CURS 1: Sistem endocrin - Hormoni Receptori

Hipotalamus, hipofiza, tiroida, paratiroide,pancreas, CSR, ovare, testicul;-aceste structuri sintetizeaza (sub actiunea genelor care intervin in sinteza lor), elibereaza (de obicei in sange) hormoni, care ajung apoi la nivelul organelor tinta, unde se leaga de receptori si isi exercita apoi actiunile;broasca si cu cheia

Mecanisme de semnalizare intercelulara

Endocrina:-secretia hormonala intra in circulatia sangvina si ajunge la celulele tinta aflate la distanta;

Paracrina:-celula secretorie celula adiacenta;

Autocrina:-sintetizat la nivelul unei celule si tot pe aceasta celula poate exista receptorul de care se va lega;

Structuri Chimice Hormoni:

-marea majoritate : proteine si hh peptidici (cu lant mic/mare de aa) toti hh secretati la nivelul hipotalamusului (care pot sa fie liberine sau inhibine); toti hh care sunt secretati la nivelul hipofizei PTH, calcitonina, insulina

-hormonii steroidieni sunt sintetizati din colesterol si exista 2 tipuri de structuri care sintetizeaza hh steroidieni: CSR (hh corticosuprarenalieni cortizol,aldosteron) si gonadele (ovar, testicul - hh gonadici progesteron, testosteron); + vitamina D (e hidroxilata la nivel renal)

-derivatii de tirozina aa din care deriva 2 tipuri de hh: tiroidieni (tiroxina/T4/tetraiodotironina si T3/triodotironina) si catecolaminele;Sinteza hormonilor proteici si peptidici:

1.Transcrierea secventei ADN in ARN2.Eliminarea anumitor secvente (introni) din lantul initial de transcriptie si modificari ale segmentelor 3 si 5 terminale3.Procesul de translatie a ARNm cu sinteza proteinei4.Inaintea secretiei, prohormonul sufera un proces de clivare in mai multe fragmente

*dupa ce se formeaza hormonii peptidici exista intotdeauna un lant mai lung care se numeste prehormon si exista enzime de clivare care duc la aparitia hormonului final; cateodata h nu e eliberat singur, el poate sa fie eliberat impreuna cu alta structura care a facut parte din lantul mare (ex insulina e eliberata in sange alaturi de peptidul C unui pac cu DZ nu i se pot face dozari de insulina, mai ales daca e pe tratament, si atunci dozez peptidul C)*gena care duce la sinteza acelei enzime de clivare poate fi afectata si atunci in loc sa fie in sange hormonul activ, exista prehormonul care nu e la fel de activ;

Sinteza hormonilor steroidici:-Captarea colesterolului la nivelul celulei steroidogene (endocitoza)-Prima etapa a sintezei intramitocondrial (StAR)-Ulterior sinteza se desfasoara in RER-Necesita prezenta enzimelor specifice ce transforma colesterolul in diversi hormoni

*Hormonii, dupa ce au fost sintetizati sunt eliberati in sange, unde nu circula de obicei liberi, ci intr-o forma legata; metabolizarea formei legate e mai lenta, e ca un fel de depozit;*e important pt dozarile hormonale; !dozarile formei libere pt max de informatie*formele libere sunt cele care sunt active; exista posibilitatea de a doza forma totala si forma libera (ex la hh tiroidieni dozare TSH si free T4; cortizolul liber urinar (evaluarea secretia zonei reticulare a CSR) preferabil cortizolului plasmatic care e un cortizol total));*hh nu sunt secretati liniar, sunt secretati cu o anumita frecventa intr-un anumit fel, iar o dozare bazala nu spune mare lucru;

Tansportul hormonilor in circulatie:

-90% din hormonii steroizi si hormonii tiroidieni circula sub forma unor complexe cu proteinele de legare-Forma libera este cea biologic activa-Proteine de legare sintetizate hepatic, modificarile lor afecteaza conc serica totala a hh dar nu si fractiunea libera;-Timp de injumatatire: - secunde: catecolamine - minute: hormoni proteici - ore: steroizi, hh tiroidieni

