INTRODUCERE IN ENDOCRINOLOGIEEndocrinologia reprezinta disciplina care se ocupa cu studiul glandelor endocrine i ahormonilor produi de acestea. In esenja, scopul acestei discipline ramane chiar i in era biologieimoleculare i a geneticii, studiul formelor de comunicare i semnalizare care controleaza icoordoneaza funcjia multor organe i procese.Sistemul endocrin elibereaza in circulajie o serie de hormoni, care nu sunt altceva decat nitemesageri chimici, capabili sa transmita informajia la distanja, pe cale umorala pana la nivelulJesuturilor periferice unde vor interacjiona cu receptorii lor specifici. Sistemul in totalitate estesubiectul unor mecanisme complexe de reglare care guverneaza sinteza hormonala, eliberarea,transportul i metabolismul hormonilor in interiorul celulelor Jinta precum i expresia sau activitateareceptorilor hormonali sau caile de semnalizare intracelulare i nucleare.Acest sistem este perfect integrat cu alte sisteme majore de comunicare intercelulare cum ar fisistemul nervos i cel imun. Efectele exercitate de acest sistem pot fi in sens larg definite ca fiindimplicate in: Creterea i dezvoltarea organismului, Menjinerea homeostaziei, Diferenjierea sexuala i reproducerea, Reglarea metabolismului i a aportului nutritiv.Aceste categorii de acjiuni nu se exclud reciproc, mulji hormoni au roluri multiple (de exempluhormonii tiroidieni influenjeaza atat dezvoltarea organismului cat i reglarea metabolismului sau ahomeostaziei), iar multe dintre raspunsurile biologice necesita integrarea mai multor cai hormonalediferite. Un exemplu clasic pentru aceasta acjiune complexa este cel al controlului glicemiei sanguinecare implica insulina, un hormon peptidic pancreatic, dar i hormonii de contrareglare: glucagonul,cortizolul, hormonul de cretere sau adrenalina; orice modificare patologica a glicemiei sanguine estedeterminata de o dereglare in acjiunea a minim unuia dintre hormonii enumeraji.

Mecanism de actiune 1 sisteme de reglare ale hormonilorIn mod clasic hormonii pot acjiona asupra organelor jinta, dupa eliberare in sange de la nivelulunei glande.Exista i alte tipuri de cai de acjiune locala: Paracrina - factorii eliberaji de o celula, acjioneaza asupra unei celule apropiate dinacelai jesut - exemplu somatostatina eliberata de la nivelul celulelor gama pancreaticepoate inhiba secrejia insulinei de catre celulele (3 insulare. Autocrina - un hormon, dupa eliberare, acjioneaza asupra aceleiai celule in care esteprodus - poate avea efect de promovare a unei proliferari anormale in cretereatumorala. Intracrina - similar celui precedent, dar fara eliberarea prealabila a hormonului. Neuroendocrina - hormonii produi de celule ale sistemului nervos, eliberaji in circulajiasistemica sanguina sunt denumiji neurohormoni.Conceptul de control prin feed-back negativ este unul dintre principiile fundamentale aleendocrinologiei. Fiecare ax hormonal major hipotalamo-hipofizar este guvernat de un feed-negativ, curol de menjinere a valorilor hormonilor periferici in limite foarte stranse. Intr-un astfel de sistem sedescriu: -Bucla lunga: prin care concentrajia hormonilor periferici poate inhiba eliberarea tropilorhipofizari sau ai hormonilor eliberatori de la nivel hipotalamus (releasing hormone); -Bucla scurta: tropii hipofizari acjioneaza asupra hipotalamusului, inhiband eliberarea releasing-hormonilor de la acest nivel.Existenja acestui feed-back are importanja atat in tratamentul cat i in diagnosticul bolilorendocrine (prin introducerea unor teste de stimulare sau inhibijie).

Secretia unor glande endocrine (pancreas endocrin, paratiroide) este controlata tot prin feed -back negativ, dar glandele respective sunt capabile sa sesizeze i sa raspunda la modificarile uneivariabile controlabile (glicemie respectiv, valoarea calcemiei serice).Un alt mecanism de reglare este cel neurogen care poate influenza producjia de hormoni atatla nivel sistemului nervos central cat i la nivel periferic. Exemple: Hipotalamusul primete influxuri nervoase ce pot determina eliberarea de neurohormoni de laacest nivel. Acetia vor afecta secrejia hormonilor hipofizari i prin aceasta restul glandelorendocrine. Glanda pineala poate fi considerata o interfaja intre creier, circulajia cerebrala i lichidulcerebrospinal. Epifiza primete diferite influxuri fotosensibile prin inervajia sa simpatica carevor determina transformarea serotoninei in melatonina, capabila sa influenteze printre altele iactivitatea de reproducere. Medulosuprarenala are o puternica inervajie simpatica determinand eliberarea catecolaminelorin condijii de stres.Unii hormoni pot fi reglaji prin stimularea eliberarii lor direct de catre un factor de mediu,precum unii nutrienji - de exemplu un puternic stimulator al eliberarii de insulina ramane cretereamarcata a nivelului glicemiei in celule beta pancreatice.Sistemele de feed-back descrise mai sus se suprapun peste ritmurile hormonale utilizatepentru adaptarea la mediu. In funcjie de periodicitatea lor se descriu bioritmuri: -Ultradiene - secrejia pulsatila a LH, FSH; -Circadiene la 24 de ore secretia cortizonica; -Circatrigintare la aproximativ 30 de zile - ovulajia; -Circumanuale.Natura chimica a hormonilorIn general, hormonii pot deriva din aminoacizi sau lanjuri polipeptidice, colesterol saufosfolipide. Cei mai numeroi sunt hormonii de tip proteic sau polipeptidic care sunt alcatuiji dintr-unnumar variabil de aminoacizi (de la 3 la cateva sute). Unii hormoni, precum insulina sunt alcatuiji dindoua subunitaji legate prin punji disulfidice de nite reziduuri cisteinice iar hormonii glicoproteici aiadenohipofizei conjin de asemenea doua subunitaji polipeptidice la care se ataeaza o grupareglucidica. Exista hormoni care deriva din anumiji aminoacizi (tirozina - din care se produccatecolaminele i hormonii tiroidieni; triptofanul - precursorul serotoninei, melatoninei). Unii dintre eipot funcjiona i ca neurotransmijatori (de exemplu noradrenalina).Hormonii steroidieni, secretaji de cortexul adrenal i de gonade, deriva din colesterol i au ostructura bidimensionala similara, specificitatea fiind asigurata de lanjurile laterale i de orientareaspajiala. Hormonii de tipul vitaminei D i acidului retionoic deriva tot din colesterol, in mare parteprovenit din dieta. Hormonii derivaji din acizii grai polinesaturaji sau fosfolipide includ eicosanoizii(prostaglandine, prostacicline, tromboxani, leucotriene).

Sinteza i transportul hormonilorSinteza hormonilor peptidici i proteici necesita transcripjia de obicei a unei singure gene (cuexcepjia subunitajilor a i (3 a hormonilor glicoproteici hipofizari care sunt codificate fiecare de ogena), matisare (eliminarea intronilor), urmata de translajia la nivelul reticulului endoplasmatic imodificari posttranslajionale. O singura gena poate codifica mai multe tipuri de pro-hormoni iar caurmare a modificarilor posttranslajionale dintr-un prohormon pot deriva mai multe tipuri de hormoniactivi.Spre deosebire de hormonii peptidici, sinteza hormonilor steroizi, care se petrece la nivelulmitocondriilor i reticulului endoplasmatic nu necesita expresie genica imediata dar, poate avea locnumai in prezenja unor enzime specifice ce acjioneaza asupra colesterolului i il convertesc in diferijisteroizi. In celulele secretoare de hormoni steroizi, expresia genelor ce codifica aceste enzime estecontrolata de hormonii tropi i/sau alji factori.

Hormonii tiroidieni i cei steroizi sunt mult mai pujin solubili in solujii apoase comparativ cuhormonii peptidici sau catecolaminele. Peste 90% din hormonii insolubili, dar i o anumita proporjiedin hormonii proteici circula legaji de proteine plasmatice specifice (globuline sau albumine). Acestecomplexe ligant-proteina reprezinta un rezervor circulator important al hormonului respectiv, asigura odistribujie uniforma a acestuia i protejeaza moleculele mici de inactivare rapida sau eliminare prinbila sau urina. Partea activa biologic a unui hormon este insa cea libera, nelegata. Alterari aleproteinelor de legare sintetizate la nivel hepatic apar in diferite afecjiuni ale acestui organ, dar ele vorinfluenja numai concentrajia totala a hormonului respectiv nu i pe cea libera.Rata metabolizarii hormonilor in circulajie variaza foarte mult. Timpul de injumatajire alcatecolaminelor secretate din medulosuprarenala este de ordinul secundelor, hormonii peptidici sauproteici au un timp de1/2 de ordinul minutelor, iar hormonii tiroidieni i cei steroizi de ordinul orelor.Interactiunea dintre hormoni i receptoriReceptorii endocrini pot fi de doua tipuri:Receptorii membranari pentru hormonii hidrosolubili care nu pot traversa suprafaja lipidicahidrofoba membranara a celulei, sunt imparjiji la randul lor in mai multe clase: 1.Receptori cu activitate tirozin kinazica (de exemplu receptorii pentru insulina i IGF-1). 2.Receptori cu activitate serin/treonin kinazica (de exemplu receptorii pentru activina,inhibina). 3.Receptori cu activitate guanilat ciclazica (receptorul pentru factorul atrial natriuretic). 4.Receptori cuplaji canalelor ionice (receptori nictonici acetilcolinergici). 5.Receptori cuplaji cu proteina G (receptorii adrenergici, colinergici muscarinici, pentruhormonii glicoproteici, parathormon, glucagon). 6.Receptori pentru citokine (de exemplu receptorii pentru GH, prolactina i leptina).In primele patru categorii intra molecule bifuncjionale care pot funcjiona i ca enzime saucanale ionice, dar pot lega i hormoni. In schimb, ultimele doua categorii au nevoie in vedereatransmiterii informajiei mesagerilor secunzi, de recrutarea unor molecule intermediare (fie proteinaG, fie alte kinaze precum cele din familia tirozin-kinazelor Janus- JAK). Receptorii membranarifolosesc ca al doilea mesager intracelular fie AMPc, fie diacilglicerol, fie inozitol trifosfatul, acetiadeclansand o cascada de evenimente de tipul activarii altor protein kinaze sau fosfataze care vorculmina cu recrutarea de proteine nucleare i reglarea transcripjiei.Receptorii nucleari sunt folosiji de catre hormonii lipofilici, molecule mici care traverseaza rapidmembrana celulara fie pasiv, fie cu ajutorul unei proteine transportatoare. Liganjii acestorreceptori nu sunt codificaji la nivel genomic i pot fi reprezentaji de una din urmatoarele categorii: Hormoni clasici:o Hormonii tiroidieni;o Progesteron;o Testosteron;o Estradiol;o Cortizol;o Aldosteron; Vitamine : vitamina D, acidul trans- retinoic sau acidul 9-cis retinoic; Produi ai metabolismului intermediar: acizi grai, acizi biliari; Xenobiotice.Receptorii hormonilor steroidieni au o structura similara, ceea ce denota existenja uneimolecule ancestrale din care deriva. Unii dintre ei se leaga de ligantul propriu intracitoplasmatic(receptorii glucorticoizilor, progesteronului, testosteronului sau mineralocorticoizilor) dupa caresufera homodimerizare i intra in nucleu actionand ca factori de transcripjie; aljii se leaga deligant direct in nucleu (receptorul hormonilor tiroidieni, al estrogenilor sau acidului retinoic)actionand de obicei dupa heterodimerizare.

Legarea dimerilor de secvenje specifice ale ADN-ului denumite HRE (hormone responseelements) se face prin intermediul unui domeniu malt conservat al receptorului. Unii hormonisteroidieni i hormonii tiroidieni au i un efect rapid, nongenomic asupra celulelor jinta care serealizeaza probabil prin intermediul canalelor ionice sau al unor receptori membranari.

