diagnostic si tratament metastaze cerebrale

7/27/2019 Diagnostic Si Tratament Metastaze Cerebrale

1/17

Anexa 12

Ghidul EFNS de diagnostic i tratament al metastazelor

cerebrale: raportul Grupului de Lucru al EFNS

Cuvinte cheie: metastaze cerebrale, diagnostic, ghiduri bazate pe dovezi,tratament.

Obiectivul Grupului de Lucru a fost de a elabora ghiduri bazate pe dovezi i

de a identifica eventualele controverse n tratarea pacien ilor cu metastaze

cerebrale. Datele tiin ifice au fost adunate prin consultarea Librriei

Cochrane, a bazelor de date bibliografice, a articolelor de sinteza i a ghidurilor precedente elaborate de diverse societ i i organiza ii tiin ifice.

Atunci cnd tumora primar este necunoscut sau cnd imagistica cerebral

prin CT (computer tomografie)/IRM (imagistica prin rezonanta magnetica)

arat aspect atipic, sunt necesare biopsia i examenul histopatologic.

Dexametazona este corticosteroidul de elec ie la pacientul cu metastaze

cerebrale. Anticonvulsivantele nu trebuie prescrise profilactic. Tratamentul

chirurgical se ia in considerare atunci cnd pacientii au pn la trei metastaze

cerebrale, prelungind supravietuirea atunci cand boala sistemica este absent

sau controlat iar statusul functional al pacientului este inalt. Radiochirurgiastereotaxic se poate efectua atunci cnd metastazele au un diametru maxim

de 3-3,5 cm. Rolul radioterapiei cerebrale globale dup chirurgie sau radio-

chirurgie este in dezbatere: n cazul n care cancerul sistemic este

controlat/absent i Scorul de Performanta Karnofsky este mai mare sau egal

cu 70, radioterapia cerebrala globala se poate fie temporiza, fie efectua

precoce, cu fractionare conventionala pentru evitarea neurotoxicitatii tardive.

Radioterapia cerebrala globala ca terapie unica reprezint tratamentul de

elec ie al pacien ilor cu o singura metastaz cerebral sau al celor cu

metastaze cerebrale multiple care nu pot fi abordate chirurgical sau

1


2/17

radiochirurgical. Chimioterapia poate fi tratamentul iniial al pacienilor cu

metastaze cerebrale secundare unor tumori chimiosensibile.

Introducere

Metastazele cerebrale reprezint o cauz important de morbiditate i

mortalitate a pacienilor cu cancer. Metastazele cerebrale sunt mai frecvente

dect tumorile cerebrale primare. Incidena lor a crescut n timp ca urmare a

creterii supravieuirii globale in multe tipuri de cancer i a detectiei crescute,

datorate folosirii imagisticii prin rezonan magnetic (IRM). Metastazele

cerebrale apar la 20-40% din pacienii cu cancer, fiind simptomatice

intravitam in aproximativ 60-75% din cazuri. La adult, tumorile primare cu

potenialul cel mai ridicat de a da metastaze cerebrale sunt localizate, inordine descrescatoare, in plmn (minim 50%), sn (15-25%), piele

(melanomul) (5-20%), colon-rect i rinichi, dar n principiu orice tumor

malign poate s dea metastaze cerebrale. Localizarea primara este

necunoscuta in pana la 15% din pacienti. Metastazele cerebrale sunt

diagnosticate mai frecvent la pacienii cu tumori maligne cunoscute

(prezentare metacron). Mai rar (in pana la 30% din cazuri), metastazele

cerebrale sunt descoperite fie la momentul diagnosticului tumorii primare

(prezentare sincron), fie naintea descoperirii acesteia (prezentare precoce).

Cei mai importani factori de prognostic favorabil sunt statusul functionalcrescut (fig 1), prezenta metastazei cerebrale unice, absena metastazelor

sistemice, tumora primar controlat i vrsta sub 60-65 ani [1,2]. Pe baza

acestor factori, Grupul de Radioterapie Oncologica (S.U.A.) a identificat

diferite subgrupuri de pacieni cu prognostice diferite [Recursive Partitioning

Analysis-RPA clasele I, II i III] [1]. Func iile neurocognitive reprezint de

asemenea un factor de prognostic important [3,4]. Prognosticul este similar

atat pentru pacientii cu tumora primara cunoscuta cat si pentru cei cu tumora

necunoscuta [5].

Strategia de cutare

Pentru documentare s-au folosit urmatoarele baze de date: Librria Cochrane

actualizata la momentul cautarii; Medline-Ovid (din ianuarie 1966 pn la data

cautarii); Medline-ProQuest; Medline-EIFL; Embase-Ovid (din ianuarie 1990

pn la data cautarii); CancerNet; Science Citation Index (ISI). S-au folosit

cuvinte cheie specifice si sensibile i combinaii ale acestora, ca i publicatiile

in oricare dintre limbile tarilor reprezentate in Grupul de Lucru. Au mai fost

utilizate ghidurile societilortiinifice nationale si ale societilor si grupurilorde lucru europene multidisciplinare de neuro-oncologie (din Italia, Fran a,

2


3/17

Olanda, Belgia, Germania i Marea Britanie). n plus s-au trimis chestionare

(prin e-mail) cu privire la atitudinile membrilor Grupului de Lucru asupra mai

multor chestiuni critice, pentru a reflecta atat diferentele in situatiile na ionale

(10 tari) cat si diferitele specializari ale membrilor (11 neurologi, un neuro-

chirurg, un radioterapeut oncolog i un oncolog medical).

Metoda de atingere a consensului

Datele tiinifice colectate din literatura au fost evaluate si clasificate conform

Ghidurilor EFNS [6], iar recomandrile au fost date conform aceluiai

document. Atunci cnd nu au existat suficiente dovezi pentru a elabora

recomandri de grad A-C, s-a dat o recomandare de Bun Practic

Medical, cu conditia ca toti membrii grupului de lucru sa fie de acord cu ea.

