos) se activeaz ca rspuns la stimuli cum ar fi gustul plcut sau atingeri plcute mpreun cu cortexul somatosenzorial sau in timpul orgasmului la femei ct i in judeci estetice.

9. Cortexul ventromedian prefrontal (ariile 11, 12) i lateral stng (aria 47) are rol n nvarea expectanei unei recompense anunate de un stimul. El se activeaz ca rspuns la perceperea oricror stimuli recompensatori, naturali sau condiionai, concrei sau abstraci. Zona ventromedian se activeaz la vederea stimulilor sexuali, dar activarea scade in zona laterale n timpul orgasmului la femei. n zona ventromedian crete activarea la vederea numelui unei mncri preferate ntr-un meniu, mirosuri plcute, gustul i textura mncrii, ciocolat, atingeri plcute, cocain i alcool, bani, succesul ntr-un joc video, muzic plcut, aprobare verbal, maini sport evaluate de brbai tineri, glume, sau judeci estetice. La primirea unei sume de bani, activarea este localizat mai anterior celei din cazul procesrii gustului, mirosului sau senzaiilor tactile i somatosenzoriale. De asemenea, stimulii sociali cum ar fi ntlnirile cu persoane familiare cu care avem relaii bune reprezint o recompens iar orbitofrontalul conine neuroni care rspund la fee i sunt conectai cu sistemul mezolimbic care contribuie la valoarea de ntrire jucat de informaia social. Precum se vede nu exist un aa numit centru al recompensei sau al plcerii aceste procesri i emoiile subiective asociate lor avnd loc pe suprafee mari din creier. Circuitul recompensei este unul complex, fiind interconectat cu alte regiuni cerebrale care servesc la colorarea experienei cu emoii i la declanarea rspunsurilor fa de recompense, oricare ar fi acestea mncare, sex sau interaciuni sociale. De exemplu, amigdala evalueaz dac o experien este plcut sau neplcut i dac ea trebuie repetat sau evitat n viitor realiznd conexiuni ntre experiena respectiv i diferii indici din mediu; hipocampul particip la nregistrarea n memorie a experienei din punctul de vedere al locului i momentului apariiei ei; iar partea frontal coordoneaz informaiile privind valoarea, locul i timpul pentru a determina comportamentul individului. Nucleu accumbens prin conexiunea pe care o are cu hipocampul permite informaiei spaiale dependente de hipocamp s influeneze nvarea apetitiv, n timp ce prin conexiunea sa cu amigdalapermite informaiei dependente de ea s influeneze aceast nvare. Pentru a avea loc o nvare apetitiv deci nu este suficient activitatea miezului accumbensului, ci modificrile plastice trebuie s aib loc simultan i n hipocamp, amigdala bazolateral i cortexul orbitofrontal ventromedian.

4.3. nvarea prin pedeaps sau condiionarea aversiv

n condiii de incontrolabilitate a mediului i pericol se declaneaz in creier stri subiective de fric dar i mecanismele condiionrii aversive. Aceasta va salva datele privind situaia respectiv (stimul condiionat) cuplnd-o cu o stare neplcut (stimul necondiionat), fapt ce va declana in viitor comportamente de evitare a ei i a tot ce este similar cu ea. Astfel, acea situaie va deveni un stimul semnificativ, cu relevan biologic important, care va avea un caracter prioritar in procesrile viitoare. Pentru a apare condiionarea, cile ce transmit informaii despre stimulul condiionat i cel necondiionat trebuie s convearg n creier. Amigdala este locul unde au loc modificri plastice n timpul condiionrii, deci aici are loc convergena acestor ci. Cercetrile efectuate n anii 80 n mai multe laboratoare au pus n lumin mecanismul neuroanatomic al condiionrii aversive simple. Pe scurt, frica condiionat este mediat de transmiterea informaiei privind stimulul condiionat i cel necondiionat ctre amigdal, iar reaciile de fric sunt date de outputurile ce pleac de la amigdal ctre sistemele ce controleaz rspunsurile comportamentale, vegetative i endocrine situate n trunchiul cerebral. Studiile neuroimagistice au artat c att n fixarea informaiei emoionale, ct i n reactualizarea ei, amigdala joac un rol fundamental. Se pare c de stocarea pe termen mai lung a condiionrii se ocup nucleul bazolateral dar i cel central ale amigdalei. Cu ct stimulii au un caracter emoional mai puternic cu att amigdala este mai activat la encodarea lor, i cu ct este ea mai activat la encodare, cu att i reactualizarea ulterioar a acelor stimuli sau evenimente este mai bun. Amigdala este deci implicat att n enocodarea materialului, consolidarea sa, precum i n reconsolidarea dup reamintire. Alturi de amigdal, i cingulatul anterior rostral are un rol n condiionarea aversiv. Alte studii au relevat c aceast zon este esenial n exprimarea fricii nvate nu a celei nnscute (precablate, instinctuale), pentru care esenial este amigdala. Studiile au descoperit c cortexul cingulat anterior drept este implicat n nvarea aversiv observaional. Datele lor sugereaz c lateralizarea emoiilor negative este un proces evolutiv bine conservat i implic operaii corticale i nu subcorticale.Nucleul accumbens este implicat aa cum am vzut anterior n nvarea asocierilor stimul-valoare, nucleul accumbens modulnd motivaia atunci cnd ne ntlnim din nou cu stimulul respectiv. Studiile realizate pe oareci au artat c hruirea i intimidarea prelungit conduc la fric i retragere. Dup expunerea timp de 10 zile la hruirea de ctre un oarece mai mare, oarecele victim dezvolt comportamente aversive puternice chiar i la prezena unui oarece nefamiliar care nu este agresiv. Aceste reacii fobice pot dura pn la 4 sptmni. Alturi de rspunsul la stimulul condiionat (sunet, de exemplu), organismele prezint rspunsuri i fa de locul n care au fost asociate sunetul i stimulul neplcut, de exemplu durerea. Acest fenomen se numete condiionare aversiv contextual i necesit att amigdala ct i hipocampul i orbitofrontalul. Reelele neuronale hipocampale au capacitatea de a reprezenta secvene de evenimente i locaii care compun memoriile episodice. Coninutul informaiei encodate prin patternurile de activare ale acestor neuroni, include legturi specifice ntre evenimente i locaiile n care au avut loc anumite experiene, ntr-o manier suprapus. Adic hipocampul creeaz reprezentri episodice att separate ct i cuplate chiar atunci cnd comportamentele i locaiile au fost aceleai, dar sunt parte din episoade diferite de via. Neuronii din lobul temporal median rspund ntr-o manier selectiv i abstract la persoane i obiecte particulare, precum actori, personaje din filme sau monumente celebre. Astfel, aceti neuroni au fost numii neuroni Jennifer Aniston sau celule conceptuale. Reprezentrile acestor neuroni sunt fundamentale pentru funcii mnezice precum crearea de asocieri sau tranziia ctre concepte relaionate, ceeea ce conduce la crearea de memorii episodice. Alturi de hipocamp, n realizarea encodrii valorii afective a contextului apariiei unui stimul este implicat i cortexul orbitofrontal. Acesta joac un rol important n conectarea stimulilor vizuali, auditivi, tactili i gustativi cu conotaia lor aversiv i contextul spaio-temporal n care ei s-au ntmplat s apar.