Reglarea receptorilor hormonal!Funcjia sistemului endocrin depinde foarte mult de reglarea la nivel tisular i aceasta serealizeaza prin modificarea numarului receptorilor, in sens pozitiv sau negativ (up - respectiv downregulation) i/sau desensibilizarea acestora. Mecanisme posibile: Creterea sau scaderea sintezei receptorilor; Internalizarea receptorilor membranari dupa legarea ligantului; Decuplarea receptorului de la caile de transmitere intracelulare (desensibilizare).Ultima situajie implica de obicei fosforilarea receptorului. Reglarea poate fi omoloaga, prinefectul liganjilor direct asupra receptorilor proprii sau heteroloaga, atunci cand hormoni diferijiacjioneaza asupra receptorilor altor hormoni (de exemplu acjiunea estrogenilor asuprareceptorilor oxitocinici). Interacjiunea dintre hormoni i receptorii proprii depinde de numarulreceptorilor, concentrajia hormonului circulant i afinitatea ligantului pentru receptor. Aceasta dinurma se poate defini ca fiind concentrajia hormonului la care jumatate din numarul total dereceptori este ocupata. In mod normal, aproximativ 5% din numarul total de receptori ai uneicelule sunt ocupaji la un anumit moment, iar raspunsul biologic maximal apare chiar i in condijiileocuparii unei fracjiuni reduse din numarul total de receptori. S-ar putea ridica intrebarea de ce oreducere minima in numarul de receptori ai unei celule sau o mica schimbare a concentrajiei unuihormon poate avea influence semnificative asupra raspunsului sau biologic. Daca numarul dereceptori este redus, ansele de legare a hormonului la acetia scad i ca atare este nevoie de oconcentrajie mai ridicata a hormonului respectiv pentru a avea acelai grad de ocupare areceptorilor.

Afecfiunile endocrineIn mod clasic, afecjiunile glandelor endocrine pot fi imparjite in doua tipuri: cele determinate deexcesul i respectiv deficitul hormonal. Pe langa acestea se descriu i alterarea raspunsului tisularal hormonilor (in principal prin rezistenja la acjiunea lor) dar i aparijia de tumori care afecteazasau influenjeaza diferite glande endocrine i nu in ultimul rand aspecte legate de iatrogenie inadministrarea unor preparate hormonale. 1.Hipofunctia endocrina - poate fi determinata prin:

Distrucjia glandei ca urmare a unui proces autoimun in care este implicata una saumai multe glande (exemple: pancreasul, tiroida, gonadele, suprarenala) dar i inurma unor traumatisme, infiltrajii, neoplasme sau hemoragii. Afecjiuni extraglandulare (de exemplu insuficienja renala i producjia inadecvata de1,25-(OH)2-colecalciferol). Deficite de biosinteza hormonala (deficitul de hormon de cretere aparut in urmamutajiilor sau delejiilor genei pentru GH). 2.Hiperfunctia endocrina apare ca urmare a: Hiperplaziei unei glande endocrine cu consecutiva cretere a numarului de celule ia secrejiei hormonale (de exemplu hiperparatiroidismul din hiperplazia glandelorparatiroide).

Tumorilor endocrine (de exemplu adenoamele hipofizare pot produce PRL, ACTH,GH, LH, FSH sau mai rar TSH). Autoimunitajii (exemplul clasic al Bolii Basedow in care producjia excesiva deanticorpi specifici Tmpotriva receptorului pentru TSH de la nivelul tireocitelordetermina activarea acestuia). Secrejiei ectopice (de obicei hormoni polipeptidici precum ACTH sau calcitotina).

3.Defecte ale sensitivitatii hormonale Genetic determinate: rezistenja la acjiunea hormonilor prin defecte ale receptorilor(de exemplu pentru hormonii tiroidieni, androgeni, glucocorticozi, leptina, GH etc)sau defecte ale cailor de semnalizare intracelulare (pseudohipoparatiroidismul incare apare defecte ale unei subunitaji a proteinei G de cuplare). Dobandite - in diabetul zaharat tipul II, sindromul metabolic sau sindromul ovarelorpolichistice in care insulino-rezistenja reprezinta o veriga fiziopatologica importanta. 4.Tumorile endocrine determina fie deficite, fie exces hormonal prin distrucjie, respectivsecrejie exagerata dar pot avea i efecte locale (de exemplu sindromul tumoral hipofizar cuhipertensiune intracraniana, semne oculare i neurologice din tumorile hipofizare cuextensie supraselara sau fenomenele compresive locale din guile voluminoase). 5.latrogenia - prin folosirea deliberata sau inadecvata a unor preparate hormonale: deexemplu administrarea excesiva a glucocorticoizilor in scop antiinflamator determinaaparijia sindromului Cushing.SISTEMUL HIPOTALAMO-HIPOFIZARNeuroendocrinologia reprezinta ramura endocrinologiei care urmarete studiul interacjiuniisistemului nervos cu cel endocrin pentru a realiza integrarea activitatilor neurale cognitive inoncognitive cu funcjiile metabolice i de homeostazie hormonala. Unitatea hipotalamo -hipofizarareprezinta paradigma interacjiunii sistem endocrin - sistem nervos.Rapel anatomic, embriologic i histologicHipotalamusul formeaza planeul i perejii laterali ai ventricolului III, fiind delimitat anterior dechiasma optica, posterior de corpii mamilari i superior de sulcusul hipotalamic. Hipofiza (la fel ca iglanda pineala), dei endocraniana nu este i endocerebrala. Se situeaza la baza creierului in auaturceasa (sella turcica) a osului sfenoid. Porjiunea anterioara, tuberculum sellae, este flancat deproiecjiile posterioare ale aripilor sfenoidale, denumite apofize clinoidiene anterioare iar pereteleposterior, dorsum sellae, formeaza la capetele superioare, apofizele clinoidiene posterioare.Hipofiza este inconjurata de dura iar in partea sa superioara se afla diaphragma sellae cu odeschidere centrala de aproximativ 5 mm diametru, penetrata de tija hipofizara. Daca acest orificiueste mai mare se permite hernierea lichidului cefalorahidian (care in mod normal nu poate patrundein aua turceasca )in interiorul acesteia, determinand sindromul de a turceasca goala sau "emptysella". Chiasma optica se afla la 5-10 mm deasupra diafragmei selare; compresia acesteia imodificarile de camp vizual (in special hemianopsia bitemporala) apar in tumorile hipofizare cuextensie supraselara.Sinusul sfenoidal se afla in faja i dedesubtul hipofizei iar lateral de aceasta se afla sinusurilecavernoase pe unde trec arterele carotide interne i nervii oculomotor (III), trohlear (IV), abducens(VI) precum i ramurile oftalmice i maxilare ale trigemenului.

Glanda hipofizara are doua parji majore la om i mamifere: adenohipofiza i neurohipofiza.Adenohipofiza sau lobul anterior este subdivizata la randul sau, in pars distalis, pars intermedia(rudimentara la om) i pars tuberalis. Neurohipofiza cuprinde eminenja mediana, tija hipofizara ilobul posterior hipofizar.La om hipofiza cantarete intre 100 i 700 mg i masoara aproximativ 13X9 X6 mm; in timpulsarcinii se poate dubla.Originea embrionara a celor doua parji ale hipofizei este diferita: Adenohipofiza deriva dintr-o evaginare ectodermala a orofaringelui, denumita punga luiRathke. Neurohipofiza este de origine neurala, deriva din hipotalamusul ventral i ventricolul III i vapastra conexiuni cu nucleii hipotalamici supraoptic i paraventricular.Neuronii neurohipofizari, originari in nucleii hipotalamici supraoptic i paraventricular, strabattija hipofizara i elibereaza vasopresina (hormonul antidiuretic - ADH) i oxitocina la nivelulterminajiilor nervoase din lobul posterior hipofizar. Neuronii care secreta hormoni hipofizotropi !i auorigine in diferiji nuclei hipotalamici, iar axonii lor ajung la nivelul eminenjei mediane (EM, locul undese elibereaza hormonii (peptide sau bioamine) i factorii eliberatori sau inhibitori ai tropilor hipofizari.Vascularizajia este de asemenea diferita pentru cei doi lobi hipofizari. Adenohipofiza, este celmai bogat vascularizat jesut, primind 0.8 ml/g/min. Vascularizajia arteriala provine din arterelecarotide interne, prin arterele hipofizare superioara, medie i inferioara. Artera hipofizara superioarase capilarizeaza la nivelul eminenjei mediane i formeaza plexul capilar portal primar din care vor luanatere venele porte dispuse in lungul tijei hipofizare. Acestea ajung in lobul anterior hipofizar undese vor capilariza a doua oara, formand plexul capilar portal secundar din care sangele este drenatprin canale venoase in sinusul cavernos. Capilarele de la acest nivel sunt fenestrate permijandpatrunderea in circulajie a hormonilor eliberaji la nivelul axonilor. Artera hipofizara inferioara i medieasigura vascularizajia tijei i neurohipofizei.Drenajul venos, prin care hormonii adenohipofizei ajung in circulajia sistemica este variabil, fnsadin sinusul cavernos sangele ajunge in sinusul pietros inferior i superior, iar ulterior in vena jugulara.

Hormonii hipotalamici hipofizotropiMarea majoritate a hormonilor hipofizari anteriori sunt controlaji de hormoni hipotalamicistimulatori, mai pujin GH i mai ales PRL al caror control este predominant de tip inhibitor. Hormoniihipotalamici hipofizotropi sunt secretaji episodic, in unele cazuri existand i un ritm circadian. Sintezalor are loc in neuronii parvocelulari, de unde sunt transportaji de-a lungul axonilor neuronali pana laeminenja mediana

TRH (Thyrotropin-releasing hormone) este cel mai mic hormon peptidic stimulator (conjine treiaminoacizi), sintetizat sub forma unui precursor de 242 de aminoacizi ce conjine 6 copii ale TRH.Neuronii de origine ai acestui hormon se gasesc in porjiunea mediala a nucleului paraventricular.Secrejia TRH este stimulata de noradrenalina i inhibata de serotonina i se afla sub control feed-back negativ realizat de nivelurile hormonilor tiroidieni periferici. Funcjia lui principala este de astimula eliberarea de TSH, dar reprezinta i cel mai important factor de eliberare a PRL, fiindresponsabil de creterea PRL, insojita sau nu de galactoree, fntalnita uneori in mixedem. Lapersoanele sanatoase, TRH nu influenjeaza secrejia altor hormoni in afara TSH-ului i a PRL, darintensifica eliberarea GH in acromegalie i a ACTH la unii pacienji cu boala Cushing.TRH sintetic se utilizeaza in aprecierea rezervei hipofizare de TSH, in diagnosticul acromegalieisau hiperprolactinemiei.

CRH (corticotropin-releasing hormone), un peptid alcatuit din 41 de aminoacizi, determinaeliberarea de ACTH, (3-endorfina, (3-lipotropina, MSH (melanocyte-stimulating hormone) i altorpeptide derivate din precursorul POMC (pro-opio-melanocortin). CRH i vasopresina au efect sinergicasupra eliberarii de ACTH. Neuronii secretanji de CRH se gasesc in porjiunea anterioara a nucleului

paraventricular. CRH se secreta i la nivelul placentei umane. Reglarea secrejiei de CRH serealizeaza prin: Feed back negativ direct: cortizol, ACTH, (3-endorfina; Acetilcolina, dopamina, norepinefrina, epinefrina stimuleaza secrejia hipotalamica a CRH; Acidul y-aminobutiric inhiba eliberarea CRH; Interleukina-1, interleukina-6 i TNF alfa (tumor necrosis factor-a) stimuleaza atat sinteza cat ieliberarea CRH, ACTH i vasopresinei.CRH sintetic se utilizeaza in scop diagnostic in sindromul Cushing sau insuficienjacorticosuprarenaliana

GnRH (Gonadotropin-releasing hormone) este un decapeptid a carui funcjie principala este dea stimula secrejia de LH i FSH hipofizar. Originea embrionara a neuronilor secretanji de GnRH estela nivelul epiteliului placodului olfactiv, ceea ce explica aparijia sindromului Kallmann (in care apare ianosmia). La nivelul hipotalamusului anterior aceti neuroni se gasesc in zona preoptica. La femei,reglarea prin feedback pozitiv i negativ, exercitat de estrogenii circulanji, in cadrul axului hipotalamo-hipofizo-gonadal, se regasete atat la nivel hipofizar cat i la nivel hipotalamic. Efectul la nivelhipotalamic consta in alterarea amplitudinii i frecvenjei pulsajiilor GnRH, iar la nivel hipofizar inmodularea raspunsului gonadotropilor la GnRH. La barbaji, testosteronul are un efect negativ asuprasecrejiei pulsatile a GnRH.GnRH biosintetic poate fi administrat pulsatil la cei cu hipogonadism hipogonadotrop secundardeficitului de GnRH. Preparatele cu acjiune prelungita (agonitii GnRH) produc inijial o stimulare a LHi FSH iar apoi o reducere a numarului de receptori proprii (prin down-regulation) i scadereaconsecutiva a secrejiei gonadotropilor, fiind indicaji in unele cancere (de prostata, san) sau intratamentul pubertajii precoce. Antagonitii GnRH se folosesc in prevenirea ovulajiei premature inreproducerea asistata, afecjiuni ginecologice benigne (uter fibromatos, endometrioza).

