Curs.1 INTRODUCERE Farmacologia este definita ca tiina care se ocup cu studiul aciunii medicamentelor sub toate aspectele. Farmacologia generala se ocupa cu studiul proceselor de baza, chimice, fizice, fizico chimice, fiziologice, biochimice care apar ca urmare a administrarii medicamentelor, la nivelul molecular, celular, tisular, n organismul viu (uman, animal). In sens etimologic: pharmakon =medicament, logos=stiinta, discurs. Farmacologia este alctuit din dou ramuri principale distincte i anume: farmacocinetica, ce urmrete evoluia (n sensul circulaiei i al transformrilor) medicamentelor n organism de la administrare pn la eliminare i farmacodinamia, ramur care studiaz efectele medicamentelor asupra organismului. Farmacologia cuprinde sau este corelata si cu alte discipline, printre care se numr: Farmacotoxicologia studiaz efectele toxice ale medicamentelor. Farmacognozia - are ca obiect de studiu proveniena medicamentelor de origin natural: animal, vegetal sau mineral. Farmacogmozia nu prezint un interes deosebit pentru medici, dar ea este important pentru farmaciti. Farmacografia - stabilete modalitile de prescriere a medicamentelor, astfel nct acestea s poat fi folosite. Farmacoterapia reprezintia aplicarea practic a farmacologiei i constituie o modalitate de tratament, n unele cazuri cea mai important, care, de multe ori se completeaz cu dietoterapie, fizioterapie, balneoterapie, tratament chirurgical. Farmacologia este o disciplin experimental, deoarece se bazeaz pe cunotinele acumulate n urma inveestigrii unor unor modele experimentale, prin metode: fizice, chimice, biofizice, biochimice, morfologice i fiziologice. Farmacologia generala studiaza: procesele fundamentale prin care se realizeaza circulatia medicamentelor, etapele parcurse de medicament de la patrunderea sa in organism pana la eliminare, modificarile suferite de medicamente in organism (farmacocinetica generala), precum si efectele medicamentelor asupra organismului si mecanismele prin care se realizeaza aceste efecte (farmacodinamie generala). Practic, modificarile ce au loc ca urmare a administrarii unui medicament, atat la nivelul medicamentului, cat si la nivelul organismului asupra caruia actioneaza acesta, se succed conform schemei de mai jos:

Fig. 1.1. Fazele care urmeaza administrarii unui medicament1

Capitolul 1. NOIUNI DE BAZ SPECIFICE MEDICAMENTELOR 1.1. Elementele componente ale unui medicament Conform definiiei agreate de Organizaia Mondial a Sntii (OMS), orice substan sau produs utilizat cu scopul de a modifica sau explora un sistem fiziologic sau o stare patologic n interesul individului cruia i este administrat se numete medicament. Altfel spus, medicamentul poate fi definit ca substana sau produsul (rezultat din asocierea mai multor substane) utilizat n scopul prevenirii, al vindecrii bolilor sau al ndeprtrii unor simptome suprtoare pentru individ. Noiunea de substan medicamentoas (substan activ) definete substana care are proprietatea de interaciona prin mecanisme fizice, fizico-chimice sau chimice cu moleculele, atomii sau ionii din care este alctuit materia vie, decland succesiv, la nivelul organismului, un lan de reacii, care se manifest practic simultan, sub forma efectului farmacologic. Prin urmare, aciunea biologic a subtanelor medicamentoase este determinat de structura chimic a acestora i implicit de proprietile lor fizice, fizico-chimice i chimice. Prin aciunea lor, substanele medicamentoase au capacitatea de a modifica funciile diferitelor celule, ceea ce se reflect asupra ntregului organism, ca urmare a interrelaiilor complexe ce caracterizeaz organismele vii. De cele mai multe ori, asigurarea eficienei terapeutice a substanelor medicamentoase (active) depinde de asocierea acestora cu substane auxiliare. Substanele auxiliare (excipieni) sunt substane inactive din punct de vedere farmacologic, dar care influeneaz favorabil manifestarea efectului farmacologic al substanelor medicamentoase, ndeplinind mai multe roluri, indispensabile pentru utilizarea substanelor active n scop terapeutic. Formele sub care sunt prelucrate substanele medicamentoase mpreun cu substanele auxiliare, pentru a putea fi administrate n condiii optime i folosite n mod uzual cu eficacitate maxim, poart numele de forme farmaceutice. Prelucrarea n forme farmaceutice a substanelor active i auxiliare se realizeaz prin intermediul unor operaii farmaceutice generale (cntriri, pulverizare, dizolvare, solubilizare, filtrare) sau speciale (granulare, comprimare, modelare, etc), care fac obiectul tehnologiei farmaceutice. Substanele medicamentoase sunt n marea lor majoritate sensibile la factori externi, degradndu-se n timp. Din acest punct de vedere, formele farmaceutice asigur stabilitatea n timp a substanelor medicamentoase cu pstrarea proprietilor terapeutice ale acestora. Formele farmaceutice sunt la rndul lor protejate de factorii denaturani din mediul nconjurtor prin intermediul ambalajelor. Prin urmare, elementele care definesc n totalitate un medicament sunt urmtoarele: Substana medicamentoas (activ), caracterizat din punct de vedere farmacologic, respectiv farmacodinamic, farmacocinetic i farmacotoxicologic (inclusiv teratogenitate, mutagenitate, cancerogenez) i fizico-chimic (identificare, coninut, proprieti fizico-chimice, puritate, stabilitate). Caracterizarea farmacologic este realizat n urma experienelor efectuate pe animale de laborator.2

Substanele auxiliare, caracterizate din punct de vedere farmacodinamic i farmacotoxicologic (toxicitate acut, toxicitate a dozelor repetate, teratogenitate), prin efectul pe care l au asupra absorbiei substanei active i din punct de vedere fizico-chimic (identificare, coninut, proprieti fizicochimice, puritate, stabilitate). Caracterizarea farmacologic este realizat n urma experienelor efectuate pe animale de laborator. Forma farmaceutic ce se caracterizeaz prin compatibilitate, eliberare, stabilitate, toleran, aspect, valabilitate. Toate aceste caracteristici se determin prin cercetri farmaceutice. Ambalajul, caracterizat prin natura materialului, compoziie, puritate, compatibilitate farmaceutic i cu uzul terapeutic, teste microbiologice.

1.2. Substane medicamentoase (active) De obicei substanele medicamentoase se clasific n funcie de dou criterii i anume: natura (originea) i compoziia lor Lund drept criteriu de clasificare natura lor, substantele medicamentoase pot fi mprite in urmatoarele categorii: a. substante anorganice (minerale) care pot fi naturale (obinute din natur) si de sinteza (rezultate in urma unor reactii chimice); b. substante organice, care la rndul lor pot fi: b1: naturale b2: de sinteza b3: de semi-sinteza. Substantele farmaceutice organice naturale se difereniaza (n funcie de originea lor) astfel: b1.1: substane de origin vegetal, care pot fi plante ntregi, pri din plante, extracte vegetale sau substane active chimic pure izolate n urma proceselor de extracie din materii prime vegetale, produse obinute din culturi de celule vegetale; b1.2: substane de origin animal - organe, esuturi sau glande, extracte din esuturi sau produse obinute din culturi de celule animale; b1.3.: substane de origin microbian, care sunt produse ale metabolismului celulelor microbiene i se obin prin tehnologii de biosintez. n aceast categorie se ncadreaz i produsele biosintetizate de ctre microorganismele modificate genetic. Un alt criteriu de clasificare a substanelor medicamentoase (utilizat n special n tehnica farmaceutic) n care substanele medicamentoase sunt considerate materiile prime pentru obinerea formelor farmaceutice, este cel referitor la compoziia acestora. Din acest punct de vedere, substanele medicamentoase pot fi: substane unitare; substane complexe. Substanele unitare sunt alctuite dintr-o singur specie molecular, corespunztore unei singure structuri chimice bine definite (papaverina, penicilina GK, insulina, etc.). Aceste substane au un coninut maxim omogen n toat masa, nu conin impuriti sau conin impuriti n limite minime. n principiu, substanele folosite la prepararea medicamentelor trebuie s fie foarte pure, mai pure dect aa numita calitate "pro-analisi", calitatea lor fiind denumit "farmaceutic". Prezena impuritilor n substanele medicamentoase nu este admis sau, cel mult, sunt admise anumite impuriti n limite extrem de mici, deoarece aceste impuriti pot avea aciune toxic asupra organismului sau opus substanei medicamentoase i, n anumite situaii, pot determina dificulti la formularea farmaceutic.3

a. b.

Substanele active complexe sunt de fapt amestecuri de dou sau mai multe substane i sunt de regul produse biologice vegetale, ca de exemplu extractele vegetale, n care, alturi de unul sau mai multe principii active, se gsesc i o serie de substane inactive din punct de vedere farmacologic, dar neduntoare organismului. Extractele totale i extractele purificate sunt substane medicamentoase complexe n a cror compoziie se gsesc mai multe substane chimice, dintre care unele au structur chimic i aciune farmacologic bine cunoscute, iar altele nu sunt bine definite din punct de vedere chimic i farmacologic. Acestea se folosesc n terapeutic pentru c, pe baza experienei acumulate, s-a constatat c sunt active sub aceast form i pentru c, prin mijloacele obinuite, nu s-au putut separa n componenii activi, iar substane sintetice care s le nlocuiasc nu s-au putut prepara. n general, aceste produse sunt amestecuri neomogene, standardizate numai n anumii componeni i anume n aceia care pot fi determinai cantitativ. Substane inactive (substane-balast), coninute de aceste extracte, n anumite proporii, nu pot fi ndeprtate n totalitate fr a se pierde i din substanele active. Substane medicamentoase pure, de sintez, semisintez sau biosintez, care au aciune farmacologic sinergic sau care se poteneaz reciproc se pot asocia n vederea prelucrrii ntr-o form farmaceutic adecvat unic i caracteristic unui medicament unitar. Pentru evitarea confuziilor este necesar precizarea diferenei ntre termenii substan activ i principiu activ. Principiul activ este o noiune folosit n cazul substanelor medicamentoase complexe, pentru a defini acel component al unui amestec de substane naturale dintr-un extract, care are o aciune bine stabilit asupra organismului. Un alt criteriu de clasificare a substanelor medicamentoase se refer la tipul de procedeu tehnologic de baz, utilizat pentru obinerea lor. Din acest punct de vedere, substanele medicamentoase se pot clasifica n urmtoarele patru categorii: - substane medicamentoase naturale, care se obin din materii prime naturale de origin vegetal sau animal prin procedee de extracie; - substane medicamentoase de biosintez, care se obin din materii prime de origin microbian n urma unor procese de biosintez (n anumite condiii de mediu), urmate de extracie; - substane medicamentoase de sintez, care se obin din materii prime artificiale, n urma unor procese de sintez chimic. - substane medicamentoase de semi-sintez, care se obin n urma modificrii prin sintez a unor substane naturale i prezint noi proprieti farmaco-terapeutice. n afar de natura, compoziia i tehnologia de obinere, exist i alte criterii de clasificare a substanelor medicamentoase, cum ar fi: structura chimic, aciunea farmacologic, organul asupra cruia acioneaz, etc. Clasificarea n funcie de structura chimic nu este cea mai reprezentativ, deoarece substane medicamentoase cu structuri chimice foarte diferite, coninnd grupe funcionale diverse, au adeseori aciuni terapeutice asemntoare. n schimb, clasificarea n funcie de aciunea farmacologic prezint avantajul de a ncadra n aceeai clas substane medicamentoase cu aceeai aciune, favorizndu-se astfel stabilirea unor corelaii ntre aciunea farmacologic i anumite elemente de structur chimic. 1.3. Substane auxiliare

