Cursul IVCursul IVStresul oxidativ, Stresul oxidativ,

semnalizareasemnalizarea celulară celulară şi cancerulşi cancerul

Celulele comunică unele cu altele şi răspund la stimulii extracelulari prin mecanisme biologice cunoscute sub denumirea generică de semnalizare celulară sau traducere de semnal.

Semnalele trimise la maşina de transcriere responsabilă pentru expresia unor gene sunt transmise la nucleul celular de o clasă de proteine numite factori de transcripţie. Prin legarea la secvenţe specifice ale ADN, aceşti factori reglează activitatea ARN polimerazei II.

ROS sunt implicaţi în: vătămarea celularăsemnalizarea intracelularăreglarea intracelulară

ROS interferă cu expresia unor gene şi cu unele căi de semnalizare.

ROS influenţează starea redox a celulei şi în acord cu concentraţia acestora, pot să genereze : a) un răspuns pozitiv (proliferarea celulară) b) un răspuns negativ (stoparea proliferării şi moarte celulară)

ROS sunt mesageri secundari în celulă:

•Reglează concentraţia citosolică de ioni de calciu

•Reglează fosforilarea proteinelor

•Activează unii factori de transcripţie: NF-kB şi factorii din familia AP-1

ROS şi ionii metalici inhibă:•Fosfoserin/treonin fosfataze•Fosfotirozin fosfataze•Fosfolipid fosfatazePrin interacţia cu grupările sulfhidril care sunt oxidate şi formează legături disulfurice intra şi intercatenare.Aceste modificări structurale afectează conformaţia proteinelor şi stimulează mai multe cascade de semnalizare:

•Cascadele kinazelor factorilor de creştere•Src/Abl kinazelor•MAPK•PI3-kinazei

Aceste cascade de semnalizare conduc la activarea mai multor cascade de semnalizare:AP-1NF-kBp53HIF-1NFAT

Semnalizarea cu citokine şi factori Semnalizarea cu citokine şi factori de creştere de creştere

În celule nefagocitice, s-a raportat producerea de ROS, înÎn celule nefagocitice, s-a raportat producerea de ROS, înurma interacţiei dintre citokine şi factori de creştere şiurma interacţiei dintre citokine şi factori de creştere şireceptorii acestora.receptorii acestora.

Informaţia din exteriorul celulei este transmisă în interiorul Informaţia din exteriorul celulei este transmisă în interiorul acesteia prin calea de semnalizare a MAPK (protein kinaze acesteia prin calea de semnalizare a MAPK (protein kinaze mitogen-activate).mitogen-activate).

Factorii de creştere: Factorii de creştere: EGF (factorul de creştere epidermal), EGF (factorul de creştere epidermal), PDGF (factorul de creştere derivat de la plachete),PDGF (factorul de creştere derivat de la plachete),VEGF (factorul de creştere al endoteliului vascular)VEGF (factorul de creştere al endoteliului vascular)

Citokinele care semnalizează cu ajutorul ROS:TNF-alfa (factor de necroză tumorală)IFN-gama (interferon)IL-1 beta (interleukină)

Receptorii pentru citokine nu prezintă activitate kinazică intrinsecă şi interacţionează direct canalele ionice sau proteinele G.

Anormalităţi în funcţionarea receptorilor factorilor de creştere sunt asociate cu dezvoltarea multor tipuri de cancere.

Receptorii pentru EGF, PDGF, VEGF, sunt afectaţi de metalele carcinogenice: nichel, arsenic, cobalt, beriliu.

Nichelul creşte expresia receptorilor EGF iar supraexpresia receptorului EGF a fost observată în cancerul de plămân şi al căilor urinare.

VEGF este indus de Co, Ni, As şi hipoxie şi este implicat în proliferare şi angiogeneză

Activarea EGF şi VEGF a determinat creşterea calciului celular.

Supraexpresia PDGF s-a observat în cancere de plămân şi prostată.

