aterogeneza
DESCRIPTION
Cardio FloreascaTRANSCRIPT
ATEROGENEZAATEROGENEZA
Dr. Stefan Bogdan
Cu multumiriDr. Alexandru Scafa
Conf. Dr. Serban Balanescu
Dr. Stefan Bogdan
Cu multumiriDr. Alexandru Scafa
Conf. Dr. Serban Balanescu
Structura normala aperetelui arterial
Structura normala aperetelui arterial
Intima
Medie
Adventice
Intima
Medie
Adventice
Functiile endoteliuluiFunctiile endoteliuluiAnticoagulare – antiagregare: Pro:
Plasminogen (t-PA) Prostaciclina Trombomodulina, heparan-sulfat
Contra: PAI – 1 Factor tisular F. von Willebrand
Anticoagulare – antiagregare: Pro:
Plasminogen (t-PA) Prostaciclina Trombomodulina, heparan-sulfat
Contra: PAI – 1 Factor tisular F. von Willebrand
Vasodilatatia:
Pro:
NO (EDRF)
Prostaciclina
Bradikinina
Acetilcolina
Contra:
Angiotensina II - ECA
Endotelina
Catecolii plasmatici
Tromboxan
Exces Na+
Vasodilatatia:
Pro:
NO (EDRF)
Prostaciclina
Bradikinina
Acetilcolina
Contra:
Angiotensina II - ECA
Endotelina
Catecolii plasmatici
Tromboxan
Exces Na+
Antiinflamator – antiproliferativ: Pro:
NO Contra:
Lipsa NO AT-II, aldosteron IL-6, VCAM, ICAM MCP, MCSF, PDGF, FGF
Antiinflamator – antiproliferativ: Pro:
NO Contra:
Lipsa NO AT-II, aldosteron IL-6, VCAM, ICAM MCP, MCSF, PDGF, FGF
Ateroscleroza: o
definitie“Athère”: terci; “skleros”: dur
Ateroscleroza: o
definitie“Athère”: terci; “skleros”: dur
boala cronica inflamatorie a peretelui
arterial indusa de injurie endoteliala de
cauze variate caracterizata prin:
incarcare cu colesterol esterificat si liber
recrutare focala subintimala de monocite si
limfocite T circulante
inducerea de fibroza locala prin proliferarea
celulelor musculare netede
boala cronica inflamatorie a peretelui
arterial indusa de injurie endoteliala de
cauze variate caracterizata prin:
incarcare cu colesterol esterificat si liber
recrutare focala subintimala de monocite si
limfocite T circulante
inducerea de fibroza locala prin proliferarea
celulelor musculare netede
Injuria endoteliala induce un raspuns inflamator cronic al peretelui arterial.
Celulele endoteliale - monostrat care regleaza trecerea substantelor din plasma in peretele arterial.
Leziunea endoteliala : - modifica permeabilitatea celulelor - schimba legaturile dintre celulele endoteliale si dintre acestea si celulele mediei - disfunctii endoteliale focale pe fondul uneia generalizate.
Leziunea endoteliala permite constituentilor plasmatici, ca lipoproteinele, sa patrunda in peretele arterial.
Interactiunea dintre constituentii plasmei (lipide), plachete, monocit-macrofag, LT si endoteliu duce la activarea unui anumit numar de celule, inclusiv plachete cu eliberarea din macrofage, LT, endoteliu a unor factori de crestere si a unor factori proinflamatori.
Injuria endoteliala induce un raspuns inflamator cronic al peretelui arterial.
Celulele endoteliale - monostrat care regleaza trecerea substantelor din plasma in peretele arterial.
Leziunea endoteliala : - modifica permeabilitatea celulelor - schimba legaturile dintre celulele endoteliale si dintre acestea si celulele mediei - disfunctii endoteliale focale pe fondul uneia generalizate.
Leziunea endoteliala permite constituentilor plasmatici, ca lipoproteinele, sa patrunda in peretele arterial.
Interactiunea dintre constituentii plasmei (lipide), plachete, monocit-macrofag, LT si endoteliu duce la activarea unui anumit numar de celule, inclusiv plachete cu eliberarea din macrofage, LT, endoteliu a unor factori de crestere si a unor factori proinflamatori.