In orice stadiu al analizei rezultatelor si al elaborarii recomandarilor,

diferentele de opinie au fost rezolvate prin discutare; daca ele au persistat, au

fost consemnate ca atare in text.

Rezultate

Diagnostic

Cele mai frecvente simptome de prezentare sunt cefaleea (40-50%), deficitele

neurologice focale (30-40%%) i crizele epileptice (15-20%). O mic parte

din pacieni au un debut acut al simptomelor asemanator unui AVC, cel mai

adesea legat de o hemoragie intratumoral (melanom, coriocarcinom si

carcinom renal). Pacientii cu metastaze cerebrale multiple i/sau

hipertensiune intracranian pot prezenta alterarea strii mentale sau o

tulburare cognitiv asemntoare celor dintr-o encefalopatie metabolic. IRM

cu substan de contrast este mai sensibila dect CT cu contrast (inclusiv cea

cu administrare de contrast n doz dubl i examinare ntrziat) si dect

IRM nativ in detectarea metastazelor cerebrale, mai ales a celor localizate n

fosa posterioar sau de dimensiuni foarte mici [7] (recomandare de Clasa a II-

a). Dozele duble sau triple de substanta de contrast pe baza de gadoliniumsunt mai bune decat doza unica, ns creterea dozelor poate duce la

creterea numrului de rezultate fals-pozitive [8] (recomandare de clasa a III-

a).

La examenul CT sau IRM, metastazele cerebrale nu au trasaturi

patognomonice care sa le diferentieze de tumorile cerebrale primare (mai

frecvent glioame maligne i limfoame) sau de alte suferinte non-neoplazice

(abcese, infecii, boli demielinizante i leziuni vasculare). Localizarea

periferic, forma rotund, captarea inelara cu edem perilezional important i leziunile multiple sunt toate sugestive pentru boala metastatica; aceste

3


4/17

caracteristici sunt utile dar nu si diagnostice, chiar si pentru pacientii cu un

istoric pozitiv de cancer. Examenul IRM de difuzie poate fi util pentru

diagnosticul diferential al leziunilor cerebrale cu captare inelara (aspect de

restricie de difuzie n abcese comparativ cu aspect fr restricie de difuzie

n glioblastoame chistice sau necrotice sau in metastaze cerebrale), nsaceste trasaturi sunt nespecifice [9,10] (recomandare de clasa a III-a). Pentru

pacientii cu metastaze cerebrale confirmate histopatologic sau suspectate

imagistic i cu istoric negativ pentru cancer, CT toracic este mai sensibil dect

radiografia pulmonar simpl in detectarea unei tumori pulmonare sincrone

(mai frecvent un cancer non-celule mici) (recomandare de clasa a III-a). CT

abdominal identific ocazional un cancer nesuspicionat. Investigaiile

ulterioare sunt aproape intotdeauna lipsite de rezultate, in absenta unui

istoric pozitiv al pacientului sau a semnelor sugestive pentru localizarea

primara a bolii la examenul fizic [11] (recomandare de clasa a III-a).Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) a intregului corp este o metod

sensibil pentru detectarea unei tumori primare probabile, prin vizualizarea

unor focare de captare anormala, cel mai adesea n plmn [12]

(recomandare de clasa a III-a), dar specificitatea in diferenierea unei leziuni

tumorale maligne de una benign sau de o leziune inflamatorie este relativ

mic.

Tratamentul suportiv

Majoritatea neurologilor folosesc dexametazona pentru controlul edemului

cerebral, in mare parte datorita efectului sau mineralocorticoid minim i a

timpului de njumtire lung. Dozele initiale sunt in general de 4-8 mg pe zi

[13] (recomandare de clasa a II-a). Pn la 75 % din pacien ii cu metastaze

cerebrale prezint o ameliorare neurologic marcat in primele 24-72 de ore

de la iniierea tratamentului cu dexametazon. Orice alt corticosteroid este

eficient dac se administreaz in doze echipotente. Efectele secundare ale

administrrii cronice de dexametazon, inclusiv miopatia, sunt frecvente i

contribuie la invaliditate. Cnd este folosit ca singura form de tratament,dexametazona produce o remisiune a simptomelor de aproximativ o lun i

crete uor supravieuirea mediana la 4 la 6 sptmni, comparativ cu

pacienii care nu primesc nici un tratament [14].

Nevoia de tratament anticonvulsivant este cert pentru pacientii care au avut

deja o criza convulsiva pana la momentul diagnosticului tumorii lor cerebrale.

Dei multi clinicieni prescriu de rutin tratament anticonvulsivant profilactic

pacientilor cu metastaze cerebrale, dovezile (de clasa I) nu sustin aceasta

practica. Subcomitetul pentru Standarde de Calitate al Academiei Americanede Neurologie (AAN) a emis un raport cu privire la profilaxia anticonvulsivanta

4


5/17

la pacienii cu tumori cerebrale nou diagnosticate, inclusiv metastaze

cerebrale [15]. Capacitatea profilaxiei cu anticonvulsivante (fenitoin,

fenobarbital, acid valproic) de a preveni o prima criza a fost investigata in 12

studii, fie studii randomizate controlate, fie studii de cohorta, ns nici unul nu

a demonstrat eficacitatea acestei terapii. Pacien ii cu tumori cerebrale au avut extrem de frecvent nivele subterapeutice de anticonvulsivante, iar severitatea

efetelor adverse a fost mai mare (20-40%) prin comparatie cu popula ia

general care prime te antiepileptice, probabil datorita interac iunilor

medicamentoase (recomandare de clasa a II-a). Fenitoinul, carmabazepina i

fenobarbitalul stimuleaz sistemul citocromului P 450 i astfel accelereaza

metabolismul corticosteroizilor i al chimioterapeuticelor de tip nitrozouree,

paclitaxel, ciclofosfamid, topotecan, irinotecan, tiothepa, adriamicin i

metotrexat, reducandu-le astfel eficienta. Rolul profilaxiei anticonvulsivante

rmne s fie investigat specific pe subgrupuri de pacien i cu risc crescut de a dezvolta crize epileptice, cum ar fi cei cu melanom metastatic, leziuni

hemoragice i metastaze multiple. Pentru pacien ii care au suferit o

interven ie neurochirurgical, eficacitatea profilaxiei nu a fost demonstrat [16]