4.4. Impactul drogurilor asupra mecanismelor de invare ale creierului

n viziunea lui Bechara (2005), voina ar emerge din interaciunea a dou sisteme neurale separate dar interdependente: un sistem impulsiv n care sunt critice amigdala i nucleul accumbens, structuri care declaneaz semnale afective privind consecinele imediate ale comportamentului, i un sistem reflectiv n care critic este cortexul ventromedian prefrontal, care declaneaz semnale afective privind consecinele pe termen lung. Indivizii devin vulnerabili la comportamente compulsive deoarece sunt disfuncionale procesele care le-ar permite inhibarea aciunilor declanate de sistemul impulsiv, din motive induse genetic sau aprute ca urmare a consumului de droguri. Comportamentul compulsiv i persistena sa se bazeaz pe uzurparea n mod patologic a mecanismelor moleculare implicate n mod normal n procesul de nvare apetitiv, afectnd mai multe sisteme mnezice declarative i procedurale. Cutarea compulsiv a drogului i consumul propriu-zis sunt trsturile definitorii ale adiciei. n termeni teoretici, este rezonabil s caracterizm comportamentul compulsiv ca fiind o asociere stimul-rspuns de tip obinui, n care scopul comportamentului este scurt-circuitat, astfel nct comportamentul nu se mai afl sub controlul direct al scopului. Mai degrab, rspunsul este guvernat de o succesiune de stimuli care funcioneaz ca i ntriri condiionate. Asemenea nvri stimul rspuns (obinuie) apar n paralel cu nvarea instrumental de tip aciune-rezultat, dar cu timpul ajung s domine output-ul comportamental.