Substanele auxiliare se asociaz cu substanele active pentru c ele pot4

influena aciunea farmacologic a acestora n urmtoarele direcii: - unele substane auxiliare au rolul de a favoriza ptrunderea substanei medicamentoase n organism, servind drept vehicul dizolvant (cum este cazul apei , cu ajutorul creia se pot obine soluii medicamentoase oftalmice, injectabile sau perfuzabile sau drept baze se ncorporare cu caracter hidrofil, cum sunt excipienii hidrofili folosii la prepararea unguentelor (bentonitele, PEG-ul, metilceluloza, alcoolul polivinilic, pectinele, etc. - o alt serie de substane auxiliare au un rol foarte important n meninerea stabilitii fizico-chimice i biologice a substanelor medicamentoase; n acest scop se folosesc antioxidanii (pirosulfiii, cisteina, acidul ascorbic, etc.), agenii chelatani (EDTA-sare de sodiu), conservanii (fenoseptul, nipaginul, clorhexidinele, etc.); - unele substane auxiliare se asociaz substanelor active cu scopul de a imbuntii absorbia acestora, n sensul de a o accelera (compuii tensioactivi de tipul tweenurilor), sau de a o ntrzia (polivinilpirolidina - PVP, metilceluloza, carboximetilceluloza); - o alt categorie de substane auxiliare sunt folosite cu scopul de a corecta gustul sau mirosul neplcut al unor medicamente, att pentru aduli, ct mai ales pentru copii (substane edulcorante sau aromatizante, etc.). Curs 2: . Capitolul 1. NOIUNI DE BAZ SPECIFICE MEDICAMENTELOR (continuare) 1.4. Forme farmaceutice Prin prelucrarea lor n forme farmaceutice, substanele medicamentoase pot fi mai uor administrate, ntr-o form mai plcut i cu eficacitate maxim. Obinerea formelor farmaceutice ca urmare a prelucrrii substanelor active i auxiliare se poate realiza fie "n mic", n farmacii, fie "n mare", n industria de medicamente i poart numele de condiionare sau formulare farmaceutic a substanelor medicamentoase. Formularea farmaceutic poate fi definit ca procesul de selecionare cantitativ i calitativ a substanelor active i excipienilor n funcie de forma farmaceutic i de operaiile pe care obinerea acesteia le implic sau ca procesul de selecionare a formei farmaceutice, pentru o substan activ dat, n funcie de calea de administrare. n mod curent, n practica farmaceutic, termenul de formulare are i un sens mai restrns i el se folosete pentru a desemna compoziia calitativ i cantitativ a unei forme farmaceutice. Pentru stabilirea compoziiei i formei unui medicament, adic pentru obinerea unei forme farmaceutice, se au n vedere o serie de factori i de considerente legate de proprietile fizico-chimice ale substanei active, de aspectele biofarmaceutice sau de biodisponibilitate i de cele terapeutice. Cunoaterea complet a proprietilor fizico-chimice, farmacocinetice, farmacodinamice i de biodisponibilitate a unei substane active este cazul ideal, spre care se tinde, dar care este greu de atins pentru cele mai multe din substanele medicamentoase uzuale. Dac substana activ exist n mai multe forme cristaline sau ca diferite entiti (sare, ester, hidrat), alegerea celei mai adecvate forme se va face n funcie de modul de administrare i de considerentele de stabilitate, solubilitate i5

biodisponibilitate. Fiecare tip de form farmaceutic cere un studiu amnunit privind proprietile substanei active: proprietile organoleptice, dimensiunea particulelor i suprafaa specific, solubilitatea, viteza de dizolvare, coeficientul de partaj, constanta de disociere, proprietile cristalelor, starea de hidratare, stabilitatea, proprietile reologice i compresibilitatea pulberii de substan activ. Formele farmaceutice pot fi clasificate n funcie de mai multe criterii, dintre care cele mai importante sunt urmtoarele: a) starea de agregare, n funcie de care formele farmaceutice se mpart n: - forme farmaceutice lichide (soluii injectabile, soluii buvabile, soluii uz extern, soluii oftalmice, unele emulsii sau suspensii injectabile, buvabile sau pentru uz extern); - forme farmaceutice solide (pulberi, granule, comprimate, drajeuri, supozitoare, ovule); - forme farmaceutice semisolide sau "moi" (unguente, creme, extracte). b) sistemul de dispersie ntruct orice form farmaceutic reprezint un sistem dispers, acest criteriu de clasificare este considerat ca cel mai adecvat pentru studiul formelor farmaceutice. n funcie de particularitile structurale, respectiv de afinitatea reciproc a componentelor i de gradul de dispersie (adic de raportul dintre mrimea particulelor fazelor care compun sistemul dispers), formele farmaceutice se mpart n categoriile ce vor fi menionate n continuare. Forme farmaceutice omogene sunt sisteme disperse omogene, respectiv dispersii moleculare sau ultramicromoleculare, n care faza dispersat I mediul de dispersie, adic faza dispersant au afinitate reciproc, n sensul c sunt miscibile sau solubile una cu, respectiv n alta. Aceste sisteme sunt formate dintr-o singur faz cu una sau mai multe specii de molecule. Dimensiunile acestor molecule sunt comparabile, fiind de 10-7 cm. Un exemplu de astfel de dispersii sunt soluiile. Dup modul de obinere, formele farmaceutice din categoria soluiilor se mpart n: soluii obinute prin dizolvare (soluii uz extern, soluii injectabile i perfuzabile, soluii oftalmice) i soluii obinute prin extracie (soluii extractive apoase i soluii extractive hidroalcoolice (tincturi, extracte fluide). Medicamentele din aceast categorie difuzeaz rapid n organism, se absorb uor, dializeaz I de regul nu pot fi separate prin membrane filtrante sau ultrafiltrante Forme farmaceutice neomogene (sau heterogene) sunt sisteme disperse heterogene. Ele sunt formate dou sau mai multe faze, ca urmare a lipsei de afinitate reciproc ntre componente i/sau a diferenei dintre dimensiunile particulelor fazei disperse (substana medicamentoas) i a celor ce formeaz mediul de dispersie (substanele auxiliare). Formele farmaceutice din aceast categorie se caracterizeaz prin prezena suprafeelor de separaie ntre faze, cu consecina apariiei unor fenomene specifice de interfa. Mrimea particulelor fazei disperse determin clasificarea dispersiilor heterogene n trei mari grupe: - dispersii ultramicroheterogene (coloidale) cu diametrul particulelor fazei interne (disperse) ntre 1-100 nm ( = 10-7 10-5 cm), categorie din care fac parte gelurile specifice sistemelor micelare, microemulsiile, unii lipozomi, nanoparticule i nanosfere. - dispersii microheterogene cu diametrul particulelor fazei interne (disperse) ntre 100 nm - 10m ( = 10-5 10-3 cm), cum sunt unele microcapsule, microsfere, aerosoli, emulsii, suspensii, supozitoarele i pulberile micronizate.6

dispersii macroheterogene (grosiere) cu diametrul particulelor fazei interne (disperse) ntre 10 m 1000 m ( = 10-3 10-1 cm), cum sunt emulsiile grosiere, unele suspensii, unguente, supozitoare, majoritatea pulberilor, comprimatele, granulele. c) repartizarea dozelor de substan activ n funcie de acest criteriu, formele farmaceutice pot fi: - unitare sau unidoze, care conin cantitatea de substan activ corespunztoare unei singure doze, respectiv administrri; aceste forme farmaceutice ofer o mai mare precizie la dozare i sunt mai uor de administrat (comprimatele); - multidoze sau doze multiple, care conin o cantitate de substan activ corespunztoare mai multor doze, din care bolnavul trebuie s-i msoare singur doza prescris de medic pentru administrare; avantajul acestor forme farmaceutice const n posibilitatea de adaptare a posologiei n funcie de bolnav (siropurile). ntre forma farmaceutic, calea de administrare I aciunea farmacologic a medicamentului exist o legtur strns. Forma farmaceutic este un factor determinant al intensitii I vitezei de adsorbie a medicamentului; bineneles c aciunea farmacodinamic (adic interaciunea substanei active cu organismul) depinde n primul rnd de structura chimic a acesteia. Efectul biologic al medicamentului apare numai dup interaciunea substanei medicamentoase cu farmacoreceptorii. n consecin, aciunea substanei active depinde de concentraia i durata staionrii n compartimentul receptorilor. Tocmai aceast durat este influenat de forma farmaceutic: n funcie de asocierea anumitor substane auxiliare, medicamentul acioneaz mai rapid sau mai lent. n acest sens, deosebit de utile sunt cunotinele de farmacocinetic, domeniu ce se ocup cu modificrile pe care le sufer substanele medicamentoase n procesele de absorbie, distribuie, metabolism i eliminare. Informaiile furnizate de farmacocinetic sunt de cea mai mare importan pentru optimizarea formulrii farmaceutice I a preparrii formelor farmaceutice. Pentru asigurarea biodisponibilitii este necesar ca substana medicamentoas s fie eliberat ntr-o form termodinamic activ i s fie cedat cantitativ din forma dozat; din acest motiv ea nu trebuie s fie legat fizic sau chimic de alte molecule ale unei alte substane, eventual asociate n medicamentul respectiv i nici de substanele auxiliare folosite la formularea farmaceutic. Forma farmaceutic trebuie s asigure o concentraie sanguin eficient, n condiii de securitate clinic, spre a determina, la nivelul receptorilor, rspunsul biologic dorit I deci efectul terapeutic optim. Alegerea substanelor auxiliare influeneaz pozitiv sau negativ cedarea substanei medicamentoase. Disponibilitatea unei substane medicamentoase pentru absorbie descrete n urmtoarea ordine a gradului de dispersie a formei farmaceutice: soluii apoase, suspensii apoase, pulberi, capsule, comprimate, drajeuri. Ca urmare a progreselor nregistrate att n domeniul tehnologiei farmaceutice ct I n domeniul biologiei celulare I moleculare, formularea farmeceutic sau condiionarea substanelor medicamentoase a evoluat n ultimele decade n direcia obinerii de forme farmeceutice cu cedare controlat a substanei active, caracterizate prin eficacitate terapeutic maxim.-

1.5. Doza terapeutic Aciunea medicamentelor n organism este condiionat de o serie de factori, ntre care se numr: doza terapeutic, proprietile fizico-chimice ale substanelor medicamentoase, forma farmaceutic, biodisponibilitatea, reactivitatea individual. Dintre aceti factori, doza terapeutic, deine un rol primordial n terapie.7