GHRH (Growth Hormone-Releasing Hormone, somatoliberina) are 44 de aminoacizi istimuleaza intr-o maniera dependenta de doza secrejia de GH, la unii fiind descrisa i o uoaracretere a PRL. Atat IGF-1 cat i GH au un efect de feedback negativ asupra secrejiei de GH atatprin scaderea GHRH cat i prin creterea somatostatinei. Neuronii secretanji de GHRH se gasesc lanivelul nucleului arcuat i ventromedial. Serotonina activeaza secrejia de GHRH i GH iar acidul y-aminobutiric o inhiba. Mutajii nonsens ale genei receptorului GHRH (GHRH-R) determina o formafamiliala rara de deficit de GH. Un sistem separat de stimulare a GH implica un alt peptid distinct,denumit ghrelina, (izolat pentru prima data din stomac) ce interacjioneaza cu un receptor diferit deGHRH-R denumit receptorul GH secretagog (GHS-R). Molecule de ARNm i receptorii GHS-R suntprezenji atat in hipofiza cat i in hipotalamus. Ghrelina poate crete nivelul circulator al PRL, ACTH,cortizolului i aldosteronului dar pare a avea un rol mult mai important in reglarea apetitului iaportului de alimente.Somatostatin (sau somatotropin release-inhibiting factor) are doua forme active, una cu 14aminoacizi (predomina in SNC) i una cu 28 de aminoacizi. Prima inhiba secrejia de GH i TSH,neuronii secretanji fiind localizaji la nivelul nucleului periventricular, deasupra chiasmei optice dar i lanivelul nucleului arcuat sau ventromedial. Forma alcatuita din 28 de aminoacizi se regasete in celuleD pancreatice, mucoasa intestinala sau celulele C tiroidiene. Prin efect paracrin i endocrin,somatostatinul inhiba secrejia de: Insulina, Glucagon, Colecistokinina, Gastrina, Secretina,

-Centrul setei

VIP (vasoactive intestinal polypeptide).Analogii sintetici ai somatostatinului (de exemplu octreotidul alcatuit din 8 aminoacizi) suntfolosiji in tratamentul acromegaliei, tumorilor carcinoide, pancreatice i pentru efectul hemostatic inspecial in hemoragiile determinate de varicele esofagiene. Scintigrafia efectuata cu ajutoruloctreotidului marcat cu diferiji izotopi poate fi utilizat in diagnosticul unor tumori neuroendocrine.

PIF (Prolactin-Inhibitory Factor) este reprezentat in primul rand de dopamina. Reglarea PRL lanivel hipotalamic este predominat inhibitorie. Neuronii secretanji de dopamina -sistemul tubero-infundibular dopaminergic- se gasesc la nivelul nucleului arcuat iar terminajiile lor nervoase ineminenja mediana. La nivelul celulelor lactotrope hipofizare dopamina se leaga de receptorii proprii.Intreruperea conexiunii intre hipofiza i hipotalamus (sindromul de tija hipofizara, leziunilehipotalamice ca i blocarea receptorilor dopaminergici prin diferite medicamente (in specialneuroleptice) va determina o cretere a PRL. Acidul gamma-aminobutiric (GABA) i caile colinergiceau un rol inhibitor asupra eliberarii PRL.

PRF (Prolactin-Releasing Factor) este reprezentat in primul rand de TRH, dar rolul saufiziologic nu pare a fi foarte important din moment ce stimulii fiziologici de eliberare a PRL (suptul,stresul sau somnul) nu se insojesc de o cretere a TRH sau TSH. VIP, un alt peptid hipotalamic la felca i peptidul histidina metionina, sintetizat odata cu VIP dintr-un precursor comun, au proprietajistimulative asupra eliberarii PRL. Serotonina poate de asemenea stimula PRL, iar antagonitiiserotoninergici reduc PRL serica.

Alte functii ale hipotalamusuluiHipotalamusul este implicat in multe funcjii nonendocrine precum reglarea temperaturiicorporale, sete, aport alimentar, fiind considerat un centru de integrare intre SNC, sistemul vegetativi cel endocrin. Funcjia hipotalamusului este reglata atat prin semnale mediate hormonal (cel maifrecvent de tip feedback) dar i de influxuri nervoase cu surse variate, mediate de neurotransmijatoriprintre care acetilcolina, dopamina, noradrenalina, adrenalina, serotonina, GABA sau opioideleendogene. Tot la nivel hipotalamic se regasesc centrii superiori vegetativi cardiovasculari,vasomotori, respiratori. Comportamentul sexual, libidoul sau unele reacjii emojionale de anxietate,furie sau agresivitate sunt reglate de multiple structuri cerebrale printre care hipotalamusul pare ajuca un rol important.Nucleul Neurohormonul sau functiaParaventricular (PVN)-Neuroni magnocelulari PVN: ADH,oxitocina-Neuroni parvocelulari PVN: TRH, CRH,VIPSuprachiasmatic-Reglarea ritmului circadian i funcjieiepifiziei-VIP, ADHArcuat-GnRH, GHRH, dopamina, Somatostatin-Reglarea apetituluiPeriventricular-SomatostatinVentromedial-GHRH, Somatostatin-Centrul saiietajiiHipotalamusul lateral-Centrul foameiAria preoptica-GnRHHipotalamusul anterior-Termoreglare: centru de "racire"Supraoptic-ADH, oxitocina

Hipotalamusul posterior -Termoreglare: centru de "incalzire"Tabel nr 1.1. Nucleii hipotalamici i funcjia sau secrejia lor

Craniofaringiomul (CF)

EtiopatogenieReprezinta cel mai frecvent neoplasm al SNC de origine nongliala i tumora care se asociazacel mai des cu disfuncjie hipofizo-hipotalamica. Originea acestei tumori disontogenetice se presupunea fi din resturile epiteliale ale pungii Rathke. Localizarea cea mai frecvent este supraselara dar poatefi regasita i in interiorul eii turceti sau mai rar la nivelul nasofaringelului sau in ventriculul III. CFprezinta un prim varf al incidenjei in copilarie (la varste intre 6 i 14 ani) i al doilea in decada a 5 -ade viaja.Tumora variaza ca marime de la tumori mici, solide, bine circumscrise, la mase tumorale mari,multichistice care invadeaza aua turceasca i regiunile invecinate. Degenerarea chistica (lichidulconjine cristale de colesterol) apare frecvent, iar morfopatologic epiteliul este de tip mucoid, scuamossau adamantoid, in 70% din cazuri calcificat. Transformarea maligna este rara, dar posibila, dupamultiple recurenje i radioterapie.

Manifestari cliniceCele mai frecvente semne i simptome clinice in CF sunt insuficienja hipofizara, modificarilede camp vizual i cefaleea severa ce se poate sau nu asocia cu alte semne de hipertensiuneintracraniana (varsaturi, edem papilar sau atrofie optica).La copii:o afectarea creterii este constanta i se asociaza cu alte semne ale nanismului hipofizar,o pubertate intarziata,o hipotiroidism central i insuficienja corticosuprarenaliana (ICSR) secundara.La adulji:o cea mai frecventa manifestare clinica este disfuncjia sexuala (amenoree la femei idisfuncjii erectile la barbaji)o se asociaza semne clinice de hipotiroidism i ICSRo uneori pot aparea semne nespecifice precum depresia fara alte semne de disfuncjiihormonale probabil ca urmare a extensiei la nivelul lobului frontal sau sistemului limbic.Atat in copilarie cat i la adulji pot aparea disfuncjii ale neurohipofizei, ce se pot manifesta atatsub forma diabetului insipid (DI) cat i sub forma secrejiei inadecvate a hormonului ADH (SIADH).

Explorari de laborator $i paracliniceAvand in vedere insuficienja hipofizara cel pujin parjiala, testele dinamice de explorare aglandei hipofizare se impun. Nivelul PRL poate fi crescut, scazut sau normal in funcjie de localizareai marimea tumorii. Diagnosticul necesita evidenjierea masei tumorale, prin CT sau RMN (figuranr.1.6.), in peste 80% din cazuri tumora prezentand degenerare chistica i calcificari. Acestea dinurma se pot evidenjia i pe radiografia de craniu profil.Evaluarea oftalmologica detaliata, cu determinarea campului vizual preoperator, esteobligatorie.

Diagnosticul diferenjialCF trebuie diferenjiat de toate tumorile supraselare: meningioame, glioame optice, teratoame, histiocitoza sistemica sau alte boli infiltrative precum sarcoidoza

chisturi arahnoidiene sau alte tipuri de leziuni chistice.TratamentTerapia consta in primul rand din excizia chirurgicala a tumorii. Tumorile mici pot fi abordatetranssfenoidal dar cele de dimensiuni mari necesita craniotomie. Terapia chirurgicala trebuieindividualizata, rezecjia extinsa tumorala putand determina creterea mortalitajii. Radioterapiaconvenjionala supravoltata postoperatorie este indicata in vederea scaderii riscului de recurenja.In cazul reaparijiei tumorii, de cele mai multe ori, ca urmare a reacumularii chistice, se poateopta pentru: drenajul prin puncjie sterotaxica, sclerozarea chistului prin diferite substanje cu efect chimioterapeutic, radioterapie intralezionala.

Evolujie, complicajii $i prognosticPostoperator marea majoritate a pacienjilor vor ramane cu insuficienja hipofizaraplurihormonala care necesita substituirea corecta a tuturor liniilor hormonale deficitare.Aproximativ jumatate din pacienji dezvolta obezitate morbida postoperator ca urmare a lezariinucleilor hipotalamici ventromedial (ce determina hiperinsulinism i creterea activitajii parasimpatice)i/sau nucleilor paraventriculari. Inhibarea secrejiei de insulina poate fi benefica.Se descriu tulburari de somn ca urmare a dereglarii alternanjei intre somn i veghe, care potsa mearga pana la narcolepsie, tratamentul cu melatonina putand uneori ajuta. O complicajieredutabila este afectarea centrului ce controleaza senzajia de sete i aportul de lichide. In cazul incare este asociata unui DI poate pune in pericol viaja pacientului.

Disfunctii hipotalamice congenitale

Sindromul Kallmann $i deficitul congenital de GnRHClasic, sindromul Kallmann asociaza hipogonadism hipogonadotrop cu anosmie sau hiposmie caurmare a ageneziei sau hipoplaziei bulbului olfactiv. Deficitul de GnRH sau hipogonadismulhipogonadotrop congenital izolat se refera la absenja secrejiei de GnRH de la nivelul neuronilorhipotalamici sau la un defect de acjiune al acestuia la nivelul hipofiziei prin mutajii ale receptoruluisau. Este mai frecvent la barbaji. Se manifesta prin absenja caracterelor sexuale secundare(musculatura slab dezvoltata i absenja pilozitajii axilare i corporale la barba^i).Baie^ii prezinta :micropenis, criptorhidie, testicule de dimensiuni reduse, iar fetele amenoree primara.Pot sa apara i alte manifestari clinice: defecte de linie mediana (de ex: despicatura labiala, despicatura palatina); surditate, atrofie optica; anomalii renale; creterea liniara de obicei nu este afectata, se descriu proporjii de tip eunucoid.Din punct de vedere genetic afecjiunea este eterogena putand avea transmitere:heterozomal recesiva legata de X (mutajii sau delejii ale genei KAL-1) in forma cuanosmie; autozomal dominat (mutajii in gena FGFR1); autozomal recesiv (mutajii in GPR54 sau in gena receptorului GnRH)Aparijia hipogonadismului in sindromul Kallmann se datoreaza absenjei migrarii neuronilorsecretori de GnRH din placodul olfactiv in hipotalamus in timpul viejii intrauterine.Diagnosticul este sugerat de aspectul clinic (amenoree i lipsa caracterelor sexuale secundarela femei, pubertate intarziata la baieji) i valorile reduse ale gonadotropilor, estradiolului la femei itestosteronului la barbaji. La RMN se poate evidenjia absenja bulbului olfactiv.Tratamentul se poate realiza cu pompe speciale care administreaza pulsatil GnRH i restaureazafuncjia hipofizara sau cu:

preparate de testosteron sau hCG la barbaji, administrarea ciclica de estro-progestative la femei

Sindromul Bardet-BiedlEste o boala genetica eterogena (sunt descrise mutajii in zece gene diferite) ce se caracterizeazaprin: retard mintal; anomalii renale; hexadactilie i brahidactile, mai rar sindactilie; obezitate; se poate asocia diabet insipid nefrogen; retinita pigmentara cu debut in copilarie; la 50-75% din cazuri apare deficit de GnRH.