4.5. Extincia i nvarea reversal

Pentru a se adapta la o lume in permanent schimbare organismele trebuie s ii modifice comportamentele in funcie de aceste schimbri. Ori, aa cum am vzut, comportamentele sunt declanate de sursele de recompens i de evitarea pierderii acestora. n mod tradiional, in psihologie aceste lucruri sunt legate de emoii i aa cum am prezentat mecanismele prin care ajungem s ne formm condiionri afective voi prezenta acum i mecanismele responsabile de modificarea acestora, sau de reinvare. Schimbarea afectiv (affective shifting) reprezint abilitatea de adaptare prin nvare asociativ n situaia n care un stimul iniial recompensator nu mai are valoare de recompens proces numit extincie; precum i n situaia n care valoarea de recompens a unui stimul se transform n pedeaps sau invers proces numit nvare reversal. Unul dintre cele mai bune exemple in care ar trebui s se manifeste invarea reversal il constituie cazurile in care o persoan apropiat - fie printe fie partener - ajunge s ii abuzeze copilul sau partenera. n aceste cazuri dac invarea reversal nu decurge bine cel abuzat nu se poate desprinde din relaia cu caracter ambivalent (sau ceea ce unii numesc ataament patologic). nvarea reversal a fost sugerat a exista nc din anii 70 de ctre Iversen i Mishkin care studiau efectele leziunilor prefrontale asupra nvri la maimue. Studii ulterioare au confirmat descoperirea acestora. Astfel, studiile pe leziuni la maimue au artat c dup lezarea orbitofrontalului, subiectul nu mai reacioneaz normal i nu mai nva din situaia de tip non-recompens. El rspunde comportamental chiar dac acel comportament nu mai este recompensat. La maimue cu leziuni n aceast zon, dac iniial un obiect a fost asociat cu mncare iar ulterior nu mai este, ele continu s rspund ca i cum ar fi. Neuronii din orbitofrontal au proprietatea de a inversa o asociere de tip stimul-ntrire dup doar o singur ncercare. Ei deci sunt capabili att de o rapid nvare ct i de up-datarea i re-nvarea asocierii stimul-ntrire. Aceast capacitate de re-nvare sau nvare de tip reversal difereniaz activitatea orbitofrontalului de cea a amigdalei, cu care este cuplat. Grupuri diferite de neuroni din orbitofrontal rspund la detectarea unei pedepse, la ndeprtarea unei recompense prezente, la schimbarea valorii unui stimul din recompens n neutru sau la substituirea valorii unui stimul din recompens n pedeaps. Graie acestei specificiti, creierul posed un mecanism care-i permite re-nvarea n funcie de sarcin sau de context. Aceti neuroni nu doar schimb vechile asocieri stimul-ntrire la nivel local ci trimit i semnale ctre corpii striai nucleul caudat ventral i nucleul accumbens - pentru a produce comportamente adecvate fa de noua situaie. n nvarea reversal esenial este partea ventral a hipocampului ai cror axoni proiecteaz n zona ventral i rostral a cortexului prefrontal. Aceast zon are un rol important n procesarea recompenselor, motivaie i extincie. n nvarea reversal orbitofrontalul lateral i girusul frontal inferior joac roluri diferite. Astfel, n timp ce orbitofrontalul este implicat n nvarea propriu-zis, girusul frontal inferior este implicat n procesri precum comutri atenionale (set shifting), dezvoltarea de strategii bazate pe reguli i transferul de strategii. Exist mecanisme distincte pentru re-nvarea asocierilor simple1) obiecte-recompens i a asocierilor pe baz de 2) reguli abstracte. n cazul primei este esenial circuitul care leag 1) corpii striai ventrali de orbitofontal i zona median prefrontal, iar n cazul re-nvrii regulilor abstracte esenial este conexiunea 2) corpilor striai dorsali cu zona dorsolateral prefrontal.Mult mai studiat dect invarea reversal este extincia. Abilitatea de adaptare prin nvare asociativ n situaia n care un stimul iniial recompensator nu mai are valoare de recompens se numete extincie. n procesul de extincie e important de menionat faptul c formarea noii asocieri nu terge vechea asociere ci doar o inhib, extincia fiind de fapt o form de nvare nou. Similar cu alte forme de nvare, extincia are 3 faze: achiziie, consolidare i reamintire. Achiziia extinciei este nvarea iniial ce apare atunci cnd rspunsurile condiionate sunt reduse n timpul unei sesiuni de nvare a extinciei. Aceast faz este urmat de una de consolidare care dureaz cteva ore, n care se declaneaz procese moleculare care stabilizeaz o memorie a extinciei pe termen lung. Dup aceast faz de consolidare, prezentarea stimulului condiionat extinct declaneaz reamintirea extinciei, pus n eviden prin rspunsul condiionat acum mai redus la acel stimul. O amintirea slab a extinciei este caracterizat prin niveluri ridicate ale rspunsului condiionat, cea ce reflect condiionarea iniial fa de stimulul respectiv.Deci extincia este un proces activ de re-nvare i nu unul de tergere a vechii memorii. Unii autori spun c ea este dependent, n bun msur, de neuronii imaturi din girusul dentat ai hipocampului aprui n procesul de neurogenez adult. Aceti neuroni imaturi contribuie la nvarea inhibitorie din timpul extinciei.Memoria original poate fi recuperat, uneori n mod spontan, sau poate fi activat de expunerea la stimulul condiionat n alt context dect cel n care a avut loc extincia. Totui, aceast recuperare a vechii memorii nu mai apare dac procedura de extincie a fost aplicat obolanilor de pn n 17-20 de zile. Capacitatea de a terge definitiv memoriile este pierdut la 23 de zile dup natere. La fel ca i condiionarea, extincia este distribuit de-a lungul unei reele de structuri. Totui, plasticitatea relaionat cu extincia din fiecare structur nu joac acelai rol. De exemplu, plasticitatea la nivelul amigdalei joac rol n inhibarea expresiei de fric (rspunsul fa de stimulul condiionat este inhibat la mai multe niveluri de-a lungul fluxului procesrii sale senzoriale) n timp ce plasticitatea din hipocamp i cortexul frontal permite modularea contextual a acestei inhibri. Zona ventromedian prefrontal (vezi figura de jos) evideniat n sarcinile de tip reversal este rspunztoare i de extincie. i n cazul extinciei unei condiionri aversive i a uneia apetitive att clasice ct i instrumentale este implicat alturi de zona ventromedian prefrontal i amigdala bazolateral i cea central.

