8/14/2019 diabetul_005

1/1

Insulita/isletita La animale, macrofagele i limfocitele Tactivate infiltreaz insulele pancreatice nainte sau simultan cudezvoltarea diabetului. Limfocite sunt de asemenea gsite ninsulele persoanelor tinere decedate cu diabet cu debutrecent, iar limfocitele marcate radioactiv se localizeaz n

pancreasul oamenilor cu DZID. Aceste constatri sunt n acordcu observaia c endocrinopatiile imune sunt asociate cuinfiltrarea limfocitar a esutului afectat. Nu este ns clardac insulia este un eveniment central n secvena distructivdin diabetul autoimun, infiltraia celular poate fi un epifenomen.

Conversia celulei beta din seif n nonself" i activareasistemului imun Se pare c nu exist ndoieli asupra faptului csistemul imun mediaz distrucia celulelor beta n tipul l dediabet Boala este frecvent asociat cu alte endocrinopatiiautoimune cum ar fi insuficiena suprarenal, tiroidita Hashi-moto; pancreasul transplantat de la un geamn monozigotnediabetic la geamnul diabetic este distrus rapid, n absenaimunosupresiei, iar remiterea temporar a simptomelor clinicese obine prin folosirea precoce a ciclosporinei. Mai mult,majoritatea pacienilor au anticorpi ndreptai mpotriva insulineisau altor antigeni ai celulelor beta. ntruct sistemul imunnormal nu atac esuturile seif, este probabil acceptabil adefini DZID ca o boal autoirnun.

, Mecanismul prin care apare distrucia autoimun nu estecunoscut Cum s-a amintit mai devreme, un trigger din mediupare a fi implicat frecvent. Prezumtivul agent din mediu arputea fi un virus, o toxin sau un aliment. Agentul ar puteaaciona prin una sau mai multe ci. Distrucia direct a celulelor

beta de ctre un virus sau toxin ar putea expune antigenicriptici sistemului imun, invocnd un rspuns imun. Alternativ,virusul ar putea elibera citokine distructive pentru a omora"celulele beta, sau ar putea fi indus moartea celular programat(apoptoza). O deficien relativ a primelor componente alecomplementului ar putea scdea capacitatea de curare devirusuri a celulelor insulare (un mecanism analog cu celresponsabil pentru infecia persistent din hepatita B la unii

pacieni cu hepatit cronic activ), prelungind astfel stimularea

sistemului imun prin antigenele criptice. O alt ipotez estemai sus menionatul mimetism molecular, termen referitor laconcordana ntre un antigen strin i o scurt secven deaminoacizi din esutul normal. Cel mai bine cunoscut exemplueste reumatismul articular acut, unde rspunsul imun lastreptococii grup A duce la o reacie ncruciat ce atac inima.Odat ce celulele T citotoxice i plasmocitele sunt activatempotriva unui epitop antigenic particular (cu brae), ele caut sidistrug orice celul ce poart epitopul. Ipoteza albuminei dinlaptele bovin invoc mimetismul molecular. Este de menionat cexist concordane ntre o protein a virusului coxsackie idecarboxilaza acidului glutamic (GAD). Anticorpii mpotrivaCAD sunt frecveni la subiecii tineri cu tipul I de diabet.

O a treia posibilitate, n prezent mai puin popular, este

aceea c infecia viral, via eliberarea de citokine, induceexprimarea moleculelor regiunii HLA-D n pancreas (undeele nu sunt prezente n mod normal), transformnd unul saumai multe tipuri celulare n celule prezentatoare de antigen.

Este posibil ca unii pacieni s aib o form pur genetic abolii, n viaa neonatal, celulele T autoreactive sunt nmod normal distruse n timus (deleie clonal"). Celulelescpate din timus sunt considerate anergice sau supresate n

periferie de ctre celulele T reglatoare. Insuficiena fiecruiadintre procese ar putea duce la o serie de celule capabile srspund la antigene seif dup injuria celular, n sprijinul

posibilitii ca un factor ce contribuie la boala autoimun sfie ndeprtat sau reglat suboptimal de ctre celulele T autoreac-tive, injectarea intratimic de insule pancreatice previne diabetul laobolanul BB. Probabil prezena antigenelor adiionale alecelulelor beta n timus permite ndeprtarea limfocitelorautoreactive capabile de rspuns la esutul insular.

Pe scurt, mecanismul exact rmne un mister, dar ataculimun se crede a fi procesul fundamental ce cauzeaz DZID.

