11/9/2010

1

EICOSANOIDE

• Definiţie & Caracteristici

• Clasificare

• Sinteză & Rol

• Mecanism de acţiune

• Rol în inflamaţie

• Definiţie= compuşi derivati din acidul polinesaturat cu 20 atomi de C (eicosatetraenoic)

• Caracteristici Sunt sintetizaţi în cantitate foarte mică în aproape toate tipurile de celule

Nu se depozitează

Au durată scurtă de viaţă (t1/2= sec →min)

Sunt consideraţi “hormoni locali” => acţionează asupra celulelor învecinate(acţiune paracrină) sau asupra celulelor producătoare (acţiune autocrină)

Rolul lor biologic este mediat de receptori membranari sau nucleari

Sunt implicaţi în:

- răspunsul inflamator (după infecţie & injurie),

- reglarea

contracţiei celulelor musculare netede (intestin, uter)

excreţiei renale a H2O şi Na+

presiunii sângelui

- modularea

constricţiei & dilatării vaselor

constricţiei & dilatării brohiilor

EICOSANOIDE – Definiţie & Caracteristici

11/9/2010

2

• Prostaglandine & Prostacicline

• Tromboxani

• Leucotriene & Lipoxine

EICOSANOIDE –Clasificare dpdv structural

Prostaglandine - Caracteristici structurale

• acizi cu 20 atomi de C (COOH la C1)

• legătura C8 – C12 închide un ciclu cu 5C

• la C9 şi C11 există –OH sau =O

• la C15 există –OH

• PG din seria 1 au o legătura dublă C13 - C14(trans)

• PG din seria 2 au 2 legături duble C13 - C14, C5 - C6 (cis)

• PG din seria 3 au 3 legături duble C13 -C14, C5 - C6, C17 - C18 (cis)

11/9/2010

3

Prostaciclina

Prostaglandine & Prostaciclina - Structuri

R4 conţine 4C inclusiv COOH

R7 conţine 7C (inclusiv COOH)

R8 conţine 8C

(endoperoxizi ciclici)

PG din seriile 1,2,3 şi precursorii lor

11/9/2010

4

Tromboxani – Caracteristici structurale

• conţine un heterociclu format din 5 atomi de C şi un atom de O

• substiuenţii sunt ataşati de C9 şi C11

• în cazul TXA2 un atom de O face legătura între C9 şi C11

Leucotriene & Lipoxine – Caracteristici structurale

LTA4

sunt acizi cu 20 atomi de C

au 4 legături duble dintre care 3 sunt conjugate = triene (de obicei Δ7,9,11)

LTA4 = precursor al celorlalte LT = acidul 5-6 epoxi eicosa 7,9,11,14 tetraenoic

LTC4, LTD4, LTE4 au C6 legat de atomul de S al GSH, Cys-Gly, respectiv al Cys

LTB4→LTE4 au la C5 gruparea OH

LTB4 si LXA4 au grupări OH suplimentare la C12, respectiv C6 şi C15

11/9/2010

5

EICOSANOIDELE derivate din acidul arahidonic

Prostacicline

Tromboxani

Biosinteza eicosanoidelor

11/9/2010

6

Biosinteza PG & TX din acidul arahidonic

Activitati ale PG

endoperoxid sintazei

Distribuţie

largă

Prostaglandin endoperoxid sintaza

• Localizare microzomală

• Are 2 forme:COX1 = constitutivă, sintetizată de majoritatea celulelor.

Este necesară pentru homeostazia tractului gastro-intestinal,

homeostazia renală,

agregarea plachetară

diferenţierea macrofagelor

Este inhibată de aspirină,

indometacin,

fenilbutazonă

COX2 = inductibilă, sintetizată de anumite celule ca răspuns la secreţiilecelulelor imune şi antiinflamatorii. PG rezultate mediază durerea, eritemul, edemul, febra!

Este inhibată de hormonii glucocorticoizi (ex.cortizol), IL4

antiinflamatoare nesteroidice (AINS)

Inhibiţia specifică (ex. celecoxib) a COX2 reduce procesul inflamator darmenţine funcţiile fiziologice ale COX1!