*hh daca circula liberi si nu sunt legati de proteine pot fi foarte usor metabolizati;*hh hipotalamici eliberati in sange si sunt imediat metabolizati motiv pt care dozarea in sange pt hh hipotalamici e greu de facut, se face in conditii de cercetare, kituri scumpe;*catecolaminele au si ele timp de injumatatire foarte rapid; in feocromotitom = exces de catecolamine, se face dozare de metaboliti ai catecolaminelor, dg se pune pe dozarea de metanefrine serice;

Tipuri de receptori membranari

- exista mai multe tipuri de receptori;-hh peptidici au receptori pe membrane = receptori membranari-hh sterolici receptori in citoplasma; acolo se face legatura receptor-hh si apoi actioneaza intranuclear;*tot la nivel nuclear mai actioneaza hh tiroidieni; la nivel nuclear mai exista receptori pt hh sexuali; *concentratia de hh vs nr de receptori; cand exista o cantitate f mare de hh, receptorii sunt toti ocupati, ei se internalizeaza si apare asa numita reglare joasa;*cand ligandul e intr-o cantitate f mica, foarte multi receptori sunt pe suprafata asa se explica de ce cand exista o insuficienta ameliorarile apar rapid dupa tratament, raspuns bun; e important sa se descopere o insuficienta cat mai repede si sa se aplice imediat tratamentul substitutiv pt ca pe urma nu mai raspunde atat de bine;

Receptorii = molecule (proteine, glicoproteine, mono/policatenare intracelulare/localizate pe membrana) care au capacitatea de a lega si recunoaste hormoni si care duc la promovarea unor efecte intracelulare specifice;

Modul de actiune al hormonilor cu receptori intracelulari

Receptorii nucleari:-Receptori solubili, unii citoplasmatici (glucocorticoizi), altii nucleari (tiroidieni)-Au rol de factori de transcriptie, se leaga de AND si initiaza sinteza ARNExista receptori orfani fara ligand identificat

Reglarea secretetiei endocrine

1. Reglarea prin feed-back!!!

Mecanismul care se afla la baza reglarii hormonale = mecanismul de feedback; exista mai multe tipuri de feedback;

*feedback pozitiv - feedback-ul e de obicei intre 2 glande/ 2 structuri/ intre o glanda si un parametru biochimic periferic (ex. feedback intre valoare insulina si glicemie; PTH si calciu);

*pt insulina in mom in care creste glicemia, creste si insulina/ scade glicemia, scade insulina = feedback POZITIV;*pt Ca, PTH determina Hipercalcemie, creste calcemia inhiba PTH si invers scade calcemia creste PTH = feedback NEGATIV;

Exista axe: implica 3 parteneri HIPOTALAMO-HIPOFIZO-GL.PERIFERICA: hipotalamo-hipofizo-tiroidiene/adrenale/ovarian/testicular; intre toate aceste etaje exista un mecanism de feedback NEGATIV;

ex Tiroida secreta printr-un mecanism autonom hh tiroidieni exces de hh trimit info la nivel hipotalamic unde se va inhiba secretia de TRH, si la nivel hipofizar va inhiba secretia de TSH; TSH primeste influente inhibitorii din 2 parti, nu mai e stimulat de hipotalamus si e inhibat direct de excesul de hh tiroidieni; o val mic a TSH/TSH supresat = in organism exista mai multi hh tiroidieni decat e cazul (exista o hipertiroidie);

*Mecanismul Autoimun t. Tiroidian e distrus secretia de hh tiroidieni va fi f mica etajele superioare incep sa sintetizeze si elibereze TRH (hipotalamusul) care va stimula secretia de TSH; deci hh tiroidieni putini si TSH f mare = insuficienta tiroidiana primara (tiroida e cea afectata);

*daca hipofiza e afectata exista un adenom hh tiroidieni vor fi f mici, TRH crescut, dar TSH mic pt ca e afectata hipofiza = insuficienta hipofizara de TSH;