CAPITOLUL 334Diabetul zaharat

Distrucia celulelor beta i dezvoltarea DZID Deoarecepersoanele ce dezvolt diabet insulino-dependent adesea auun debut brusc cu hiperglicemie simptomatic, poliurie i/sau cetoacidoz, s-a crezut mult timp c afectarea celulei

beta se produce rapid. Acum se crede c n cele mai multedin cazuri se produce o pierdere lent a rezervei de insulina, ntimp de civa pn la un numr mare de ani. Aceastteorie rezult din studii ale gemenilor diabetici monozigoidiscordanti si ale tripleilor la care un geamn face diabet lamult timp dup cazul de referin, n evoluia lent, cel mai

precoce semn al anormalitii este dezvoltarea anticorpiloranticelul insular, ntr-un moment n care nu exist o cretere aglucozei sanguine, iar testul de toleran la glucoza estenormal i rspunsul insulinei la o ncrcare cu glucoza estenealterat. Urmeaz apoi o faz n care singura anomaliemetabolic este tolerana sczut la glucoza. Zahrul n sngele

jeun rmne normal. Aceasta este ultima faz prediabetic. ncel de-al treilea stadiu apare hiperglicemie jeun, darcetoza nu apare nici atunci cnd diabetul este slab controlat.

Aspectul clinic este cel al diabetului zaharat non-insulino-dependent. Cu timpul, distrucia continu a celulelor betadetermin dependena de insulina i cetoacidoz, n special lastres. Dup ce s-a ajuns n acest stadiu, pacientul necesit nmod curent tratament cu insulina tot restul vieii, cu excepiacazului cnd se realizeaz un transplant de pancreas. Totui,civa pacieni, dup imunosupresia cu ciclosporin, devininsulo-independeni timp de luni sau ani.

Distrucia imun direcional a celulelor beta implic probabilambele mecanisme - umoral i mediat celular -, ultimul fiindmai important. Anticorpii anti celul insular includ anticorpiifa de insulina, proinsulin, dou forme de decarboxilaza aacidului glutamic (GAD 65 i GAD 67), carboxipeptidazaH, doi antigeni gangliozidici (GT3 i GM2-1), IC A 69 (un

anticorp care reacioneaz ncruciat cu anticorpi mpotrivaalbuminei bovine) i ICA 512 (care poate fi o fosfatar proteic).Prezena unui anticorp anti-GAD poate avea o valoare predictivmodest pentru dezvoltarea ulterioar a DZID la persoanecu risc potenial, datorat existenei bolii la o rud de gradul I,dar nu prezice n mod definitiv boala. Un subgrup de anticorpianti-GAD reacioneaz cu celulele insulare de om i de obolan,dar nu i cu cele de oarece. Aceti anticorpi anti celule insularerestricionai" par a fi legai de alelele HLA protectoareDQP,*0602 si, astfel, sunt mai curnd protectori mpotrivadezvoltrii diabetului dect factori de predicie ai apariiei

bolii.Celulele implicate n atacul asupra celulei beta includ celule

natural killer, limfocitele T citotoxice activate (CD8+) i

macrofagele. Calea final comun a distruciei celulare arputea fi cel puin parial dat de eliberarea citokinelor, cumar fi interleukina 1(IL1) i factorul tumoral de necroz a(TNFa), din macrofagele activate. Experimental, amestecurilede citokine (Ll, TNFa, interferon y i limfotoxina) suntmai potente dect agenii simpli. Citokinele pot aciona prinintermediul oxidului nitric sau a superoxidului. Celulele betaau o capacitate sczut de distrucie a radicalilor liberi sisunt vulnerabile n special la toxicitatea oxigenului.

Cnd apare diabetul manifest cele mai multe celule produ-ctoare de insulina au disprut deja. ntr-un studiu, masa

pancreatic la autopsie cntrea 40 g n tipul l de diabetfa de 82 g la subiecii control. Masa celulelor endocrine lasubiecii cu DZID a sczut de la 1395 la 413 mg, iar celulele

beta, care cntreau 850 mg la indivizii normali, erau nem-surabile, ntruct celulele alfa au rmas n esen intacte,raportul dintre celulele productoare de glucagon i cele

productoare de insulina se apropie de infinit.PATOGENIA DIABETULUI NON-INSULINO-DEPEN-

DENT Dei DZNID este mai comun dect DZID i prezint

2269