Tirozin kinazele fără funcţie de receptorTirozin kinazele fără funcţie de receptorAceste enzime sunt din familia Src (Src

kinaze) şi a kinazelor Janus (JAK) şi sunt activate de ROS.

Src este activată de As(III) şi compuşi ce conţin Cr(III) organic, radiaţii UV şi de o serie de ROS.

Supraexpresia Src se înregistrează în cancerul colorectal, de sân, pancreas, vezică, etc. Moleculele Src activate se leagă la membrana celulară prin miristoilare şi iniţiază cascadele de semnalizare MAPK, NF-kB şi PI3K

Proteinele RasProteinele Ras

Proteine G monomerice legate de membrană care Proteine G monomerice legate de membrană care au ca funcţii principale: reglarea creşterii celulare şi au ca funcţii principale: reglarea creşterii celulare şi contracararea efectelor apoptozeicontracararea efectelor apoptozei

Activate de: radiaţii UV, ROS, metale şi stimuli Activate de: radiaţii UV, ROS, metale şi stimuli mitogenimitogeni

As, Ni, Fe, şi Be induc mutaţii ale genelor rasAs, Ni, Fe, şi Be induc mutaţii ale genelor ras Mutaţii ale acestor gene se înregistrează în 30% din Mutaţii ale acestor gene se înregistrează în 30% din

cancerele de plămân, piele, ficat, vezică şi coloncancerele de plămân, piele, ficat, vezică şi colon Compuşii cu Ni(II) induc tumori de rinichi în şobolaniCompuşii cu Ni(II) induc tumori de rinichi în şobolani Mutaţii ale ras cauzate de metale nu s-au raportat la Mutaţii ale ras cauzate de metale nu s-au raportat la

cancere umanecancere umane

Protein tiroProtein tirozin fosfatazele (PTP)zin fosfatazele (PTP)

Inactivarea reversibilă a PTP de către ROS joacă Inactivarea reversibilă a PTP de către ROS joacă un rol important în controlul redox şi un rol important în controlul redox şi semnalizarea celularăsemnalizarea celulară

Sunt oxidate resturile de cisteină din centrul Sunt oxidate resturile de cisteină din centrul catalitic activ al PTPcatalitic activ al PTP

Apa oxigenată şi anionul superoxid reacţionează Apa oxigenată şi anionul superoxid reacţionează cu resturile de cisteină, generând intermediari cu resturile de cisteină, generând intermediari acid sulfenic, care ulterior interacţionează cu acid sulfenic, care ulterior interacţionează cu grupări tiol, formând disulfuri PTP inactivegrupări tiol, formând disulfuri PTP inactive

Serin-treonin kinazeleSerin-treonin kinazele Serin-treonin kinazele receptor din celule Serin-treonin kinazele receptor din celule

de mamifere sunt membri ai superfamiliei de mamifere sunt membri ai superfamiliei TGF-beta1TGF-beta1

Inhibă în general creşterea celulară, Inhibă în general creşterea celulară, stimulează producerea de ROS şi stimulează producerea de ROS şi supresează expresia enzimelor supresează expresia enzimelor antioxidante din unele tipuri de celule antioxidante din unele tipuri de celule (hepatocite de şobolan)(hepatocite de şobolan)

Sunt activate de ioni de calciu, eliberaţi Sunt activate de ioni de calciu, eliberaţi din situsurile de stocare celulară sub din situsurile de stocare celulară sub acţiunea ROSacţiunea ROS

AktAkt Este o serin-treonin kinază recrutată Este o serin-treonin kinază recrutată

în celulăîn celulă de de PI3k şi activată prin PI3k şi activată prin fosforilarefosforilare

Activarea sa stimulează creşterea Activarea sa stimulează creşterea celulară şi inhibă apoptozacelulară şi inhibă apoptoza