Cantitatea de medicament care se administreaz bolnavului pentru obinerea efectului terapeutic urmrit, constituie doza terapeutic. Aceasta variaz de la substan la substan, fiind determinat pe cale experimental, in vitro, asupra unor organe izolate i apoi in vivo, asupra animalelor de laborator. Formele farmaceutice au aprut i din necesitatea utilizrii unor doze determinate cu exactitate, care s permit folosirea substanei medicamentoase n msura n care este necesar pentru obinerea efectului urmrit. Orice substan medicamentoas folosit n cantitate mai mare dect doza terapeutic prescris poate deveni toxic. Toxicitatea unei substane nu este absolut, ci relativ, ea fiind strns legat de condiiile particulare de aciune, care depind att de substana nsi, ct i de organismul asupra cruia acioneaz. Aproape ntotdeauna, o substan care este vtmtoare pentru un microorganism, agent patogen, este mai mult sau mai puin toxic i pentru celulele organismului gazd. Un medicament este cu att mai eficient, cu ct are o toxicitate mai mare fa de agentul patogen i mai mic fa de organismul gazd. Cantitatea minim dintr-un medicament care produce dispariia din organism a agentului patogen sau a simptomelor unei anumite boli poart numele de doz minim curativ, iar cantitatea maxim de medicament pe care o poate suporta organismul fr a aprea fenomene toxice poart numele de doz maxim tolerat. Toxicitatea medicamentelor se determin pe animale i se exprim prin doza ce provoac moartea a 50% dintr-un numr mare de animale testate ( DL50). 1.6. Clasificarea medicamentelor n general, clasificarea medicamentelor se face din necesiti practice, dup mai multe criterii. Printre cele mai des folosite criterii de clasificare a medicamentelor se numr: modul de formulare, concepia terapeutic, calea de administrare, locul de aciune i modul de eliberare Modul de formulare n funcie de acest criteriu, se disting trei categorii de medicamente: - medicamente oficinale; - medicamente magistrale; - medicamente industriale. Medicamentele oficinale sunt cele care sunt formulate farmaceutic dup formule fixe, prevzute n farmacopeele actuale. Formulele oficinale sunt introduse n farmacopee dup o folosire ndelungat care a confirmat valoare lor i reprezint preparate de larg utilitate. Aceste medicamente se gsesc de obicei gata preparate n farmacie (ex. soluia de Rivanol), ele putnd fi pstrate o durat corespunzoare perioadei lor de valabilitate. Medicamente megistrale sunt preparatele a cor formulare este stabilit de medic sub form de reet (prescripie). Formulele magistrale se prepar n farmacie la cerere, numai pe baza prescripiei medicale. Modul de preparare a acestora i condiiile de calitate respectn principiu normele indicate n farmacopee pentru grupa de preparate din care fac parte (soluii, unguente, supozitoare,etc). De obicei aceste medicamente au o perioad valabilitate restrns i se elibereazn cantiti mici, pentru folodire imediat. Medivcamentele industriale (specialiti farmaceutice) sunt medicamentele preparate n industrie sau n laboratoare farmaceutice dup formule aprobate de M.S.F sau care provin din import. Aceste medicamente au o compoziie fix i aciune bine determinat, fiind introduse n terapeutic sub denumirea generic (D.C.I.); ele pot avea i o denumire convenional, nregistrat i folosit n exclusivitate de8

)

productor (nume depus). Aceste medicamente sunt stabile, putnd fi pstrate i folosite mult timp dup fabricare. Medicamentele industriale trebuie s corespund exigenelor impuse de Framacopee, de normele interne sau de standarde (fie tehnice) i sunt verificate dup normele elaborate sau aprobate de Agenia Naional a Medicamentului. Concepia terapeutic Pe baza acestui criteriu tmedicamentele se mpart n alopate I homeopate. Alopatia (Contraria contrariis curantur), este o concepie terapeutic bazat pe cunoaterea proprietilor substanelor medicamentoase, a modului lor de aciune, chiar la nivel celular sau molecular. Medicamentele alopate acioneaz ca un antidot, fie combtnd agentul patogen, fie neutraliznd tulburrile din organism cauzate de acesta. Alopatia folosete medicamentele att n scop profilactic, ct I curativ. Medicamentele alopate sunt administrate n doze ncepnd de la fraciuni de miligram, pn la zeci de grame, n funcie de toxicitatea medicamentului; n acelai timp, dozele variaz dup bolnav, nefiind fixe, ca n homeopatie, ci n conformitate cu principiul c "nu exist boli, ci bolnavi" I cu reactivitatea organismului. Medicamentele homeopate au la baz principiul "similitudinii", Similia similibus curantur conform cruia, un medicament este folosit n combaterea unei boli, dac el provoac omului sntos aceleai simptome ca maladia respectiv. Cu alte cuvinte, conform acestui principiu, o maladie va fi vindecat de acele medicamente care ar da reacii fiziologice similare cu cele ale maladiei respectice, n cazul n care ar fi administrate unui organism sntos; de exemplu, n tratarea unei stri febrile se administreaz un medicament capabil s provoace o stare febril la un om sntos, ns n doze extrem de mici. n cazul acestor medicamente este deci necesar s se cunoasc perfect aciunea lor asupra omului sntos. Alegerea medicamentelor se face n funcie de simptomele prezentate de bolnav, iart tratamentul este individualizat, un rol important avndu-l tipul constituional, temperamentul i alte caracteristici particulare ale bolnavului. Specific pentru medicamentele homeopate este faptul c ele se folosesc n doze extrem de mici, aceasta deoarece prin administrarea unei doze corespunzoare medicaiei alopate, substanele respective ar avea efecte inverse. De exemplu, chinina: n doze mici este antifebril, n doze mari provoac creterea temperaturiisau opiumul: n doze mici este excitant, n doze mari este narcotic, etc. Medicamentele homeopate se prepart dup metode i reguli speciale. Se folosesc anumite materii prime de baz: substane anorganice naturale sau substane organice naturale de origin vegetal sau animal. Pentru substanele de origin vegetal se recolteaz, n condiii determinate, produse vegetale de preferin proaspete, din flora spontan. Din regnul animal se folosesc insecte, organe de animale sau secreii biologice, n special veninuri. Materiile prime se prelucreaz dup tehnici speciale, sub form de soluii, uz extern, tincturi, ganule, comprimate, soluii buvabile, pulberi, utiliznd ap, alcool sau lactoz ca solvent sau diluant. Este necesar un loc de preparare special amenajat, iar materiile prime trebuie s fie de o puritate avansat (conform unor criterii specifice). Este foarte important modul n care se face diluarea, considerndu-se c agitarea prelungit favorizeaz aciunea homeopat prin transfer de energie i c principiul dinamizrii are o importan deosebit n realizarea medicamentelor homeopate. Una din limitele medicamentului homeopat const n dificultile legate de controlul de calitate. n realitate, legea sau principiul similitudinii nu poate fi generalizat. El este valabil pentru vaccinuri, antimetabolii, antihistaminice, dar nu poate fi valabil pentru toate medicamentele. Unul din aspectele pozitive ale homeopatiei, care a evoluat I9

ea de-a lungul timpului, const n faptul c, datorit dozelor de medicamente extrem de mici, este permis experimentarea lor direct pe oameni sntoi, fapt absolut interzis n alopatie. Folosit raional, pe baza unor cercetri tiinifice, homeopatia nu exclude alopatia, ci o poate completa, n unele cazuri I n anumite domenii. Dup modul de administrare, medicamentele se mpart n medicamente pentru uz intern i medicamente pentru uz extern. Medicamentele pentru uz intern sunt socotite acele medicamente care se introduc n organism pe cale oral (bucal, enteral sau digestiv) I care sunt preluate n circuitul fluidelor biologice din tubul digestiv, mai ales din intestin (absorbie enteral). Medicamente pentru uz extern sunt toate cele care nu se administreaz pe cale oral, adic acelea care administreaz: - pe ci parenterale (medicamente injectabile) - pe cale cutanat (se aplic pe tegumente); pe ci transmucozale; Acest criteriu de clasificare este foarte des utilizat, dei nu este cel mai logic. De fapt, ar trebui considerat medicament intern acel medicament care se resoarbe rapid I ajunge integral n circuitul sanguin; dup acst criteriu, medicamentele injectabile se situeaz pe primul loc, urmate fiind de medicamentele administrate pe cale oral I apoi de cele administrate pe calea mucoaselor, iar ca medicamente externe ar trebui socotite numai acelea care se aplic pe tegumente. c) Locul de aciune i modul de eliberare a substanei active Acest criteriu conduce la clasificarea medicamentelor n: - medicamente cu aciune local (topic), care sunt acele medicamente de uz extern ce se aplic pe piele sau mucoase i sunt utilizate pentru aciunea lor local; aceste medicamente nu au n general o posologie strict. - medicamente cu aciune general sau sistemic (sistematic), n care sunt incluse medicamentele administrate pe cale enteral (oral), i cele administrate parenteral, precum i unele supozitoare sau alte sisteme terapeutice care, indiferent de locul de aplicare, permit prunderea substanei active n circuitul sangvin. Medicamentele cu aciune general se pot mpri la rndul lor n funcie de modul i viteza de eliberare a substanei active n urmtoarele dou categorii: - medicamente convenionale (clasice sau cu eliberare imediat), din care substana activ se elibereaz de obicei dup o cinetic ordinul I, care depinde mai ales de proprietile fizico-chimice ale substanei active; - medicamente cu eliberare modificat, din care substana activ se elibereaz cu o vitez modificat voit, n funcie de modul de formulare; n cadrul acestei categorii se disting mai multe tipuri: - forme farmaceutice cu eliberare accelerat; - forme farmaceutice cu eliberare ncetinit (care la rndul lor pot fi: cu cedare repetat, cu cedare prelungit, cu cedare controlat, respectiv programat) - medicamente cu eliberare la int (sisteme medicamentoase de transport i cedare la int denumite i sisteme vectorizate, care sunt forme farmaceutice cu un grad de dispersie foarte avansat, realizate prin asocierea substanei active cu substane de natur variabil, care au capacitatea de a transporta n organism substanele active, modulndu-le absorbia. n prezent, se consider c, din punct de vedere farmaco-terapeutic, cea mai util clasificare a medicamentelor este clasificarea "ATC" (anatomic, terapeutic I n funcie de structura chimic). n cadrul acestei clasificri, medicamentele se grupeaz n funcie de urmtoarele criterii: aparatul sau sistemul anatomo-fiziologic asupra cruia acioneaz, aciunea terapeutic I structura chimic.10

Agenia Naional a Medicamentului i Direcia Farmaceutic din M.S.F redacteaz Nomenclatorul de medicamente autorizate n Romnia folosind clasificarea ATC. n sistemul ATC, medicamentul este definit printr-un cod care arat n acelai timp locul de aciune, grupa terapeutic i grupa chimic. Clasificarea ATC cuprinde 5 nivele. 1. Primul nivel este nivelul anatomic, se refer la locul de aciune al medicamentului i se noteaz cu o liter mare, de exemplu litera A pentru tractul alimentar. 2. Al doilea nivel se refer la grupa terapeutic principal, de exemplu antiulceroase, antiacide, antiflatulente i se noteaz cu o cifr. 3. Al treilea nivel se refer la subgrupa terapeutic, de exemplu antiacide gastrice i se noteaz cu o liter mare. 4. al patrulea nivel se refer la subgrupa chimico-terapeutic de exemplu compui de magneziu i se noteaz cu o liter mare. 5. Al cincilea nivel se refer la o anumit substan chinic, respectiv la un medicament sub denumirea generic i se noteaz cu o cifr. 1.7. Nomenclatura medicamentelor Exist mai multe posibiliti de a denumi un medicament. Acestea sunt: Denumirea chimic sistemic care red structura chimic a substanei medicamentoase i este de obicei prea complicat pentru a fi utilizat practic; n mod uzual, denumirile chimice se folosesc numai pentru unele medicamente cu structur simpl sau relativ simpl. Denumirea generic sau comun, de regul o prescurtare a denumirii chimice, este recomandat pentru evitarea confuziilor I are caracter oficial. Denumirea generic poate fi internaional sau oficinal. Denumirea internaional (DCI denominatio communis internationalis) este propus sau recomandat de Organizaia Mondial a Sntii (Naiunile Unite), are drept scop internaionalizarea numelor substanelor medicamentoase I se folosete n literatura tiinific. Astfel, s-a propus ca pentru medicamentele din aceeai grup terapeutic s fie folosite, n componena denumirii, aceleai silabe sau grupe de silabe, care se gsesc de cele mai multe ori la sfritul cuvntului. n tabelul 2.1 sunt prezentate o serie de silabe propuse spre a intra n componena denumirii unor medicamente.