Mutajii ale leptinei sau ale receptorului leptineiDeficitul de leptina sau a receptorului sau determina un spectru larg de anomalii hipotalamiceprintre care hiperfagie, obezitate i hipogonadism central. Scaderea producjiei de GnRH la acetipacienji se !nsojete de scaderea sintezei i eliberarii FSH i LH.

Sindromul Prader-WilliAcest sindrom al genelor contigue apare ca urmare a pierderii alelelor paterne SNRPN, NECDINi posibil i altor gene de pe cromozomul 15 prin delejie sau disomie uniparentala de origine materna.Clinic se manifesta prin: hipogonadism hipogonadotrop, ce poate fi restaurat prin administrarea cronica pulsatila aGnRH; hipotonie musculara neonatala dar care se imbunataje^e cu fnaintarea in varsta; obezitate datorata hiperfagiei, tulburarilor de comportament i retardului mental discret; diabet zaharat tip II; hipotrofie staturala sindrom dismorfic multiplu: hipertelorism, epicantus, acromicrie etc.

Deficitul functional de GnRH

Forma extrema a acestei entitaji este reprezentata de anorexia nervoasa, afecjiune cuprevalenja mare la adolescente, in perioada pubertara sau la femei tinere i cu o etiopatogeniecomplexa multifactoriala in care exista o componenta psihocomportamentala bine caracterizataClinic, diagnosticul necesita urmatoarele patru criterii: 1.refuzul de a menjine o greutate corespunzatoare taliei i varstei (indicele de masa corporalasub 17,5 kg/m2), 2.frica nejustificata de obezitate, 3.amenoree, 4.percepjia inadecvata, eronata a propriei imagini corporale.Alte manifestari clinice includ hiperactivitate, defecte ale termoreglarii, bradicardie, constipajie,hipotensiune, tegumente uscate, edeme periferice, hipertrofia glandelor salivare parotidiene. Dinpunct de vedere hormonal se descrie: LH i FSH scazut, TSH normal cu T3 scazut i rT3 crescut -"euthyroid sick syndrome", creterea cortizolemiei, scaderea IGF-1, leptinei i DHEA. Pe langaacestea apar frecvent complicajii medicale cu afectare cardiaca, osteopenie sau osteoporoza,compromiterea taliei finale, tulburari digestive, alterari cognitive, dar i disfuncjii electrolitice, afectarehepatica ce poate merge pana la insuficienja acuta i deces. Tratamentul necesita multa rabdare,fnjelegere i se va realiza in colaborare cu psihiatrii. Uneori, in cazuri refractare la tratament, estenevoie de alimentajie parenterala avand in vedere riscul de deces .

Disfuncjiile metabolice i endocrine pot fi corectate odata cu creterea in greutate, daramenoreea poate persista cateva luni. Intotdeauna este necesara excluderea unei alte afecjiuniorganice grave, inainte de a stabili diagnosticul de anorexie nervosa.In boli precum fibroza chistica, leucemii, sindrom nefrotic, talasemie, drepanocitoza etc se descriefrecvent amenoree i hipogonadism hipogonadotrop. Diagnosticul diferenjial al anorexiei nervoase seface i cu: diabetul zaharat la debut insuficienja corticosuprarenala boala celiaca sau alte afecjiuni intestinale inflamatorii tumori abdominale leziuni ale SNC.O alta cauza funcjionala de amenoree este efortul fizic intens (la balerine sau femeile carepractica atletism de performanja) sau stresul puternic i susjinut. Creterea PRL este frecventa laprima categorie, iar osteoporoza reprezinta o complicajie constanta.

Hormonii neurohipofizei

Lobul posterior hipofizar nu reprezinta o glanda endocrina, ci doar terminajiile distale aleaxonilor ale unor neuroni magnocelulari aflaji in nucleul supraoptic i paraventricular hipotalamic.Vasopresina i oxitocina sunt nonapeptide sintetizate sub forma de precursori mari,impachetaji in vezicule neurosecretorii care migreaza in interiorul axonilor neuronilor pana lanivelul neurohipofizei. In timpul transportului enzime peptidice determina clivarea prohormonuluiin vasopresina, respectiv oxitocina, neurofizina i un glicopeptid (in cazul vasopresinei).Hormonul antidiuretic (ADH) i vasopresina (arginin-vasopresina AVP) reprezinta unul iacelai hormon, cele doua denumiri reflectand funcjia dubla pe care o are: reglarea osmolaritajiiplasmatice i efectul vasopresor.Stimularea secrejiei de AVP este determinata de creterea osmolaritajii plasmatice (o creterede 1% a acesteia este suficienta), reducerea volumului plasmatic, dar i sub acjiuneaacetilcolinei, angiotensinei II sau a creterii temperaturii mediului ambiant. Efect inhibitor asuprasecrejiei de AVP il au creterea TA i volumului sangvin, scaderea osmolaritajii plasmatice,noradrenalina, beta-endorfinele i scaderea temperaturii externe.Din punct de vedere fiziologic exista stimuli separaji pentru reglarea osmolaritajii i respectivpresiunii in secrejia de AVP dar i receptori separaji la nivelul organelor jinta: Receptorii Vi de la nivelul vaselor sanguine mediaza vasoconstricjia raspunzatoare decreterea presiunii arteriale; Receptorii V2 de la nivelul tubilor colectori renali sunt implicaji in retenjia de apa, princreterea fluxului de apa libera, dinspre lumenul tubular spre interstijiu. Aceasta vadetermina creterea concentrajiei i scaderea volumului urinar. Receptorii V3, de la nivelul hipofizei anterioare, prin care ADH este implicat in reglareacentrala a secrejiei de ACTH, potenjand efectul CRH de eliberare a ACTH.Efectul principal antidiuretic se realizeaza prin intermediul aquaporinelor, ce funcjioneaza ca icanale de apa i reprezinta organite intracelulare ce mediaza transportul rapid al apei prinmembranele celulelor tubilor colectori conform gradientului osmotic. Procesul prin careaquaporina-2 situata intracitoplasmatic ajunge la nivelul membranei apicale a celulelor tubilorcolectori, permijand astfel apei sa patrunda in interiorul celulelor este reglat direct devasopresina.Pentru secrejia de oxitocina exista urmatorii stimuli: suptul, dilatarea uterului, distensia colului,acetilcolina, dopamina. In schimb serotonina, alcoolul sau anxietatea, febra, durerea au un efectinhibitor. Oxitocina are rolul de a stimula contracjiile uterului gravid, in special spre sfaritulsarcinii cand sensibilitatea uterului la oxitocina poate crete i de 200 de ori comparativ cu cea aunui uter negravid. Estrogenii cresc, iar progesteronul reduce sensibilitatea uterului la oxitocina.

Al doilea rol fiziologic al oxitocinei este de a stimula ejecjia laptelui, existand date legate i derolul sau in modularea comportamentului.Preparatul sintetic de oxitocina se poate administra in condijii de atonie uterina pentrudeclanarea travaliului sau in staza mamara a laptelui.

Diabetul insipid (DI)

EtiopatogenieDiabetul insipid reprezinta o afecjiune caracterizata prin eliminarea unei cantitaji crescute deurina diluata, insipida, hipotona. Din punct de vedere fiziopatologic poliuria cu urini diluate poateimplica urmatoarele tipuri de mecanisme, legate de AVP: 1.Diabetul insipid central (hipotalamic sau neurohipofizar) - incapacitatea de sinteza i/saueliberare a ADH. 2.Diabetul insipid nefrogen- incapacitatea rinichiului de a raspunde la ADH. 3.Diabetul insipid gestajional aparut ca urmare a degradarii in exces a AVP de catre o cistin-aminopeptidaza placentara denumita oxitocinaza sau vasopresinaza. 4.Sindromul polidipsiei primare, caracterizat prin stimularea senzajiei de sete i ca atare unaport de lichide excesiv.Diabetul insipid central poate avea una din urmatoarele cauze: 1.Ereditara - DI hipotalamic ereditar, transmis autozomal dominant - cu debut in copilarie,apare ca urmare a unei mutajii in gena AVP ce se msoje^e de apoptoza prematura aneuronilor magnocelulari. Sindromul Wolfram sau DIDMOAD asociaza DI cu diabetulzaharat, atrofie optica i surditate, se poate transmite autozomal recesiv, dominant saumitocondrial. 2.Tumorala - tumori solide sau hematologice: cel mai frecvent craniofaringiomul dar igerminomul supraselar sau pinealomul, precum i metastaze ale unor tumori mamare saupulmonare sau diseminari ale unor limfoame sau leucemii. 3.Traumatica sau postchirurgicala: intervenjiile chirurgicale la nivelul hipofizei lezeaza uneorinumai terminajiile axonice determinand aparijia tranzitorie a DI, alteori leziunea este lanivel hipotalamic i genereaza DI permanent. 4.Infiltrativa - histiocitoza, boala multifocala Hand-Schuller-Christian, sarcoidoza,granulomatoza Wegener etc. 5.Idiopatica - de cauza necunoscuta, dar de cele mai multe ori presupusa a fi autoimuna.Infiltrajia limfocitara a tijei i hipofizei posterioare determina distrucjia permanenta aneuronilor hipotalamici. 6.Hipernatriemia esenjiala sau DI adipsic - forma rara de DI in care funcjia osmoreceptoriloreste afectata. 7.Anoxia cerebrala (moartea cerebrala) - asociaza disfuncjii complexe ale SNC i DI. 8.DI de sarcina - in care activitatea vasopresinazei este crescuta anormal, mai poartadenumirea de DI vasopresin rezistent i se poate asocia cu steatoza hepatica acuta,preeclampsie i coagulopatii.

Manifestari cliniceSimptomatologia caracteristica este reprezentata de poliurie persistenta asociata polidipsiei.La om o poliurie de 3-4 litri/zi este bine tolerata. Pacientului i se cere sa efectueze un bilanjhidric in vederea stabilirii gradului poliuriei care poate ajunge i la 20 de litri/zi. Nicturia esteprezenta fntotdeauna i poate determina aparijia unui sindrom de oboseala cronica.Creterea osmolaritajii plasmatice datorita poliuriei hipotone va stimula centrul setei cumodificarea comportamentului dipsic i ingestia de cantitaji mari de lichide (in special reci) pentruevitarea deshidratarii. Daca integritatea morfofuncjionala a centrului setei este compromisa saudaca din diferite motive nu se permite ingestia de lichide (stare de incontienja, coma, anestezie)apare deshidratarea hipertona, manifestata prin febra, insuficienja circulatorie, coma i moarte.