Inhibarea sa stimulează apoptozaInhibarea sa stimulează apoptoza Activarea VEGF de către ROS se Activarea VEGF de către ROS se

realizează prin calea PI3K/Akt în realizează prin calea PI3K/Akt în celule musculare de şoarece celule musculare de şoarece

PKCPKC Conţine domenii catalitice şi reglatoare susceptibile la Conţine domenii catalitice şi reglatoare susceptibile la

modificări oxidative induse de ROSmodificări oxidative induse de ROS Conţine mai multe regiuni bogate în resturi de cisteină, atât Conţine mai multe regiuni bogate în resturi de cisteină, atât

în motivele zinc-fingers din domeniile reglatoare, cât şi în în motivele zinc-fingers din domeniile reglatoare, cât şi în domeniul catalitic care pot fi modificate cu oxidanţi diferiţi.domeniul catalitic care pot fi modificate cu oxidanţi diferiţi.

Prin tratament cu apă oxigenată, PKC este activatăPrin tratament cu apă oxigenată, PKC este activată Un mecanism posibil de activare este fosforilarea unui rest Un mecanism posibil de activare este fosforilarea unui rest

de tirozină şi trecerea la o formă independentă faţă de de tirozină şi trecerea la o formă independentă faţă de calciu şi lipidcalciu şi lipid

Activarea PKC indusă oxidativ joacă un rol critic în Activarea PKC indusă oxidativ joacă un rol critic în proliferarea malignă şi în căile de semnalizare downstream proliferarea malignă şi în căile de semnalizare downstream şi anume activarea MAPK, a unor factori de transcripţie şi şi anume activarea MAPK, a unor factori de transcripţie şi protooncogeneprotooncogene

MAPKMAPK ERK (Kinazele reglate extracelular)ERK (Kinazele reglate extracelular) JNK (kinaza c-jun NHJNK (kinaza c-jun NH22 amino amino

terminală) terminală) P38 MAPKP38 MAPK BMAPK-1 (big MAPK-1)BMAPK-1 (big MAPK-1)

Disfuncţii ale MAPK au fost observate în Disfuncţii ale MAPK au fost observate în cancerele de piele, sân şi cervixcancerele de piele, sân şi cervix

•Balanţa dintre activarea ERK şi JNK este factorul cheie pentru supravieţuirea celulară; o descreştere în activitatea ERK şi o creştere în cea a JNK este necesară pentru inducerea apoptozei.•As(III) şi Cr(VI) activează ERK1 şi ERK2, JNK şi p38 în cancerul de sân•BMAPK-1 nu este activată direct de ioni metalici ci indirect prin peroxid de hidrogen

Factorii de transcriere nucleariFactorii de transcriere nucleari

Aceştia controlează expresia genelor:1. de protecţie ai căror produşi repară ADN

modificat2. care fortifică sistemul imun 3. care stopează proliferarea celulelor lezate4. care induc apoptoza

Aceştia sunt:Aceştia sunt: NF-kB, implicat în răspunsul inflamatorNF-kB, implicat în răspunsul inflamator AP-1, implicat în creştere şi diferenţiereAP-1, implicat în creştere şi diferenţiere p53, care este gardianul ciclului celularp53, care este gardianul ciclului celular NFAT (factorul nuclear al celulelor T activate), NFAT (factorul nuclear al celulelor T activate),

care reglează formarea citokinelor, diferenţerea şi care reglează formarea citokinelor, diferenţerea şi creşterea celulelor musculare, angiogeneza şi creşterea celulelor musculare, angiogeneza şi adipogenezaadipogeneza

HIF-1 (factorul indus de hipoxie), reglează HIF-1 (factorul indus de hipoxie), reglează expresia multor gene implicate în cancere, care expresia multor gene implicate în cancere, care codifică: VEGF, hem-oxigenaza 1 şi lactat codifică: VEGF, hem-oxigenaza 1 şi lactat dehidrogenaza A dehidrogenaza A

