10/15/2010

1

GLICOZAMINOGLICANI

•Definiţie dpdv structural

= heteropolizaharide liniare cu formula generală:

(Acid uronic-hexozamină N-acetilată)nexcepţie keratan sulfatul care în loc de acid uronic conţine Gal

- acidul uronic:

glucuronic (GlcUA)

iduronic (IdUA) sulfatat în poziţia 2

- hexozamina N-acetilată:

glucozamina N-acetilată (GlcNAc) sulfatată în poziţia 4 sau 6, galactozamina

N-acetilată (GalNAc) sulfatată în poziţia 4 sau 6

N-sulfono glucozamină

• Roluri biologice

anticoagulant (heparina)

limpezirea plasmei (heparina)

alături de proteoglicani formează soluţii coloidale

vîscoase / geluri = “ciment intercelular” maleabil,

flexibil cu proprietăţi lubrifiante, antişoc

GLICOZAMINOGLICANI

10/15/2010

2

• Distribuţie

Ţesut conjunctiv din piele, tendoane, cartilaje,

matrice osoasă, vase de sânge, cornee

Lichid sinovial

Umoare vitroasă

Secreţii mucoase

GLICOZAMINOGLICANI

• Caracteristici fizico-chimice

Posedă numeroase sarcini negative (-COO-, -OSO3-, -

NHSO3- ) => fixează cationi (Na+, K+, Ca+2) care se

înconjoară de numeroase molecule de H2O => gel

Se asociază (cu excepţia acidului hialuronic), prin

legături ionice şi covalente, cu “proteine miez” =>

proteoglicani

GLICOZAMINOGLICANI

10/15/2010

3

GLICOZAMINOGLICANI

(GAG = Mucopolizaharide)

Acid hialuronicUnitate repetitivă: acid glucuronic + N-acetilglucozamină

Caracteristici: nesulfatat, nelegat covalent de proteine, formează

agregate cu proteoglicani (condroitin şi keratan sulfaţi)

Distribuţie: lichid sinovial, umoare vitroasă, ţesut conjuctiv lax

Rol: lubrifiant, asigură elasticitatea, compresibilitatea cartilajelor

O

COOH

OH

H

H

OH

H

O

HH

NCOCH3H

H

CH2OH

H

HOOH

GlcUA GlcNAc1,3

H

H

Condroitin 4 sau 6 sulfatUnitate repetitivă: acid glucoronic + N-acetilgalactozamină-4 / 6-sulfat

Caracteristici: legat covalent de proteine care formează agregate

Distribuţie: cartilaje, tendoane, ligamente, aortă, schelet, etc.

Rol: asigură elasticitatea, compresibilitatea cartilajelor

CH2OH

GalNAc

O

COOH

OH

H

H

OH

H

O

HH

NCOCH3H

H

H

OH

GlcUA 1,3

H

H

OS

GLICOZAMINOGLICANI

Dermatan sulfatUnitate repetitivă: acid iduronic (glucuronic) + N-acetilgalactozamină-

4-sulfat

Caracteristici: legat covalent de proteine

Distribuţie: piele, pereţi vasculari, sclerotică, valvele inimii

Rol: asigură elasticitatea şi rezistenţa

S O

CH2OH

GalNAc

OCOOH

OH

H

H

OH

H

O

HH

NCOCH3H

H

H

OH

1,3

H

H

IdUA

HeparinăUnitate repetitivă: acid iduronic-2-sulfat + N-sulfo (acetil)-glucozamină-

6 sau 3-sulfat

Caracteristici: nelegat covalent de proteine

Distribuţie: mastocite din piele, ficat, plămâni

Rol: anticoagulant (potenţează efectul antitrombinei III), agent de

clarificare a plasmei (eliberează LPL din pereţii vasculari) H

H

IdUA

O

HH

H

H

HO

H

H

H

OH

COOHO

N S

SCH2O

O S

GlcN1,4

OH

10/15/2010

4

GLICOZAMINOGLICANI

Heparan sulfatUnitate repetitivă: acid glucuronic + N-acetil (sulfat)-glucozamină-6-sulfat

Caracteristici: legat covalent de proteine

Distribuţie: ubiquitară, atât în spaţiul extracelular cât şi în membranele

celulelor ţesutului conjunctiv

Rol: asigură elasticitatea şi rezistenţa

SCH2O

H

H

GlcUA

O

HH

HNCOCH3

HH

O

H

OH

H

H

OH

COOH

OH

OH

1,4 GlcNAc

Keratan sulfat I şi IIUnitate repetitivă: galactoză (6-sulfat) + N-acetil-glucozamină-6-sulfat

Caracteristici: conţine şi Man, Fuc, NANA, GalNAc

legat covalent de proteine

Distribuţie: cornee (I), cartilaje, schelet (II)

Rol: asigură transparenţa corneei, elasticitatea şi rezistenţa

OH

H

H

GlcNAc

H

HOH

CH2OH

H

HNCOCH3

HH

O

O

H

OH

H

H

O

Gal 1,4

CH2O S

O

PROTEOGLICANI - Structura

Sunt alcătuiţi din “proteina miez” de care se ataşează prin

legături O- sau N-glicozidice, mai multi glicozaminoglicani

(85-95%) identici / diferiţi.