Tabloul clinic este completat de manifestarile bolii de baza: tulburari vizuale, cefalee, scadereponderala etc. Simptomatologia se poate instala brusc sau treptat.Explorari de laborator si paracliniceIn cazul in care diureza depaseste 50 ml/kg/zi, iar densitatea urinara este sub 1010 se impuneefectuarea probei setei sau testului de deshidratare. Evaluarea biochimica inijiala nu arata deobicei modificari importante, deoarece marea majoritate a pacienjilor consuma suficiente lichidepentru a evita deshidratarea.Proba de deshidratare (testul deprivarii de apa, proba setei) necesita o urmarire indeaproape aosmolahtatii urinare (OsmU) si plasmatice (OsmP) dar si a starii generale a pacientului, in condijiide restricjie hidrica, necesitand internare intr-un serviciu de endocrinologie. Se permite un aportlichidian normal cu 12 ore inainte de inceperea testului dar se indica evitarea consumului decafea, ceai, sare sau proteine in exces si a fumatului. Etapele acestui test sunt: 1.Cantarirea pacientului la inceputul testului si determinarea sodiului seric si a osmolaritajiiplasmatice -OsmP. 2.Nu se permite ingestia nici unui lichid si se inregistreaza volumul (Vu), densitatea (Du) siosmolaritatea (OsmU) fiecarei probe urinare. 3.Daca doua valori consecutive ale OsmU difera cu mai pujin de 10% si pacientul a pierdut2% din greutatea sa, se determina din nou Na+ si OsmP si se dozeaza vasopresinaplasmatica 4.Pacientului i se administreaza un analog sintetic al ADH, desmopresina sintetica (ddAVP)10-20 mcg intranazal sau 1-2 mcg SC. 5.Se urmareste in continuare Vu, Du si OsmU pentru 2-4 ore iar la sfarsit se mai recolteazaodata pentru OsmP. 6.Testul poate dura si 18 ore, dar daca pacientul pierde mai mult de 3% din greutatea sa,testul se intrerupe.Interpretare (figura 1)NormalDI central completPolidipsie primarS am DI nefrogen_DI partial0 2 4 6 8 10 12 14Ore de la mceputul probei la deshidratareFigura 1 - Interpretarea testului de deshidratare

La o persoana fara DI in timpul testului la deshidratare Osm urinara crete (poate ajunge ipeste 800 mOsm/kg H2O), iar consecutiv administrarii ddAVP, creterea acesteia va fi cu mai pujinde 10% din valoarea de dinainte de administrare.In DI central forma completa, pacientul devine hiperosmolar, fara sa creasca OsmU peperioada restricjiei hidrice dar prezinta un raspuns marcat de creterea a OsmU (de obicei cupeste 50%) dupa administrarea ddAVP.In DI nefrogen nu exista o cretere in capacitatea de concentrare a urinii dupa administrareade ddAVP, dar cel mai bun test de diferenjiere intre DI central i cel nefrogen este determinareavasopresinei plasmatice care este redusa in primul caz i are valori normale in cel de-al doilea.Dificultaji de interpretare a testului apar in cazul in care se dorete un diagnostic diferenjialintre DI parjial i polidipsia primara.Daca testul la deshidratare evidenjiaza DI central se impune efectuarea RMN-ului pentruregiunea hipofizo-hipotalamica. In mod normal, hipofiza posterioara prezinta in incidenjele T1 unspot luminos care lipsete la persoanele cu DI. Explorarea imagistica poate evidenjia iingroarea tijei hipofizare in bolile infiltrative sau procesele tumorale ale acestei regiuni.

Diagnosticul diferenjialSindromul poliuro-polidipsic poate sa apara ca urmare a unei diureze osmotice determinata deglicozurie in diabetul zaharat sau de excrejia crescuta de uree in dietele hiperproteice.DI central trebuie diferenjiat i de: 1.DI nefrogen, caracterizat prin scaderea capacitajii de concentrare a urinii ca urmare arezistenjei la acjiunea ADH, distrucjiei interstijiului medular sau scaderii resorbjiei de NaClla nivelul ansei Henle.o Forma ereditara ca urmare a mutajiilor in gena ce codifica receptorii V2 (transmitereheterozomal recesiva legat de X) sau in gena aquaporinei 2 (transmitere autozomalrecesiva). Spre deosebire de forma ereditara a DI central, aceste afecjiuni semanifesta de la natere cu poliurie, febra, constipajie, varsaturi, hipernatriemie.o Formele dobandite apar in: boli renale care afecteaza parenchimul renal: pielonefrite, boala polichisticarenala, drepanocitoza, infarcte renale, sarcoidoza. Scaderea sintezei i/sau funcjiei aquaporinelor 2 ca urmare a legariiinadecvate a ADH de receptorii V2. Se descrie dupa administrarea demedicamente precum carbonatul de litiu, demeclociclina dar i inhipercalcemie i in deficitul de potasiu. 2.Polidipsia primara poate aparea:o in contextul unor boli psihiatrice precum schizofrenia, mania, afecjiuni obsesiv-compulsive -poarta denumirea de polidipsie psihogena;o in urma alterarilor controlului osmoreglator al setei - DI dipsogen- idiopatic, in celemai multe cazuri dar care poate fi i secundar unei scleroze multiple, meningitetuberculoase, unor traumatisme sau tumori.

Evolujie, complicajii $i prognosticDiagnosticat corect, sub tratament adecvat, prognosticul DI este excelent. Foarte rar poateaparea hipertrofia vezicii urinare i hidroureter secundar.In situajia existenjei unei patologii tumorale sau infiltrative, prognosticul i evolujia DI vor fideterminate de boala de baza.Un aspect particular al evolujiei se descrie in DI posttraumatic sau dupa intervenjii chirurgicalein regiunea hipofizo-hipotalamica. In acest context DI poate fi: tranzitor -cu debut brusc postoperator dar de durata scurta (cateva zile); prelungit sau permanent - acelai debut dar persista luni, ani sau pe o perioada nedefinita; cu evolujie trifazica - in secjiunea de tija pituitara - dupa o perioada de citeva zile de DI,urmeaza o perioada in care se elibereaza ADH de la nivelul terminajiilor nervoase ale

axonilor pe cale de degenerare, distrucjia lor totala coincide cu reaparijia simptomelor deDI.Nerecunoasterea acestei evolujii trifazice (figura 2), poate determina administrarea in exces aunor cantitaji crescute de lichide in faza intermediara, care nu pot inhiba eliberarea necontrolatade ADH i determina hiponatriemie.TratamentSe impune tratamentul bolii de baza, acolo unde este cazul. Accesul la apa nu trebuierestricjionat deoarece majoritatea pacienjilor au centrul setei intact, iar aportul corespunzator delichide impiedica deshidratarea.Tratamentul medicamentos de elecjie al DI central este analogul vasopresinei denumitdesmopresina (desamino, D-8 arginin vasopresina; ddAVP). Inlaturarea aminei din pozijia 1creste timpul de injumatajire (T1/2) al compusului iar inlocuirea L-argininei din pozijia 8 cu D-arginina, reduce semnificativ efectul presor. Astfel, compusul este selectiv pentru receptorii V2, side aproximativ 2000 de ori mai specific ca efect de tip antidiuretic decat ADH-ul natural. Exista omare variabilitate interindividuala a raspunsului terapeutic.Se poate administra: per oral (tablete de 0.1 sau 0.2 mg de 2-3 ori pe zi) - efectul se instaleaza la 30-60 minutesi dureaza 8 ore, sublingual 60 sau 120 micrograme de 3 ori pe zi intranazal - 10-20 micrograme de doua ori pe zi. parenteral - fiole de 1mL cu 4 |jg ddAVP/ml - SC, intravenos (IV) sau intramuscular (IM);este 5-20 de ori mai activ decat forma intranazala. Se administreaza la pacienjiiinconstienji sau perioperator.Medicajia adjuvanta este eficienta numai in formele parjiale in care rezerva hipotalamica deneuroni secretori de ADH este pastrata: Clorpropamida- derivat sulfonilureic - 250-500 mg/zi cu prudenja la varstnici si copii datoritaefectului hipoglicemiant; Carbamazepina (200-600 mg/zi); Clofibratul (2-3 g/zi); Indometacinul 100 mg/zi potenjeaza efectul ADH la nivel renal prin inhibijia sintezei deprostaglandine intrarenale.In DI nefrogen pe langa dieta saraca in sare se poate administra Hidroclorotiazida 50-100mg/zi asociata sau nu cu Amilorid, un diuretic ce economiseste potasiul pentru a preveni hipokalemia.Zile postoperatorFigura 2 - Evolujia trifazica a DI post-traumatic

Sindromul secretiel inadecvate de ADH (SIADH)

SIADH trebuie suspicionat la orice pacient cu: Hiponatriemie; Hipoosmolaritate plasmatica (OsmP redusa); Osmolarilate urinara peste 100 mosmol/kg corp; Na urinar peste 40 mEq/L; Echilibru acido-bazic i al potasiului normal dar uneori acid uric plasmatic redus.Eliberarea in exces a hormonului ADH determina hiponatriemie prin resorbjia exagerata deapa in tubii colectori.Principalele cauze de secrejie inadecvata de AVP, in absenja hipotiroidiei i a insuficienjeicorticosuprarenaliene pot fi grupate in patru mari categorii: 1.Producjia ectopica de ADH, de obicei tumorala, in: Carcinoame: bronice, duodenale, pancreatice, de uter, vezica urinara sau prostata; Timoame; Mezotelioame; Limfoame i leucemii. 2.Indusa de medicamente: Administrarea in exces de vasopresina, inclusiv analogi sau oxitocina; Clorpropamida, carabamazepina, clofibrat; Inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei; Antidepresive triciclice; Inhibitori de monoamin-oxidaza; "Ecstasy"; Cisplatin, ciclofosfamid. 3.Leziuni sau disrupjii ale sistemului baroreceptor care include o serie de receptori la nivelultoracelui i sinapse la nivel cerebral.

Afecjiuni pulmonare: tuberculoza, empiem, pneumonii, infecjii fungice, ventilajie cupresiune pozitiva. Afecjiuni ale SNC: infecjii, traumatisme, hemoragii, afecjiuni degenerative sauinflamatorii. 4.Alte cauze: SIDA; Efort fizic excesiv - alergatorii de maraton; Psihoze acute; Forma ereditara -rara ca urmare a unor mutajii de tip catig de funcjie in genareceptorului V2.Manifestable clinice pot fi discrete sau absente in formele uoare (Na peste 120 mEq/l). Potaparea grejuri, varsaturi, confuzie, iritabilitate, anorexie. In formele severe (Na sub 110 mEq/l)afectarea neurologica este constanta: areflexie, letargie, convulsii epileptiforme, dar se descriu iaritmii cardiace sau coma prin intoxicajie cu apa.Tratamentul in formele cronice necesita restricjie hidrica i corectarea treptata a hiponatriemiei(se pot folosi solujii saline hipertone asociate unui diuretic de ansa, Furosemid 20 mg) iadministrarea de Demeclociclina, derivat de tetraciclina, in doze de 600-1200 mg/zi sau unantagonist al receptorilor V1 i V2 , Conivaptan, cu administrare IV la persoanele spitalizate.Hiponatriemia trebuie corectata lent (cu aproximativ 10 mEq/L in decurs de 24 de ore) deoareceexista pericolul de demielinizare osmotica. Mielinoliza pontina determina tetraplegie i paraliziepsedobulbara; formele parjiale se manifesta prin stare confuzionala i disartrie.

Hormonii adenohipofizei

Hipofiza anterioara este alcatuita dintr-o serie de celule endocrine, grupate in trecut in treicategorii: acidofile, bazofile si cromofobe. Tehnicile de imunohistochimie au permis clasificareacelulelor hipofizare in funcjie de produsul lor de secrejie in: Somatotrope aproximativ 50% , sintetizeaza si secreta GH; Lactotrope, 10-25%, secreta PRL; Corticotrope, 15-20%, sintetizeaza pro-opio-melanocortina (POMC); Gonadotrope, 10-15%, pentru LH si FSH; Tireotrope, 3-5%, secreta TSH; Celule foliculostelate considerate celule nesecretante.Morfogeneza hipofizei anterioare si dezvoltarea diferitelor tipuri celulare la acest nivel implicaexpresia secvenjiala a unor gene ce codifica diferiji factori de transcripjie. Rolul lor in dezvoltareahipofizei a fost elucidat prin descrierea mutajiilor inactivatoare ce determina sindroame ereditare deinsuficienja hipofizara izolate sau plurihormonala. (absenja sintezei si/sau secrejiei unuia respectivmai multor tropi hipofizari). De exemplu, factorul de transcripjie Pit-I se leaga de un segment ADNspecific si determina dezvoltarea si funcjionarea normala a celulelor somatotrope, lactotrope sitireotrope. Mutajia in gena ce codifica acest factor de transcripjie se insojeste de pierderea acestorcelule si deficit hormonal consecutiv de GH, PRL si TSH.Din punct de vedere biochimic hormonii adenohipofizari pot fi: Peptide: ACTH si peptidele inrudite, GH si PRL; Glicoproteine: TSH, LH, FSH.