AP-1AP-1 Sub această denumire se cunosc o colecţie de Sub această denumire se cunosc o colecţie de

proteine dimerice cu motive proteine dimerice cu motive leucine zipper leucine zipper care care aparţin subfamiliilor Jun (c-Jun, JunB, JunD), Fos aparţin subfamiliilor Jun (c-Jun, JunB, JunD), Fos (Fos B, Fra-1, Fra-2), Maf, şi ATF, care, toate, se (Fos B, Fra-1, Fra-2), Maf, şi ATF, care, toate, se pot lega la un agent de promovare tumorală pot lega la un agent de promovare tumorală (TPA) sau la elemente responsive la cAMP.(TPA) sau la elemente responsive la cAMP.

Este indus în urma expunerii la unele metale în Este indus în urma expunerii la unele metale în prezenţa peroxidului de hidrogen, la alte stresuri prezenţa peroxidului de hidrogen, la alte stresuri fizice, chimice şi la citokine, proces mediat în fizice, chimice şi la citokine, proces mediat în principal de cascadele JNK şi p38 MAPK principal de cascadele JNK şi p38 MAPK

Agenţii de stres activează cele două căi fie: prin Agenţii de stres activează cele două căi fie: prin intermediul ASK-1 (apoptosis signal-regulating intermediul ASK-1 (apoptosis signal-regulating kinase), fie prin inhibiţia MAP kinaz fosfatazelorkinase), fie prin inhibiţia MAP kinaz fosfatazelor

Efectele activării AP-1Efectele activării AP-1

Creşterea proliferării celulareCreşterea proliferării celulare S-a demonstrat că c-Jun şi c-Fos sunt S-a demonstrat că c-Jun şi c-Fos sunt

reglatori pozitivi ai proliferării celulare iar reglatori pozitivi ai proliferării celulare iar expresia lor poate fi indusă de: diferite expresia lor poate fi indusă de: diferite metale, CClmetale, CCl44, fenobarbital, alcool, radiaţii , fenobarbital, alcool, radiaţii ionizante, azbestionizante, azbest

Inhibiţia apoptozei;raportul inducereInhibiţia apoptozei;raportul inducere /inhibiţie este dependent de/inhibiţie este dependent de1.1. Balanţa dintre genele ţintă pro şi Balanţa dintre genele ţintă pro şi

antiapoptotice antiapoptotice 2.2. Stimulul folosit Stimulul folosit 3.3. Durata stimululuiDurata stimulului

NF-kBNF-kB Este un factor de transcripţie inductibil şi ubicuitar Este un factor de transcripţie inductibil şi ubicuitar

exprimat care acţionează asupra genelor exprimat care acţionează asupra genelor implicate în supravieţuirea celulară, proliferare, implicate în supravieţuirea celulară, proliferare, angiogeneză, diferenţiere, inflamaţie şi creştereangiogeneză, diferenţiere, inflamaţie şi creştere

Interacţionează cu domeniul Interacţionează cu domeniul enhancingenhancing al genei al genei ţintă fiind sub forma unui dimer alcătuit din doi ţintă fiind sub forma unui dimer alcătuit din doi membri ai familiei de proteine NF-kB/Rel/Dorsal membri ai familiei de proteine NF-kB/Rel/Dorsal (NRD). Există 5 membri NRD cunoscuţi : RelA (NRD). Există 5 membri NRD cunoscuţi : RelA (p65), cRel, RelB, p50 (NF-kB1), şi p52(NF-kB 2)(p65), cRel, RelB, p50 (NF-kB1), şi p52(NF-kB 2)

Dimerul clasic este RelA-p50 (dintre toţi doar RelA Dimerul clasic este RelA-p50 (dintre toţi doar RelA prezintă un domeniu de transactivare)prezintă un domeniu de transactivare)

În celulele nestimulate, NF-kB se găseşte în citoplasmă datorită interacţiei cu o familie de inhibitori proteici (IkB). Activarea NF-kB se produce ca răspuns la o serie de stimuli extracelulari care determină disocierea IkB şi eliberarea secvenţei de localizare nucleară care permite intrarea NF-kB în nucleu şi legarea la elementele de reglare kB.