Tabelul 2.1 Principalele silabe sau grupe de silabe recomandate de OMS pentru denumiri comune internaionale ale medicamentelor Silabe sau grupe de silabe - bamat - barb - cain - cef - chin - ciclin - cilin - cort - formin Grupa de medicamente Tranchilizante minore Barbiturice Anestezice locale Antibiotice cefalosporanice Derivai chinolinici Antibiotice tetraciclinice Peniciline Hormoni corticosteroizi Hipoglicemice Exemple Meprobamat Fenobarbital Procain. Lidocain Cefalotin, Cefalexin Clorochin Tetraciclin, Metaciclin Ampicilin, Amoxicilin Hidrocortizon Metformin, Buformin11

- micin - stigmin - sulfa - toin

biguanidinice Antibiotice produse Streptomyces Anticolinesterazice

de Streptomicin, Kanamicin Piridostigmin, Neostigmin Sulfadiazin Fenitoin

Sulfamide antimicrobiene Anticonvulsivani hidantoinici

Denumirea oficinal este cea prevzut n farmacopee, n cazul rii noastre, n Farmacopeea Romn (ultima ediie, a X-a) I reprezint denumirea oficial n ara respectiv, fiind folosit n farmacii I pentru prescripia magistral. n Farmacopeea Romn multe denumiri corespund celor internaionale. Denumirea comercial sau nregistrat (se noteaz cu indicativul ) este stabilit de firma sau fabrica ce a produs medicamentul I este considerat ca o garanie a calitii acestuia. Ea se refer la medicament n forma lui final, care cuprinde substana sau substanele active, prezentate ntr-o anumit form farmaceutic. Denumirile comerciale sunt larg rspndite I se ntrebuineaz curent n prescripia medicamentelor. Ele sunt de regul simple I uor de memorat, dar nu ntotdeauna adecvate, putnd crea confuzii I chiar greeli terapeutice. Denumirea comercial sau nregistrat (se noteaz cu indicativul ) este stabilit de firma sau fabrica ce a produs medicamentul I este considerat ca o garanie a calitii acestuia. Ea se refer la medicament n forma lui final, care cuprinde substana sau substanele active, prezentate ntr-o anumit form farmaceutic. Denumirile comerciale sunt larg rspndite I se ntrbuineaz curent n prescripia medicamentelor. Ele sunt de regul simple I uor de memorat, dar nu ntotdeauna adecvate, putnd crea confuzii I chiar greeli terapeutice.Curs 3,4

Capitolul 2. FARMACOCINETICA GENERALFarmacocinetica este acea parte a farmacologiei care studiaza procesele de baza ale cineticii medicamentelor si etapele prin intermediul carora se realizeaza circulatia acestora in organism, respectiv absorbtia, distributia, biotransformarea si eliminarea medicamentelor din organism. 2.1. Procese de baz ale cineticii medicamentelor Procesele de baza ale cineticii medicamentelor, care intervin n diverse etape ale circulaiei acestora n organism sunt: - trecerea prin membrane (taversarea membranelor); - legarea de proteine; - transformarea medicamentelor prin metabolizare; 2.1.1. T r a v e r s a r e a m e m b r a n e l o r

Din punct de vedere farmacocinetic organismele superioare sunt vzute ca un sistem multicompartimental n care traseul prin care medicamentul circula, actioneaza si se transforma este separat prin intermediul membranelor biologice. Traversarea membranelor este fenomenul esential al intregului ciclu farmacocinetic. Structura fundamentala membranara a celulelor consta dintr-un strat bimolecular de fosfolipide orientate perpendicular pe planul membranei, cu capatul polar orientat catre cele doua suprafete si cu lanturile hidrocarbonate spre interior.12

Componena predominant lipidic este hotrtoare pentru proprietile fizico-chimice ale membranelor vii i explic permeabilitatea lor pentru moleculele lipofile. In stratul bimolecular fosfolipidic sunt inglobate macromoleculele proteice globulare si glicoproteine. Acestea formeaza sau marginesc canale apoase, pori, care reprezint adevrate pori de legtur direct ntre mediul extern i cel intern al celulei. Pereii interni ai porilor au sarcini electrice (+) date de grupele aminice i (-) date de grupele carboxilice i hidroxilice ale aminoacizilor din structura proteinelor, ceea ce explic selectivitatea membranelor celulare la trecerea anumitor substane. Dei asemanatoare ca organizare generala, membranele biologice se deosebesc prin grosime, densitate, compozitie, ceea ce explica unele particularitati de absorbtie, difuzie tisulara si eliminare.Propietatile fizico-chimice ale medicamentelor, esentiale pentru procesul de trecere prin membrane sunt: - dimensiunea moleculei, - solubilitatea - coeficientul de partitie - gradul de ionizare.

n funcie de proprietile sus-menionate, medicamentele pot traversa membranele biologice prin urmtoarele mecanisme:- filtrare sau penetrare - difuziune simpl (pasiv) - transport specializat (activ)

Filtrarea sau penetrarea implic trecerea medicamentului prin pori sau prin alte discontinuiti ale membranei lipidice umplute cu ap. Prin urmare, prima condiie pentru traversarea membranei prin acest mecanism este ca substana s fie hidrosolubul. Pentru c diametrul porilor membranelor celulare este mic (cca 0,8 nm), prin aceti pori nu pot trece dect moleculele hidrosolubile mici (sub 100A), ceea ce pentru medicamente constituie o situatie de exceptie. Situaia este diferit n cazul majoritii capilarelor, care avnd diametrul mai mare (6-8 nm), pot fi traversate de molecule mari, factorul limitativ n acest caz fiind reprezentat de legarea substanei medicamentoase de proteine, macromolecule care n mod obinuit nu trec prin porii capilari. Difuziunea simpl (pasiv), proporional cu gradientul de concentratie, este mecanismul ce permite traversarea fazei lipidice a membranelor de ctre medicamente. Difuziunea simpl este un proces fizic, pasiv. Prima condiie pentru traversarea membranei celulare prin acest mecanism este ca substana s fie liposolubil, respectiv s aib un coeficient de partiie grasimi-ap mare. Coeficientul de partitie intre grasimi si apa rezulta din solubilitatea relativ a medicamentelor intre doua faze nemiscibile: o grasime nepolara (ulei de msline) sau un solvent organic (heptan, octanol), reprezentand membrana si o solutie apoasa tampon (obisnuit la pH=7,4), reprezentand plasma. Corficientul de partiie poate fi considerat ca masura a afinitatii relative a substantei medicamentoase fata de faza lipidica si faza apoasa. Pentru stabilirea coeficientului de partiie grsimi-ap a fost folosit iniial uleiul de msline, iar n prezent se folosesc solveni organici lipofili ca octanolul (pentru modelarea trecerii prin mucoasa intestinal) sau heptanul, pentru traversarea barierei hematoencefalice. n afar de liposolubilitate, difuziunea simpl este influenat i de polaritatea moleculelor, de gradul lor de ionizare. Majoritatea medicamentelor sunt electrolii slabi. n soluie apoas substanele medicamentoase exist sub forma unui amestec de ioni i molecule neionizate. Ionii au o solubilitate mic n grsimi, deoarece n jurul sarcinii lor electrice se aglomereaz dipoli de ap. Prin urmare, liposolubilitatea medicamentelor, respectiv13

capacitatea lor de a difuza prin membrane, este determinat de constanta de ionizare pKa- proprie moleculei. Cunoscnd valoarea acestei constante se poate calcula proporia formei ionizate pentru diferite valori ale pH-ului, folosind ecuaia HendersonHasselbach. log (concentraia molar a formei protonate / concentraia molar a formei neprotonate) = pKa pH n cazul medicamentelor acide: log([AH]/[A-]) = pKa pH sau rearanjnd, [A-]/[[AH] = 10 pH-pKa iar pentru baze: log([BH+]/[B]) = pKa pH sau rearanjnd, [B]/[[ BH+] = 10 pH-pKa unde: [AH] = concentraia formei neionizate (protonate) pentru substanele acide [A-] = concentraia formei ionizate (neprotonate) pentru substanele acide [BH+] = concentraia formei ionizate (protonate) pentru substanele bazice [B] = concentraia formei neionizate (neprotonate) pentru substanele bazice Cnd pH=pKa, concentraiile celor dou forme sunt egale. Valoarea diferenei pH - pKa are semnificaii diferite n funcie de caracterul acid sau bazic al medicamentului. Astfel, pentru medicamentele cu caracter acid valoarea pozitiv a acestei diferene indic o proporie mai mare a formei ionizate, iar pentru medicamentele bazice, o proporie mai mare a formei neionizate i invers pentru valorile negative ale diferenei pH - pKa. La pH-ul obinuit al mediului intern (puin mai mare de 7), pentru medicamentele slab acide cu pH>7 i pentru medicamentele slab bazice cu pH3 i substanele bazice cu pKb< 7,8, grupe n care se ncadreaz majoritatea medicamentelor, se absorb bine sau relativ bine din intestin. n schimb, substanele complet ionizate, ca i moleculele neutre, insolubile n grsimi se absorb n proporie mic. Anumite substane de tip fiziologic (ioni organici, aminoacizi, vitamine, baze purinice i pirimidinice) ca i analogi ai acestora se absorb din intestin, prin intervenia unor sisteme de transport specializat. I n i n t e s t i n u l s u b t i r e, substanele insolubile in apa se dizolva sub influenta secretilor intestinale, hepatice, pancreatice. Unele substane pot fi transformate in mediul alcalin al intestinului. In intestinul subtire absorbtia medicamentelor este favorizat datorita bogatei retele sangvine si limfatice. Cantiti mici din anumite substane macromoleculare pot trece din tubul digestiv n snge prin pinocitoz sau fagocitoz macrofagic. Secretiile gastrice i intestinale pot descompune si inactiva unele substane (alcalii, acizi, penicilina cristalina, adrenalina, unii hormoni). Streptomicina si antibioticele inrudite cu aceasta nu se absorb. Pulberile fine, greu solubile sau insolubile pot fi retinute partial un timp indelungat pe suprafata mucoaselor digestive; starile patologice ale tractul digestiv pot modifica absorbtia medicamentelor administrate pe cale oral. Mucoasa inflamanta a tractului digestiv incetineste absorbtia, in timp ce mucoasa lezata favorizeaza absorbtia. Diminuarea motilitii gastrointestinale intarzie absorbtia si favorizeaza actiunea iritanta a medicamentelor i aparitia intoxicatiilor. Medicamentele administrate in alimente sau bauturi se absorb in cantitati reduse chiar prin mucoasa bucala. I n f i c a t medicamentele ajung din intestinul subtire i sunt retinute in circulatia hepatica un timp mai scurt sau mai lung, pana la cateva luni, ficatul fiind din acest punct de vedere, o bariera, dupa care, sunt treptat eliberate in circulatia generala. Bariera hepatica este benefica in cazul patrunderii toxicelor in tractul digestiv; pentru majoritatea medicamentelor insa, duce la diminuarea efectului terapeutic. Absorbtia medicamentelor per os se face intre 20 de minute si cateva ore, in functie de : - specie; - natura medicamentului; - forma farmaceutic; - transformarile suferite de subst. medicamentoasa; - plenitudinea tubului digesiv. n medicina veterinar, administrarea pe cale oral este utilizata de cele mai multe ori, dei este greoaie sau periculoasa la unele specii (porc, cal). Pe aceasta cale se administreaz medicamente sub form de buturi medicamentoase, beuvaje, boluri, pilule, electuarii sau cu ajutorul sondei naso-esofaringiene.. n cazul administrrii pe cale oral trebuie retinute particularitatile fiziologice ale digestiei fiecarei specii: la ierbivore i rumegatoare, stomacul (prestomacele) nu se golesc intre doua administrati de tain. La rumegatoare absorbtia se poate face si in prestomac.22