Teoria “raspunsului la injurie”:factori implicati
Teoria “raspunsului la injurie”:factori implicati
Hipercolesterolemia
Stress-ul mecanic cronic:
hipertensiunea
Fumatul
Factori toxici: homocisteina
Hipercolesterolemia
Stress-ul mecanic cronic:
hipertensiunea
Fumatul
Factori toxici: homocisteina
Factori infectiosi:
Virusuri
Bacterii
Chlamydii
Factori imunologici
Factori genetici
Factori infectiosi:
Virusuri
Bacterii
Chlamydii
Factori imunologici
Factori genetici
Leziunile avansate se formeaza prin interactiunea dintre macrofage si CMN.
Persistenta factorilor de risc face ca leziunile sa progreseze lent.
Capacitatea endoteliului de regenerare sau recuperare a functiei este esentiala pentru oprirea progresiei AS.
Exista dovezi clinice si experimentale ca sub terapie agresiva de reducere a lipidelor leziunile AS pot regresa.
Leziunile avansate se formeaza prin interactiunea dintre macrofage si CMN.
Persistenta factorilor de risc face ca leziunile sa progreseze lent.
Capacitatea endoteliului de regenerare sau recuperare a functiei este esentiala pentru oprirea progresiei AS.
Exista dovezi clinice si experimentale ca sub terapie agresiva de reducere a lipidelor leziunile AS pot regresa.
1. Initierea procesului AS
1. Initierea procesului AS
1. Prezenta factorilor de risc
2. Expresia moleculelor de adeziune
3. Patrunderea LDL subintimal
1. Prezenta factorilor de risc
2. Expresia moleculelor de adeziune
3. Patrunderea LDL subintimal
4. Oxidarea LDL
5. Monocite migrate subintimal
6. Macrofage incarcate cu LDL
4. Oxidarea LDL
5. Monocite migrate subintimal
6. Macrofage incarcate cu LDL
LDL circulant pare sa fie responsabilul de leziunile inflamatorii din AS. LDL circulant este oxidat de macrofagele subintimale.
OxLDL este un mediator proinflamator care: 1. stimuleaza recrutarea si replicarea macrofagelor derivate din monocite 2. activeaza macrofagele care isi cresc capacitatea de a oxida LDL3. induce leziuni endoteliale severe = progresia AS4. stimuleaza producerea de metaloproteinaze care pot transforma placa in instabila
LDL circulant pare sa fie responsabilul de leziunile inflamatorii din AS. LDL circulant este oxidat de macrofagele subintimale.
OxLDL este un mediator proinflamator care: 1. stimuleaza recrutarea si replicarea macrofagelor derivate din monocite 2. activeaza macrofagele care isi cresc capacitatea de a oxida LDL3. induce leziuni endoteliale severe = progresia AS4. stimuleaza producerea de metaloproteinaze care pot transforma placa in instabila
Patrunderea subintimala a lipoproteinelor aterogene
Patrunderea subintimala a lipoproteinelor aterogene
Frank JF, Fogelman AM. J Lipid Res 1989;30(7):967-978. Frank JF, Fogelman AM. J Lipid Res 1989;30(7):967-978.
LDLLDL
Fibrile de
colagen
Fibrile de
colagen
VLDLVLDLReteaua matricii
extracelulare
Reteaua matricii
extracelulare
Injurie
endoteliala: Colesterolemie 350
mg/dl
TA > 160/90 mmHg
varsta
homocisteina
hipoxia + CO
Injurie
endoteliala: Colesterolemie 350
mg/dl
TA > 160/90 mmHg
varsta
homocisteina
hipoxia + CO Adeziunea monocitelor si a LT la
endoteliu prin molecule de adeziune:
selectine E, L, P
VCAM-1 si ICAM-1
Proliferarea macrofagelor (MCP,
MCSF-1)
si incarcarea cu LDL (“foam-cells”)
Adeziunea monocitelor si a LT la
endoteliu prin molecule de adeziune:
selectine E, L, P
VCAM-1 si ICAM-1
Proliferarea macrofagelor (MCP,
MCSF-1)
si incarcarea cu LDL (“foam-cells”)
FAZA PRECOCE A ATEROGENEZEI ca raspuns inflamator cronic al peretelui arterial: adeziunea leucocitelor la endoteliu prin intermediul moleculelor de adeziune.