* CRH actioneaza pe cel corticotrofe de la nivelul hipofizei care sintetizeaza si elibereaza ACTH (in cadrul lantului de proopiomelanocortina) care actioneaza pe CSR (are 3 zone: glomerulara, fasciculara cu cortizol si reticulara) si se produce cortizol; daca e distrusa CRS pacientul va avea un cortizol mic si asociaza un ACTH mare = insuficienta CSR primara;

*intr-o insuficienta primara testiculara LH (face feedback cu testosteronul) si FSH (face feedback negativ cu inhibina (h secretat de celule Sertoli)) sunt mai mari;*la insuficienta ovariana primara: FSH mare si estrogenii sunt f mici;

*prolactina la nivel hipotalamic exista neuroni care secreta dopamina, prin sistemul port hipotalamo-hipofizar varsa dopamina aj la nivel hipofizar la celulele lactotrofe si le inhiba secretia de prolactina;

2.Reglarea prin bioritm:-circadian-ultradian-circatrigintan (adica la aproximativ 4 saptamani)

*ex secretia de insulina depinde de alimentatie; exista intotdeauna o secretie bazala si exista o secretie legata de alimentatie;*GH e secretata intr-o cantitate mai mare in timpul somnului; proteinele stimuleaza GH, glucoza il inhiba;*cortizolul secretie mare dimineata, seara mult mai mica;-cand banuim un pac care are un exces de cortizol dozarea se va face dimineata (ora 8) si seara (la ora 23); ex in boala Cushing valoarea de la ora 23 poate fi mai mare ca cea de dimineata = ritm inversat (rimul poate sa fie sters sau inversat in cadrul unei boli); la N secretia ritmica e intotdeauna pastrata; o valoare mare la ora 23 de cele mai multe ori exclude o patologie;*reglarea circatrigintana se refera la F la descarcarea de LH; peek LH ovulatie;

3.Reglarea la nivel tisular-e legata de receptori;-poate fi reglare inalta (cand exista lipsa stimularii) sau reglare joasa;

ex rezistenta la insulina se poate explica prin mecanismul de reglare joasa, exista insulina dar aceasta nu reuseste sa introduca glucoza in celule si deci va fi insulina in cantitati mari si glucoza in cantitati mari;*reglare joasa si in tratamente GnRH/gonadoliberinele secretat la nivel hipotalamic, actioneaza pe hipofiza sa elibereze gonadotropi (LH,FSH); exista un preparat care se numeste agonist de gonadoliberine, seamana dpdv structural cu ei dar are o posibilitate de a bloca receptorii mult mai mare ca si gonadoliberina, si deci va exista permanent o cantitate mare de gonadoliberina la inceput (1 zi/2) poate sa stimuleze hipofiza sa sintetizeze gonadotropi, apoi receptorii membranari de gonadoliberian se internalizeaza si dispar, si dupa cateva zile nu mai are cine sa stimuleze sinteza de gonadotropi, scade sinteza lor; vor scadea hh sexuali si deci voi determina o castrare chimica (neoplasm san, prostata/ puberatate precoce cu superagonist de gonadoliberine;)

Fiziopatologia afectiunilor endocrine!

A)Alterarea sintezei hormonale: Productie excesiva (acromegalie, tireotoxicoza, boala Cushing)-mecanisme:a) autonom (adenoame care secreta autonom)b) mecanims autoimun (in b. Graves),c) intr-o secretie paraneoplazica (de obicei sunt hh peptidici ex GH-RH si pacientul va avea acromegalie)d) intr-o metabolizare insuficienta (ginecomastie la pac cu ciroza hepatica, hh sexuali sunt metabolizati la nivel hepatice) intr-un aport exogen = iatrogeniile (Cushing iatrogen, tireotoxicoza)

