Medicaia aparatului digestiv (I)

Prof. dr. Simona NegreDisciplina de Farmacologie i Farmacie clinic

Facultatea de Farmacie

UMF Carol Davila Bucureti

MEDICAMENTE CU ACIUNE LA NIVELUL TUBULUI DIGESTIV

MEDICAMENTE CU ACIUNE LA NIVELUL STOMACULUI

ACTIVE ASUPRA SECREIEI:

STIMULATOARELE I SUBSTITUIENII SECREIEI GASTRICE

INHIBITOARE ALE SECREIEI GASTRICE

ANTIACIDE

MEDICAMENTE CU ACIUNE LA NIVELUL STOMACULUI

ACTIVE ASUPRA MOTILITII:

VOMITIVE

ANTIVOMITIVE

GASTROPROKINETICEANTIACIDE

MEDICAMENTE CU ACIUNE LA NIVELUL TUBULUI DIGESTIV

MEDICAMENTE CU ACIUNE LA NIVELUL INTESTINULUI

ACTIVE ASUPRA MOTILITII:

LAXATIVE PURGATIVE

ANTIDIAREICE

MEDICAMENTE CU ACIUNE LA GLANDELOR ANEXE ALE TUBULUI DIGESTIV

PANCREAS:

STIMULATOARELE SECREIEI PANCREATICE

FICAT:

HEPATOPROTECTOARE

VEZICA BILIAR:

COLERETICE I COLECISTOKINETICE

MEDICAIA APARATULUI DIGESTIV

Baze fiziologice: REGLAREA SECREIEI GASTRICE (figura 1)

a) Cale nervoas nervul vag crete eliberarea de acetilcolin care acioneaz pe receptorii colinergici M1 (plex intramural) i pe receptorii colinergici M3 (sinapsele neuroefectoare simpatice).

a) Cale hormonal gastrina stimuleaz receptorii gastrinici crescnd eliberarea de histamin i de acid clorhidric.

Baze fiziologice

REGLAREA SECREIEI GASTRICE

a) Calea humoral

Histamina acioneaz pe H2 crescnd secreia de acid clorhidric

Somatostatina (secretat de hipotalamus i celulele ale pancreasului) scade secreia de gastrin i aciditatea.

PGE2 crete secreia de mucus i carbonat acid de sodiu, crete fluxul sanguin n mucoas i viteza de tranzit a stomacului.

Factorul de cretere epidermic crete debitul de snge n mucoas i are efect citoprotector.

MECANISME IMPLICATE N SECREIA GASTRIC

Somatostatina

Celul parietal gastric

ACH M3

Lumen gastric

PGE2

H2

Gastrina G

H2CO3AC

H+

HCO3-

ATPaza H+/K+

H+

HCl

HCl

Mecanisme nervoase i umorale implicate n secreia gastric

Histamina

Crete secreia de mucus gastric protector

Scade secreia de gastrin

STIMULATOARELE SECREIEI GASTRICE

CLASIFICAREA STIMULATOARELOR SECREIEI GASTRICE Stimulatoarele receptorilor H2 histamina Stimulatoarele receptorilor gastrinici pentagastrina Stimulatoare nespecifice alcoolul etilic Stimulare direct i reflex substane amare

Histamina

IT: medicaie util n scop diagnostic pentru testarea capacitii secretorii gastrice; formulare 1 sau 1/10000 (0,1 ), subcutan 0,1 mg/10 kg corp

RA (reacii mediate de activarea H1): - Bronhoconstricie, dispnee- Vasodilataie- Colici, diaree

- Reacii alergice anafilactice (de tip I)

STIMULATOARELE SECREIEI GASTRICE

Alcoolul etilic

Concentraiile de 5 10% stimuleaz secreia gastric

Concentraii de paste 20% scad secreia de acid i de pepsin

Cele peste 40% produc iritaie gastric

Substane amare: Tra absinthi, aurantionum, gentianae stimuleaz neplcut receptorii gustativi i cresc ingestia de alimente datorit gustului plcut

IT: hiporexie

SUBTITUENII SECREIILOR DIGESTIVE

HCl soluie oficinal 10% (peste 35% este coroziv)

Fdin:

Transform pepsinogenul n pepsinRealizeaz pH-ul necesar activitii proteolitice a pepsineiFavorizeaz absorbia fierului bivalent (Fe3+ Fe2+ )Asigur sterilizarea coninutului gastric

Ftox:

-Provoac iritarea mucoaselor tubului digestiv-Dizolv smalul dentar la administrare repetatIT: medicaie de substituie; 1 5 ml sol. 10% diluat n 5 100 ml ap care se sug cu paiul sau clorhidrat de acid glutamic (500 mg)

Pepsina

Scindeaz proteinele 200 500 mg o dat n hipopepsie i achilie gastric

ANTIULCEROASE

Definiie Sunt medicamente care favorizeaz vindecarea ulcerului i previn recderile.Ulcer afeciune cronic ce evolueaz cu perioade de reactivare i remisiuneUlcer activ = durere (foame ulceroas, tranzit accelerat, hemoragii gastrice sau hematemez.