Promotori tumorali: metale toxice, radiaţii UV, forbol esteri, azbest, alcool, benzopiren, etc.

Activarea NF-kB: leucemii, cancere de colon, sân şi pancreas.

Nu se cunoaşte mecanismul prin care metalele produc activarea NF-kB

p53p53 Este considerată represor tumoral pentru că opreşte Este considerată represor tumoral pentru că opreşte

ciclul celular şi iniţiază apoptoza atunci când celula ciclul celular şi iniţiază apoptoza atunci când celula este lezatăeste lezată

Mutaţii la acest nivel sunt înregistrate în diferite tipuri Mutaţii la acest nivel sunt înregistrate în diferite tipuri de cancerede cancere

Prezintă în domeniul central mai multe resturi de Prezintă în domeniul central mai multe resturi de cisteină care sunt critice pentru legarea proteinei la cisteină care sunt critice pentru legarea proteinei la ADNADN

Supraexprimarea p53 conduce la creşterea nivelului Supraexprimarea p53 conduce la creşterea nivelului de ROS şi determină apoptoza prin activarea de ROS şi determină apoptoza prin activarea ferrodoxin reductazei şi REDD/HIF-1.ferrodoxin reductazei şi REDD/HIF-1.

Cr (VI) induce activarea p53 la nivel translaţional. Aceasta se produce prin fosforilarea şi acetilarea la nivelul Ser 15 şi Lys 383.

Cr (VI) poate induce indirect apoptoza mediată de p53 în multiple moduri: •Prin lezarea ADN•Prin legarea la ADN a produşilor de reducere a Cr(VI)•Prin activarea MAPK înainte (upstream) de p53•Prin activarea directă a p53•Prin amplificarea efectelor altor carcinogeni

Efectul As(III) asupra p53 nu este clar.Expunerea la nichel produce alterarea structurii

genei p53 în celule epiteliale umane.Un alt mecanism prin care metalele pot

afecta structura p53 este prin substituţia zincului, care este esenţial pentru interacţia p53 cu ADN.

După expunerea la NO s-au observat mutaţii la nivelul p53. S-a observat o asociere între creşterea expresiei iNOS şi tranziţia G:C la A:T în p53 în cazul cancerelor de stomac, creier şi sân. NO este iniţiator endogen şi promotor în carcinogeneza umană.

NFATNFAT Este activat de calcineurină, care Este activat de calcineurină, care

este activată de nivele ridicate de este activată de nivele ridicate de calciucalciu

O serie de metale ridică nivelul de O serie de metale ridică nivelul de calciu intracelular (vanadiu, nichel, calciu intracelular (vanadiu, nichel, fier)fier)

Vanadiul activează NFAT şi prin Vanadiul activează NFAT şi prin generare de apă oxigenată generare de apă oxigenată

HIP-1HIP-1 Este un heterEste un heteroodimerdimer Reglează expresia multor gene implicate în Reglează expresia multor gene implicate în

cancer, care codifică: VEGF, aldolaza, enolaza, cancer, care codifică: VEGF, aldolaza, enolaza, LDH A şi alteleLDH A şi altele

Hipoxia şi peroxidul de hidrogen sunt principalii Hipoxia şi peroxidul de hidrogen sunt principalii inductoriinductori

Este indus de expunerea la Ni, pentru că, Este indus de expunerea la Ni, pentru că, probabil, acesta înlocuieşte fierul din probabil, acesta înlocuieşte fierul din hemoglobinăhemoglobină

Este implicat şi în reglarea genelor implicate în Este implicat şi în reglarea genelor implicate în transportul glucozei şi glicolizătransportul glucozei şi glicoliză