Un grup de neuroni din amigdala bazolateral rspund la apariia stimulilor condiionai aversiv dar nu mai rspund dup extincie, n schimb ce un alt grup rspunde la aceiai stimuli dup realizarea extinciei. Neuronii din al doilea set neuronii extinciei i modific descrcrile naintea neuronilor implicai n condiionarea aversiv i ambele grupuri i modific activitatea nainte ca s dispar expresia comportamental a condiionrii ceea ce arat c modificarea comportamental post-extincie este cauzat de o schimbare n echilibrul activitii celor dou grupuri de neuroni. Extincia este specific unui context, din acest motiv hipocampul avnd un rol important prin hrile spaiale pe care le realizeaz. Se tie c cortexul orbital i median prefrontal primete inputuri din zonele hipocampale precum i de la amigdala bazolateral, densitatea acestor proiecii fiind maxim n poriunile ventrale, prelimbice i infralimbice (ariile 11, 24 i 25). Inputurile excitatorii i inhibitorii de la hipocamp i amigdal converg n aceste zone iar activarea simultan a neuronilor hipocampali i amigdalieni amplific activitatea din aceast zon. Studiile ulterioare au artat c neuronii de proiecie din hipocamp ajung la neuronii amigdalieni implicai n nvare aversiv dar nu i la cei implicai n extincie. La acetia din urm ajung proiecii de la neuronii din cortexul prefrontal median sugernd faptul c n extincie sunt implicate de fapt mai multe circuite, aa cum am vzut mai sus. Tulburrile anxioase dar i abuzul de droguri sunt cauzate de un eec n reamintirea memoriei unei extincii. Se tie c dezechilibre ale activitii n reeaua ventromedian prefrontal amigdal, mai specific o supra-activare amigdalian i o sub-activare prefrontal s-au observat la anxioi - att la aduli, ct i la copii i adolesceni - precum i n studiile pe animale. Activitatea ventromedianului prefrontal prezice capacitatea de extincie, reglarea rspunsurilor vegetative dar i interpretarea stimulilor emoionali ambigui ntr-o manier pozitiv. O tulburare anxioas stresul posttraumatic se presupune c este cauzat de un eec n consolidarea i reamintirea extinciei, subiecii cu stres posttraumatic prezentnd un volum redus al ventromedianului prefrontal i a hipocampului, dar i o activitate crescut a amigdalei.

Cursul 5Organizarea senzorio-motorie a circuitelor creierului

5.1. Tipuri de invare a aciunilor

Datele experimentale arat c exist dou procese de nvare distincte: unul orientat spre scop ce presupune nvarea unei asocieri ntre un rspuns i valoarea afectiv a rezultatului scontat (nvare rspuns-rezultat sau stimul-rspuns-rezultat), i unul de nvare a deprinderilor ce presupune nvarea asocierilor dintre stimuli (sau contexte) i rspunsuri (nvare stimul-rspuns). Studiile sugereaz faptul c creierul poate nva rutine aciune-rezultat i n circumstane n care nu apare un beneficiu imediat. Motivaia de a nva asemenea asocieri pare a fi intrinsec, adic nu sunt ntrite de o recompens sau pedeaps ulterioare, ci simpla lor nvare joac rolul ntririi. n felul acesta pot fi vzute jocul copiilor i a animalelor. Aceste rutine aciune-rezultat sunt stocate n forma unor deprinderi ce pot fi ulterior folosite ntr-un nou mod sau ntr-un nou context. Sistemele care nva deprinderi sau obiceiuri fac acest lucru lent, prin ncercri repetate de tipul ncercare i eroare i sunt susceptibile la generalizri. Un obicei este de exemplu dorina de a fuma ntr-un anumit moment al zilei sau dup o alt activitate, precum mncatul. Corpii striai joac un rol critic n invarea de acest tip. Proieciile neuronilor dopaminergici n aceast zon realizeaz nvarea valorii aciunilor.Avem dou procese de nvare afectiv: nvarea unei asocieri stimul-ntrire i nvarea instrumental a unui rspuns operant realizat spre a aborda sau obine o recompens sau spre a evita sau scpa de o pedeaps. Deci nvarea afectiv poate apare att prin asocierea unui stimul cu o recompens sau pedeaps (condiionare clasic) ct i prin asocierea unei aciuni cu o recompens sau pedeaps (condiionare instrumental). Dac o ntrire crete probabilitatea emiterii unui rspuns cu care este asociat ea se numete ntrire pozitiv sau recompens; dac scade probabilitatea emiterii unui rspuns, ea se numete ntrire negativ sau pedeaps. De exemplu, frica este o stare emoional ce poate fi produs de un sunet (un stimul condiionat) ce a fost anterior asociat cu un oc electric (o ntrire primar). O recompens este orice lucru pe care un organism va ncerca s-l obin, iar o pedeaps este orice lucru pe care un organism va ncerca s-l evite.Valoarea asignat unei aciuni depinde i de 1) riscurile asociate obinerii rezultatelor, 2) ntrzierea obinerii rezultatelor i 3) contextul social.