Factori implicai n apariia ulcerului gastroduodenal:a) creterea factorilor agresivi

HCl Pepsina Acizi biliari (efect tensioactiv cu efect detergent asupra lipidelor membranare) Helicobacter pylori bacterie gram- care crete n ulcerul duodenal; prezint

transmitere fecal-oral sau din surse de ap infestat; secret enzime patogene

o Citotoxina vacuolizanto Proteaza care depolimerizeazp proteinele mucusului

o Ureaza care metabolizeaz ureea la amoniac, acesta realizeaz pH alcalin, crete secreia de gastrin cu creterea secreiei de HCl

Medicamente ulcerigene: antiinflamatoare steroidiene i nesteroidieneb) Scderea factorilor de aprareScderea PGE2 citoprotectoareFactorul de cretere epidermic

MEDICAMENTE ANTIULCEROASE

Somatostatina

Celul parietal gastric

ACH M3

Lumen gastric

PGE2

H2

Gastrina G

H2CO3AC

H+

HCO3-

ATPaza H+/K+

H+

HCl

HCl

ANTICOLINERGICE

Histamina

Crete secreia de mucus gastric protector

Scade secreia de gastrin

ANTIHISTAMINICE H2

ANTIGASTRINICE

ANALOGI AI

SOMATOSTATINEI ANALOGI AI PGE2

INHIBITORI AI ANHIDRAZEI

CARBONICE

INHIBITORI AI POMPEI

DE PROTONI (IPP)

ANTIACIDE

CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR ANTIULCEROASE

A. Medicamente ce reduc factorii agresivi

-Antiacide

-Inhibitori ai secreiei gastrice

B. Medicamente care cresc factorii de aprare-Protectoare ale mucoasei i stimulatoare ale regenerrii

- Sucralfat

- Subcitrat de bismut coloidal

- Carbenoxolon

- Hidrolizat de colagen

- Spirulina

C. Medicaie etiopatogenic-AB antihelicobacter: ampicilina, amoxicilina, claritromicin, metronidazol

D. Medicaie adjuvant-Anestezice locale: anestezin, lidocain-Antispastice: butilscopolamina, propantelina

-Tranchilizante

-Antidepresive triciclice

INHIBITOARE ALE SECREIEI GASTRICE CLASIFICARE

1. Parasimpatolitice blocheaz receptorii M1 i M3

- PIRENZEPIN

- TELENZEPIN

2. Antigastrinice blocheaz receptorii gastrinici

- PROGLUMID

3. Antihistaminice H2 blocheaz receptorii H2

- CIMETIDINA

- RANITIDINA

- NIZATIDINA

- ROXATIDINA

- FAMOTIDINA

4. Inhibitoarele anhidrazei carbonice

- ACETAZOLAMIDA

5. Inhibitoarele pompei de protoni scad transferul activ al H+ n cavitatea gastric prin inhibiia ATP-azei Na+/K+

- OMEPRAZOL

- PANTOPRAZOL

- RABEPRAZOL

- LANSOPRAZOL

- ESOMEPRAZOL

6. Analogi ai somatostatinei scad secreia peptidelor sistemului endocrin gastro-entero-pancreatic, inclusiv secreia de gastrin

- OCTREOTID

7. Analogi ai PGE2 au i mecanism protector al mucoasei gastrice

- MISOPROSTOL

- ENPROSTIL

ANTIHISTAMINICE H2

Mecanism de aciune:

- Blocheaz receptorii H2 din celulel parietale gastrice

- Scad secreia gastric: scade HCl, pepsina, volumul secreiei

- Inhib secreia gastric bazal i stimulat prin histamin, pentagastrin, alimente, cafein, etc.