ACTH (Hormonul adrenocroticotrop)Este un hormon peptidic alcatuit din 39 de aminoacizi, sintetizat la nivelul celulelorcorticotrope, dintr-un precursor comun, POMC (241 aminoacizi) impreuna cu alte peptide: Peptidul amino terminal; Joining peptide (JP); (3-lipotropin ((3-LPh).Rolul unor peptide secretate simultan cu ACTH a fost descris. Astfel (3-LPH este clivat in y-lipotropina si (3-endorfina, poate stimula melanocitele si poate contribui la hiperpigmentarea aparutaodata cu eliberarea POMC. ACTH poate fi clivat in peptidul CLIP (corticotropin-like intermediate lobepeptide) si a MSH (melanocyte-stimulating hormone).Timpul de % al ACTH este foarte scurt, sub 10 minute, iar secrejia sa pulsatila este discreta.Porjiunea biologic activa a ACTH este reprezentata de primii 18 aminoacizi. Un analog sintetic ceinclude primii 24 de aminoacizi (cosyntropin) are in schimb un timp de % mai lung decat ACTH, estefolosit in clinica pentru investigarea funcjiei corticosuprarenalei (CSR).Rolul ACTH este de a menjine structura, forma si funcjia CSR. Stimuleaza secrejia de cortizol,androgeni si intr-o masura mai redusa si cea a mineralocorticoizilor la nivelul CSR, prin intermediulAMPc.Secrejia de ACTH are un bioritm circadian ce incepe aproximativ la ora 4.00 AM si atinge unvarf la ora 7.00 AM, cu un minim nocturn. Secrejia pulsatila a cortizolului o urmeaza pe cea a ACTHcu o decalare de 5-10 minute.Reglarea secrejiei ACTH se face: neurogen in principal prin CRH, hormonul hipotalamic care asigura secrejia circadiana dareste activat de stres (fizic - traumatisme; psihic - depresie, anxietate; chimic - hipoxie,hipoglicemie acuta etc) iar AVP are un efect de potenjare a efectului CRH. prin feed back negativ de catre cortizolul periferic sau de preparatele sintetice glucocorticoideprintr-un efect dublu atat direct la nivelul celulelor corticotrope cat si la nivel hipotalamic.ACTH isi poate inhiba propria secrejie (feedback scurt).

Dozarea ACTH se face prin metode RIA sau IRMA (imunoradiometrica), valorile normale aleACTH plasmatic la 8.00 sunt intre 8 i 52 pg/ml, necesitand dozarea simultana a cortizoluluiplasmatic pentru o interpretare corecta.

GH (hormonul de cregtere, STH, somatotrop)Cele mai numeroase celule din hipofiza anterioara sunt celulele somatotrope la nivelul carorase sintetizeaza i secreta GH, un peptid alcatuit din 191 aminoacizi, cu doua punji disulfidiceintramoleculare.Timpul de injumatajire al GH este intre 20 i 50 de minute. Receptorii pentru GH, aflaji atat lanivel hepatic cat i tisular sunt de tip transmembranar, asemanatori receptorilor pentru PRL saucitokine. Mutajii inactivatoare in genele ce codifica aceti receptori genereaza nanismul Laron -caracterizat prin rezistenja la acjiunea GH. Un antagonist al receptorilor de GH (pegvisomant) estefolosit in tratamentul acromegaliei.Funcjia principala a GH este aceea de a promova creterea, funcjie care se realizeaza inmare parte prin intermediul IGF-1 (Insulin Growth Factor 1) - cunoscuta i sub numele desomatomedina C. Aceasta circula in sange legat de proteine cu afinitate crescuta, IGFBP (IGFbinding protein) care influenjeaza i bioactivitatea IGF-1.Efectele metabolice ale GH: Metabolismul proteic: via IGF-1, GH cregte sinteza de proteine prin cretereatransportului intracelular de aminoacizi, stimularea directa a transcripjiei i translajieiARNm, concomitent cu scaderea catabolismului proteic. Metabolismul lipidic - efect de promovare a lipolizei, cretere a acizilor grai liberi (AGL)i corpilor cetonici -efect independent de IGF-1. Metabolism glucidic - crete rezistenja periferica la insulina i determina hiperglicemiei hiperinsulinism -un efect invers il are IGF-1.Retenjie de sodiu i apa - independent de IGF-1.Efectele biologice ale axului GH-IGF-1 sunt: Promovarea creterii osoase in lungime (inainte de inchiderea cartilajelor de cretere)sau in lajime (pericondrala i periostala); Se realizeaza prin stimularea diferenjieriiprecondrocitelor, proliferarea condrocitelor i favorizarea osteogenezei. Stimularea sintezei calcitriolului, promovand un bilanj calcic pozitiv; Creterea organelor viscerale (ficat, splina, timus, tiroida) dar i a cordului sau limbii; Creterea filtrarii glomerulare; La nivelul dermului: stimuleaza creterea parului, hipertrofia i hiperplazia glandelorsudoripare, ingrogarea dermului.Secrejia GH este pulsatila cu un maxim secretor noaptea, imediat dupa adormire. Ratasecretorie a GH scade cu varsta ajungand la varsta adulta la aproximativ 15% din valoareapubertara.Reglarea secrejiei de GH se realizeaza de catre hormonii hipotalamici GHRH i somatostatina,integraji intr-un sistem complex de factori metabolici, hormonali i nervoi. Principalii factori fiziologici,farmacologici i patologici ce pot interveni in reglarea secrejiei de GH se prezentaji in tabelul 1.2t Secretia de GHi Secretia de GHFiziologici

SomnTAGLEfort fizicHiperglicemia postprandialaStres fizic sau psihic

Dozarea GH plasmatic se face cu RIA mono sau policlonala sau cu dual monoclonala IRMA.Pentru copii valorile bazale pot ajunge pana la 7-10 ng/ml si cresc in perioada pubertajii iar la aduljide obicei nu depasesc 2-5 ng/ml. O explorare de acurateje mai crescuta a activitajii biologice a GHeste determinarea RIA a IGF-1 sau a proteinelor sale de legare precum IGFBP 3. Concentrajia lorserica este insa influenjata de statusul nutritiv: malnutrijia, casexia sau de septicemii; situajii in carese descriu valori scazute. Testele dinamice sunt descrise la capitolele corespunzatoare patologieilegata de GH.PRL (prolactina)Sintetizata in celulele lactotrope hipofizare; PRL este un hormon polipeptidic cu 198 deaminoacizi ce prezinta o oarecare asemanare structurala cu GH si hormonul lactogen placentar(hLP). In unele adenoame hipofizare se descrie de altfel, secrejia concomitenta de GH si PRL dinaceleasi celule. In ultimele luni de sarcina si primele luni postnatal apare o hiperplazie marcata acelulelor lactotrope, mediata de estrogeni. O molecula precursoare mare secretata concomitent,poate fi responsabila de 8-20% din imunoreactivitatea PRL la persoanele sanatoase sau la cele cutumori hipofizare. Secrejia de PRL este pulsatila, cele mai ample pulsajii fiind in timpul somnului, maiprecis in perioadele REM. Nivelul plasmatic maxim este intre orele 4.00 si 6.00 AM. Timpul de % alPRL este de 50 de minute.Funcjia PRL este de a induce lactajia in perioada postpartum. In timpul sarcinii impreuna cualji hormoni (estrogeni, progesteron, cortizol, insulina, hLP) asigura pregatirea glandelor mamarepentru producerea de lapte. Scaderea estrogenilor si progesteronului imediat postnatal determinaaparijia secrejiei lactate. Desi PRL nu pare a juca un rol important in reglarea funcjiei gonadelor,hiperprolactinemia determina hipogonadism prin efect probabil direct asupra neuronilor secretanji deGnRH. PRL determina hipoestrogenism, prin inhibarea foliculogenezei, are un efect luteoliticdeterminand scurtarea fazei luteale si in final anovulajie cu bradi- sau amenoree. La barbajiafecteaza atat libidoul, prin scaderea sintezei de testosteron cat si spermatogeneza. PRL are si rolimunomodulator, sinteza extrahipofizara de PRL are loc in limfocitele T.Hipoglicemia relativa

Farmacologici

Hipoglicemia indusa de insulina

Hormoni: ACTH, AVP, GHRH,estrogeniHormoni: GH, somatostatin,progesteron, glucorticoizi.Neurotransmijatori: Agonisti alfaadrenergici (Clonidina), agonistidopaminergici, agonisti GABA-ergici, precursori serotoninergiciNeurotransmijatori: antagonistialfa adrenergici (fentolamina),antagonisti dopaminergiciPotasiu iv, pirogeni(endotoxine)

Patologici

Deplejia proteicaObezitateaAnorexia nervosaHipo si hipertiroidismulInsuficienja renala cronica

Tabel nr .1.2. Factori care influenjeaza secrejia de GH

t Secretia de PRLi Secretia de PRL

Secrejia PRL este controlata la nivel hipotalamic de catre dopamina gi TRH. Spre deosebirede ceilalji hormoni hipofizari controlul secrejiei PRL este predominat de tip inhibitor, ceea ce explicaaparijia hiperprolactinemia in sindromul de hipofiza izolata prin secjionarea chirurgicala sautraumatica a tijei hipofizare. Exista insa un control prin feed-back negativ intern exercitat de PRLasupra neuronilor dopaminergici gi o serie de factori fiziologici, farmacologici sau patologici ceinfluenjeaza secrejia de PRL - tabelul 1.3.Dozarea RIA, IRMA sau ICMA in condijii bazale a PRL evidenjiaza valori de 10-20 ng/ml lafemei gi 1-16 ng/ml la barbaji.

TSH (tireotropina, thyroid stimulating hormone)Este o glicoproteina alcatuita din doua subunitaji a gi respectiv p. Prima dintre ele, are 96 deaminoacizi gi se regasegte gi la ceilalji hormoni glicoproteici: LH, FSH sau hCG. Subunitatea betaeste raspunzatoare de specificitatea acjiunii TSH. Cele doua subunitaji se sintetizeaza separat fiindcodificate de gene diferite, se asambleaza, iar heterodimerul este apoi glicozilat. Preparatul objinutprin tehnologia ADN recombinant se folosegte in scop diagnostic in cancerul tiroidian.Timpul de % este 50-60 de minute. Secrejia este pulsatila dar de amplitudine redusa ceea cenu creeaza dificultaji in dozarea plasmatica a hormonului. Exista un ritm circadian cu un maximsecretor inregistrat noaptea. TSH circula fara a fi legat de proteine, iar receptorii lui se gasesc lanivelul tireocitelor. Dupa legare este activata adenilatciclaza gi sunt fosforilate enzime implicate insinteza hormonilor tiroidieni. TSH stimuleaza captarea Iodului de catre celulele tiroidiene gi hipertrofiaacestora, crescand gi vascularizajia tiroidei.Fiziologici

Sarcina, alaptat, stimulareamameloanelor

Actul sexual

Somn

Efort fizic

Stres fizic sau psihic

Farmacologici

Hormoni: TRH, estrogeni, VIPHormoni:dopamina.IMAO, Antagonisti dopaminergici,opioizi, anestezice, antihistaminice,Verapamil, neuroleptice,neuropeptideAgonisti dopaminergici(levodopa, apomorfine,bromocriptina, pergolidul),GABAPatologici

Tumori hipofizare, leziuni de tijahipofizara, iradieriPseudohipoparatiroidismulLeziuni medulare, leziuni aleperetelui toracicHipofizita limfocitaraInsuficienja renala cronica, afecjiunihepatice severeDistrucjia sau indepartareahipofizei.Hipotiroidismul, Sindromul de ovarepolichistice

Tabel nr 1.3. Factori care influenjeaza secrejia de PRL

Reglarea secrejiei se face pe de-o parte la nivel hipotalamic atat stimulator prin TRH cat siinhibitor prin somatostatina si dopamina iar pe de alta parte prin feedback-ul negativ al hormonilortiroidieni periferici cu efect la nivel hipofizar (bucla scurta) si la nivel hipotalamic (bucla lunga).Dozarea plasmatica a TSH se face prin metode IRMA iar valorile normale sunt 0.5^.5 mU/L.Imediat dupa nastere valorile TSH sunt crescute, apoi ele se menjin constante pe parcursul viejii.