(recomandare de clasa a II-a); AAN recoamand retragerea tratamentului

antiepileptic la o sptmn de la interven ia chirurgical. Eficacitatea noilor

antiepileptice (levetiracetam, topiramat, gabapentin, oxcarbazepin i

lamotrigin) n controlul crizelor epileptice nu a fost investigata extensiv.

Tratamentul anticoagulant este terapia standard recomandata pacientilor cutromboembolism venos acut si cancer. In terapia ini iala, heparinele cu

greutate molecular mic (HGMM) sunt la fel de eficiente i de sigure ca si

heparina nefrac ionat administrata intravenos [17] (recomandare de clasa I).

HGMM sunt mai eficiente dect tratamentul anticoagulant oral (warfarin) n

preven ia recurentei tromboembolismului venos la pacientii cu cancer [18]

(recomandare de clasa I). Durata tratamentului anticoagulant nu a fost

specific investigat la pacientii cu cancer. Tratamentul profilactic, fie cu

heparina nefrac ionata, fie cu HGMM, reduce riscul de tromboembolism venos

al pacien ilor cu cancer supu i unor interven ii chirurgicale majore

(recomandare de clasa a II-a).

Tratamentul metatazei cerebrale unice

Tratamentul chirurgical

Rezectia chirurgicala urmata de Radioterapie Cerebrala Globala (RCG) a fost

comparata cu tratamentul doar prin RCG in 3 studii clinice randomizate [19-

21]. Primele dou studii au artat un beneficiu in supravie uirea pacien ilor

care au primit tratamentul combinat (supravie uire mediana de 9-10 luni vs. 3-

5


6/17

6 luni). n studiul Patchell, pacien ii trata i chirurgical au prezentat o rat mai

mica de recidive locale (20% vs. 52 %) i un timp mai lung de independen

func ional. Cel de al treilea studiu, care a inclus mai multi pacien i cu boala

sistemica activ i cu indice Karnofsky scazut, nu a artat nici un beneficiu

prin adugarea tratamentului chirurgical. Astfel, exist dovezi de clasa I cbeneficiul in termeni de supravie uire al rezec iei chirurgicale a metastazei

cerebrale este limitat la subgrupul de pacien i cu boala sistemica ce e

controlat i cu indice functional Karnofsky bun. Rezec ia chirurgical permite

majoritatii pacien ilor o ameliorare imediat a simptomatologiei de

hipertensiune intracranian, o diminuare a deficitelor neurologice focale i a

crizelor, ca i posibilitatea reducerii rapide a dozelor de corticosteroid.

Sistemele contemporane de ghidaj imagistic, ca IRM-ul functional preoperator

si neuronaviga ia i mapping-ul cortical intraoperatorii, permit rezec ia totala

macroscopic a metastazelor cerebrale cu o morbiditate mai mica [22](recomandare de clasa a IV-a). Rezec ia combinat a unei metastaze

cerebrale unice si a carcinomului pulmonar sincron non-celule mici (in stadiile

I i II) se face din ce in ce mai frecvent, permitand o supravie uire mediana de

cel pu in 12 luni i o supravie uire la 5 ani a 10-30 % din pacienti [23]

(recomandare de clasa a III-a). La pacien i selec iona i cu recidiv local a

metastazei cerebrale unice i status func ional bun, reinterven ia chirurgical

permite o ameliorare a simptomelor neurologice i o prelungire a

supravie uirii. [22] (recomandare de clasa a III-a).

Radiochirurgia stereotaxic

Radiochirurgia stereotaxic (RS) permite livrarea unei doze unice i mari de

radia ie asupra unei inte de 3-3,5 cm diametru maxim, prin folosirea gamma-

knife (surse de cobalt multiple) sau a acceleratorului linear (Linac) printr-un

dispozitiv de stereotaxie. Reducerea rapid a dozei de RS minimalizeaz

riscul de lezare a esutului nervos normal nconjurtor. Pacien ii nou

diagnostica i cu metastaze cerebrale beneficiaza, prin aceasta metoda, de o

scdere a simptomatologiei, de controlul tumorii locale (definit ca mic orare sau lips de cre tere) la 1 an de aproximativ 80-90% i de o supravie uire

mediana de 6-12 luni [24,25] (recomandare de clasa a II-a). Metastazele

tumorilor radiorezistente, cum ar fi melanomul, carcinomul renal i cancerul

de colon, rspund la RS la fel de bine ca i metastazele tumorilor

radiosensibile. Radiochirurgia permite tratamentul metastazelor cerebrale cu

aproape orice localizare. Tipul de procedur radiochirurgical, gamma-knife

sau Linac, nu are impact asupra rezultatelor [26]. Un studiu randomizat a

artat c RS combinata cu RCG (potentare radiochirurgicala) este superioara

RCG singure n privin a supravie uirii [27] (recomandare de clasa a II-a).