Mecanismul carcinogenezeiMecanismul carcinogenezei Este un proces multisecvenţial care produce Este un proces multisecvenţial care produce

transformarea unei celule sănătoase într-una transformarea unei celule sănătoase într-una precanceroasă şi în final în una canceroasă precanceroasă şi în final în una canceroasă

Teoria veche: o boală a diferenţierii celulare, se Teoria veche: o boală a diferenţierii celulare, se considera că boala începea la nivelul unei singure considera că boala începea la nivelul unei singure celulecelule

Al doilea mecanism: o creştere a sintezei ADN şi a Al doilea mecanism: o creştere a sintezei ADN şi a mitozei cu ajutorul carcinogenilor non-genotoxici mitozei cu ajutorul carcinogenilor non-genotoxici poate induce mutaţii în celulele ce se divid prin poate induce mutaţii în celulele ce se divid prin incapacitate de reparare. Mutaţiile se amplifică incapacitate de reparare. Mutaţiile se amplifică favorizând trecerea de la o stare pre-neoplazică favorizând trecerea de la o stare pre-neoplazică la una neoplazicăla una neoplazică

Al treilea mecanism ia în considerare echilibrul între Al treilea mecanism ia în considerare echilibrul între proliferare şi moarte celulară. Dacă lezarea ADN este proliferare şi moarte celulară. Dacă lezarea ADN este prea extinsă se produce apoptoză, pentru că p 53 prea extinsă se produce apoptoză, pentru că p 53 verifică integritatea ADN şi declaşează mecanismele verifică integritatea ADN şi declaşează mecanismele care determină eliminarea defectelor, iar dacă nu se care determină eliminarea defectelor, iar dacă nu se poate realiza, declanşează apoptoza.poate realiza, declanşează apoptoza.Circa 50% din cancere sunt declaşate de defecte Circa 50% din cancere sunt declaşate de defecte upstream sau downstream faţă de p53.upstream sau downstream faţă de p53.Al patrulea mecanism ia în considerare comunicarea Al patrulea mecanism ia în considerare comunicarea la nivelul joncţiunilor gap.la nivelul joncţiunilor gap.Există gene care atunci când sunt activate (oncogene) Există gene care atunci când sunt activate (oncogene) sau inactivate (supresoare tumorale) contribuie la sau inactivate (supresoare tumorale) contribuie la expansiunea clonală a unei celule stem. Multe celulele expansiunea clonală a unei celule stem. Multe celulele tumorale cu oncogene activate au joncţiuni gap tumorale cu oncogene activate au joncţiuni gap disfuncţionale. De aici s-a dedus o legătură între disfuncţionale. De aici s-a dedus o legătură între activarea oncogenelor şi comunicarea intercelulară la activarea oncogenelor şi comunicarea intercelulară la nivelul joncţiunilor gap. nivelul joncţiunilor gap.

Carcinogeneza este un proces multi stadial:•Iniţiere•Promovare•Progresie

Cea mai recentă teorie este cea integrativă : “cancerul ca o boală a homeostaziei”.

Agenţii care interferă cu boala pot fi:•genotoxici, care lezează ADN•epigenetici (non-genotoxici), care nu interacţionează direct sau indirect cu ADN, care modulează creşterea şi moartea celulară şi al căror mod de acţiune nu este complet cunoscut

ROS pot acţiona la toate cele trei stadii ale carcinogenezei.Iniţierea implică mutaţii neletale în ADN care sunt fixate în urma cel puţin unei replicări . Dacă celule sunt lezate dintr-un motiv sau altul, pot întrerupe ciclul celular.Studii pe tumori benigne au dovedit existenţa unei directe corelaţii între cantitatea de aducţi cu 8-OH-G şi mărimea tumorii; nivelul de 8-OH-G poate determina transformarea unei tumori benigne într-una malignă. Iniţierea continuă cu modificările nivelului ionilor de calciu induse de stresul oxidativ.