LH si FSH (hormonii gonadotropi hipofizari, luteinizant si foliculostimulant )La fel ca si TSH, cei doi gonadotropi hipofizari sunt glicoproteine (sintetizate in aceeasi celula),cu doua subunitaji a si 3, aceasta din urma asigurand specificitatea acjiunii. Glicozilarea esteobligatorie pentru menjinerea activitajii biologice. Gonadotropina corionica umana (human chorionicgonadotrophin - hCG) este foarte asemanatoare structural cu LH.Timpul de % al LH este mai scurt (50 de minute) faja de cel al FSH (220 minute) si ca urmare,dinamica secretorie a LH este mai rapida chiar daca se secreta din aceiasi celula.LH si FSH se leaga de receptorii proprii de la nivel ovarian si respectiv testicular, regleazafuncjia gonadelor prin stimularea secrejiei de steroizi gonadali si gametogeneza.La barbat, LH se leaga de celulele Leydig si stimuleaza sinteza de testosteron. Producjia despermatozoizi necesita insa atat LH cat si FSH, acesta din urma se leaga de receptorii proprii de lanivelul celulelor Sertoli si tubilor seminifieri.La femei dezvoltarea folicului ovarian se afla sub controlul FSH (cu receptori pe celulegranuloase) dar sinteza de estrogeni de la acest nivel se face sub dublu control: FSH si LH. Ocrestere brusca a LH la mijlocul ciclului menstrual (CM) declanseaza ovulajia iar secrejiasubsecventa, continua a LH dupa ovulajie, menjine o secrejie adecvata a progesteronului in fazaluteala. Receptorii pentru LH la nivel ovarian se gasesc mai ales la nivelul celulelor tecale alefoliculilor ovarieni.Secrejia de LH si FSH este controlata in primul rand de GnRH, care inijiaza pubertatea,menjine secrejia bazala a LH si FSH, genereaza eliberarea fazica a gonadotropilor necesara ovulajieila femei. Eliberarea LH si FSH se face pulsatil ultradian (la aproximativ 90 de minute) sub influenjapulsajiilor GnRH hipotalamice. Exista si alji factori care regleaza axul hipotalamo-hipofizo-gonadal,dintre acestia se descriu proteinele gonadale cu structura asemanatoare cu TGF-(3 si MIF (mullerian-inhibiting factor): Activine - cu principalul rol fiziologic de a creste sensibilitatea celulelor granuloase ovariene laFSH, Folistatine, inhibine - factori paracrini cu efecte inhibitorii in special asupra FSH, Leptina produsa de adipocite - poate determina supresia gonadotropilor in condijii de restricjiacalorica.In timpul perioadei embrio-fetale, axul hipotalamo-hipofizo-gonadal este activat dar dupanastere gonadotropii hipofizari scad si raman inhibaji pana la pubertate. Aceasta supresie serealizeaza la nivel SNC prin inhibijia tonica a generatorului de pulsajii a GnRH; glanda hipofiza isimenjine sensibilitatea pe toata aceasta perioada la GnRH. Pubertatea coincide cu dezinhibareasecrejiei pulsatile tradusa in primele faze in cresterea LH la baieji noaptea iar la fete in aparijia uneisecrejii ciclice de LH si FSH.La femeia adulta frecvenja pulsajiilor GnRH pe perioada CM variaza. Stimularea GnRH incombinajie cu reglarea de tip feedback a hormonilor ovarieni (estrogenii au un efect de tip feedbacknegativ in faza foliculara si pozitiv preovulator) genereaza la nivelul celulelor gonadotrope o secrejiefazica a LH si FSH (bioritm lunar sau circatrigintar). Scaderea estrogenilor si progesteronului lamenopauza se insojeste de pierderea efectului inhibitor al acestora asupra gonadotropilor sicresterea marcata a LH si FSH.La barbaji reglarea axului hipotalamo-hipofizo-gonadal este mai constanta. Testosteronul areun efect de tip feedback negativ exercitat mai ales la nivel hipotalamic, acjiunea fiind mediata prinaromatizarea androgenilor in estrogeni. La sexul masculin nu exista o scadere dramatica, brusca ahormonilor androgeni, similar menopauzei la femei, dar un declin treptat in sinteza testosteronului cucresterea concomitenta a FSH si LH sunt descrise.

Dozarea LH gi FSH se face prin metode RIA, valorile normale la barbaji gi la femei in fazafoliculara gi luteala fiind de 5-25 mUI/ml pentru LH; 1,5-15 mUI/ml pentru FSH. Periovulator la femeivalorile LH ajung la 60-100 mUI/ml iar FSH la 60-80 mUI/ml.

Tumorile hipofizare

EtiopatogenieCea mai frecventa cauza de aparijie a unei mase tumorale intraselare este adenomul hipofizar(AH), tumora benigna ce deriva din celulele hipofizare. Originea lor este monoclonala, fiindconsiderate neoplasme adevarate, conform teoriei achizijiei mutajiilor somatice. Exista numeroasegene candidate in tumorigeneza adenoamelor hipofizare, care pot sa apara ca urmare a unor:Mutajii activatoare in gene precum: gsp (ce codifica subunitatea alfa a proteinei G),PTTG (Pituitary tumor transforming gene), FGFR (fibroblast growth factor receptor)etc.Mutajii inactivatoare in gene precum CDKN2A (cyclin dependent kinase 2a).Sindroamele genetice care asociaza in simptomatologie dezvoltarea de adenoame hipofizaresunt: 1.Sindromul MEN1 (neoplazie endocrina multipla) datorat mutajiilor in gena MEN1-simptomatologie: hiperparatiroidism, tumori hipofizare gi pancreatice. 2.Sindromul McCune Albright - mutajii germinale in gena gsp- simptomatologie: displaziefibroasa poliosteotica, adenoame hipofizare secretante de GH sau ACTH, pubertate precoce,sindrom dismorfic, pete pigmentare cutanate. 3.Acromegalia familiala - gena neidentificata inca se afla in regiunea cromozomiala 11q13. 4.Sindromul Carney - se manifesta cu mixoame cardiace gi cutanate; acromegalie sau boalaCushing.In patogeneza adenoamelor hipofizare sunt implicaji pe langa factorii ereditari gi factori localihipotalamici (cregterea GHRH gi CRH, activarea unor receptori sau pierderea controlului inhibitordopaminergic) sau hipofizari (de exemplu exacerbarea acjiunii paracrine a unor factori de cregteresau citokine) precum gi factori de mediu (estrogeni, iradiere) sau factori legaji de funcjia glandelorjinta (insuficienjele glandelor periferice - tiroida, ovar sau CSR).Prevalenja adenoamelor hipofizare variaza in funcjie de tipul secretor intre 2 gi 10 cazuri noi la100 000 de locuitori/an. Adenoamele hipofizare reprezinta aproximativ 15% din totalul neoplasmelorintracraniene.Clasificarea adenoamelor se face in primul rand in funcjie de marimea lor in micro- (sub 1 cm) girespectiv macroadenoame (peste 1 cm), acestea din urma putand avea sau nu extensie supraselarasau invazie paraselara.O alta clasificare a adenoamelor se face in funcjie de originea lor, care poate fi din celulele: Lactotrofe, secreta PRL, determina prolactinomul, (prevalenja 40% din totalul AH); Somatotrope, secreta GH gi determina acromegalia sau gigantismul (prevalenja 10-15%); Cotricotrofe, secreta ACTH gi determina boala Cushing (prevalenja 10-15%); Gonadotrofe, secreta LH, FSH sau subunitaji alfa sau beta sunt silenjioase "mute" clinic saudetermina hipogonadism (prevalenja 15-20%); Mamosomatotrope, secreta PRL gi GH; Tireotrope determina adenomul hipofizar secretant de TSH, cu hipertiroidie (prevalenja sub3%)Exista AH cu secrejie plurihormonala sau nefuncjionale cum sunt oncocitomul sau AH derivatedin celulele foliculostelate (prevalenja 10-25%).Manifestari cliniceSe grupeaza in doua mari categorii:

1.Sindromul endocrin - genereaza insuficienja hipofizara (parjiala sau totala), diabet insipidsau sindroame de hipersecrejie (vor fi discutate la fiecare tip de adenom hipofizar in parte), 2.Sindromul neuro-oftalmologic:

Cefalee cronica, persistenta, progresiva cu localizare retroorbitala sau bitemporalase intalneste in macroadenoame hipofizare prin distensia diafragmei selare sauinvazie osoasa; poate disparea odata cu perforarea diafragmei selare dar reapare lainstalarea hipertensiunii intracraniene. Cefalee cu debut acut insojita de grejuri, varsaturi si alterarea starii de constienja,apare in marirea brusca a hipofizei ca urmare a unei infarctizari sau hemoragii intr-un adenom hipofizar; Sindromul de chiasma optica cu hemianopsia bitemporala ca urmare a compresieifibrelor optice nazale ce s-au incrucisat supraselar la nivelul chiasmei optice - estecea mai frecventa afectare a campului vizual dar se pot descrie si alte modificari aleacestuia, in funcjie de invazia si extensia tumori; Diminuarea acuitajii vizuale, scotoame, defecte de cadran, cecitate uni saubilaterala, in final staza, edem papilar sau hemoragii retiniene; Diplopie datorita compresiei nervului oculomotor, paralizii ale nervilor cranieni, IV, VIsi V in extensia paraselara a adenoamelor hipofizare; Epilepsie de lob temporal, anosmie, tulburari de personalitate in cazul afectariilobului frontal; Compresia asupra hipotalamusului determina: tulburari de reglare a temperaturii,somnului, apetitului (cu obezitate sau casexie) sau setei, disfuncjii ale sistemuluinervos autonom; Rinoree cu LCR in adenoamele cu extensie inferioara; Hidrocefalie -rara, apare in caz de tumori mari, extinse.O formajiune tumorala la nivelul hipofizei se poate prezenta si ca o descoperire accidentala, inurma efectuarii unei explorari imagistice craniene pentru alta cauza, situajie in care masa tumoralahipofizara poarta denumirea de incidentalom".

Explorari paraclinice si de laborator I.In cazul in care sindromul endocrin clinic este prezent (va fi evaluat la fiecare tip tumoral in parte)investigajiile de laborator vor include determinari ale concentrajiilor plasmatice ale hormonilorhipofizari in contextul clinic respectiv. Absenja manifestarilor clinice impune efectuareaurmatoarelor teste de screening:

Dozarea PRL - valori peste 200 ng/ml sunt sugestive pentru adenom hipofizar, valori maireduse pot aparea in sindromul de tija hipofizara; Dozarea IGF-1 1 si dozarea GH in cursul TOTG (testul oral de toleranja la glucoza)- veziAcromegalia; Cortizol liber urinar sau cortizolul plasmatic dupa inhibijia cu Dexametazona 1mg - vezi boalaCushing. II.Metodele imagistice - sunt obligatorii pentru diagnosticul pozitiv - includ:

Rezonanja magnetica nucleara (MRI), centrata pe regiunea hipofizo-hipotalamica (secjiunide inalta rezolujie) - inainte si dupa administrarea substanjelor de contrast pe baza degadolinum - reprezinta metoda de elecjie pentru identificarea modificarilor in jesuturile moidin aceasta regiune. Tomografia computerizata (CT) - permite vizualizarea mai buna a structurilor osoase -planseu selar, clinoide - precum si a eventualelor calcificari intratumorale. Se mai pot folosi tomografia cu emisie de pozitroni (PET), scintigrafia cu octreotidradioactiv (octreoscan) sau SPECT (single photon-emission computed tomography). Radiografia de sa turca/craniu profil - poate evidenjia marirea seii turcesti, eroziuneaperejilor (pierderea continuitajii), contur dublu, verticalizarea peretelui dorsal, hipertrofia

clinoidelor. Exista patru stadii de dezvoltare a unei tumori hipofizare evidenjiabile peaceasta radiografie:o stadiul I - ga turceasca de marime normala, dublu contur,o stadiul II - ga marita, cu pereji subjiaji gi verticalizarea peretelui posterior,o stadiul III - eroziunea perejilor,o stadiul IV - ga complet distrusa.III. Evaluarea neuro-oftalmologica - se vor efectua campul vizual, acuitatea vizuala, fundul de ochi giexamen neurologic, mai ales in macroadenoamele hipofizare cu extensie supra sau paraselara.