Administrarea medicamentelor pe nemancate, provoaca in mod reflex inchiderea sfincterului duodenal i medicamentele raman in stomac pana la diluare cu secretii din mucus. La unele specii are loc voma. Antihelminticele se dau dupa un timp de dieta ceea ce favorizeaza actiunea asupra parazitilor si inlatura actiunea adsorbanta si absorbanta a alimentelor. Factori care influeneaz absorbia medicamentelor administrate pe cale oral Absorbia medicamentelor este influenat de numeroi factori, determinai de funcionalitateai tractului gastrointestinal, proprietile fizico-chimice ale substanei active, forma farmaceutic. Printre factorii care in de caracteristicile funcionale ale tractului intestinal se numr: 1. timpul de golire a stomacului (golirea nceat a stomacului, ntrzie sosirea medicamentelor n intestin i n consecin i absorbia lor la acest nivel, iar tranzitul intestinal rapid scade absorbia). 2. prezena alimentelor, care pot diminua absorbia medicamentelor, ncetinind micarea ctre intestin, intervenind n contactul cu mucoasa sau formnd cu medicamentele complexe greu absorbabile. 3. sucul gastric sau enzimele digestive, care inactiveaz medicamentele instabile la pH acid (benzil-penicilina) sau la aciunea enzimelor hidrolitice (insulina, heparina); 4. flora intestinal sau enzimele din mucoasa intastinal, care inactiveaz anumite medicamente (izoprenalina). O serie de substane se absorb, dar ajunse prin circulaia portal n ficat sunt metabolizate n proporie mare nc de la primul pasaj (de exemplu lidocaina i n msur mai mic morfina i propranololul). Forma de prezentare a medicamentului, care se refer att la substana activ ct i forma farmaceutic a medicamentului influeneaz disponibilitatea farmaceutic a acestuia, care se exprim ca raport ntre cantitatea de substan activ disponibil pentru absorbie i cantitatea total de substan activ administrat. Aceast disponibilitate poate fi diferit n cazul mai multor medicamente ce conin aceeai substan activ, dar sub diferite forme cristaline sau sub diferite forme farmaceutice n sensul c, aceeai cantitate de substan activ se absoarbe n mod difereniat n funcie de forma de prezentare. Aceast diferen conduce la inechivalena terapeutic a unor medicamente echivalente farmaceutic. Medicamentele ce conin aceeai cantitate de substan activ/doz i au aceeai form farmaceutic se numesc echivalente farmaceutic. De aici concluzia c un medicament nu este definit complet, din punct de vedere al calitilor sale, dect n forma finit Disponibilitatea farmaceutic, adugat variaiilor individuale n dispoziia farmacocinetic (absorbie, distribuie i epurare i n cadrul epurrii mai ales metabolizarea) explic de ce aceai doz de medicament poate realiza concentraii diferite la locul de aciune, conducnd la inechivalena terapeutic. Diferenele de biodisponibilitate are o semnificaie clinic deosebit mai ales n cazul medicamentelor cu indice terapeutic mic, la care doza eficace maxim este apropiat de doza toxic. Proprietatea substanei active care influeneaz n mod hotrtor disponibilitatea farmaceutic a medicamentului este solubilitatea. Aceast proprietate este influenat la rndul ei de dimensiunile particulelor i de forma cristalin. Solubilitatea substanelor poate fi mrit prin reducerea23

dimensiunilor particulelor, cu obinerea de pulberi micronizate formate din particule foarte fine (2-5m). n acest fel se poate imbunti solubilitatea substanei active i implicit absorbia acesteia (ca n cazul grizeofulvinei, spironolactonei etc.). Structura cristalin nflueneaz de asemenea solubilitatea substanelor active ce prezint polimorfism, precum i stabilitatea acestora. In general, substanele cristaline polimorfe pot exista sub forma unei structuri instabile, de obicei mai solubile, dar inutilizabil farmaceutic, a unei structuri intermediare metastabile, destul de solubil i deci utilizabil farmaceutic i a unei structuri stabile, dar puin solubile. n timpul pstrrii prea ndelungate a unui medicament preparat cu substana activ in forma metastabil, aceasta poate trece n forma stabil, cu micorarea considerabil a solubilitii i implicit a disponibilitii. Polimorfismul este important n cazul unor medicamente cu structur steroidica, n cazul sulfamidelor, al cloramfenicolului. Forma farmaceutic este un alt factor important pentru disponibilitate. n general, medicamentele in solutie apoas au o disponibilitate mai bun dect cele in suspensie. Inechivalena terapeutic apare cel mai des n cazul medicamentelor echivalente farmeceutic care se prezint sub diverse forme farmaceutice solide: comprimate, capsule, administrate oral. Acestea trebuie astfel preparate, incat sa poata dezintegra rapid, punnd substanta activa in contact cu sucurile digestive in care se dizolva. La dezintegrare pot contribui i anumii excipieni care se dizolva, se gomfleaz sau sunt digerati. Exist teste in vitro si in vivo care urmaresc viteza de dezintegrare a formelor farmaceutice solide pentru administrarea oral, precum si viteza de dizolvare a substantei active continute, dnd indicaii directe asupra disponibilitii farmaceutice. Anumite medicamente care sunt inactivate de aciditatea gastrica sau care provoac iritaia puternic a mucoasei se administreza sub forma de comprimate sau capsule enterosolubile (acestea sunt acoperite cu un nveli relativ insolubil la pH mic (acetoftalat de celuloza ), dar se dizolva la pH-ul mai mare mare din intestin. P r e p a r a t e l e r e t a r d - capsule sau comprimate- realizeaz eliberarea lent a substanei active, absorbia intestinal i implicit efectul fiind lente i prelungite. Aceste preparate se obin prin mai multe metode: - acoperirea depozitului de substan activ cu membrane, care se dizolv lent; - nglobarea substanei active ntr-o matrice, care determin eliberarea treptat. - polistratificarea comprimatelor - straturile de substan activ alterneaz cu straturi de invelis inactiv, care se dizolva mai incet, realizandu-se astfel eliberarea lenta a substaneiactive.

24

Figura nr. 4. Schema proceselor care influenteaza disponibilitatea medicamentelor administrate oral

2.2.2. Administrarea prin injectare Avantajul acestei administrri const n absorbia rapid i complet, ceea ce o recomand n cazurile de urgene i pentru medicamentele cu absorbie enteral insuficient. Dezavantajul acestei administrri const n tehnica mai complicat a administrrii, implicnd asepsie i personal calificat. Calea subcutanat Medicamentele injectate subcutanat, ca i cele injectate intramuscular difuzeaz local n esutul conjunctiv i apoi trec n snge. Moleculele cu mas molecular sub 3 000 (relativ mici) sunt preluate direct n capilare, iar cele cu mase moleculare de peste 20 000, trec la nceput n vasele limfatice. Se injecteaza subcutanat: substane usor solubile, neiritante, active in doze mici, substane coloidale i mai rar suspensii. Vehicul poate fi: apa distilata, solutia clorurata izotonica, uleiuri, eterul(mai rar). Preparatele trebuie s fie sterilizate. Injectarea soluiilor iritante, inclusiv hipotone, hipertone, prea acide sau prea alcaline sunt dureroase i pot provoca necroz local sau abcese sterile. n general, injeciile subcutanate sunt relativ dureroase, deoarece inervaia subcutanat este bogat. Injectiile subcutanate se absorb mai incet decat cele intravenoase sau intramusculare, insa efectul este mai de durata. Solutiile hipotonice se absorb mai repede decat cele hipertonice, soluiile in uleiuri vegetale se absorb mai bine decat in parafina, soluiile coloidale si suspensiile se absorb cel mai incet. Insulinele lente, formate din microcristale de Zn-insulina sunt un exemplu de preparat retard, injectabil subcutanat. O alta modalitate de a asigura un efect prelungit const in implantarea sub25

piele de pelete, in care sunt incorporate diverse substane active, de exemplu testosron sau alti hormoni. Implantele subcutanate cu substane solide sau cristale in suspensie ale preparatelor endocrine au o absorbtie si durabilitate de saptamani luni. Implantele plate se absorb mai repede decat cele sferice. n medicina veterinara, injectarea hipodermic (subcutanat) se folosete n mod frecvent. Calea intramuscular Injectarea n muchi prezinta urmatoarele avantaje: - absorbtia este mai usoara si mai rapida decat pe calea subcutat deoarece tesutul muscular este mai vascularizat iar solutiile respective se gasesc sub o presiune mai mare de cat cele injectate subcutanat; - efectul iritant este mai mic. n schimb, complicaiile infecioase sunt mai frecvente pentru injeciile intramusculare, cele mai grave fiind infeciile cu anaerobi, favorizate de substanele vasoconstrictoare. De asemenea injectarea intramuscular prezint riscul injectrii accidentale intravenoase. Aceast cale de administrare se aplic mai ales pentru: - substantele care se absorb greu dac sunt administrate subcutanat; - substane greu solubile, uleioase, coloidale, suspensii; - substane iritante pentru calea subcutanat. O particularitate a administrrii pe cale intramuscular o constituie posibilitatea realizrii de preparate depozit sau preparate retard. Acestea se obin prin injectarea n muchi a unor soluii uleioase sau suspensii microcristaline n ap, care formeaz depozite locale din care substana activ se dizolv treptat n lichidul extracelular, de unde este preluat n snge. Un exemplu este benzatinpenicilina (moldaminul) care, injectat intramuscular sub form de suspensie, elibereaz ncet, prin hidroliz, benzilpenicilina solubil. Concentraiile sanguine de antibiotic astfel obinute sunt relativ joase, dar active timp ndelungat. Absorbtia medicamentelor injectate subcutanat sau intramuscular este: - ngreunata de: edeme puternice ale tesutului, imobilizarea, insuficienta cardiaca, renala, prezena unor substante vasoconstrictoare (simpatomimetice), prezena unor substane cu propietati osmotice scazute (polivinilpirolidona); - favorizat prin: masaj local, cldur, prezena unor substane vasodilatatoare, adaugarea de hialuronidaz in lichidul injectabil care dimimueaz in acelasi timp i reactiile inflamatorii, durerea, etc. n general, doza administrat pe cale subcutanat sau intramuscular este de 2 - 3 ori mai mica decat cea administrat per os. Calea intravenoas permite introducerea medicamentelor direct n circulaia sanguin, fiind cea mai rapid cale de ptrundere n organism, avantaj important atunci cnd se urmrete un efect de urgen. Astfel, sunt evitate unele piedici in absorbtie (tesutul conjunctiv sau muscular) i secretiile digestive, dar nu i bariera hepatica. Doza administrat poate fi controlat exact i, la nevoie, prin perfuzii, se poate asigura un nivel sanguin constant timp ndelungat sau introducerea unor cantiti mari de lichid. Calea intravenoas se practica i atunci cand medicamentele nu pot fi administrate pe alta cale, din cauza descompunerii sau a actiunii iritante. Introducerea medicamentelor pe aceast cale trebuie fcut cu26