Legătura O-glicozidică

10/15/2010

5

Agregan - Structura

AGREGAN

Agregat de proteoglicani

10/15/2010

6

Proteoglicani - Distribuţie

• Ţesut conjunctiv din: piele, tendoane,

ligamente, matrice osoasă, vase de sânge,

cornee

• Lichid sinovial

• Secreţii mucoase

Proteoglicani - Caracteristici fizico-chimice

• Datorită glicozaminoglicanilor posedă numeroase sarcini negative (-COO-, -OSO3

-, -NHSO3- ) => fixează cationi

(Na+, K+, Ca+2) care se înconjoară de numeroase molecule de H2O => gel

• Formează soluţii coloidale vâscoase sau geluri = “ciment intercelular” maleabil, flexibil, cu proprietăţi lubrifiante, antişoc

• Se asociază cu fibrele de colagen, elastină, fibronectină(din spaţiul extracelular) => reţele care fiuncţionează ca nişte “site moleculare”

10/15/2010

7

• Componente structurale ale matricei celulare (“ciment

intercelular” maleabil, flexibil, cu proprietăţi lubrifiante, antişoc)

• Acţionează ca “site moleculare” => împiedică deplasarea

moleculelor mari, controlează deplasarea apei & electroliţilor

• Asigură compresibilitatea cartilajelor, transparenţa corneei

• Ca şi componente ale membranelor celulare sunt receptori,

respectiv sunt implicate în interacţiunea celulă-celulă

•Ca şi componente ale membranei bazale determină ion-

selectivitatea glomelurilor renali

Proteoglicani – Rol biologic

Proteoglicanii asigură

compresibilitatea cartilajelor

Compresie

Relaxare

10/15/2010

8

Proteoglicani - Biosinteza

• Localizarereticolul endoplasmic şi aparatul Golgi din celulele ţesutului conjunctiv

(fibroblaste, condroblaste, osteoblaste), mastocite;

• Etapele sintezei heparinei

– sinteza proteinei miez;

– ataşarea secvenţei Xil-Gal-Gal;

– formarea heteropolizaharidului primar: (GlcUA-GlcNAc)n sub acţiunea glicozil transferazei şi a glucuronoziltransferazei, folosind UDP-derivaţii GlcNAc şi GlcUA;

– deacilare parţială (50%) a GlcNAc;

– N-sulfatare sub acţiunea sulfotransferazelor specifice (donor PAPS) şi deacilare (50%) a GlcNAc;

– epimerizare a 90% din GlcUA;

– O-sulfatare a IdUA (în poz. 2 );

– O-sulfatare a GlcN (în poz. 6).

– Reglarea se realizează la nivelul sintezei hexozaminelor.

Proteoglicani -Degradare

• Localizare: lizozomi

• Etape (ex. degradarea heparan sulfatului)

– desfacerea legăturii dintre proteina miez şi

glicozaminoglicani sub acţiunea proteoglicanazelor;

– degradarea proteinei miez sub acţiunea proteazelor

– degradarea glicozaminoglicanilor sub acţiunea

enzimelor lizozomale:

• exoglicozidaze

• endoglicozidaze

• arilsulfataze (vezi schema).

10/15/2010

9

Proteoglicani – Sinteza & degradare

Modificări patologiceMucopolizaharidoze = boli lizozomaleDeficienţa unor enzime implicate în degradarea glicozaminoglicanilor

determină acumularea intralizozomala a acestora

trasaturi infiltrate ale fetei, tegumente ingrosate, opacifierea

corneei, hepatosplenocardiomegalie,

retard mental, deficit somatic (nanism), displazie osoasa, hernii,

osteoartropatie cu anchiloza in flexie, tulburări cardio-pulmonare,

pierderea auzului

Metastazarea celulelor tumorale este determinată de

• lipsa heparansulfatului (implicat în adeziunea celulară) din membrana

celulelor tumorale;

• sinteza crescută de acid hialuronic care facilitează migrarea celulelor

tumorale

10/15/2010

10

Deficienţele enzimelor din degradarea GAG => Mucopolizaharidoze

Sindrom Hunter (MPS II)

Acumulare dermatan sulfat si

heparan sulfat in tesuturi si urina

Tablou clinic asemanator MPS I dar

fara opacifierea corneei

Sindrom Sly(MPS VII)

Acumulare dermatan sulfat si

heparan sulfat in tesuturi si

urina

Tablou clinic foarte variat

Sindrom Harler (MPS I)

Acumulare dermatan sulfat si

heparan sulfat in tesuturi si urina

Macrocefalie & Facies dismorf

Opacifiere cornee

Retard somatic & mental

Contractura articulatiilor in flexie

Sindrom Sanfilipo (MPS III)

Afectare severa a sistemului nervos

Retard mental

Dismorfism moderat

Mucopolizaharidoze – Tablou clinic

Hernie ombilicală

Opacifierea corneei

Macrocefalie

Facies dismorf

Mîna “în gheară”

Hepatosplenomegalie

10/15/2010

11

Modificări fiziologice

asociate îmbătrânirii

Ridarea pielii, datorită modificării raportului dintre

glicozaminoglicanii din piele;

Dezvoltarea plăcii ateromatoase (dermatan sulfatul

sintetizat de celulele musculare netede leagă lipoproteinele

plasmatice, ex. LDL);

Osteoartrita, datorită reducerii nivelului condroitin sulfatului,

respectiv creşterii nivelului keratan sulfatului şi a acidului

hialuronic din cartilaje;