5.2.nvarea instrumental

Teoriile clasice ale nvrii spun c nvarea apare ori de cte ori este asociat un stimul cu o recompens sau pedeaps. Dar experimentele de la nceputul anilor 2000 sugereaz c nvarea apare n special atunci cnd este prezent o eroare n predicie (prediction error). Acest lucru a fost demonstrat folosind ceea ce se numete o procedur de blocare. n aceast procedur, un animal mai nti nva prin ncercri repetate, c un stimul A (un clopoel) este ntotdeauna urmat de o recompens (un suc de fructe). Dup o vreme, animalul va linge orificiul unde curge sucul ori de cte ori va auzi clopoelul, anticipnd apariia sucului. Dac apoi animalul va vedea o lumin colorat (stimulul X) mpreun cu sunetul clopoelului naintea administrrii sucului, ne-am putea atepta c el va nva s asocieze lumina cu sucul, i va linge orificiul dac va vedea doar lumina. Dar acest lucru nu se ntmpl deoarece sucul deja este complet prezis de ctre clopoel, deci nu exist nici o eroare de predicie i animalul nu trebuie s mai nvee asocierea dintre lumin i suc. Autorii menionai au nregistrat activitatea neuronilor dopaminergici din aria ventral tegmental (VTA) n timpul acestui tip de nvare, i au observat c apariia stimulului A a activat aceti neuroni, asocierea de tip AX de asemenea, dar cnd a aprut doar stimulul X, ei nu s-au activat. Prin contrast, dac un alt stimul B (o alt lumin colorat) nu a fost asociat cu sucul, dar el n asociere cu un fluierat (stimulul Y) anticipeaz sucul, animalul va nva chiar n absena stimulului B c Y prezice recompensa, deoarece B nu prezice nici o recompens iar cnd cei doi stimuli apar mpreun nu exist nici o eroare de predicie. Dup acest training, neuronii dopaminergici sunt puternic activai de apariia stimulului Y. Deci, aceti neuroni par s nvee asocierea stimul-recompens iar rspunsul lor se conformeaz regulii prediciei erorii. Neuronii dopaminergici din mezencefal encodeaz eroarea n predicie reprezentndu-i n fiecare moment diferena dintre valoarea recompensei primite i valoarea ateptat. O recompens care are exact aceeai valoare ca i cea ateptat nu produce nici un rspuns din partea acestor neuroni. ns atunci cnd valoarea ei este mai mic dect cea ateptat aceti neuroni sunt inhibai sau activai, prin comparaie cu starea lor de dinaintea recompensei i cu rspunsul lor la mrimea recompensei care era valabil pentru majoritatea cazurilor. Atunci cnd sistemul i revizuiete predicia n sens pozitiv, el induce o cretere a activitii n sistemul dopaminergic mezencefalic, iar cnd sistemul i revizuiete predicia n sens negativ, el induce o scdere a activitii n sistemul dopaminergic mezencefalic. Eroarea n predicie pozitiv i negativ sunt encodate n regiuni diferite din corpii striai. Atunci cnd are loc o scdere a activitii dopaminergice mezencefalice se genereaz un semnal de eroare negativ n predicie numit ERN (i msurabil prin ERPs la nivelul cortexului cingulat anterior/zonei dorsomediane prefrontale) care este produs de dezinhibarea dendritelor apicale ale neuronilor dopaminergici din cortexul cingulat anterior (deci crete dopamina n medianul prefrontal) i care semnific faptul c evenimentele sunt mai nefavorabile dect ateptrile. Rezultatele nefavorabile neateptate genereaz un ERN mai mare dect cele ateptate. Sistemul tinde s prezic recompense i non-recompense iar non-recompensa, n condiia n care e ateptat, genereaz un ERN mai mic pentru c este congruent cu prediciile sistemului. Prin contrast, non-recompensa aprut n situaia ateptrii unei recompense declaneaz un ERN mai mare pentru c ea este incongruent cu prediciile sistemului. De asemenea, studii electrofiziologice au relevat declanarea potenialului EP (o component n unde alfa prin comparaie cu ERN care este o component n unde theta) n zona median prefrontal/cingulat anterior n situaia n care subiecii primeau o recompens neateptat sau realizau o alegere riscant ntr-o sarcin de tip Gambling dar ateptrile negative le erau contrazise (nu primeau penalizarea scontat). O asemenea activare apare i cnd preul unui produs dezirabil este mai mic dect cel scontat, activarea fiind un predictor al deciziei ulterioare de a cumpra acel produs. Aa cum spuneam, cnd evenimentele sunt mai favorabile dect ateptrile are loc o cretere a activitii dopaminergice mezencefalice ce genereaz un semnal de eroare pozitiv n predicie numit EP (msurabil prin ERPs tot la nivelul cingulatului anterior/zonei mediane prefrontale). EP se asociaz cu activarea cingulatului anterior dorsal, a cortexului insular anterior, cortexului orbitofrontal, a nucleului accumbens i a putamenului, dar i a substanei negre i a amigdalei. Putamenul i nucleul caudat se tie c proceseaz eficiena unei aciuni. Ca s rezumm, eroarea n predicie apare atunci cnd ne ateptm la o anumit secven de tip aciune-timp-recompens/pedeaps sau stimul timp recompens/pedeaps i apare o nclcare a ei adic nu se ntmpl ce ne ateptam s se ntmple, conform regulii anterioare. Eroarea n predicie poate fi negativ atunci cnd are loc 1) omisiunea recompensei la finalul secvenei, sau 2) recompensa este diminuat, sau poate fi pozitiv atunci cnd are loc 1) omisiunea pedepsei la finalul unei secvene, 2) pedeapsa este nlocuit cu recompens, sau 3) n cazul unei secvene cu recompens la final, ea este mai mare dect fusese anterior.n concluzie, circuitul nvrii instrumentale realizeaz cuplri informaionale de tip aciune timp recompens/pedeaps i stimul timp recompens/pedeaps, adic ceea ce se numete nvare probabilistic. Cu alte cuvinte el nva 1) care este probabilitatea ca o aciune proprie/sau una observat s fie recompensat sau penalizat, 2) dup ct timp de la aciune apare recompensa/pedeapsa i 3) ct de mare este aceasta. De asemenea, nva i 4) care este probabilitatea ca un stimul (visual, auditiv, contextual, etc) s fie urmat de o recompens/pedeaps, 5) dup ct timp, i 6) ct de mare este recompensa/pedeapsa. Eroarea n predicie (att cea negativ ct i cea pozitiv) este realizat de componenta fazic dopaminergic. Neuronii dopaminergici encodeaz valoarea motivaional i se activeaz cnd ne apropiem de un stimul declannd expectane, evalueaz i nva valoarea aciunilor (inclusiv i revizuiesc expectanele), declaneaz abordarea/cutarea ulterioar a celor crora le-a asignat valoare mare i evitarea celor crora le-a asignat valoare mic, i pregtesc aciuni n avans n funcie de expectane.