precauie. Injectarea prea rapid poate provoca reacii adverse grave, datorit invadrii brute a inimii cu concentraii mari de medicament;, de aceea se recomand ca introducerea n circulaie s se fac n cel puin un minut, timpul necesar unui circuit complet al sngelui. n general, suspensiile i emulsiile

obinuite nu se injecteaz intravenos pentru c pot provoca embolii. Alte accidente posibile pot fi reaciile anafilactice sau anafilactoide, reaciile hemolitice, frisonul i reaciile febrile datorate prezenei pirogenilor n soluiileinjectate. De asemenea cantiti excesive de lichid pot crete presiunea arterial i pot provoca insufucuen cardiac. La animale mari si rumegatoarele mici injectia se executa in vena jugulara. La caini si la pisici in vena safena, la iepuri in vena auriculara. In cazuri rare, cand injectarea intravenoasa nu poate fi executata multumitor, se executa injectii intraperitoneale, mai ales la animale mici si la porci. Alte ci de administrare prin injectare mai sunt: - calea intraarterial, rezervat pentru substanele radioopace folosite n diagnosticul radiologic i pentru substane citotoxice ce se injecteaz uneori regional, a nivelul extremitilor sau ficatului ce prezint tumori, sau pentru metabolii protectori fa de substane citotoxice (de exemplu pentru mduva hematopoietic). Riscurile prezentate n plus de aceast cale de administrare, fa de injectarea intravenoas, sunt: tromboza, spasmul arterial, ischemia acut a esuturilor irigate de artera respectiv. - calea intraperitoneal, mai frecvent folosit la animale, la care se practic injectarea i n alte seroase ca cea intraarticular, pe care se administreaza cortizon i hidrocortizon n cazuri de artrite. La om, servete ocazional la introducerea de substane citotoxice sau de radioizotopi la bolnavii cu tumori abdominale sau ascit; injecia este foarte dureroas (se face anestezie local) i prezint risc de infecii i aderene. - calea intrarahidian, care presupune introducerea soluiei medicamentoase printre vertebre, n spaiu L2-L5, subarahnoidian. Soluia injectabil se amestec cu lichidul cefalorahidian, pentru a evita concentraii i volume prea mari. Astfel se realizeaz rahianestezia. - calea intraventricular este un procedeu de excepie, folosit uneori pentru administrarea de citotoxice n cazul tumorilor cerebrale sau de antivirale, n cazul encefalitelor virotice acute. - injectarea intracardiac se folosete numai n cazuri extrem de grave, ca de exemplu pentru administrarea adrenalinei n cazuri de colaps cardiac. 2.2.3. Administrarea bucal sau sublingual Comprimatele bucale se introduc n anul dintre gingii i mucoasa obrazului sau sub limb. Acestea se desfac i elibereaz local substana activ care se absoarbe prin mucoasa bucal care este foarte bine vascularizat. Pe aceast se administreaz numai medicamentele liposolubile, capabile s traverseze membranele. Moleculele substanei active trec direct n circulaia sistemic, fr a ajunge nti n ficat ca n cazul absorbiei din intestin, ceea ce poate permite evitarea n parte a procesului de bioinactivare metabolic. Viteza de absorbie este de regul mare, efectul instalndu-se rapid (comprimatele de nitroglicerin pot opri n cteva minute criza anginoas). Pe aceast cale se pot administra i unii27

steroizi (metiltestosteronul) care sunt instabili la pH-ul sucului gastric i de asemenea sunt inactivai rapid n ficat.

2.2.4. Administrarea rectal Aceast cale de administrare presupune introducerea medicamentelor n rect, sub form de supozitoare sau de clisme, urmindu-se efecte locale sau sistemice. Absorbia este relativ lent i uneori inegal, dar ficatul este evitat, ntruct venele hemoroidale inferioar i mijlocie nu dreneaz n circulaia portal. Calea rectal se recomand pentru efecte sistemice atunci cnd atunci cnd administrarea oral nu este posibil datorit vomei sau a altor tulburri gastro-intestinale, cnd medicamentul este puternic iritant pentru mucoasa gastric sau cnd este inactivat de sucurile digestive. De asemenea aceast se folosete in cazuri de greutate in deglutitie, la copii, la animale care musc, la oameni in stare de inconstienta. Substantele administrate pe cale rectal se absorb mai greu, de aceea se folosesc doze mai mari cu 25 - 50% decat cele administrate per os. 2.2.5. Administrarea prin inhalaie Medicamentele introduse pe c a l e r e s p I r a t o r I e ajung n plmni, de unde se absorb masiv i foarte repede in sange, datorit suprafetei mari si a bogatiei retelelor capilare a tesutului alveolar (cateva sute de mi2 la animale mari, 50 60 m2 la om, caini mari, etc. Bariera hepatica este astfel evitata, iar efectul farmacodinamic se instaleaz aproape la fel de rapid ca dup injectarea intravenoas. Prin aceast modalitate se administreaz anestezicele generale gazoase i alte medicamente care sunt gaze sau lichide volatile Aerosolii se administreaz de asemenea prin inhalare. Propulsarea pe cile respiratorii se face cu ajutorul unor dispozitive de aerosolizare a soluiilor, suspensiilor sau pulberilor, prin intermediul unui gaz sau lichid volatil meninut sub presiune, cu un suflu de aer, sau prin aerul inspirat, pentru anumite sisteme de administrare a pulberilor. Particulele lichide sau solide se depun pe tot parcursul cilor respiratorii, cele mai mari de 10 microni rmnnd pe mucoasa nazal, iart cele mai mici de 1 micron ajungnd n bronhiole i alveole i fiind expirate n proporie mare. Dimensiunea optim pentru a se ajunge la nivelul bronhiolelor este de 8 microni. Oprirea voluntar a expiraiei dup inhalare, favorizeaz depunerea pe pereii bronhoalveolari. Aceast modalitate de administrare are avantajul c asigur o aciune predominant local, la nivelul cilor aeriene. Absorbia este de regul limitat, concentraia n snge fiind mic pentru dozele uzuale, ceea ce evit efectele sistemice i micoreaz riscurile toxice. Exemple de medicamentele administrate n aerosoli sunt bronhodilatatoarele stimulante betaadrenergice i anticolinergice, glucocorticoizi, etc. In medicina veterinara, absorbia medicamentelor la nivelul cilor respiratoriie are intrebuintari restranse si se datoreaz administrrii prin: - inhalatii, in cazul anestezicelor generale volatile; - fumigatie - pentru actiuni locale asupra cailor respiratorii (mai putin eficace la28

animale decat la oameni). - propulsare sub forma de aerosoli (penicilina si unele antibiotice); - intratraheal, prin injectii, in cazul strangilozei pulmonare. 2.2.6. Aplicarea local pe mucoase i piele Aplicarea pe mucoase se utilizeaz pentru obinerea de: - efecte locale (aplicarea pe mucoasa conjunctivala, orala, faringiana, rectala, uretala, vezicala, vaginala). - rareori efecte sistemice (aplicarea pe mucoasa nazala a preparatelor de hormon antidiuretic) Aplicarea pe piele permite ptrunderea lent a substanelor solubile n grsimi, cele hidrosolubile fiind oprite de stratul extern, cornos. Folosirea unui vehicul uleios i fricionarea local favorizeaz absorbia. Pansamentele ocluzive uureaz ptrunderea prin piele, ca i leziunile sau infalamaiile pielii. De regul, aplicarea pe piele realizeaz efecte locale, dar n conditiile unei absorbtii crescute, pot aparea reactii adverse sistemice cu caracter toxic. Curs 7 2.3. D i s t r i b u t i a medicamentelor in organism

Dup ce sunt absorbite n snge, medicamentele se distribuie n organism, in functie de strctura si implicit proprietatile lor, in urmatoarele compartimente: - in sistemul vascular; - in compartimentul extracelular; - n interiorul celulelor, Repartizarea in aceste compartimente poate fi uniforma sau neuniform, n ultimul caz avnd loc o acumulare in diverse tesuturi, care pot fi tesuturi tinta dar si alte tesuturi cum sunt: - tesutul adipos (ex. tiopentanul-anestezic intravenos); - in oase (tetraciclinele); - in organele de epurare, respectiv ficat, (medicamentele care se metabolizeaza), in rinichi (cele care se elimina prin urina), in plamani (cele care trec in aerul expirat). Distributia medicamentelor absorbite in sange este influentata de doua tipuri de factori respectiv de: propietatile fizico-chimice ale medicamentului i de factori fiziologici. Regulile generale dup care se desfoar distribuia medicamentelor n organism sunt urmtoarele: moleculele liposolubile trec rapid in tesuturi datorita suprafetei mari a endoteliului capilar i datorit capacitii acestora de a traversa membranele celulelor endoteliale prin difziune; mare parte a moleculelor hidrosolubile, cu molecule relativ mari, strapung spatiile apoase ale peretelui capilar (reprezentand 2% din suprafata totala a acestuia), datorita spatiilor dintre celulele endoteliale, a porilor aposi de dimensiuni relativ mari, precum si a presiunii hidrostatice a sangelui; macromoleculele patrund foarte lent si limitat in tesuturi, cel mai probabil prin mecanismul p i n o c i t o z ei; Ficatul, rinichii i creierul reprezint situaii de excepie. Capilarele ficatului sunt foarte permeabile. n ficat, sngele vine n contact aproape direct cu celulele parenchimatoase, ceea ce uureaz schimburile i permite chiar moleculelor mari s prseasc cu uurin vasele.29

Capilarele glomerulare din rinichi sunt foarte permeabile. Membrana lor este prevzut cu pori largi, care permit filtrarea i trecerea n urin a moleculelor cu greutate molar pana la 50.000. Creierul se comport diferit, n sensul c medicamentele nu se pot distribui din snge n SNC, dect dup strpungerea barierei hematoencefalice, format din celule endoteliale puin permeabile ale pereilor capilari, la care se adaug astrocitele, care se interpun ca nite manoane protectoare. n plus, mai intervine i teaca mielinic ce ntrzie ptrunderea medicamentelor n substana alb. Moleculele liposolubile transced sistemul de membrane celulare ce formeaza bariera mentionata, (cazul anesezicelor generale), n schimb, medicamentele polare (de exemplu curarizante polare), nefiind liposolubile, nu ajung in creier, deci nu au actiuni curarizante la nivelul SNC. Bariera hematoencefalic nu poate fi traversat de molecule polare dect cu ajutorul sistemelor de transport specializat, care funcioneaz pentru molecule polare ca: glucoz i alte hexoze, aminoacizi i ali acizi carbozilici i pentru medicamente cu structuri analoage acestora. Compartimentul reprezentat de lichidul cefalorahidian este de asemenea aprat de o membran lipofil (plexul coroid), format din perei endoteliali i celule epiteliale, care reprezint o barier pentru ptrunderea medicamentelor. Plexul coroid conine mecanisme transportoare active i specializate pentru eliminarea substanelor polare. n bolile inflamatorii ale creierului i n meningit, permeabilitatea acestor bariere este de obicei crescut. Bariera placentara este traversata conform regulior generale ale trecerii prin membrane, cu urmtoarele meniuni: - placenta la termen este subiat i conine pori mari i sisteme transportoare care faciliteaz trecerea medicamentelor de la mam la ft; - echilibrul ntre esutul fetal i sngele matern se realizeaz relativ lent, datorit particularitilor circulaiei fetale (cele dou jumti ale inimii lucreaz concomitent). Irigarea (perfuzia) esuturilor cu snge i masa tisular influeneaz de asemenea distribuia medicamentelor. Ficatul, rinichii, inima i creierul, intens vascularizate, primesc cea mai mare cantitate de medicament n primele minute de la injectarea intravenoas. n muchi, diferite viscere, esutul adipos, echilibrarea concentraiei medicamentului necesit un timp mai ndelungat, de la minute la ore. Medicamentul, care iniial, datorit circulaiei intense, a fost transportat preferenial ntr-un esut bogat vascularizat, se poate redistribui ulterior, pe msura recirculrii sngelui, ctre esuturi mai srac vascularizate, pna la realizarea unui echilibru stabil ntre snge i esuturi. Legarea de proteinele plasmatice mpiedic pe de o parte difuzia medicamentelor n esuturi i pe de alt parte filtrarea lor glomerular. Deci, n form legat, medicamentele sunt inactive i nici nu se pot elimina renal. Practic ns, legarea de proteinele plasmatice nu constituie un factor limitativ pentru difuzia tisular i eliminare, pentru c procesul de legare de proteinele plasmatice este reversibil i foarte dinamic, moleculele legate fiind n echilibru cu cele libere. Pe msura consumrii moleculelor libere, se formeaz altele, prin desfacerea medicamentului de pe proteine, realizndu-se practic un nivel constant de molecule de medicament libere. Totui, cinetica unor medicamente este influenat de legarea de proteinele plasmatice n cteva cazuri i anume: - n cazul medicamentelor care au caracter acid i sunt puternic ionizate n plasm, astfel nct proporia moleculelor de medicament legate prin interacii electrostatice este mai mare de 80%, raportat la numrul total de molecule;30