Promovarea este caracterizată de expansiunea clonală a celulelor iniţiate prin inducerea proliferării celulare şi/sau inhibării apoptozei.Se formează o leziune focală, care necesită prezenţa continuă a unui stimul de promovare tumorală, şi de aceea este un proces reversibilStresul oxidativ la nivel ridicat, induce moarte celulară, iar la nivel scăzut stimulează diviziunea celulară.

Producerea de ROS în acest stadiu este principala modalitate de promovare a tumorilor

Progresia implică modificări celulare şi moleculare care conduc la trecerea de la starea preneoplazică la cea neoplazică.Este ireversibilă şi este caracterizată de acumulare de material genetic adiţional, ceea ce conduce la tranziţia celulei de la starea benignă la cea malignă.Este caracterizată de instabilitate genetică şi distrugerea integrităţii cromozomilor.Pentru creşterea tumorii peste câţiva mm este nevoie de aprovizionare cu sânge, deci de angiogeneză. Angiogeneza implică : degradarea membranei bazale, migrarea celulelor endoteliale spre stroma perivasculară şi împrăştierea capilarelor.

Mecanismele de protecţie Mecanismele de protecţie antioxidantă în carcinogenezăantioxidantă în carcinogeneză

Un antioxidant bun trebuie să:• inactiveze specific radicalii liberi•Chelateze metalele redox•Regenereze alţi antioxidanţi •Aibă un efect pozitiv asupra expresiei genice•Fie absorbit repede•Aibă o concentraţie relevantă din punct de vedere fiziologic în ţesuturi şi fluide biologice•Acţioneze în mediu apos şi/sau domenii membranare

Antioxidanţii enzimaticiAntioxidanţii enzimatici

Cei mai eficienţi sunt:Cei mai eficienţi sunt:SOD,SOD,CAT, CAT, GPXGPX

SOD (EC 1.15.1.1.)SOD (EC 1.15.1.1.)

La oameni există trei tipuri:citosolică, Cu,Zn-SOD, de 32 kDa, homodimerică, fiecare subunitate are un situs catalitic activ ce conţine un cluster constituit din ioni de Cu şi ZnMitocondrială, Mn-SOD este un homotetramer, 96 kDa, conţine câte un ion de Mn per subunitate, care oscilează de la Mn(III) la Mn(II) şi înapoi la Mn(III) în timpul reacţiei de dismutare.Are activitate antitumorală şi supraexpresia sa întârzie creşterea tumorilor.

Expresii foarte ridicate de Mn-SOD sunt corelate cu prognostice proaste, stadii avansate ale progresiei bolii şi cu un fenotip invaziv şi metastatic.Supraexpresia Mn-SOD determină activarea MMP 1 şi 2, implicate în remodelarea tisulară şi invazia tumorală, probabil prin intermediul AP-1 şi NF_kB care sunt stimulate de concentraţii mari de peroxid de hidrogenExtracelulară (EC-SOD)Ni-SOD-Streptomyces

CATALAZA (EC 1.11.1.6)CATALAZA (EC 1.11.1.6) PeroxizomiPeroxizomi O moleculă catalizează O moleculă catalizează

descompunerea a 6 milioane de descompunerea a 6 milioane de molecule de peroxid de hidrogenmolecule de peroxid de hidrogen

Descreşterea activităţii în o serie de Descreşterea activităţii în o serie de tumoritumori

GPXGPX Două tipuri: Se-dependentă (EC 1.11.1.19)Două tipuri: Se-dependentă (EC 1.11.1.19)

Se- independentă (GST EC Se- independentă (GST EC 2.5.1.18)2.5.1.18)

La om există patru tipuri deferite de GPx Se-La om există patru tipuri deferite de GPx Se-dependentedependente

Competiţionează cu catalaza pentru peroxidul de hidrogen şi este sursa majoră de protecţie în cazul nivelelor mici de stres oxidativ