6


7/17

Supravie uirea dup radiochirurgie este comparabil cu cea obtinut dup

chirurgia clasic [24, 25] (recomandare de clasa a II-a). RS este mai pu in

invaziv dect chirurgia clasica i poate fi realizat in regim ambulator, oferind

astfel avantaje suplimentare de cost-eficien comparativ cu aceasta; pe de

alt parte, pacien ii cu leziuni mari pot necesita tratament corticosteroid cronic. Radiochirurgia este eficient pentru pacientii cu metastaze cerebrale

recidivate dup RCG conven ional [28] (recomandare de clasa a II-a).

Radioterapia stereotaxic hipofrac ionat poate fi o alternativ la RS.

Complica iile acute (precoce) i cronice (tardive) ale radiochirurgiei

metastazelor cerebrale sunt relativ modeste [29]. Reac iile acute (datorate

edemului) apar la 7-10% din pacien i , mai frecvent n primele 2 sptmni de

la tratament, i includ cefalee, grea i vrsturi, nrut irea deficitelor

neurologice preexistente i crize epileptice. Aceste reac ii sunt n general reversibile la tratamentul cu steroizi. Complica iile cronice constau in

hemoragie i radionecroz (1-17%), necesitnd reinterven ie chirurgical la

pana la 4% dintre pacien i. Progresia tumoral nu poate fi diferen iat

radiologic de cre terea tranzitorie a dimensiunilor leziunii iradiate, cu

cresterea edemului cerebral i a efectului de mas, cu sau fr radionecroz;

FdG-PET (PET cu fluorodeoxiglucoza) [30] si spectroscopia IRM [31] pot

furniza informatii aditionale.

Tabelul 1-Statusul Functional Karnofsky

KPS 100 Normal; fr simptome; nu exist dovezi de boal

KPS 90 Poate desfasura o activitate normala; semne sausimptome minime de boal

KPS 80 Poate desfasura o activitate normala cu efort; prezint

unele semne sau simptome de boal

KPS 70 Se poate ngiji singur; nu poate desfasura o activitate

normala sau s indeplineasca o munc activ

KPS 60 Are nevoie ocazional de ajutor, dar se poate ngriji de

majoritatea nevoilor personale

KPS 50 Are nevoie considerabil de ajutor i necesita ngrijiri

medicale frecvente

KPS 40 Diazbilitate; necesit ngrijire si asistenta de specialitate

KPS 30 Dizabilitate sever; este indicata spitalizarea, de i

decesul nu este iminent

KPS 20 Foarte bolnav; spitalizarea este necesar; are nevoie detratament suportiv activ

7


8/17

KPS 10 Muribund; Evolu ie rapid spre deces

KPS 0 Deces

RCG dup chirurgie sau radiochirurgie (RCG adjuvant)

Necesitatea RCG adjuvante dup rezec ia chirugical complet sau radiochirurgie rmne o problem controversat; ratiunea ei ar fi aceea de adistruge depozitele metastatice microscopice situate la sediul tumoral originalsau in locatii intracraniene la distan de acesta. Principalele argumente impotriva RCG constau n caracterul consumator de timp al terapieifractionate, poten ialul neurotoxic pe termen lung i disponibilitatea tratamentelor eficiente de salvare in cazul recidivei. RCG adjuvant dup

rezec ia chirurgical complet reduce semnificativ recidivele locale i la distan n SNC (18% vs. 70%), fr a modifica supravie uirea globala sau supravie uirea cu independent func ionala [32] (recomandare de clasa I). Subsetul pacien ilor fr dovezi de boala extracranian a prezentat un beneficiu modest pe supravie uire prin adugarea RCG [33]. RCG combinata cu radiochirugia mbunt esc controlul local i scad riscul aparitiei de noi metastaze cerebrale la distan , dar majoritatea studiilor (nerandomizate) sustin ideea c o combina ie radiochirurgie-RCG nu amelioreaza supravie uirea global, cu excep ia pacien ilor fara dovezi de suferinta extracraniana [26] (recomandare de clasa a II-a). RCG poate da reac ii adverse precoce (oboseal, alopecie, disfunc ia trompei lui Eustachio) i

neurotoxicitate tardiv. Supravie uitorii la distan n timp dup RCG dezvolt frecvent anomalii radiologice pe CT sau IRM cerebral, incluznd aici atrofiecortical, ventriculomegalie i hipersemnalul T2 i FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) al substan ei albe periventriculare. Pn la 11% din pacien i au simptome clinice de tip tulburari de memorie progresive pn la demen , tulburari de mers de tip frontal i incontinen urinar. Riscul de neurotoxicitate tardiv este mai mare prin folosirea schemelor de radioterapiehipofrac ionat (fractiuni >2 Gy) [34].

Tratamentul exclusiv prin RCG

Supravie uirea mediana dup folosirea exclusiv a RCG este de 3 pn la 6 luni. Diferitele regimuri de fractionare a dozelor, variind de la 20 Gy ntr-o

sptmn pn la 50 Gy n 4 sptmni, au dat rezultate comparabile

[35,36] (dovada de clasa a II-a). n prima faz a tratamentului pot aprea

grea , vom, cefalee, febr i o agravare tranzitorie a simptomelor

neurologice.

