Curs 10 endocrinologie15 nov 2013

Homeostazia calciului

Hipocalcemia este mai frecventa decat hipercalcemia, dar se abuzeaza de acest diagnostic in Ro. Avem 1-2 kg de Ca in schelet , in mb care acopera osul trabecular = suprafata uriasa acest Ca e disponibil si trece f rapid in sange cand e nevoie. 98% este in schelet (1-2 kg), 1% tampon LEC. Pers N: Pt 5 L de sange, conc Ca este sa zicem 10 mg/dl 500 mg de Ca in tot sangele. In cazul in care nu ar exista aport de Ca, nu ar exista probleme, pt ca s-ar adapta organismul si ar fi mobilizat Ca din schelet, inainte ca val Ca sa atinga valori critice nu exista caderi de Ca!!

Ca: 8,5 9,5 mg/dl.

Calcitonina = hipocalcemianta, vitamina D si PTH = hipercalcemianti.

PTH Hipercalcemiant creste calcemia prin stimularea resorbtiei osoase, stim mobilizarea Ca din oase, scade pierderea de Ca prin rinichi si creste abs intestinala de Ca (dar in intestin nu actioneaza direct, ci prin intermediul vitaminei D : PTH stim activarea vit D, iar vit D activa creste abs intestinala a calciului) Secretia de PTH e controlata direct de catre calcemie Ca din sange act asupra senzorilor de Ca din rinichi si cel paratiroidiene secretante de PTH si declanseaza secretia si eliberarea de PTH PTHrP PTH related peptide inrudit cu PTH aceleasi efecte, dar secretat in patologie; la adultul N nu e imp; se pare ca e raspunzator de mec metastazelor osoase in cancerele cu afectare osoase si de hipocalcemia asociata cu neoplazii

Vit D Ar trebui sa i se spuna hormonul D Vitamina = nu poate fi sint in organism; dar vitamina D se poate sintetiza in organism cu o singura conditie suficienta expunere la ultraviolete (nu neaparat soare, pur si simplu sa stam afara) expunere indelungata (pe vremuri se credea ca 30 min asigura necesarul pt intreaga zi) deficit de vit D a devenit o problema la copii, adolescenti , varstnici, dar nu e rar nici macar la adultul tanar din cauza modif stilului de viata , ca stam mai mult inauntru la lumina artificiala si aparitia cremelor cu factori protectivi pt ultraviolete Sunt f multe studii care o implica in mentinerea homeostaziei sist imun, rol in boli degenerative, prevalenta mai crescuta a acestora (DZ) Sint fie la niv tegum, plecand de la colesterol, fie din surse nutritive din hrana si se depoziteaza la niv ficat 25 hidroxi vit D = vit D inactiva de depozit hidroxilata renal calcitriol 1,25 hidroxi vit D = forma activa .... efecte de completat Sursa din dieta ficat , ulei de ficat de cod (era primul tratament al rahitismului la copii), galbenus de ou, unele forme de lapte imbogatite cu vit D , lactatele in mod N nu au suficienta vit D

Calcitonina Hipocalcemiant Rol nu atat de important, pt ca traim in mediu sarac in Ca si pericolul nu e sa ne creasca calciul prea mult, ci sa nu avem destul Mecanism general mec de setpoint un mecanism homeostatic incearca sa mentina val Ca la val normale, o val mediana de setpoint de 9,5 10 mg , care este f constanta si la fel la toate varstele, nu se modifica (de ex N pt testosteron sau estradiol se modifica in fct de pubertate) O scadere f mica a calcemiei, fara sa iasa din val N, induce o reactie extrem de ampla in termeni de secretie a PTH, chiar daca calciul e f mare, nu va supresa PTH la 0