Diminuarea productiei hormonale (nanism, mixedem, boala Addison)-mecanisme:a)boli geneticeb)mecanismul autoimunex.:-anticorpi la nivel hipotalamic pt neuronii care sintetizeaza vasopresina apare Diabet Insipid;-la nivel hipofiza daca apre o infiltrare limfocitara autoimuna la nivelul tijei asociaza o insuficienta hipofizara centrala cu prolactinemie si DI = hipofizita limfocitara;-la nivelul tiroidei tiroidita Hashimoto care merge cu insuficienta, mixedemul atrofic, la DZ tip I; -la nivelul CSR boala Addison (cauza frecventa de insuficienta CRS primara);-gonade menopauza precoce (ex caz: pacienta 20 si ceva de ani,asociaza DZ tip I si tiroidita Hashimoto + insuficienta ovarariana primara);

c)iatrogenii (citostatice sinteaza de vasopresina cauza de DI pe perioada de tratament);

B)Alterarea bioritmului hormonal-Pubertatea precoce

-Anovulatia de cauza hipotalamica (amenoreea hipotalamica) afectarea ritmului de eliberare a gonadoliberinelor

-Nanismul prin deprivare de natura materna (copii strazii mici de inaltime; dozare bazala GH afectat; inregistrare de somn si in acelasi timp si dozare de GH nu apare cresterea la 2 ore dupa somn; daca sunt scosi din mediu recupereaza)

*de fiecare data cand avem o boala care se datoreaza unui hormon in exces dg. se va pune folosind niste valori bazale a hormonului respectiv, care vor fi crescute + test de inhibitie;

C)Patologia de receptor*se numesc REZISTENTE;-Rezistenta la hormoni tiroidieni Sd Refetoff- hh tiroidieni: N/ crescuti; pacientul va avea aspect de Hipotiroidian (nu are receptori); e rar-Rezistenta la hh androgeni Sd testiculului feminizant; sensibilitate exagerata - hirsutism-Defect al receptorului de GH nanismul Laron

Etiopatogenia bolilor endocrine:Sindroame tumorale -cel mai frecvent hipofizare, tiroidiene + paratiroidiene, la nivelul pancreas, CSR, ovar etc;-majoritatea benigne = adenoame, pot evolua cu hipersecretie hormonala /insuficienta prin compresie (t. Hipofizare);*cele mai frecvente cancere sunt la tiroida;-se pot asocia intre ele si formeaza Neoplazii endocrine multiple (MEN):MEN1 asociaza: Hiperparatiroidism + tumori hipofizare/pituitare + tumori pancreatice; se mai numeste neoplazia endocrina cu cei trei P; pot sa mai asocieze angiofibroame, carcinoide;

MEN 2A: Carcinom medular (apare la tiroida, secreta si calcitonina din celulele parafoliculare; se asociaza cu o Hipersecretie de calcitonina) + feocromocitom (la nivel medulosuprarenalei) + HPTH (=hiperparatiroidism);* e afectata gena RET prin diferite mutatii; exista si o corelatie intre tipul de mutatie si agresivitatea MEN; se face si DG de genetica moleculara;

MEN 2B: Carcinom medular + feocromocitom + neurinoame mucoase + status marfanoid (persoanele sunt mai inalte, au o anvergura a bratelor mai mare ca inaltimea lor)

Patogenia AutoimunaSindroame poliglandulare autoimune-Apar prin simultaneitatea agresiunii imunologice asupra mai multor glande endocrineSPA tip 1: asociaza hipoparatiroidism,boala Addison, candidoza cronica = Sd DiGeorge;SPA tip 2: boala Addison, boli autoimune tiroidiene (mixedem sau Basedow), DZ tip 1, insuficienta gonadica;

+ pot asocia si alte afectiuni AI: anemie Biermer, vitiligo (foarte frecvent), psoriazis, trombocitopenie etc.

* anamneza antecedente! de boli autoimnune; antecedente familiale;*o boala endocrina - Ce hh e secretat? Ce structura are hh respectiv? Daca se poate doza/nu? Daca are forma libera/nu? Daca hh e secretat in plus/minus?; Dg imagistic; evidentiere hh; anamneza; medicamente, tratamente ulterioare;operatii, iradiere;*la teste:ce e mic crescce e mare scad