5.3.Funciile creierului senzorio-motor: atenie, planificare i luarea deciziilor

Datele din neurotiine sugereaz c ntregul cortex poate fi vzut ca avnd att funcii senzoriale ct i motorii, doar c ariile tradiionale motorii joac un rol specific n realizarea micrilor. Unii autori consider c exist suficiente dovezi c procesul numit percepie reprezint de fapt o activare a programelor motorii. Percepia a ceva este nsoit de sentimentul a ceea ce putem face cu acel ceva, sau n relaie cu acel ceva. Astfel, apa ne permite s o bem, s notm n ea, s plutim pe ea, o piatr ne permite s o aruncm sau s zdrobim cu ea ceva. Un lucru este perceput atunci cnd este activat un program motor adecvat. i invers, felul n care ne micm mna sau piciorul .modeleaz felul n care percepem, gndim sau ne amintim informaii. n sprijinul acestei idei stau studiile imagistice privind zonele implicate n categorizare. Astfel, s-a observat c reactualizarea informaiei privind atribute specifice ale obiectelor activeaz regiuni cerebrale situate lng ariile ce mediaz percepia acestor atribute iar informaia privind funcia obiectelor, necesar n recunoaterea instrumentelor, uneltelor, i denumirea lor, este de fapt informaie despre patternuri ale perceperii vizuale a micrii obiectelor i patternuri ale micrilor motorii pe care le efectum cu acele obiecte. nc din copilrie dezvoltarea minii se realizeaz prin aciuni, prin micare. Ce numim minte se pare c este in bun msur o reflectare a aciunilor. Este rezonabil s considerm c reprezentarea contient a Sinelui const n reprezentarea interaciunilor cauzale dintre corp i mediul extern. Cu ct un organism realizeaz predicii mai acurate i rapide ale acestor interaciuni cu att el este mai favorizat n supravieuire i reproducere. Soluia pe care a gsit-o natura n a rezolva problema prediciei este aceea a evoluiei prin modificarea programelor motorii de ctre informaia senzorial. La ce folosete creierul informaiile pe care le stocheaz? Este rezonabil s afirm c pentru a se adapta la mediu iar modul fundamental prin care se realizeaz aceast adaptare este ghicirea viitorului. Creierul incearc in orice moment al strii de veghe s fac predicii privind ce ar putea s se intmple in situaia prezent sau in viitorul mai mult sau mai puin apropiat. Probabil de aceea au succes horoscoapele, ele ajutnd creierul in demersul su de predicie a viitorului. Creierul este o main de creare a unor stri viitoare virtuale, iar funcia sa de generare de expectane privind apariia unor stimuli senzoriali sau rezultate ale unor aciuni declanate anterior, noi o numim n mod tradiional atenie. Prin atenie creierul genereaz predicii i i sincronizeaz aciunile cu modificrile din mediu, ceea ce conduce la creterea performanei i succesul comportamentelor orientate spre un scop. n general zonele cortexului prefrontal lateral reprezint legtura dintre mediu i aciuni n timpul derulrii acestora n condiii de incertitudine dar cortexul dorsolateralul prefrontal prin conexiune cu cel parietal realizeaz evaluarea probabilitilor in schimb ce zona orbitofrontal lateral prin conexiune cu cortexul insular i corpii striai este rspunztoare de procesele numite in mod tradiional motivaional-emoionale asociate cu incertitudinea. De regul, exist 4 funcii cognitive care sunt manipulate ntr-o sarcin de incertitudine: 1) atenia este divizat pe mai multe aspecte ale situaiei sau stimulului, 2) aceste aspecte precum i strategiile de rspuns sunt meninute on-line n memoria de lucru, 3) este anticipat apariia unui stimul sau semnal, i 4) rspunsul adecvat este selectat n funcie de acest stimul sau semnal. Aceste procese se realizeaz printr-o reea ce unete cortexul prefrontal cu lobul parietal inferior drept. Dac aceast activitatea este eficient avem ce se numete atenie focusat iar dac nu este eficient apare fenomenul numit distractibilitate, care apare de multe ori pe fond de suprancrcare sau oboseal. Primul este relaionat cu o performan mai bun i constant, iar al doilea cu o performan fluctuant, timp de reacie mai lungi, i aa-numitele ,,lapses of attention. Una dintre concluziile studiilor imagistice din ultimii 10 de ani este c focusarea cteva secunde asupra unei informaii din memorie poate fi numit la fel de bine atenie susinut ct i memorie de lucru. Acelai sistem neuronal important pentru memoria de lucru este important i pentru atenia susinut, iar diferenele individuale la nivelul memoriei de lucru corespund cu diferenele la nivelul ateniei susinute. Spus cu alte cuvinte, aceleai sisteme care ne ajut s ne fixm atenia asupra unui stimul din mediu ignornd altele ne ajut s meninem activat n memoria de lucru o informaie. Legnd aceste date de ceea ce spuneam anterior, putem concluziona c lobul prefrontal are rolul de a creea o lume virtual prin manipularea reprezentrilor interne independente de mediul prezent. El are abilitatea de a ntri semnalele care ghideaz fluxul informaional, activnd i inhibnd selectiv reprezentri specifice i ci neuronale n diverse pri din creier, avnd mai degrab un rol modulator. Aceast abilitate este ceea ce noi experieniem ca fiind atenie, memorie de lucru, i planificare/rezolvare de probleme. Informaiile sunt stocate in cortexurile senzoriale i motorii n zonele posterioare ale creierului temporale, parietale i occipital i exist cteva circuite de tip bucl recurent ce leag prin activarea lor zona prefrontal cu cortexul inferotemporal (atunci cnd se proceseaz obiecte), cu cortexul parietal (atunci cnd se proceseaz locaii i micri) i cu lobul temporal median. Conform cu ipoteza senzorio-motorie a creierului, acest mecanism de simulare/anticipare a comportamentului permite ca activitatea perceptiv generat de el s serveasc ca i stimul pentru un nou rspuns comportamental, cuplnd percepii simulate i rspunsuri simulate n lanuri cauzale. Prin simularea interaciunii cu mediul, un organism poate evalua nu doar un singur rspuns ci ntregi cursuri de aciune, supunndu-le unui test virtual, naintea celui real, posibil periculos. n mod tradiional luarea deciziilor este considerat un proces separat de planificarea aciunilor. Totui, studii neurofiziologice recente sugereaz c planuri poteniale de aciune n vederea atingerii unor inte multiple, sunt reprezentate n mod simultan ntr-o serie de zone motorii ale cortexului, iar alegerea intei sau decizia - implic acelai mecanism cerebral cu pregtirea aciunilor, cele dou funcionnd ntr-o manier integrat. Deci aciunile voluntare sunt o form de luare a deciziilor.Deciziile care presupun asocierea unui stimul cu un rspuns nu necesit un mecanism decizional independent ci se realizeaz prin mecanisme care acumuleaz informaiile senzoriale i planific aciunile motorii cu localizare n cortexul parietal posterior. Dei este tentant s facem asumpia existenei unor anume pri autonome a creierului care s execute simularea mental a comportamentelor n vederea pregtirii lor i a unui agent decizional care s realizeze monitorizarea desfurrii lor, coordonnd pentru aceasta diverse structuri existente la nivel inferior, datele experimentale nu susin aceast asumpie.