Hiperparatiroidism primar Secretie excesiva si autonoma a PTH de catre una sau mai multe glande paratiroide (4 sau chiar 5 la unii) Incidenta 42/100 000 , mai frecv la femei, decada 46 de viata Semne si simptome - clinica hiperparatiroidismului primar clasic Datorate hipercalcemiei Oboseala, letargie, confuie, delir, pshihoze, stupor , coma Constipatie, anorexie, greata, varsaturi, scadere ponderala, dureri abd, constipatie si ileus, ulcer g-dd, pancreatita HTA, bloc a-v, stop cardiac Nefrolitiaza, nefrocalcinoza, diabet insipid nefrogen (poliurie si polidipsie), cu afectare fct renala pana la IR Depunere ectopica de Ca in tes moi (mai ales daca si fosforemia e mare) Articulatii atralgii / condrocalcinoza Cornee => keratopatie in banda Direct efecte ale PTH, nu le gasim la cei cu hipercalcemie, numai in HPP primar Lez scheletice osteoporoza reducerea difuza a masei osoase Osteita fibrochistica arii de demineralizare osoasa cu form de chisturi osase sau tumori brune in forma mai avansata HPP modern cel mai frecv osteoporoza, dg se pune frecv plecand de la osteoporoza, hipercalcemie cu pierdere difuza, rar alte manif Dg poz Calciu crescut in sange, calciu ionic liber .... DE COMPLETAT Fosfor scazut sau la lim inf a N Cloremie crescuta Fosfataza alcalina ca si alti markeri de osteoliza crescuti Hiercalciurie nu apare la toti pac Scurtare QT pe EKG Rx resorbtii subperiostale la falange proximale, pierdere lamina dura in jurul dintilor, aspect de sare si piper la niv calotei craniene Localizarea leziunii, pasul urm dupa dg poz Paratir au o mare variabilitate anatomica, se pot gasi de la polul sup al tiroidei pana la arcul aortei Sensibilitatea si specificitatea metodelor imagistice regula : daca folosim 2 din metode nu creste sensib si specificitatea, de ob folosim 1 singura - chirurgie minim invaziva Eco zonei cervicale CT RMN Scintigrama cu taliu/technetiu cele mai sensibile Angiografie digitala selectiva Cateterizare selectiva a vv paratiroide Scintigrama cu 99m Tc sestamibi Ecografie intraoperatorie cele mai sensibile Ddx Hipercalcemia depedendenta de PTH = hipercalcemie cu PTH crescut Hiperparatirodism primar Hiperpartiroidism tertiar val PTH sunt mult mai mari, iar pac are IRC si de multe ori e hemodializat de multa vreme, de 5-10 ani de zile Hipercalcemie hipocalciurica familiala = anomalie de setpoint, normalul lor este diferit, este un calciu un pic mai mare, PTH marit, dar Ca f scazut in urina si nu au lez osoase, sunt variante de normal Tb sa facem aceleasi masuratori la rude, pt ca e fam, autozomal dominanta Secretie ectopica tumorala de PTH f rara Tratam prelungit cu litiu modif de setpoint doar cat se face tratam cu litiu, carbonatul de litiu nu se prea mai gaseste pe piata Hipercalcemie indep de PTH = hipercalcemie cu PTH scazut, PTH supresat, nu e 0 insa Cel mai frecv cea data de bolile maligne prin metastaze osteolitice fie prin secretie ectopica de PTHrP, expr ectopica a 1 alfa hidroxilazei, care act la ultima etapa a activarii vit d creste vit d f mult creste abs de Ca hipercalcemie mielom multiplu, cancer cap si gat Exces de calcitriol (forma activa vit d) pur si simplu se intoxica cu vit d Forme farmacologice - Vit d inactiva de depozit colecalciferol, tocoferol, D2, d3 intox cu vit D e f dificila, cantitati industriale de astfel de medicam Forme active de vit d calcitriol (rocaltrol), alfacalcitriol intox apare f usor , pt ca in cond N un om sanatos are suficienta vit D si abs din intestin 25% din Ca ingurgitat daca ii adm vit d activa, abs intestinala a acestui om creste la 90% fara sa ii dau suplimente de calciu, daca ii dau si supliment de calciu creste riscul de a prod hipercalcemie IRA consum abuziv de vit D activa Afectiuni granulomatoase, limfoame prea mult calcitriol Imobilizare prelungita, creste resorbtia osoasa B Paget IRA