n cazul unei distribuii limitate a medicamentului ceea ce determin stocarea de cantiti mari n plasm. - n cazul medicamentelor care au o afinitate mai mare pentru proteinele plasmatice dect pentru alte esuturi. Condiiile descrise mai sus se realizeaz n cazul unor medicamente ca fenilbutazona sau anticoagulantele cu administrare oral, care se fixeaz de proteina plasmatic n proporie de 98%. Exist i situaii n care dozele uzuale ale anumitor medicamente cum sunt tolbutamida (o sulfoniluree cu proprieti antidiabetice) i fenilbutazona se apropie de cele necesare saturrii situsurilor de legare ale proteinelor plasmatice, astfel nct, moleculele de medicament sunt aproape n totalitate legate de proteine i persist n plasm timp de cteva zile. La doze terapeutice mari, ce depesc capacitatea de legare a proteinelor plasmatice, concentraia plasmatic a moleculelor libere crete, acestea difuznd n esuturi n cteva ore i eliminndu-se. Existena unor situsuri de legare ale proteinei plasmatice comune pentru mai multe tipuri de molecule face posibil competiia ntre acestea. Ca atare, un medicament sau o molecul endogen de acelai tip, poate deplasa un alt medicament de pe o protein, crescndu-i proporia de form liber. Pentru ca deplasarea s fie semnificativ trebuie ca substana care deplaseaz s fie capabil s ocupe peste 50% din situsurile de legare, iar cea deplasat s fie legat n proporie mare. Unele medicamente se acumuleaz n anumite esuturi. Acumularea poate fi determinant pentru efectul specific al medicamentului, ca n cazul morfinei acumulat n anumite formaiuni din creier sau al curarizantelor acumulate n formaiunile terminale ale plcii motorii sau poate fi independent de efectul medicamentului, reprezentnd o simpl depozitare. Depozitarea poate avea semnificaia ncetrii efectului unui medicament, n sensul sustragerii acestuia de la locul aciunii specifice. Cnd legarea n esuturi este reversibil, i moleculele sunt n echilibru cu cele din plasm, scderea concentraiei plasmatice a medicamentului ca urmare a procesului de epurare, conduce la mobilizarea depozitelor din esuturi, efectul biologic fiind astfel prelungit. Depozitarea are uneori consecine toxice locale sau poate susine o intoxicaie cronic. n concluzie, factorii principali care influeneaz distribuia tisular sunt: - existenta moleculelor libere, nelegate de proteinele plasmatice; liposolubilitatea substanei active sau permeabilitatea celular mrit ce permite traversarea membranelor; - valoarea perfuziei cu sange a tesuturior. 2.4. E l i m i n a r e a m e d i c a m e n t e l o r d i n o r g a n i s m Eliminarea medicamentelor din organism se efectueaza prin: 1. b i o t r a n s f o r m a r e si/sau 2. e x c r e c t i e. 2.4.1. Biotransformarea Biotransformarea sau metabolizarea medicamentelor este o form de epurare a medicamentelor din organism, n sensul c moleculele de medicament sunt astfel31

transformate prin reacii biochimice incat, pe de o parte devin excretabile i, pe de alt parte, de cele mai multe ori, devin mai puin active sau inactive biologic (bioinactivate sau biodetoxificate). n general, medicamentele se inactiveaz prin biotransformare, atunci cnd moleculele, iniial liposolubile, se transform n compui polari, cu biodisponibilitate redus. Exist i situaii, mai rare, n care, prin biotransformare, moleculele sunt activate biologic, ca urmare a micorrii polaritii acestora sau a apariiei unor grupe active, iniial mascate. Procesul complex al metabolizrii medicamentelor difer mult de la specie la specie, chiar de la individ la individ, aceste diferene, putnd fi considerabile in cazul anumitor medicamente. Diferenele individuale de metabolizare, mpreun cu diferenele de disponibilitate farmaceutic determin inechivalena terapeutic a unor medicamente i explic de ce aceeai doz de medicament poate ajunge n concentraii diferite la locul de aciune. Procesele de biotransformare se produc predominant in ficat, unde medicamentele ajung prin circulatia generala sau se absorb din intestin prin circulatia portala. Biotransformarea are loc de obicei dup o schem ce poate cuprinde una sau ambele faze de mai jos: 1) n prima faza au loc procese de oxidare, reducere si\sau hidroliza cu formare sau demascare de grupe care cresc polaritatea moleculei; 2) n faza a 2a au loc procese de conjugare (combinare), prin grupa polar, a medicamentului, cu un substrat endogen, ca urmare rezultand metaboliti intens polari. n general, reaciile de metabolizare conduc la compui cu liposolubilitate sczut, care traverseaz cu greu membranele. n consecinta distributia tisulara este limitat si devine posibila excretia, deoarece moleculele filtrate glomerular nu se mai reabsorb, raman in urina si se pot elimina. De asemenea, cu ajutorul mecanismelor transportoare active, aceste molecule pot fi eliminate prin secretia tubulara renala si prin secretia biliara. Transformarile metabolice ale medicamentelor sunt catalizate de enzime microzomale hepatice (care s-au dezvoltat, probabil, in cursul evolutiei, ca un mecanism protector fata de diferite toxice ingerate odata cu alimentele vegetale) si de enzime nemicrozomiale din ficat si din alte tesuturi. Metabolizarea medicamentelor este diferit de la o specie la alta. De exemplu la om, n general, enzimele oxidative microzomale sunt mai putin active decat la alte mamifere, avnd probabil o capacitatii mai slabe de reducere a citocromului P 450, ceea ce explica persistenta, comparativ mai indelungata, in organism, a anumitor medicamente (fenazona, fenilbutazona, oxifenilbutazona).

32

Enzimele nemicrozomale oxidative sunt mai active, de exemplu dezaminarea citarabinei (citozinarabinozida, folosit n special pentru inducerea remisiunea acut mielogen) se face mai repede la om decat la caini. Diferenele individuale n procesele de metabolizare sunt mari (de la 16); de obicei aceste diferene sunt controlate poligenic i ele se nsriu ntr-o curb Gaussian de distribuie a variabilitii, cu excepia diferenelor de metabolizare foarte mari, cum sunt cele responsabile de apariia reaciilor de idiosincrazie care sunt controlate monogenic i ies din curba lui Gauss. Activitatea enzimelor metabolizante poate fi influenat de prezena anumitor medicamente. Aceasta influenta poate fi de dou tipuri. Influen prin i n h i b i i e competitiv i necompetitiv, avand ca urmare o crestere a efectului terapeutic si a toxicitatii, mai ales atunci cand inhibitia se refer la o enzima cu specifcitate mica, deseori saturat la concentria terapeutic, cum este citocromul P 450 (enzima oxidanta). Aceasta poate fixa un numr mare de substraturi lipofile (la nivelul locului de legare principal) ca si compusi ce se leaga direct de fierul hemic, ambele categorii de medicamente sau alte substane cu astfel de proprieti fiind potentiali inhibitori activi. Alti compusi pot distruge hemul, anihilnd prin aceasta aciunea catalitic a enzimei. Exemple de medicamente care inhib activitatea oxidant a citocromuloui P 450 sunt: cimetidina, citocromul P 450 2D6, compuii imidazolici (inhibiie competitiv), eritromicina i alte antibiotice macrolidice, cloramfenicolul (inhibiie necompetitiv), secobarbital i alobarbital (denaturarea enzimei) I n d u c t i a activitatii enzimelor metabolizante (fenomen inves inhibitiei) poare fi provocata, dupa o inhibitie trecatoare, de multe medicamente sau substane straine de organism. Unele medicamente isi pot creste propria metabolizare. Efectul inductiv se intalneste mai ales la enzimele din ficat, este dependent de doza (cel mai des) si persista pana la disparitia substanei din organism, dupa care procesul de metabolizare revine lent la valorile normale. Acest efect se manifest n special asupra citocromului P 450 i const n favorizarea transcripiei i translaiei, conducnd la creterea nivelului de biosintez al acestei proteine. Pot fi induse n mod difereniat, diverse forme de citocrom P 450. Se cunosc trei tipuri de inductie enzimatica si anume: I n d u c t i a d e t i p f e n o b a r b i t a l (cea mai o obisnuita), caracterizata prin cresterea nivelului citrocrom P 450 si a NADPH2-citrocrom C reductazei, ca urmare a depresiei transcriptiei ADN-ARN in nucleu si a stabilizarii lipozomiale.33