Tratamentul metastazelor cerebrale multiple

Supravie uirea mediana dup folosirea exclusiv a RCG este de 2-6 luni, cu o

buna ameliorare a simptomelor, incluznd aici cefaleea, deficitele motorii,

8


9/17

strile confuzionale i parezele de nervi cranieni. n general se recomand

cure hipofracionate de radiaii, cel mai frecvent 30 Gy n 10 edine sau 20

Gy n 5 edine. Pentru pacienii cu factori de prognostic nefavorabil se

recomand frecvent doar ngrijire suportiva. Radiochirurgia reprezint o

alternativ a RCG pentru pacienii cu pana la 3 metastaze cerebrale. RCG incombinatie cu radiochirurgia amelioreaza semnificativ independenta

funcionala dar nu si supravieuirea pacienilor cu 2 sau 3 leziuni cerebrale

[27] (recomandare de clasa I). Dintre noile substante radiosensibilizante

utilizate n asociere cu RCG standard, motexafin-gadolinium i RSR 13 au

demonstrat un beneficiu n prelungirea timpului de progresie

neurologica/neurocognitiva pentru pacienii cu metastaze cerebrale

secundare cancerului pulmonar i respectiv pentru aceia afla i n clasa II RPA

[37,38] (recomandare de clasa a III-a). Cnd numrul de metastaze cerebrale

este limitat (pana la 3), leziunile sunt accesibile iar pacientii sunt relativ tinerisi in bun conditie neurologic, cu boala sistemica aflata sub control, rezec ia

chirurgical completa da rezultate comparabile cu acelea obtinute in

tratamentul metastazei unice [39] (recomandare de clasa a III-a).

Rolul chimioterapiei

Chimiosensibilitatea este factorul critic ce determina rspunsul metastazelor

cerebrale la agenii chimioterapeutici [25]: metastazele cerebrale sunt adesea

la fel de responsive ca i tumora primara i metastazele extracraniene; ratele mai mari de rspuns se inregistreaza la pacientii nou diagnosticati, naivi din

punct de vedere chimioterapeutic. Rata de rspuns a cancerului cerebral i

sistemic scade odata cu cea de a doua si cea de a treia cura de

chimioterapice. Rspunsul chimioterapeutic al metastazelor cerebrale

secundare majoritatii tumorilor chimiosensibile (carcinom pulmonar cu celule

mici, tumori cu celule germinative, limfoame) este de acelasi ordin cu cel

observat dup radioterapie. Necesitatea penetrarii barierei hemato-encefalice

este factorul limitant att pentru micrometastaze ct i pentru agentii

terapeutici moleculari tintiti. Combinarea radioterapiei cu chimioterapia poatembunti rata de rspuns i/sau supravieuirea fr semne de progresie,

dar nu si supravieuirea globala [40-42] (recomandare de clasa I).

Noi tratamente

Noile terapii ale metastazelor cerebrale, limitate nc la faza de investigare,

includ att abordari locale ct i sistemice.

O metod inovativ de iradiere local post operatorie este Sistemul de

Radioterapie Gliasite, ce const n introducerea unui balon gonflabil, ce seumple cu o soluie apoas de Iod-125, n cavitatea de rezectie la momentul

9


10/17

degajrii tumorale. Doza livrat poate ajunge pn la 60 Gy la 1 cm iar

dispozitivul este extras dup 3-6 zile de tratament. Un studiu multicentric de

faz II finalizat n SUA asupra metastazelor cerebrale unice a aratat la analiza

preliminara c procedura este relativ sigur i ca rata de recidiv locala ar

putea fi semnificativ redusa [43]. Un alt studiu clinic de chimioterapie locala,ce plaseaza polimeri biodegradabili impregnai cu BCNU n cavitatea de

rezecie tumorala, a fost nceput recent n SUA.

Au fost dezvoltate noi medicamente citotoxice, cum ar fi temozolomid,

fotemustin i capecitabin, care se afl nc n faz de investigare, singure sau

in combinatie, in metastazele cerebrale datorate diferitor tipuri de tumori [25].

Dintre agentii moleculari tintiti, au fost raportate rezultate preliminarii

ncurajatoare ale tratamentului metastazelor cerebrale din cancerul pulmonar

non-celule mici cu gefitinib (ZD 1839), un inhibitor oral al tirozin-kinazeiasociate receptorului factorului de cretere epidermal [44]. n viitorul apropiat

vor aprea i vor fi supui studiilor clinice noi ageni moleculari, ce vor avea

drept inta mecanismele de angiogeneza i/sau proliferare i/sau invazie

i/sau apoptoza.

Recomandri i indicaii de bun practic medical

Diagnosticul

Atunci cnd apar simptome sau semne neurologice la un pacient cunoscut cu

cancer sistemic, trebuie suspectata mereu prezena metastazelor cerebrale.

Se recomanda efectuarea unei anamneze complete i atente i a unui

examen clinic complet, ndreptate mai ales catre prezena/activitatea bolii

sistemice i evaluarea starii fizice generale (estimarea statusului functional).

Toate aceste recomandari reprezinta indicatii de Buna Practica Medicala.

CT (incluznd administrare de contrast n doz dubl i examinare ntrziat)

este inferioara IRM, dar suficienta atunci cnd arat metastaze cerebralemultiple. IRM cu substan de contrast este indicat atunci cnd :

a. Se iau n considerare chirurgia sau radiochirurgia pentru una sau dou

metastaze descoperite la examenul CT cu contrast, la pacienti cu

Status Functional Karnofsky 70;

b. CT cu substan de contrast este negativ dar anamneza este puternic

sugestiv pentru prezena de metastaze cerebrale la un pacient cu

boala malign diagnosticat, i

10


11/17

c. CT nu este concludent n excluderea leziunilor non-neoplazice

(abcese, infecii, boli demielinizante i leziuni vasculare).

Toate aceste recomandri sunt de nivel B. IRM cu secven de difuzie este

utila in diagnosticul leziunilor cu captare inelara (recomandare de nivel C).EEG este indicat pacienilor care prezinta crize ce nu pot fi etichetate ca si

crize epileptice (indicaie de Buna Practica Medicala) (tabelul 1).

Diagnosticul tisular (obtinut prin chirurgie stereotaxica sau deschisa) este

indicat atunci cnd :

i. Tumora primar este necunoscut;

ii. Cancerul sistemic este bine controlat i pacientul este un supravieuitor

de lung durat;iii. Leziunile de la examenul IRM nu au aspect tipic de metastaze

cerebrale;

iv. Exist suspiciunea clinic de abces cerebral (febr, sindrom

meningeal)

Aceste recomandri sunt de nivel B.