Etiopat hipoparatir primar Cauzele de adenom de paratir pot fi legate de istoric de iradiere reg cervical Adenom monoclonal det de mutatie oncogenica Factor genetic dem in hiperplazii paratir familiale MEN 1, MEN 2a si hiperparatir izolat familial In rest apar sporadic si nu e atat de bine documentat Marea maj sunt date de un adenom de paratir, restul de 10-15 % sunt hiperplazii ale tuturor paratir Carcinom extraordinar de rar , sub 1% Dif dintre hiperplazie si adenoame problema in practica curenta pt ca atit terap e diferita, la scoaterea adenomului e vindecat, la hiperplazie tb sa scoatem 3 paratir si sa le mutam .. DE COMPLETAT

In cursul HP primar, e util sa stim ca rel dintre calciu si pth se mentine, dar setpointul e modificat. Reglarea secr de pth se face in jurul unei val mai mari a calcemiei, dir prop cu vol de tes paratir. (sau a adenomului??? ) DE COMPLETAT

Evolutie HPP Poate evolua 10 ani de zile fara sa provoace mari complicatii, evol insidioasa, lenta Pe la 15 ani de evol incep sa apara probleme, poate avea evol letala prin compl cardiace si renale, crize hipercalcemice urgenta, compl ireversibile fractura cu modif care le lasa pe schelet

Tratament Inlaturare chir Evol lenta a bolii criterii cand trimitem pac la operatie Hipercalcemie si pth crescut dg poz de HPP dar gasit intamplator nu poate fi trimis la operatie, la niv acesta adenomul poate fi dificil de localizat si de extirpat Criterii - e suficient 1 pt recomandare cel putin teoritic pt chir Daca val calciului de la 11,5 mg/dl Daca clr la creatinina a crescut cu peste 30% Calciurie peste 400 mg pe zi Densitate minerala osoasa 2,5 DS mai mica decat N osteoporoza Pacient tanar sub 50 ani Situtatii in care monitorizarea nu e dorita sau nu e posibila Asimpt sa fie f activi, sa se mobilizeze, dieta mai saraca in calciu, hidratare, tratam antiresorbtiv acelasi ca si in osteoporoza = estrogeni, bifosfonati sau modulatori selectivi de receptori estrogenici SERM (ac efect ca estrogeni pe os, dar antiestrogeni pe tes sensibile cum ar fi san) Peste 12,5 urgenta med primul pas hidratare 4 l de ser pe 24 ore asociat cu furosemid diureza fortata pt crestere elim calciu ; de electie bifosfonat controleza calcemia ca sa nu mai aiba cresteri PAMIDRONAT, calcitonina dar are scurta durata, glucocorticoizi; tratam etiologic e de dorit; hemoliza peritoneala sau hemodializa in cazuri severe

Operatie 48 h parestezii maini, contracturi daca nu ii dau calciu ii scade calcemia f mult si face o criza de tetanie adevarata inseamna ca chirurgul a scos ce trebuia.HPP prin adenom de paratir -> daca chir a scos adenomul, celelalte 3 paratir sunt N, el ar tb sa fie vindecat; dar PTH se duce rapid din sange si celelalte 3 paratir au fost supresate , cata vreme adenomul a functionat autonom, restul paratir au fost inhibate de hipercalcemie si sunt atrofice, pt a isi reveni le tb 4-6zile-sapt in acest timp, pac ramane fara PTH, tb tratat cu Ca si vit D, dar aceasta criza de hipocalcemie postop = reusita operatiei.

Hiperplazie ii scoate doar o paratir nu se intampla nimic, are aceeasi hipercalcemie dupa op.

Sdr de hungry bones pac a avut o pierdere de masa osoasa pe per cu PTH crescut, care acum se reface. Isi creste masa osoasa destul de repede si are nev de Ca si vit d.