11/9/2010

7

Efectul antiinflamatoarelor nesteroidice asupra COX

Inhibitori reversibili ai COX(Tylenol)

(Advil)

Rolurile PGE2, PGF2a, PGI2 şi TXA2

PGE2 (produsă în special de rinichi)

Relaxează musculatura circulară

a tubului digestiv

Inhibă secreţia sucului gastric şi

absorbţia intestinală

Vasodilatator

Bronhodilatator

Tranchilizant

Anticonvulsionant

PGF2α (produsă de maoritatea ţesuturilor)

Contractă musculatura circulară şi

longitudinală a tubului digestiv

Stimulează contracţiile uterului

Vasodilatator

Antitranchilizant

Determină convulsii

TXA2 (produs de plachetele sanguine)

Contractă musculatura netedă a

vaselor => ↑ presiunea arterială

Induce agregarea plachetară

Bronhoconstrictor

Mobilizează Ca2+ intracelular

PGI2 (produsă de endoteliul vascular)

Relaxează musculatura netedă a

vaselor => ↓ presiunea arterială

Inhibă agregarea plachetară

Stimulează formarea cAMP

11/9/2010

8

Sinteza LT – Calea lipoxigenazei

SRSA

SRSA = “slow reacting substances of anaphylaxis”

• Leucocite

• Mastocite

• Trombocite

• Plămâni

• Piele

Localizare

Sinteza lipoxinei A4

• Determină chemotaxie

• Stimulează producerea anionului superoxid în leucocite

Rol

biologic

11/9/2010

9

Funcţiile leucotrieneloreliberate din mastocite ca urmare a interacţiunii lor cu alergenul

LT = Mediatori ai reacţiilor alergice şi inflamatorii

Permeabilizează capilarele => edem

Atrag (chemotaxie) şi activează leucocitele

=> implicarea în hipersensibilitatea imediată şi socul anafilactic

Determină bronhoconstricţie şi secreţie de mucus

=> implicarea în producerea astmului bronsic

Mecanismul de acţiune a eicosanoidelor

• PGE2, PGD2, PGI2 → receptori membranari => ↑[cAMP]

• PGF2α, TXA2, Endoperoxizii, LT → receptori membranari

=> ↑[Ca2+ intracelular]

A. Stimulează formarea mesagerilor de ordinul 2

B. Modulează activitatea Adenilat ciclazei prin intermediul

proteinei Gs sau Gi

=> În funcţie de tipul şi localizarea receptorului determină efecte diferite!

Exemplu

• Acţiunea paracrină a TXA2 din trombocite determină contracţia celulelor musculare netede

din vecinatate

• Acţiunea autocrină a TXA2 determină agregarea trombocitelor

11/9/2010

10

ANALOGII eicosanoidelor endogeneutilizaţi ca medicamente

Analogii

• PGE1 & PGE2 suprimă ulcerul gastric prin inhibiţia secreţiei de

HCl de către celulele mucoasei stomacului

• PGE1 sunt utilizaţi în tratarea impotenţei sexuale

• PGI2 sunt utilizaţi în tratarea hipertensiunii pulmonare primare

INFLAMAŢIA

Definiţie= proces complex prin care ţesutul viu răspunde la agresiunile fizice, chimice,

biologice (infectii cu microorganisme)

Etapele procesului inflamator1. Eliberarea mediatorilor chimici din celulele traumatizate sau din celulele care

migrează la locul traumatismului:

factori ai coagulării, chinine;

componente ale complementului;

histamină;

metaboliţi ai acidului arahidonic (LT, PG).

2. Vasodilataţie (datorită PGE2) => eritem;

3. Contracţia musculaturii netede & Permeabilizare vasculară

(datorită histaminei secretată de mastocite) => edem;

4. Chemotaxie (datorită LTB4) => acumulare leucocite, PMN, macrofage;

5. Hipertermie (datorită acţiunii IL-1, secretată de PMN, asupra SNC);

6. Hiperalgie.