Pentru pacienii cu tumor primar necunoscut, CT toracica/abdominala i

mamografia sunt recomandate de aproape toi membrii Grupului de Lucru,dar evaluarea extensiv ulterioar nu este indicat n absen a simptomelor

specifice sau a indicaiilor date de biopsia cerebrala (indicaie de Buna

Practica Medicala). FDG-PET poate fi util in detectarea tumorii primare

(indicaie de Buna Practica Medicala). Examenele histopatologice ale

metastazei cerebrale pot furniza informatii valoroase, indicand un organ

probabil de origine a metastazei i ghidand planul de diagnostic tintit, ulterior:

impregnarea imunohistochimic pentru detectia antigenelor cu specificitate

tisulara/de organ/tumorala este utila in aceasta privinta (indicaie de Buna

Practica Medicala). Citologia lichidului cefalorahidian este necesar atunci

cnd se suspecteaz coexistenta unei meningite carcinomatoase (indicaie

de Buna Practica Medicala).

Tratamentul suportiv

Dexametazona este corticosteroidul de elecie i administrarea ei de dou ori

pe zi este suficient (indicaie de Buna Practica Medicala). n majoritatea

cazurilor, dozele initiale nu trebuie s depeasc 4-8 mg pe zi, dar pacienii

cu simptomatologie sever, incluznd aici alterarea strii de contien saualte semne de hipertensiune intracranian, pot beneficia de doze de 16 mg pe

11


12/17

zi sau chiar mai mult (recomandare de nivel B). Incercarea de reducere a

dozei trebuie fcut in prima sptmn de la iniierea tratamentului; dac

este posibil, steroizii trebuie eliminati in primele 2 sptamni de la debutul

tratamentului. Dac intreruperea completa nu este posibila, trebuie pstrat

cea mai mic doz posibil. Pacienii asimptomatici nu necesit administrarede corticosteroizi. Steroizii pot reduce efectele secundare acute ale

radioterapiei. Toat acestea sunt recomandri de Buna Practica Medicala.

Anticonvulsivantele nu trebuie prescrise profilactic (recomandare de nivel A).

Pentru pacienii care prezint crize epileptice i care necesita tratament

concomitent cu chimioterapeutice, trebuie evitate antiepilepticele inductoare

enzimatic (recomandare de nivel B).

Pentru pacienii cu tromboembolism venos, HGMM sunt eficiente i bine

tolerate, att pentru tratamentul iniial ct i pentru profilaxia secundar

(recomandare de nivel A). Tratamentul anticoagulant este recomandat pe o

durat de 3 pn la 6 luni (indicaie de Buna Practica Medicala). Se

recomanda totodata profilaxia pentru pacienii programai pentru intervenie

chirurgical (recomandare de nivel B).

Tratamentul metastazei cerebrale unice

Rezecia chirurgical trebuie luat n considerare la pacientii cu metastaz

cerebral unic cu localizare accesibil, mai ales atunci cand are dimensiunimari, efect de mas important i este prezent hidrocefalia obstructiv

(indicaie de Buna Practica Medicala). Chirurgia se recomand atunci cnd

boala sistemica este controlat/absent i cnd Scorul Functional Karnofsky

este 70 (recomandare de nivel A). Atunci cnd rezecia combinata a

metastazei cerebrale solitare i a unui carcinom pulmonar non-celule mici

(stadiul I i II) este posibil, tratamentul chirurgical al metastazei cerebrale

trebuie efectuat primul, cu o ntrziere maxim ntre cele dou intervenii

chirurgicale de maximum 3 sptmni (indicaie de Buna Practica Medicala).

Pacienii cu boala sistemica diseminat dar controlabil (de exemplumetastaze osoase datorate unui cancer mamar) sau cu tumor primar

radiorezistent (melanom, carcinom renal, cancer de colon) pot beneficia de

chirurgie(indicaie de Buna Practica Medicala). Chirurgia recidivei este utila

pentru pacieni selecionai (recomandare de nivel C).

Radiochirurgia stereotaxic (RS) se ia in considerare pentru pacientii cu

metastaze cu diametru 3-3,5 cm i/sau localizate in arii corticale manifeste

clinic, n ganglionii bazali, in trunchiul cerebral sau pentru cei cu alte

comorbiditi ce impiedica tratamentul chirurgical (recomandare de nivel B).Gamma-knife sau acceleratorul linear (Linac) au eficien egala

12


13/17

(recomandare de nivel B). RS poate fi eficient n tratamentul recidivelor dup

o radioterapie ini ial (recomandare de nivel B).

Rolul RCG adjuvante dup chirurgie sau radiochirurgie rmne a fi clarificat.

n cazul n care pacientul are boala sistemica controlat/absent i ScorFunctional Karnofsky 70, se poate fie temporiza iniial RCG, cu conditia

unei supravegheri prin examene IRM frecvente (la fiecare 3-4 luni), fie se

poate administra RCG fracionata, cu doze de 1,8-2 Gy pn la o doz total

de 40-55 Gy pentru a evita neurotoxicitatea tardiv (indicaie de Buna

Practica Medicala).

RCG ca tratament unic este terapia de elecie pentru pacienii cu boala

sistemica activ i/sau status functional sczut; trebuie folosite regimuri

hipofracionate, cum ar fi 30 Gy n 10 edine sau 20 Gy n 5 edine

(recomandare de nivel B). Pentru pacientii vrstnici cu status functional slab,

RCG poate sa nu se mai efectueze i sa se instituie numai tratament suportiv

(indicaie de Buna Practica Medicala).