HP permanent complicatie a op poate fi tes restant lezat permanent, nec tratam cronic. Odata cu inlaturarea sursei de PTH, HP primar e vindecat. Hiperplazie recidivele sunt posibile. Recidivele in cazul adenomului sunt mai rare, dar in hiperplazie sunt frecv.Dg pe termen lung complicat de IR si de fracturi.

HP secundar Reactie normala a org la o perturbare a metab calciu spre ex deficit de vit D = aport scazut de calciu in organism prin abs redusa de la niv intestinului si pe termen lung stim PTH, PTH sta usor crescut timp indelungat se intampla la pac cu IRC sau in orice sit cu vit d scazuta; cei cu IRC nu pot activa vit D

HP teritiar Daca pac sta prea mult cu HP secundar PTH stim resorbtia osoasa si are si ef tropice asupra tes paratiroidian paratir fac hiperplazie Dif intre sec si tertiar e calcemia secudnar N sau scazuta, in teritar e scazuta (???) Primar si tertiar Tertiar PTH la val uriase, nu coboara la vit D Secundar se corect f bine cu vit D activa, mai ales in IR .... WTFFFFF

.....

Hipocalcemia Calciu total sub 8,5 mg/dl 2.1 mmol/l Iritabilitate neuromusculara Spasm glotic, stridor, convulsii Prelungire QT calcificare ggl bazali, Parkinson Calcifiere cristalin, cu cataracta Mana de mamos tetanie primele degete extinse, celelalte 2 flexate; flexia mainii pe antebrat si flexia ab pe brat - daca e sa fie adevarata, tb sa fie bilaterala!!! Marea maj sunt atacuri de panica la camera de garda, daca vin cu mana cu o pozitie similara inainte de adm calciu iv , luam calciul si nu e modificat, nu e hipocalcemie; ei hiperventileaza si fac alcaloza resp unde calciul ionic se redistribuie (rel dintre calciul legat de prot si calciul ionic e data de ph sgv si o modif a ph sgv face ca acest calciu sa se redistribuie doar in mom de alcaloza resp apar parestezii si contracturi prin modif raportului calciu ionic/calciu nelegat de prot) odata ce s-a linistit, se normalizeaza ph si ii trece, nu dam calciu 6 cp caldevita, 6 cp alfa d3, 6 cp .... cam asa se trateaza hipocalcemie adevarata ??????

Hipocalcemia cronica poate deveni paucisimptomtica, daca nu isi iau tratam cum trebuie (adulti), manif neurovegetative nu mai sunt atat de spectaculoase, se obisnuiesc; pot aparea calcificari in ggl bazali si calcifiere cristalin cu cataracta.

Lab calciu total si calciu ionic ignoram rez calciul ionic, luptam impotriva lui pt ca nu e masurat direct, e calculat cu aj unei formule si frecv iese mai mic. Daca vrem sa il masuram direct, tb sa apara ph sgv langa dozare, pt ca depinde de ph sgv dar e scump.

Cauze de hipocalcemie E mult mai rara decat hipercalcemia Hipocalcemii adev la pac operati de tir cu gusi voluminoase la care din cauza traumatismului operator au fost lezate paratir poate fi temporar Dupa cei cu hiperpara primar operat la care s-au lezat si paratir restante Hiperpartir ereditar Hipomagnezemie mg extracel e f important alcoolici au frecv hipomagnezemie, mg e mesager sec in semnalizarea la niv cel paratir, hipomg intracel poate afecta semnalizarea de la secr de ca la pth Irc lipsa vit D active, fie lipseste fie nu e activata la niv renal Tratam cronic cu anticonvulsivante Diverse forme de rahitism IRA , cand PTH e depasit Hungry bone sdr

Tratament hipoparatir Doze f mari 3 g de ca si 3000 U vit d Se titreaza doza de vit de depozit, vit d activa si calciu pana ajung la calcemie normala 6 , 8 sau 10 pastile pe zi de alfa d3 doze f mari nu tb sa ne speriem de ele