Cursul6Creierul social

6.1. Neuronii-oglind

n capitolul anterior am vorbit despre creierul senzorio-motor i despre tipuri de invare a aciunilor. Imitarea unor comportamente este n mod clar o form major de integrare senzorio-motorie, n relaie cu aciunile altora. La mijlocul anilor 90 a fost descoperit la maimue un tip particular de neuroni care se descarc atunci cnd animalul execut o micare orientat spre un scop, dar i atunci cnd el observ un alt animal realiznd aceeai micare. Aceti neuroni au fost denumiineuroni-oglind. La maimuele macaci, se tia c exist un grup de neuroni numii canonici - situai n cortexul premotor ventral (sau aria F5 a creierului de maimu) care sunt activi atunci cnd maimua apuc un obiect. Dar, n aceeai zon au fost descoperii i neuroni care au fost numii oglind care se descarc i atunci cnd maimua observ o alt maimu apucnd un obiect, dar i cnd apuc ea obiectul. Studii ulterioare au remarcat c activarea apare n cortexul premotor ventral i girusul frontal inferior atunci cnd maimuele imit gesturi ale altei maimue, i n cortexul premotor dorsal dar i cortexul intraparietal, operculum parietal i sulcusul temporal superior atunci cnd maimuele observ gesturile alteia. S-a sugerat c n creierul uman, zonei F5 de la maimue i corespunde aria 44 (sau aria lui Broca). Dat localizarea sa anatomic, este important s deducem funciile acestor neuroni-oglind. Proximitatea sistemelor fronto-parietale care asigur diverse forme ale integrrii senzorio-motorii (apucarea i orientarea n spaiul peri-personal precum i micrile defensive) sugereaz c natura aciunilor encodate de ctre ei este conectat cu integrarea senzorio-motorie. Studiile de la nceputul anilor 2000 au confirmat existena unui sistem de neuroni oglind (SNO) i la oameni (vezi figura), localizat n doua regiuni: partea caudal a girusului frontal inferior i zona premotoare adiacent (ariile 44 i 6), precum i partea rostral a lobulului parietal inferior (aria 40).