I n d u c t i a d e t i p s p i r o n o l a c t o n a provoaca cresterea NHDPH2cirtocrom C - reductazei. I n d u c t i a d e t i p 3 - m e t i l c o l a n t r e n produce o forma modificata a citrocromului P 450, cu alta specificitate de substrat. Inducia enzimelor metabolizante se poate datora i interaciunii dintre medicamente iar unele medicamente i pot crete propria metabolizare (rezultnd de exemplu, creterea toleranei la barbiturice). 2.4.2. Excrectia medIcamentelor Excretia medicamentelor este o alta forma de epurare (eliminare) a medicamentelor din organism, neschimbate sau sub forma de metaboliti. Excreia medicamentelor se poate face pe mai multe ci. n primul rnd, excretia se realizeaz la nivelul rinichilor, prin urina, astfel fiind eliminate moleculele purttoare de sarcini electrice depline sau partiale, care nu sunt liposolubile. Mai puin importante, dar posibile sunt i alte ci de eliminare a medicamentelor din organism i anume: excreia biliar, excreia intestinal i excreia prin plmni, iar excreia prin saliv, lapte i piele, nu prezint importan dect n cazuri rare i mai ales pentru substane toxice. Excretia renala este rezultatul a 3 procese, care sunt implicate n proporii diferite, i anume: filtrarea glomerulara, reabsorbtia tubulara si secretia tubulara. F i l t r a r e a g l o m e r u l a r a are loc prin trecerea moleculelor de medicament sau metabolii ai acestuia prin capilarele glomerulare care, fiind foarte permeabile, permit trecerea majoritii medicamentelor, cu exceptia compusilor macromoleculari. Trecerea moleculelor prin urina primara este functie de cantitatea de plasma filtrata (exprimata prin clearance-ul creatininei =120-130mil/min.) si de masura in care medicamentele se leaga de proteinele plasmatice. R e a b s o r b t i a t u b u l a r a consta in trecerea medicamentelor din urina primara, prin epiteliul tubular, catre interstitiu si sange. Reabsorbtia este un proces pasiv de difuziune prin membrane. Substanele liposolubile difuzeaza rapid si se reabsorb, ionii si moleculele polare nu pot difuza si raman in urina. ntruct n general, procesul de metabolizare crete polarizarea moleculelor, rezult c el favorizeaz eliminarea prin urin. pH-ul urinar influenteaza reabsorbtia compuilor disociabili astfel: - cresterea pH-ului urinar mareste disocierea si favorizeaza eliminarea substanelor cu caracter acid; - scderea pH-ului urinar mareste disocierea si favorizeaza eliminarea substanelor bazice. S e c r e t i a t u b u l a r a a c t i v reprezinta un proces de eliminare a medicamentelor prin intermediul sistemelor de transport specializat pentru: 1. acizi organici (anioni), care funcioneaz pentru medicamentele acide, inclusiv metabolitii lor conjugati; 2. baze organice (cationi) care funcioneaz pentru medicamentele bazice. Substanele care se ncadreaz n fiecare din aceste grupe pot intra n competiie unele cu altele pentru secreia tubular, micorndu-i reciproc eliminarea . Starea functionala a rinichilor influenteaza considerabil procesul de eliminare. In cazul medicamentelor eliminabile practic in intregime prin rinichi, eliminarea scade lent, odat cu micsorarea filtrarii glomerulare, pana la valoarea clerance-ului creatininei de 10 - 20 mil/ min., dup care care eliminarea scade brusc.34

E x c r e t i a p r i n b i l a se efectueaza prin mecanisme transportoare active specializate pentru: acizi organici, inclusiv metaboliti glucuronoconjugati, baze organice i un al treilea mecanism care este specific pentru steroizi si glucozide tonicardiace. Compusii astfel secretati au n general masa molecular mai mare de mare de 300. In excretia biliara este posibila competitia intre diferii acizi organici si ntre diferite baze pentu sistemul transportor. Prin bil se elimina semnificativ hormonii steroizi, eritromicina, lincomicina, rimfamicina, tetraciclina, chinina etc. Prezenta in bila a antibioticelor este importanta in infectiile bilare. O parte din substantele care ajung in intestin cu bila, se reabsorb si intra in circuitul enterohepatic unde raman mult timp. Acest fenomen se petrece n cazul metabolitilor glucuronoconjugati, care sunt de multe ori hidrolizai de enzimele florei si mucoasei intestinale, devenind liposolubili si astfel putndu-se reabsorbi. Excreti a p r i n s a l i v a se face prin difuziune si este cantitativ neimportanta. Concentraia unor medicamente in saliva este aproape de cea din plasma ceea ce permite dozarea lor din saliva, atunci cnd recoltarea sngelui este dificil. E x c r e c t i a p r i n l a p t e se realizeaza tot prin difuziune. Este importanta prin consecintele asupra sugarului. E x c re t i a p u l m o n a r a are loc n cazul substanelor volatile gazoase. Trecerea din sange in aerul alveolar esta rapida, cand solubilitatea acestora in sange este mica (cazul protoxidului de azot) si lenta n cazul substanelor cu solubilitate mare in sange (cazul eterului). E l i m i n a r e a p r i n p i e l e se face sub forma dizolvat in secretia sudorala sau odata cu celulele cornoase si fanerele care se pierd i este neimportanta cantitativ. Are ns semnificaie terapeutic n anumite cazuri, respectiv n micozele cutanate, n care eficacitatea terapeutic a griseofulvinei (antibiotic antimicotic) depinde de depozitarea acesteia n piele i eliminarea ei cu celulele cornoase i fanere. De asemenea poate avea importan toxicologic, unele substane foarte toxice, ca arsenul sau mercurul, fiind detectabile n pr, mult timp dup moartea prin intoxicaie.

CURS 82.5. Parametrii farmacocinetici Urmrirea, cuantificarea i modelarea circulaiei medicamentelor in organism se realizeaz cu ajutorul unor parametrii cinetici. Acetia sunt utilizai pentru elaborarea unor relaii matematice i a unor modele cinetice pe baza crora se pot stabili corelaii ntre vaiaia concentraiei substanei medicamentoase in diferite compartimente i in tesuturile tinta i efectul lor terapeutic si toxicologic. Aceste corelaii sunt folosite pentru stabilirea, n mod stiintific, a cailor de administrare si a dozele optime. De menionat este faptul ca, exist situaii n care este necesar particularizarea individual a tratamentului medicamentos, ceea ce implic stabilirea profilului farmacocinetic individual. Principalii parametrii farmacocinetici sunt: 1. biodisponibilitatea dupa administrarea orala; volumul aparent de distributie; clerance-ul; timpul de injumatatire;35

2. 3. 4.

5.

concentraia plasmatica. 2.5.1. B i o d i s p o n i b i l i t a t e a (Bd) este parametrul care indica proportia din cantitatea de medicament administrat oral care este absorbit n snge i deci disponibil pentru aciunea farmacodinamic propriuzis. Acest parametru se exprima ca raport procentual (Bd%) sau fractie (F) din concentraia plasmatic a medicamentului dup administrarea oral i respectiv dup administrarea intravenoas a aceleai doze, calculndu-se cu ajutorul formulei: Bd % = Cpo / Cpiv 100 sau F = Cpo / Cpiv unde: Cpo = conc plasmatica dupa administrare orala; Cpiv= conc plasmatica dupa adm. intravenos Biodisponibilitatea se mai poate calcula i cu formula: Bd%=-ASCo /ASCiv .100 reprezentnd raportul dintre ariile de sub curba variaiei concentraiilor plasmatice n funcie de timp, notate ASC, n cazul celor dou ci de administrare (0 desemneaz calea oral i iv calea intravenoas). Valori mici ale biodisponibilitii indica o absorbtie incompleta care poate fi determinat de: - proprietile intrinseci ale moleculei de medicament; - forma farmaceutic necorespunzatoare; - tranzitul intestinal prea rapid; - modificari patologice ale mucoasei digestive; - inactivarea medicamentului in tubul digestiv sau la prima trecere prin ficat. 2.5.2. V o l u m u l a p a r e n t d e d i s t r i b u t i e (Vd), este un parametru cu ajutorul cruia se fac aprecieri asupra distribuiei medicamentului n organism. Acest parametru ofer indicaii asupra volumului total de lichid in care s-a dizolvat medicamentul, lund n considerare concentraia sa din plasma (sau snge). Volumul de distribuie se exprim practic prin raportul dintre cantitatea total de medicament din organism i concentraia plasmatic la un moment dat. Dac se ia n considerare modelul farmacocinetic obinuit, conform cruia medicamentul se distribuie omogen ntr-un compartiment central, unic i omogen, atunci volumul de distribuie se calculeaz dupa formula: Vd = D / Co Unde: D = doza administrata (de regula intravenos), exprimat in mg; Co = concentraia plasmatica initiala, obtinut prin extrapolare i exprimata in mg/l. Dac distribuia se face n diferite esuturi, n plus fa de compartimentul central, atunci ea depinde de volumul i factorii de partiie pentru aceste esuturi. n acest caz se definete un volum de distribuie constant (Vdc), care corespunde echilibrrii concentraiilor de medicament din snge i diferite esuturi i reprezint suma volumelor aparente de distribuie n compartimentul central Vdce i n cel tisular36

(Vdt). Vdc = Vdce + Vdt Vd se exprima in litrii sau l/kg; n cazul administra\ri la obezi de medicamentele care patrund putin in grasimi se recomanda raportarea Vd la greuatea corporala ideala. Valorile numerice ale acestui parametru ofer indicaii asupra distribuiei medicamentului astfel (pentru un adult cu o greutate corporal standard de 70 Kg): - daca Vd este de circa 3l (0,04l/kg) rezulta ca distributia s-a facut in lichidul vascular, deoarece la un adult de 70 Kg, volumul plasmei circulante este de 3 l. - daca Vd este de circa 14 l (0,2 l/kg), rezult c distributia s-a efectuat i extracelular. daca Vd este de 42 l (0,6 l/kg) ,distributia a avut loc in tot lichidul din organism. De retinut ca Vd calculat cu relaiile de mai sus are o semnificatie relativa, deoarece presupune o distributie uniforma (concentraii egale de medicament) in toate compartimentele, ceea ce, de regula, nu este real (concentraia de medicament depinznd de valoarea pKa, de parametrii cinetici ai procesului de legare de proteinele plasmatice i tisulare, de solubilitatea n grsimi, etc.). De exemplu, medicamentele care se leaga de proteinele plasmatice intr-o proportie mai mare dect de cele tisulare, cazul furosemidului, au un Vd aparent mai mic. Cele care se leaga mai mult de proteinele tisulare decat de cele plasmatice, cazul propanololului, au un Vd aparent mai mai mare. n general, distribuirea exclusiv n compartimentul vascular caracterizeaz substanele cu molecule mari (heparina, dextranii), care nu traverseaz practic peretele capilar. De asemenea, un volum de distribuie apropiat de volumul plasmatic rezult i n cazul substanelor legate n proporie foarte mare de proteinele plasmatice, care trec n esuturi dect sub forma unor cantiti foarte mici de molecule libere, suficiente ns pentru declanarea efectului farmacologic (fenilbutazona, warfarina). Substanele polare, care ptrund cu greutate n celule se distribuie preponderent n compartimentul extracelular (antibioticele aminoglicozidice, tubocurarina). Substanele liposolubile (barbituricele, diazepamul, fenitoina), care traverseaz cu uurin membranele celulare se distribuie n toat apa din organism. Acumularea n anumite esuturi poate determina creterea Vd peste valoarea apei totale. Valoarea Vd variaz n funcie de vrst i mai puin de sex, n primul rnd datorit valorilor diferite ale coninutului de ap din organism. De asemenea Vd sufera modificari si in functie de anumite stari patologice (de ex. retentia hidrosalina creste volumul de distribuie al unor medicamente uor solubile n ap, care n mod normal se distribuie extracelular ntr-un volum relativ mic (cum sunt antibioticele aminoglicozidice). Cunoasterea Vd este important din punct de vedere clinic, deoarece permite reflect relatia intre doza prescrisa si concentraia plasmatica asteptata, i permite aprecierea cantitii totale de medicament din organism pe baza valorilor concentraiilor plasmatice, msurate dupa imceperea tratamentului. 2.5.3. C l e a r a n c e-u l m e d i c a m e n t e l o r este un parametru37

-

farmaceutic primar care ofer informaii privind viteza de epurare a medicamentului (v), prin raportarea acesteia la concentraia de medicament (C) din lichidele biologice, conform formulei: Cl = v / C Se deosebesc mai multe tipuri de clearance (Cl) i anume: Cl plasmatic, Cl sancvin, Cl sistemic total (hepatic, renal si al altor organe mai putin importante pentu eliminare), Cl intrinsec (viteza specific unui anumit organ cu care se realizeaz eliminarea medicamentelor din plasm) Clerance-ul plasmatic se determin dup instalarea concentraiei plasmatice constante (Cc), n mod obinuit dup introducerea medicamentului n perfuzie intravenoas cu o vitez constan