Tratamentul metastazelor cerebrale multiple

Pentru pacienii cu pn la 3 metastaze cerebrale, status functional bun

(Karnofsky 70) i boala sistemica controlat, RS reprezint o alternativ la

RCG (recomandare de nivel B), in timp ce rezecia chirurgical este o opiune

atunci cnd leziunile sunt localizate accesibil (recomandare de nivel C).Pentru pacienii cu mai mult de 3 metastaze cerebrale, RCG cu regimuri

hipofracionate reprezinta tratamentul de elecie (recomandare de nivel B).

Pentru pacienii imobilizai la pat se ia n considerare oprirea radioterapiei

active i restrangerea terapiei la ingrijiri suportive (indica ie de Buna Practica

Medicala).

Chimioterapia

Chimioterapia poate fi tratamentul iniial pentru pacienii cu metastaze

cerebrale secundare unor tumori chimiosensibile, cum ar fi carcinomulpulmonar cu celule mici, limfoamele, tumorile cu celule germinative i

cancerul mamar, n special la pacienii chimio-naivi sau dac o schema

eficienta de chimioterapie a tumorii primare este inca disponibila (indicaie de

Buna Practica Medicala). Radioterapia, cu sau fr chimioterapie, ramane

tratamentul de elecie al pacienilor ce necesit paliaia simptomelor

neurologice (indicaie de Buna Practica Medicala).

Ghidurile vor fi revizuite i adugite cel putin la fiecare 2 ani.

Conflicte de interese

13


14/17

Nici un membru al Grupului de Lucru, inclusiv presedintele acestuia, nu au

raportat conflicte de interese.

Bibliografie

1. Gaspar L, Scott C, Rotman M, et al. Recursive partitioninganalysis (RPA) ofprognostic factors in three Radiation Therapy Oncology Group (RTOG)brainmetastases trials. International Journal of RadiationOncology, Biology,Physics 1997; 37: 745751.2. Lagerwaard FJ, Levendag PC, Nowak PJ, et al. Identificationof prognosticfactors in patients with brain metastases:a review of 1292 patients.International Journal ofRadiation Oncology, Biology, Physics 1999; 43: 795803.3. Murray KJ, Scott C, Zachariah B et al. Importance of theMini-Mental StatusExamination in the treatment of patientswith brain metastases: a report fromthe RadiationTherapy Oncology Group protocol. International JournalofRadiation Oncology, Biology, Physics 2000; 48: 5964.4. Meyers CA, Smith JA, Bezjak A. Neurocognitive functionand progression inpatients with brain metastases treatedwith whole brain radiation andmotexafin gadolinium:results of a randomized phase III trial. Journal ofClinicalOncology 2004; 22: 157165.5. Ruda` R, Borgognone M, Benech F, et al. Brain metastasesfrom unknownprimary tumor. Journal of Neurology2001; 248: 394398.6. Brainin M, Barnes M, Baron JC, et al. Guidance for thepreparation ofneurological management guidelines byEFNS scientific task forces revisedrecommendations2004. European Journal of Neurology 2004; 11: 577581.

7. Schellinger PD, Meinck HM, Thron A. Diagnostic accuracyof MRI comparedto CT in patients with brainmetastases. Journal of Neuro-Oncology 1999; 44:275281.8. Sze G, Johnson C, Kawamura Y, et al. Comparison ofsingle- and triple-dose contrast material in the MRscreening of brain metastases. AmericanJournal of Neuroradiology1998; 19: 821828.9. Desprechins B, Stadnik T, Koerts G, et al. Use of diffusion-weighted MRimaging in the differential diagnosisbetween intracerebral necrotic tumors andcerebralabscesses. American Journal of Neuroradiology 1999; 20:12521257.10. Hartmann M, Jansen O, Heiland S, et al. Restricted diffusionwithin ringenhancement is not pathognomonic forbrain abscess. American Journal of

Neuroradiology 2001;22: 17381742.11. Van de Pol M, van Aalst VC, Wilmink JT et al. Brainmetastases from anunknown primary tumor: whichdiagnostic procedures are indicated? Journal ofNeurology,Neurosurgery and Psychiatry 1996; 61: 321323.12. Klee B, Law I, Hoigaard L, Kosteljanetz M. Detection ofunknown primarytumours in patients with cerebral metastases using whole-body 18Ffluorodeoxyglucosepositron emission tomography. European Journal ofNeurology 2002; 9: 657662.13. Vecht CJ, Hovestadt A, Verbiest HB, et al. Dose-effectrelationship ofdexamethasone on Karnofsky performancein metastatic brain tumors: arandomized study ofdoses of 4, 8, and 16 mg per day. Neurology 1994; 44:

675680.14. Cairncross JG, Posner JB. The management of brainmetastases. In:

14


15/17

Walker MD, ed. Oncology of the NervousSystem. Boston, MA: MartinusNijhoff, 1983: 342377.15. Glantz MJ, Cole BF, Forsyth PA et al. Practice parameter:anticonvulsantprophylaxis in patients with newlydiagnosed brain tumors. Report of theQuality StandardsSubcommittee of the American Academy of Neurology.

Neurology 2000; 54: 18861893.16. Kuijlen JM, Teernstra OP, Kessels AG, et al. Effectivenessof antiepilepticprophylaxis used with supratentorialcraniotomies: a meta-analysis. Seizure1996; 5: 291298.17. Gould MK, Dembitzer AD, Doyle RL, et al. Lowmolecular-weight heparinscompared with unfractionatedheparin for treatment of acute deep venousthrombosis. Ameta-analysis of randomized, controlled trials. Annals ofInternalMedicine 1999; 130: 800809.18. Lee AY, Levine MN, Baker RI, et al. Low-molecularweightheparin versuscoumarin for the prevention ofrecurrent venous thromboembolism in cancer.New EnglandJournal of Medicine 2003; 349: 146153.

19. Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW, et al. A randomizedtrial of surgery inthe treatment of single metastases to thebrain. New England Journal ofMedicine 1990; 322: 494500.20. Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, Noordijk EM, et al.Treatment of single brainmetastasis: radiotherapy aloneor combined with neurosurgery? Annals ofNeurology1993; 33: 583590.21. Mintz AH, Kestle J, Rathbone MP, et al. A randomizedtrial to assess theefficacy of surgery in addition toradiotherapy in patients with a single cerebralmetastasis.Cancer 1996; 78: 14701476.22. Black PM, Johnson MD. Surgical resection for patientswith solid brainmetastases: current status. Journal ofNeuro-Oncology 2004; 69: 119124.23. Kelly K, Bunn PA. It is time to reevaluate our approachto the treatment ofbrain metastases in patients with nonsmallcell lung cancer? Lung Cancer1998; 20: 8591.24. Warnick RE, Darakchiev BJ, Breneman JC. Stereotacticradiosurgery forpatients with solid brain metastases:current status. Journal of Neuro-Oncology 2004; 69: 125137.25. Soffietti R, Costanza A, Laguzzi E, et al. Radiotherapyand chemotherapyof brain metastases. Journal of Neuro-Oncology 2005; 75: 112.26. Sneed PK, Suh JH, Goetsch SJ, et al. A multi-institutionalreview ofradiosurgery alone vs. radiosurgery withwhole brain radiotherapy as the initial

management ofbrain metastases. International Journal of RadiationOncology,Biology, Physics 2002; 53: 519526.27. Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW, et al. Whole brainradiation therapywith or without stereotactic radiosurgeryboost for patients with one to threebrain metastases:phase III results of the RTOG randomised trial. Lancet2004;363: 16651672.28. Shaw E, Scott C, Souhami L, et al. Single dose radiosurgicaltreatment ofrecurrent previously irradiated primarybrain tumors and brain metastases:final report ofRTOG protocol 9005. International Journal ofRadiationOncology, Biology, Physics 2000; 47: 291298.29. Gelblum DY, Lee H, Bilsky M, Pinola C, Longford S,Wallner K.

Radiographic findings and morbidity in patientstreated with stereotacticradiosurgery. International

15


16/17

680 R. Soffietti et al._ 2006 EFNS European Journal of Neurology 13, 674681Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 1998; 42:391395.30. Chao ST, Suh JH, Raja S, et al. The sensitivity and specificityof FDG PETin distinguishing recurrent braintumor from radionecrosis in patients treated

with stereotacticradiosurgery. International Journal of Cancer 2001;96: 191197.31. Rock JP, Scarpace L, Hearshen D, et al. Associationsamong magneticresonance spectroscopy, apparent diffusioncoefficients, and image-guidedhistopatology withspecial attention to radiation necrosis. Neurosurgery 2004;54: 11111117.32. Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF, et al. Postoperativeradiotherapy in thetreatment of single brain metastases tothe brain. The Journal of the AmericanMedical Association1998; 280: 14851489.33. Pirzkall A, Debus J, Lohr F, et al. Radiosurgery alone orin combinationwith whole-brain radiotherapy for brainmetastases. Journal of Clinical

Oncology 1998; 16: 35633569.34. De Angelis LM, Delattre JY, Posner JB. Radiation-induceddementia inpatients cured of brain metastases.Neurology 1989; 39: 789796.35. Borgelt BB, Gelber RD, Kramer S, et al. The palliation ofbrain metastases:final results of the first two studies bythe Radiation Therapy Oncology Group.InternationalJournal of Radiation Oncology, Biology, Physics 1980; 6:19.36. Hoskin PJ, Brada M. Radiotherapy for brain metastases.Clinical Oncology2001; 13: 9194.37. Metha M, Rodrigus P, Terhaard C, et al. Survival andneurologic outcomesin a randomized trial of motexafingadolinium and whole-brain radiationtherapy in brainmetastases. Journal of Clinical Oncology 2003; 21: 25292536.38. Shaw E, Scott C, Suh J et al. RSR 13 plus cranial radiationtherapy inpatients with brain metastases: comparisonwith the Radiation TherapyOncology Grouprecursive partitioning analysis brain metastasesdatabase.Journal of Clinical Oncology 2003; 21: 23642371.39. Pollock BE, Brown PD, Foote RL et al. Properly selectedpatients withmultiple brain metastases may benefit fromaggressive treatment of theirintracranial disease. Journalof Neuro-Oncology 2003; 61: 7380.40. Robinet G, Thomas P, Breton JL, et al. Results of a phaseIII study of earlyversus delayed whole brain radiotherapywith concurrent cisplatin and

vinorelbine combination ininoperable brain metastases of non-small cell lungcancer:Groupe Francais de Pneumocancerologie (GFPC) protocol951.Annals of Oncology 2001; 12: 5967.41. Antonadou D, Paraskevaidis M, Sarris G et al. Phase 2randomized trial oftemozolomide and concurrent radiotherapyin patients with brain metastases.Journal ofClinical Oncology 2002; 20: 36443650.42. Verger E, Gil M, Yaya R et al. Temozolomide and concomitantwhole brainradiotherapy in patients with brainmetastases: a phase 2 trial. InternationalJournal of RadiationOncology, Biology, Physics 2005; 61: 185191.43. Rogers LR, Rock JR, Sills A et al. Final results of a phaseII study ofresection and gliasite brachytherapy for asingle brain metastasis. Neuro-

Oncology 2004; 6: 363.44. Ceresoli G, Cappuzzo F, Gregorc V et al. Gefitinib inpatients with brain

16


17/17

metastases from non-small cell lung cancer: a prospective trial. Annals ofOncology 2004; 15:10421047.

17

diagnostic si tratament metastaze cerebrale

Documents