CIMETIDINA primul reprezentant al grupei

- Absorbie oral bun;

- Biotransformare hepatic cu sistemele oxidazice ale SOMH;

- Produce inhibiie enzimatic asupra acestui sistem, inclusiv inhibiie enzimatic ncruciat;

- Scade biotransformarea pentru:

- Antidepresive triciclice

- Benzodiazepine (diazepam)

- Betablocante lipofile

- Antiepileptice: carbamazepin, fenitoin

- Anticoagulante orale

- Sulfamide antidiabetice

- Morfin

- Teofilin

CIMETIDINA - continuare

RA: multiple

- Digestive tulburri dispeptice

- Efect antiandrogenic: ginecomastie, oligospermie, impoten

- Cretere transminaze serice

- Discrazii sanguine: leucopenie, trombocitopenie

- Cardiovasculare: bradicardie, bloc AV, hTA

- Neuropsihice: agitaie sau anxietate, logoree, parestezii, dizartrie, confuzie, convulsii, com (fenomenele apar frecvent la vrstnici i n prezena insuficienei renale)

- Efect rebound, cu perforri ale ulcerului la ntrerupere brusc sau dup tratament ndelungat

CI: - Cancer gastric- Atenie la interaciuni

Fter/Fgraf:

n ulcer duodenal 400 mg x 2/zi sau 800 mg seara (1 lun pn la cicatrizare)n ulcer gastric 1,5 2 luni aceleai dozeEsofagita de reflux, sindrom Zollinger-Ellison: 400 mg x 4/zi, timp de 2 3 luniProfilactic pentru prevenirea recderilor 400 mg/zi, mai multe sptmni dup vindecareAsociere cu AINS i AIS pentru prevenirea apariiei ulceruluiHirsutism androgen-dependent la femei

RANITIDINA

-Comparativ cu cimetidina, poten mai mare i frecven mai redus a RA (discrazii sanguine, creteri reversibile ale transaminazelor, efect antiandrogenic redus)

-Induce inhibiie enzimatic mai slab a SOMH

-n ulcergastric-duodenal 300 mg/seara, timp de 1,5 2 luni

NIZATIDINA

-150 mg x 2/zi sau 300 mg seara

-Inhibiie enzimatic redus

ROXATIDINA

-75 mg x 2/zi sau 150 mg seara

-Inhibiie enzimatic redus

FAMOTIDINA

-40 mg seara

-Nu inhib SOMH

-RA reduse

ANTIHISTAMINICE H2

INHIBITOARELE POMPEI DE PROTONI

Mecanism de aciune:

ATP-aza H+/K+ din celulele parietale gastrice induce eflux de protoni n lumenul gastric i influx de K+. Substanele sunt inactive ca atare i se transform la form activ n mediul acid de la nivelul canaliculelor secretorii gastrice, inhibnd pompa.

OMEPRAZOL

Fcin:

-condiionat sub form de comprimate enterosolubile deoarece este degradat de HCl din stomac-Biodisponibilitatea oral crete pe msura scderii aciditii gastrice-Biotransformarea cu CYP2C19 la hidroxi-omeprazol

-Inhib citocromul P450, scade biotransformarea pentru warfarin, fenitoin, diazepam-T1/2 este scurt (1 or) dar durata aciunii este lung (peste 24 ore) deoarece se leag covalent ireversibil de ATP-aza H+/K+ .

Fdin:

Omeprazol este o baz slab care se protoneaz n mediul intens acid (pH=1) al canaliculelor secretorii ale celulelor parietale.

- Forma protonat se acumuleaz local n canalicule unde se transform ntr-o sulfenamid, derivat activ.

- Sulfenamida se leag covalent de ATP-az prin punte disulfuric (-S-S-) de grupele SH ale resturilor de cistein, blocnd-o ireversibil.

Omeprazol - continuare

Aciuni - Scade predominant secreia gastric acid (secreia de pepsin este puin influenat)- Scade secreia gastric cu 90% dup o sptmn de tratament- Activitatea pepsinei este influenat (scade) pe parcursul tratamentului din cauza creterii

pH-ului

- n tratament prelungit (peste 2 luni) crete secreia de gastrin ((de 10 ori) din cauza scderii secreiei acide

RA:

a) Efect de rebound hipergastrinemic ce poate induce hiperplazia celulelor enterocromafine sau tumori carcinoide (studii experimentale)

b) Efecte secundare

- Favorizarea dezvoltrii intragastrice a bacteriilor, din cauza creterii pH-ului- Digestive: grea, diaree, constipaie- Sanguine: neutropenie, trombocitopenie, agranulocitoz- Nervos-centrale: cefalee, confuzie, halucinaii- Hepatice: cretere transaminaze

c) Fotosensibilizare: erupii cutanate, angioedem, oc anafilactic

Omeprazol - continuare

Fter-Fgraf:

- Ulcer duodenal evolutiv 20 mg/zi, timp de 1 lun- Ulcer gastric evolutiv 20 mh/zi, timp de 1 2 luni- Esofagita de reflux timp de 1 2 luni- Sindrom Zolinger-Ellison 80 mg/zi (2 prize)

Interactiuni:

- crete toxicitatea prin scdera biotransformrii pentru fenitoin, warfarin, diazepam- Scade absorbia ketoconazolului prin creterea pH-ului gastric

ESOMEPRAZOL

-Izomerul S al omeprazolului

-Se biotransform pe 2 ci:- Prin CYP2C19 (cale principal) cu metabolii hidroxilai i demetilai (1 2% din populaie sunt

metabolizatori leni iar S-omeprazolul realizeaz concentraii plasmatice mai mari), - Prin CYP3A4 cu metabolit sulfon-omeprazol

-40 mg/zi, timp de 1 lun n ulcer-20 mg x 2/zi n ulcer HP-pozitiv (+ 1 g amoxicilin x 2/zi + 500 mg claritromicin x 2/zi) timp de 7 zile

LANSOPRAZOL

-Ulcer duodenal 30 mg/zi-Sindrom Zolinger-Ellison 120 mg/zi

PANTOPRAZOL

-Inhibiie enzimatic a SOMH redus-Ulcer gastric sau duodenal 20 40 mg/zi timp de 2 luni-Esofagita de reflux 40 80 mg/zi

RABEPRAZOL

-Ulcer duodenal 20 mg/zi, timp de 1 lun-Ulcer gastric sau esofagit de reflux 20 mg/zi, timp de 1,5 luni

POSOLOGIE COMPARATIV N GRUPA IPP

ANTICOLINERGICE

PIRENZEPIN

-Blocheaz receptorii M1 din plexurile intramurale gastrointestinale cu scderea secreei acide gastrice

-Nu are efecte anticolinergice marcate

-Ulcer gastric sau duodenal 50 mg x 2/zi, timp de 1 1,5 luni-Profilaxia recidivelor 25 mg x 2/zi

-Sindrom Zolinger-Ellison pn la 200 mg/zi

ANALOGI AI SOMATOSTATINEIOCTREOTID

- Analog de sintez al somatostatinei, cu urmtoarele aciuni:- Scderea secreiei exocrine gastropancreatice i biliare- Inhib secreia peptidelor active: gastrin, secretin, colecistokinin, motilin, peptidul

intestinal vasoactiv, glucagon, insulin- Inhib selectiv hormonul de cretere i glucagonul

IT:

1)Acromegalie

2)Tumori endocrine gastro-entero-pancreatice: gastrinom, vipom, tumori carcinoide

-Se administreaz subcutan 0,05 mg x 2/zi, se poate crete pn la 0,1 0,2 mg x 3/zi

ANALOGI PGE2

MISOPROSTOL

- Absorbie oral, biotransformare cu formare de misoprostol activ- Scade secreia gastric stimulat prin alimente i pentagastrin- Crete secreia de mucus i bicarbonat- Efect vasodilatator local

- Favorizeaz regenerarea mucoasei- Efecte ocitocic pe uterul gravid

- n ulcer gastric i duodenal 0,2 mg x 4/zi, timp de 1 2 luni- Asociat cu AINS pentru profilaxia ulcerului iatrigen

RA diaree, avort la gravide

ENPROSTIL administrare oral 0,035 mg x 2/zi- crete toxicitatea prin scdera biotransformrii pentru fenitoin, warfarin, diazepam- Scade absorbia ketoconazolului prin creterea pH-ului gastric

PROTECTOARE ALE MUCOASEI

SUCRALFAT

-Complex ntre esterii octasulfurici ai zaharozei cu hidroxid de aluminiu

-Absorbie sczut, eliminare predominant prin scaun-n mediul acid gastric cedeaz aluminiu i formeaz un anion puternic ncrcat negativ care formeaz un complex sub form de film cu proteinele din nia ulceroasRA constipaie

Fter-Fgraf:

- Ulcer gastric, duodenal activ (exclusiv cu ni) 1 g x 4/zi, nainte de mese cu 1 or i la culcare, timp de 1,5 3 luni-Scade absorbia tetraciclinelor, fenitoinei-NU se asociaz cu antiacide deoarece nu mai formeaz anionul activ

SUBCITRAT DE BISMUT COLOIDAL

-n prezena HCl se formeaz precipitat de oxiclorur de bismut care realizeaz un depozit aderent la leziunea ulceroas-Subcitratul de bismut formeaz un complex cu glicoproteinele din mucusul gastric, realiznd un strat protector-Bismutul este bactericid pe Helicobacter pylori