Diagnostic diferenjialIn afara de adenoame la nivel hipofizar se pot dezvolta hiperplazii in context fiziologic(hiperplazia celulelor lactotrope in sarcina gi alaptare) sau patologic: hiperplazia celulelor tireotrope inmixedemul primar netratat, hiperplazia celulelor gonadotrope in hipogonadismul primar sau a celorsomatrotrofe in secrejia ectopica de GHRH.Diagnosticul diferenjial al adenoamelor hipofizare se face cu alte afecjiuni hipofizare sautumori ale regiuni supra gi paraselare: Benigne (craniofaringiomul, meningiomul); Maligne (tumori germinale, sarcoame, cordoame, limfoame) carcinomul hipofizar este rar; Metastaze ale altor tumori - in special carcinomul de san la femei gi cel pulmonar la barbaji; Chisturi dermoide, arahnoidale, chisturi ale pungii lui Rathke, sindromul empty sella ; Fistula arterio-venoasa a sinusului cavernos, anevrisme paraselare; Abcese selare; Hipofizita limfocitara, sarcoidoza, histiocitoza.Evolujia, complicajiile, prognosticul gi tratamentul vor fi individualizate la fiecare tip tumoral inparte.

ProlactinomulEtiopatogenieAdenomul hipofizar secretant de prolactina este cea mai frecventa tumora hipofizara. Deobicei se dezvolta din parjile laterale ale hipofizei anterioare dar prin cregtere treptata poate ajungesa ocupe intreaga ga turceasca, comprimand lobul anterior gi posterior al hipofizei. Raportul dintresexe pentru microprolactinoame pune in evidenja o neta predominanja feminina (raport femei:barbaji20:1), care se egalizeaza in cazul macroadenoamelor. Apare frecvent intre 20 gi 40 de ani.La examenul morfopatologic celulele tumorale sunt cromofobe iar la microscopia electronicaapar granule secretorii cu diametrul intre 100-400 nm sau mai rar intre 400 gi 800 nm.Imunohistochimia este pozitiva pentru PRL dar pot exista gi tumori cu secrejie mixta PRL gi ACTH,GH sau TSH.

Manifestari cliniceLa femei, principalele semne gi simptome sunt: oligomenoree, hipomenoree, bradimenoree,amenoree primara sau secundara, galactoree gi infertilitate. Mai ales la debut pot aparea gimenometroragii ca urmare a unei insuficienje luteale. Scaderea libidoului, "bufeuri de caldura",vaginita atrofica sunt de asemenea descrise. Netratat, hipogonadismul aparut prin inhibarea secrejieipulsatile a GnRH determina in timp osteopenie sau osteoporoza.La barbat disfuncjia sexuala se manifesta prin scaderea sau pierderea libidoului, tulburari dedinamica sexuala (impotenja, ejacularea precoce sau pierderea erecjiilor), oligo sau azoospermie.Atat la barbaji cat gi la femei sindromul neuro-oftalmologic poate insoji sau precedasimptomatologia endocrina - vezi tumorile hipofizare.Explorari de laborator gi paracliniceNivelul seric al PRL se coreleaza cu dimensiunea tumorii gi cu simptomatologia clinica: valoripeste 100 ng/ml sugereaza un microadenom iar cele peste 200 ng/ml un macroadenom.

Determinarea PRL se poate face la orice moment al zilei. Somnul, exercijiul fizic intens sau oalimentajie hiperproteica poate sa determine o usoara crestere a PRL. Valori ale PRL serice intre 20si 40 ng/ml sunt de obicei considerate hiperprolactinemii funcjionale, iar cele intre 40 si 100 ng/ml potaparea in contextul unor afecjiuni hipofizo-hipotalamice. O valoare crescuta necesita repetareadozarii PRL pentru confirmarea hiperprolactinemiei. Rezultate fals pozitive (macroprolactinemia -PRL cu valori crescute datorita dozarii unor agregate glicozilate denumite "big PRL", inactive) sau falsnegative sunt posibile.Este indicata explorarea celorlalji tropi hipofizari, prin dozarea IGF-1 (pentru excluderea unuiadenom mixt, secretant de GH si PRL), dar si a TSH, fT4, cortizol plasmatic pentru a exclude oeventuala insuficienja hipofizara. Gonadotropii hipofizari sunt de obicei in limite normale deoarecehipogonadismul apare prin modificari ale reglarii GnRH dar estradiolul si testosteronul plasmatic suntscazuji.Evidenjierea imagistica si consultul neuro-oftalmologic sunt necesare pentru diagnosticul decertitudine si al complicajiilor.

Diagnosticul diferenjialAdenomul secretant de PRL trebuie diferenjiat in primul rand de hiperplaziile si afecjiunilehipofizare netumorale precum si de patologia tumorala para si supraselara - vezi tumorile hipofizare.Hiperprolactinemia poate aparea si de: 1.Cauze fiziologice,afecjiuni sistemice, metabolice (vezi tabelul 1.3.) sau endocrine(hipotiroidismul, hiperestrogenismul, boala Addison sau sindromul de ovare polichistice) 2.Cauze farmacologice - lista medicamentelor care pot creste PRL cuprinde anestezice,neuroleptice (prometazina, haloperidol etc), antidepresive (amitriptilina), anticonvulsive(fenitoina), antihistaminice (cimetidina) antihipertensive, blocanji ai receptorilor dopaminergici(metoclopramidul), inhibitori ai sintezei dopaminei, estrogeni, opiacee, TRH. 3.Cauza hipotalamica sau sindromul de tija pituitara prin:

Traumatisme, tumori sau intervenjii chirurgicale cu afectarea tijei; Iradierea regiunii; Afecjiuni infiltrative ale regiunii. 4.Cauza necunoscuta - idiopatica.

Evolujie, complicajii si prognosticMajoritatea microprolactinoamelor nu progreseaza si sub tratament adecvat cu agonistidopaminergici peste 90% din adenoame se reduc in dimensiuni si o mica parte din ele chiar dispar.Hipogonadismul netratat poate determina aparijia osteoporozei si complicajiilor ei.Macroprolactinoamele se pot extinde lateral, inferior sau superior determinand complicajiiprecum sindroame neurologice, oftalmologice, rinoree cu LCR, hidrocefalie, diabet insipid.

TratamentTratamentul medical cu agonisti dopaminergici este tratamentul de elecjie inhiperprolactinemiile determinate de adenoamele lactotrope deoarece are efect de reducerea PRLindiferent de cauza ei dar si de reducere a masei si secrejiei tumorale. Dintre preparate amintim: Bromocriptina - derivat ergotic semisintetic - in doze de 3 X 2,5 mg/zi cu cresterea treptata adozelor (doza inijiala nu trebuie sa depaseasca 1.25 mg pe zi, administrata seara). Cabergolina (Dostinex) - are o durata de acjiune mai lunga, administrarea se poate face la 3-4zile sau saptamanal. Doze uzuale: 0.5-1 mg X 2/saptamana. Este mai bine tolerat decat primulpreparat. Pergolidul (Mesilate) - de 100X mai activ ca Bromocriptina, se administreaza in doze de 50Mg/zi. Quinagolidul - agonist dopaminergic nonergotic se administreaza odata pe zi in caz deintoleranja sau rezistenja la Bromocriptina.

Reacjii adverse frecvente la agonigtii dopaminergici: greaja, hipotensiune posturala gisomnolenja. Mai rar apar depresie, psihoze, nas infundat, fenomen Raynaud, constipajie, intoleranjala alcool, aritmii cardiace, valvulopatii (raportate la doze mari de Cabergolina gi Pergolid), disfuncjiehepatica.In microprolactinoame medicajia trebuie administrata 2-3 ani neintrerupt, la doze care saasigure o valoare a PRL in limite normale. In macroprolactinoame terapia este de obicei maiindelungata. La intreruperea tratamentului, 30-40% din pacienji prezinta remisie de lunga durata.Intervenjia chirurgicala (transsfenoidala) pentru excizia adenomului este indicat numai incazurile de rezistenja la medicajia sus menjionata sau in macroprolactinoamele de dimensiuni mari(peste 3 cm) in situajia in care pacienta doregte o sarcina.Radioterapia nu aduce beneficii suplimentare terapiei medicamentoase gi ca atare nu se indicadecat postchirurgical pentru prevenirea recurenjei tumorale.In cazul unei sarcini se indica intreruperea medicajiei gi controlul periodic al campului vizual.Macroprolactinoamele au un risc crescut, de pana la 20%, de cregtere in dimensiuni in aceastaperioada, situajie in care se opteaza pentru reintroducerea medicajiei, de preferat cu Bromocriptina.

Acromegalia 1 gigantismul

EtiopatogenieSunt determinate de hipersecrejia de GH gi au o prevalenja de 40-70/milion populajie, cu odistribujie egala a celor doua sexe gi un maxim in decada a 4 a de varsta.Boala apare datorita:1.Excesului de GH in Adenomul hipofizar secretant GH (izolat, mixt - secrejie de GH gi PRL, plurihormonal); Sindroame genetice - McCune Albright, MEN1, Acromegalia familiala, sindromulCarney; Carcinom cu celule somatotrope sau metastaze ale acestuia; Secrejie extrahipofizara de GH in limfoame sau tumori pancreatice endocrine.2.Excesului GHRH - insojit intotdeauna de o hiperplazie a celulelor somatotrofe din hipofiza in: Hamartoame sau alte tumori hipotalamice; Tumori periferice (secrejie ectopica): carcinom pulmonar cu celule mici, tumoricarcinoide brongice, feocromocitom etc.Adenomul hipofizar secretant de GH reprezinta cea mai frecventa cauza a acromegaliei, lamomentul diagnosticului majoritatea fiind macroadenoame.

Manifestari cliniceDepind de varsta la care apare boala gi excesul de GH. Prepubertar, cartilajele de cregterefiind deschise predomina cregterea liniara a scheletului gi apare gigantismul. Odata cu inchidereacartilajelor de cregtere se instaleaza acromegalia cu hipertrofie la nivelul extremitatilor gi viscerelor.Simptomatologia se instaleaza de obicei insidios, cu o intarziere a diagnosticului de 10 - 15 ani.Principalele semne gi simptome clinice sunt:I. Determinate de excesul de GH: 1.Hipertrofia mainilor, picioarelor, limbii, corzilor vocale. Schimbarea frecventa a numarului lapantofi, manugi, inele, vocea isi schimba tonalitatea. 2.Tegumente groase, mate, cu hiperhidroza, seboree, acnee, acantosis nigricans, cutisverticis gyrata. 3.Schimbarea treptata a fizionomiei prin aparijia de bose frontale (hiperostoza frontala),protruzia arcadelor sprancenoase, hipertrofia oaselor zigomatice, piramida nazala masiva,prognatism, ocluzie inversa, diasteme gi treme dentare, hipertrofia buzelor gi pavilioanelorauriculare

4.Manifestari musculo-scheletice: acroparestezii, artralgii, osteoartrite, sindromul de tunelcarpian, miopatii proximale, artrita temporo-mandibulara. 5.Manifestari respiratorii si pulmonare: narcolepsie, sindromul apneei de somn cudeterminism central si periferic. 6.Visceromegalie si cresterea riscului de aparijie a polipilor de colon cu potenjial malign. 7.Manifestari cardiovasculare: hipertrofie ventriculara stanga, HTA, insuficienja cardiaca,cardiomiopatie. 8.Manifestari metabolice si endocrine:o Diabet zaharat sau scaderea toleranjei la glucoza, hiperinsulinemie cuinsulinorezistenja;o Scaderea reninei si cresterea aldosteronului;o Hipertrofia glandei tiroide;o Hipercalciurie;o Hipertrigliceridemie;o Macrogenitosomie dar libido scazut si impotenja la barbaji, tulburari de ciclumenstrual, galactoree, hirsutism la femei;o Hiperparatiroidism si tumori pancreatice in MEN1. II.Determinate de masa tumorala - vezi tumorile hipofizare sindromul neuro-oftalmologic. III.Semne de insuficienja hormonala.

Explorari de laborator si paracliniceConcentrajia serica a IGF-1 este cel mai bun test screening de depistare a acromegaliei.Pacienjii cu acromegalie prezinta valori crescute comparativ cu subiecjii normali de aceeasi varsta sisex. Spre deosebire de concentrajia serica a GH, valorile IGF-1 nu variaza cu alimentajia, somnul cireflecta secrejia integrata a GH din ultimele zile sau saptamani.In situajia in care valorile IGF-1 nu sunt lipsite de echivoc dar si pentru confirmareadiagnosticului de hipersecrejie de GH este necesara dozarea GH in timpul testului de toleranja laglucoza. La persoanele normale dupa administrarea a 75 g glucoza per os nivelul GH scade sub 1ng/ml. Testul are avantajul de a obiectiva si anomaliile metabolismului glucidic frecvente laacromeg