Osteoporoza La rx - nu e corect fol termenul de demineralizare osoasa = termen histologic, corect ar fi radiotrasparenta; demineralizare = osteomalacie sau rahitism la copii e ac lucru; osteoporoza = pierdere din matricea osoasa, concordant matrice cu minerale In osteoporoza osul e mineralizat N, dar e in cant mai mica , si calit osului e afectata, cu cresterea riscului de a face fracturi de fragilitate La nivel tisular, osul este supus unui proces de innoire periodica, resobrtie si formare osoasa continua osteoclastele sunt activate periodic si form cavitate de resorbtie umpluta de osteoblaste cu ou nou un os in echilibru, cat se resoabre atat se si form; dezech resorb osoasa crescuta si formare scazuta => osteoporoza sau formare crescuta si resorb scazuta => osteoporoza ?????

Epidemiologie F frecv, mai ales postmenopauza Imp din cauza fracturilor de fragilitate Fractura de fragilitate = fractura aparuta dupa caderea de la propria inaltime, pe acelasi plan De radius, de corp vertebral , de sold cele mai frecv; mai sunt si non-vertebrale Epidemiologie imediat postmenopauza mai frecv fr de radius, apoi de corp vertebral, dupa 65 ani de sold (cea mai severa compl a osteoporozei si cel mai mare risc de mortalitate chiar daca e tratata corect) Sunt mai frecv fr de oase pana in 55 de ani pt ca exista reflex protectiv (reflex de a se proteja, de a pune mana, varstnicii nu mai pun mana si cad direct pe sold) si eventual de corp vertebral (scade inaltimea corpului vertebral la mijloc, ant sau post cu mai mult de 4 mm Rx cu rigla compar inaltimile celei afectate cu cea normala) ???? Caderile tb sa le prevenim Rasp protectiv redus Afectare neuromusculara Afectarea vederii Boli neurologice Postura instabila Crestere timp de reactie Abs redusa a energiei BMI scazut Rezistenta osoasa scazuta Daca nu e complicata, nu doare, nu are tb clinic special Tratam farmacologic nu e singurul care poate ajuta la prevenirea fracturilor

Cum investigam pac cu osteoporoza Rx clasica si eval densitate osoasa Rx clasica dg fracturi vertebrale rx simpla de coloana lombara profil si coloana dorsala profil ca sa pot masura inaltimile tasare scadere inaltime corp vertebral Daca ii fac densitatea osoasa nu e suficient, tb sa fac si Rx Absortiometrie duala cu raze x DXA standard de aur dg osteoporoza Densitatea minerala osoasa densitate care se raporteaza la suprafata, nu e reala Criterii diagnostice OMS T > -1 DS DMO normala scor T obtinut prin dexa T intre -1ds si 2,5ds = osteopenie T sub -2,5 ds = osteoporoza Fractura de fragilitate si criterii densitometrice osteoporza severa (established osteoporosis)

Factori de risc pt masa osoasa scazuta Varsta avansata Menopauza precoce Hipogonadism la ambele sexe Corticoterapie prel mai mult de 3 luni doza mai mare de 7,5 g /zi echivalent de prednison (doza de substitutie) Boli asociate cu osteoporoza tireotoxicoza, HPP etc Antecedente materne sau paterne de fractura de sold Fracturi de fragilitate anterioare BMI scazut (pers fragile, minione)

Ddx tb sa asteptam cateva luni pt ddx Osteomalacie greu de dg dg poz tb facut pe biopsie osoasa, depune matrice osoasa care nu e mineralizata greu in practica, dg de excludere si e greu de exlcus se trateaza oricum cu Ca si vit D osteoporoza si acopera oricum osteomalacia Osteitis fibrosa chistica HPP Tireotoxicoza Hipercotrizolism fie exogen, fie endogen Mielom multiplu il vedem in VSH Metastaze osoase B Paget Alte osteopenii

Masuri generale Aport adecvat de calciu si vit D ........... Evitare imobiliare Nutritie adecvata