Aceste studii au confirmat c zona ariei 44 de la om este omoloaga ariei F5 de la maimue, iar la om aria 44 este parte din SNO. Date ulterioare au indicat faptul c, mpreun cu aria 44, lobulul parietal inferior (aria 40) i sulcusul temporal superior (39) alctuiesc o reea neuronal implicat n nelegerea aciunilor altor persoane. Aceast reea se activeaz atunci cnd subiecii observ micarea minilor altuia ntr-o activitate, dar mai ales atunci cnd trebuie s o imite. Studii mai recente folosind electrozi implantai la pacieni care observ expresii faciale i micri de apucare cu mna dar le i executau, au relevat i alte zone din creierul uman care prezint neuroni-oglind: cortexul cingulat anterior, aria motorie suplimentar (aria 6), hipocampul i amigdala. Astfel, dintre cei 68 de neuroni detectai, 33 se descrcau att n observare ct i n execuia acelor miscri sau expresii faciale.

6.2.Neuronii-oglind i invarea prin imitare a comportamentelor

SNO se pare c este un sistem implicat n nvarea instrumental motorie prin observaie i exist date care arat c SNO suport modificri plastice odat cu experiena, deci reprezint un suport pentru nvarea observaional. Diverse studii au relevat c SNO se activeaz atunci cnd subiecii observ oameni implicai n activiti cotidiene precum gtitul sau lucratul la un computer. SNO este implicat i n nvarea manierei n care se poate atinge un scop, n variante diferite. Descoperirea acestui sistem de neuroni oglind a condus la speculaii precum cea c acest sistem a evoluat dintr-un aparat de recunoatere vizual la maimue, ntr-unul de nvare a deprinderilor sociale la oameni. Aceasta, deoarece s-a constatat c SNO este specializat nu doar n procesarea stimulilor animai, ci n mod specific de procesarea stimulilor cu valena social, activarea cea mai puternic manifestndu-se atunci cnd subiecii urmresc pe un ecran jocul cu mingea al unor personaje i mai ales n situaia cnd un personaj din film trimite mingea spre ecran (spre subiect). Diverse alte studii au relevat c SNO se activeaz atunci cnd subiecii observ interaciuni sociale de orice fel.

6.3. Neuronii-oglind i nelegerea celorlali oameni

Oamenii interpreteaz comportamentul altora nu doar n termeni de micare fizic ci i n termeni de scopuri sau intenii ce dau natere acestor micri, iar aceast abilitate apare n primul an de via. Contientizarea scopurilor i inteniilor altora deriv din propria experien cu aciuni ndreptate spre un scop. nvarea unei aciuni noi are deci impact asupra nelegerii aciunilor altor persoane. Studiile au evideniat faptul c noi nu ne putem abine de la a lua n considerare strile mentale i cunotinele celor lng care lucrm sau jucm un joc, iar reprezentarea felului n care cellalt performeaz interfereaz cu performana noastr. Aceste aciuni mprtite (shared actions) pot fi observate nc de la copiii de 18 luni care ajut n mod spontan o persoan s-i ating scopul, ajutor care presupune aciuni mai degrab complementare i nu simpla imitare, indicnd nelegerea scopurilor altora i motivaia de a-l ajuta. Termenul de theory of mind se refer la abilitatea de a nelege convingerile i n general strile mentale ale altora. Capacitatea de a nelege inteniile altora faciliteaz nvarea social i se presupune c a condus la rspndirea noilor tehnologii, deoarece o invenie tehnic este neleas doar dac intenia inventatorului este neleas de ctre cel care observ noua metod. SNO este un sistem de extragere a scopurilor unei aciuni observate, el activndu-se i cnd este eliminat informaia privind aciunea propriu-zis, dar este meninut informaia privind scopul ei. Studiile imagistice au relevat faptul c Sistemul Neuronilor Oglind (SNO) se activeaz i n situaiile n care subiectul trebuie s ghiceasc motivaia sau intenia ce se afl n spatele micrii observate, ceea ce contest ideea tradiional cum c percepia unei aciuni i interpretarea motivelor sale s-ar baza pe mecanisme diferite. Aceti neuroni oglind se pare c sunt difereniai n dou categorii, unii implicai n nelegerea aciunii prezente observate (sau de ce-ul? aciunii), iar alii n prezicerea aciunilor viitoare, ghicind scopul aciunii (adic finalitatea) n funcie de context i de felul n care a pornit aciunea

6.4. Neuronii oglind i empatia

SNO este implicat nu doar n reprezentrile aciunilor altora dar i n reprezentarea emoiilor, proces care ne permite s ne simim conectai cu ceilali. Emoia, comunicat n special de ctre fa, voce i corp, este un proces motor. Emoia i aciunea sunt intercorelate la cteva niveluri, iar aceast cuplare afectiv-motorie furnizeaz baza neuronal a empatiei. Empatia nu necesit un alt proces cognitiv intermediar, ci reprezint identificarea automat a unei reprezentri motorii sau imitarea aciunii altora. Att n cazul nelegerii comportamentului altei persoane ct i n empatizarea cu aceasta, creierul recurge la o simulare intern, incontient, automat, i rapid, care nu este declanat de intenia nelegerii altei persoane ci reflect un mecanism funcional de baz al creierului. El ne furnizeaz