Fter-Fgraf:

-Ulcer gastric sau duodenal cu ni 120 mg x 4/zi nainte de mese cu or i la culcare, timp de 1 1,5 luniRA constipaie

ANTIACIDE: CLASIFICARE

Medicamente ce reduc cantitatea de HCl din cavitatea gastric

Clasificarea dup solubilitatea n ap i HCl

a)Alcalinizante solubile n ap i HCl; absorbie intestinal cu modificarea rezervei alcaline

-NaHCO3

-Fosfat disodic

-Citrat de sodiu

Excesul poate produce:

-Alcalinizarea coninutului gastric cu scderea vscozitii mucusului protector

-Stimularea secreiei acide prin efect de rebound acid

b) Neutralizante solubile n ap; insolubile n HCl; nu se absorb intestinal i nu modific rezerva alcalin

-Oxid i carbonat de calciu

-Carbonat bazic i trisilicat de magneziu

-Hidroxid i fosfat de aluminiu

c) Adsorbante insolubile n ap i HCl; nu se absorb sistemic.

-Efect antiacid redus

-Adsorb HCl

-Formeaz un film protector la nivelul mucoasei

ANTIACIDE: CLASIFICARE

Clasificare dup coeficientul de absorbie din tubul digestiv

a) Sistemice (alcalinizantele)

b) Nesistemice adsorbantele i neutralizantele derivate de aluminiu

c) Semisistemice carbonatul de calciu, sruri de magneziu

ANTIACIDE - FARMACOTOXICOLOGIE

- Efect de rebound acid care apare datorit:- alcalinizrii sau neutralizrii coninutului gastric;- prin creterea pH-ului gastric se stimuleaz secreia de gastrin; - calciul n exces stimuleaz secreia de gastrin i implicit secreia acid;

b) Efect secundar comun antiacidelor

Scade activitatea proteolitic a pepsinei

c) Efecte secundare specifice grupei

Alcalinizantele pot provoca alcaloz, litiaz urinarSrurile de calciu i de aluminiu, ca adsorbante, pot provoca constipaieSrurile de magneziu au efect laxativ

ANTIACIDE Fterapie/Fgrafie

IT ulcer gastric, duodenal

- Gastrit hiperacid

- Esofagit de reflux mai ales la nceputul tratamentului

- Asociate tratamentului cu AINS sau AIS pentru prevenirea apariiei ulcerului

Se utilizeaz n asocieri, sruri de magneziu cu sruri de calciu (sau aluminiu) pentru a preveni constipaia. Cea mai mare capacitate neutralizant o are hidroxidul de magneziu 20 mEq la un sfert de or. n ulcer duodenal se dau antiacide echivalente cu 100 120 mEq la 1 i 3 ore dup mas i nainte de culcare, timp de 1,5 2 luni. nulcerul gastric se dau doze pe jumtate din cele pentru duodenal.

Interaciuni: scad absorbia digoxinei, aspirinei, fluorochinolonelor, tetraciclinei, fierului (formeaz sruri neabsorbabile). Cresc absorbia teofilinei, acidului valproic, levodopei. Cresc eliminarea renal a medicamentelor acide (barbiturice, salicilai).

!! SE ADMINISTREAZ LA 1 2 ORE DISTAN DE ALTE MEDICAMENTE

NaHCO3

-Antiacid per os

-Pulbere alcalin Bourget S : F : B = 2 : 4 : 6

-n acidoz soluie 5% i.v.

-Duuri vaginale, splturi oculare, dizolvarea cerumenului auricular

CaCO3

-Antiacid (0,5 1 g odat) asociat cu alte med.

-Antidiareic 2 10 g/zi, tratament scurt

Derivai de magneziu

-Antiacid

-Laxativ sau purgativ n funcie de doz

-n insuficiena renal se acumuleaz magneziu i produce atonie muscular, sedare, tulburri cardiovasculare

Derivai de aluminiu

-Neutralizant, decongestionant al mucoaselor

-Adsorbant

RA constipaie

- hipofosfatemie i osteomalacie (mpiedic absorbia fosforului)

- scad absorbia fierului

- hiperaluminemie

IT gastrit hiperacid

- sindrom diareic

Sruri de bismut-Carbonat bazic, azotat bazic

-Formeaz cu H2S Bi2S3 (negru) -Adsorbant i protector al mucoasei-Poate produce constipaie

IT - antiacid

- pansament gastric

ANTIACIDE Reprezentani