Antiresorbtive scad resorbtia osoasa, ceea ce duce la balanta sa nu mai fie atat de neg, pierderea ososasa nu mai e atat de marcata, chiar creste pt a se mineraliza mai bine osul restant Terapie biologica ultima aparuta; denosumag inj sc la 6 luni este un Ac monoclonal indreptat impotriva unei comp din lantul care stim resorbtia osoasa Bifosfonati Antiresorbtive ocupa practic cea mai mare parte din optiunile de tratam al osteoporozei in prezent cp zilnic mai putin, saptamanal, lunar ; iar iv la 3 luni sau la 12 luni (1 perfuzie pe an .....) ............. de completat Doza din oncologie la bifosfonati iv in oncologie e mai mare Bifosfonatii cp au o problema CI este esofagita de reflux tb luate dim pe stomacul gol cu pahar de apa plin, jum de ora nu bea , nu mananca, nu se culca ; bifosfonatul irita esofagul , de aceea se da cu apa R adv posibilitatea de a face fractura atipica subtrohanteriana = fractura de oboseala; resorbtia osoasa permite reiinoirea osului; un os imbatranit tb reinnoit prin resorbtie si formare osoasa; daca nu e reinnoit multa vreme => faracturi de oboseala dar sunt ffff rare; alta compl osteonecroza de mandibula care apare dupa interv stomatologice si mai ales cu dozele oncologice, osul dezgolit nu e dureros si ramane asa multa vreme , nu se inchide leziunea dar la dozele de osteoporoza aceste r adv sunt rare; in dozele oncologice sunt un pic mai frecv Estrogeni SERM selective estrogen receptor modulators tamoxifen (cancere estrogen dependente), raloxifen (osteoporoza) agonist pe rec estrogenului din os si spre deoseb de estrogen, act blocant pe rec estrogenici din san creste riscul de cancer de san; serm-urile au fost inventate pt a scapa de acest efect; indicatie limitata risc de trombo-embolism Nu este permis sa tratam osteoporoza doar cu estrogeni Estrogeni ..., tulb vegetative postmenopauza, scurt, max 5 ani de zile daca nu exista CI (cancere estrogeno-dependente) calcitonina

Anabolizanti ososi cresc formarea osoasa PTH PTH, in conditii excesiv si ct crescut stim resorbtia osoasa; PTH cand are conc variabile, intermitente plasmatice, are efect anabolic osos = particularitate; de aceea exista tratam cu teriparativ (ech al PTH) ca insulina inj sc 1 data pe zi conc plasmatice variabile si are efect anabolic osos, e singurul tratam 100% anabolic; adm pe o durata de max 2 ani, dupa aceea castigul de masa osoasa tb mentinut cu terapie antiresorbtiva Steroizi anabolizanti s-au fol derivati de hh androgeni ca si anabolizanti ososi, dar efectele lor nu erau atat de mari pe cresterea masei osoase; virilizare la femei folositi pe scara redusa Saruri de flor nu e recom, e interzis tb sa stim de ele pt ca au crescut f mult densitatea minerala osoasa, dar in ac ritm cresc si fracturile desi cresc dens, cresc aparitia fracturilor , cresc fragilitatatea osoasa medicam pt osteoporoza sunt eficiente numai daca previn si fracturile de fragilitate

Derivatii de vit D Tratam antiresorbtiv sau anab osos se asoc mereu cu ei Alfacalcidol vit d de depozit Calcitriol activa Doar ele doar profilactic, ca monoterapie nu e recomandat Ranelat de strontiu = medicament care isi doreste sa fie atat formator de os cat si antiresorbtiv, dar are mec inca nu f bine elucidat, are locul si rolul lui in terapia osteoporozei, creste risc de tromboembolism

Urmarire tratam Monitorizare densitate minerala osoasa (DMO) cu DEXA, efecte secundare, dg fracturi (poate face fr chiar si cu tratam eficient) Initierea terpiei nu se mai face doar pe baze densitometrice, se face pe baza riscului de fractura daca are risc de fr mare si incep tratam chiar daca pe DEXA nu are osteoporoza risc de fr e det de varsta, de antecedente de fr in fam, corticoterapie, fumat, alcool , alte boli Calculare risc de fr - FRAX