Acestea trec prin endoteliu se localizeaza subendotelial, acumuleaza lipide si devin foam –cells si dau nastere striului lipidic la bifurcatii si ramuri colaterale
Monocitele si LT adera la endoteliu prin intermediul unor molecule de adeziune glicoproteice SELECTINE (E, L, P) si Imunoglobuline: VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule) si ICAM -1 (intercellular adhesion molecule)
OxLDL induce sinteza din endoteliu si CMN a unui factor chemotactic puternic Monocyte Chemotactic protein (MCP-1) pentru monocite care se acumuleaza subendotelial
FAZA PRECOCE A ATEROGENEZEI ca raspuns inflamator cronic al peretelui arterial: adeziunea leucocitelor la endoteliu prin intermediul moleculelor de adeziune.
Acestea trec prin endoteliu se localizeaza subendotelial, acumuleaza lipide si devin foam –cells si dau nastere striului lipidic la bifurcatii si ramuri colaterale
Monocitele si LT adera la endoteliu prin intermediul unor molecule de adeziune glicoproteice SELECTINE (E, L, P) si Imunoglobuline: VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule) si ICAM -1 (intercellular adhesion molecule)
OxLDL induce sinteza din endoteliu si CMN a unui factor chemotactic puternic Monocyte Chemotactic protein (MCP-1) pentru monocite care se acumuleaza subendotelial
2. Stria lipidica2. Stria lipidica
Leziune inflamatorie pura:
macrofage din monocite sanguine
celule spumoase
limfocite T
CMN migrate din medie
nu produce simptome, nu afecteaza
fluxul
Leziune inflamatorie pura:
macrofage din monocite sanguine
celule spumoase
limfocite T
CMN migrate din medie
nu produce simptome, nu afecteaza
fluxul
Strie lipidica in coronareStrie lipidica in coronare
aspect macroscopicaspect macroscopic aspect microscopicaspect microscopic
Ateroscleroza debuteaza precoceAteroscleroza debuteaza precoce
Nissen S. Am J Cardiol 2001:87(suppl):15A-20A.Nissen S. Am J Cardiol 2001:87(suppl):15A-20A.
Diagnostic prin ecografie intracoronara pe grefoane cardiace la transplant Diagnostic prin ecografie intracoronara pe grefoane cardiace la transplant
0%0%
20%20%
40%40%
60%60%
80%80%
100%100%
< 25 ani< 25 ani 25-35 ani25-35 ani >35>35
22%22%
47%47%
70%70%
Pre
vale
nta
at
ero
scle
roze
i (%
)P
reva
len
ta
ater
osc
lero
zei
(%)
3. Placa fibroasa3. Placa fibroasaMacrofage incarcate cu
colesterol: “celule spumoase”
Limfocite T CD8 si CD4
Celulele musculare netede
transformate secretor
Calcificare de amploare variata
CAPISONUL FIBROS
ENDOTELIUL DISFUNCTIONAL
Macrofage incarcate cu
colesterol: “celule spumoase”
Limfocite T CD8 si CD4
Celulele musculare netede
transformate secretor
Calcificare de amploare variata
CAPISONUL FIBROS
ENDOTELIUL DISFUNCTIONAL
MIEZUL LIPIDICMIEZUL LIPIDIC
Lumen
Miez lipidic
Capisonfibros
Placa fibroasa - LEZIUNEA ATEROSCLEROTICA cea mai frecvent intalnita si frecvent susceptibila sa se complice.
Posibil dezvoltata din strii lipidice, care continua procesul de proliferare celulara, acumulare de lipide, formare de tesut conjunctiv fibros.
Placa fibroasa - LEZIUNEA ATEROSCLEROTICA cea mai frecvent intalnita si frecvent susceptibila sa se complice.
Posibil dezvoltata din strii lipidice, care continua procesul de proliferare celulara, acumulare de lipide, formare de tesut conjunctiv fibros.
Fenomenul Glagov sauremodelarea pozitiva a vasului
Fenomenul Glagov sauremodelarea pozitiva a vasului
Glagov et al. NEJM 1987;316:1371-5.Glagov et al. NEJM 1987;316:1371-5.
4. Placa ulcerata4. Placa ulcerata
Liza focala a capisonului fibros
Inflamatie celulara excesiva +
CMN si colagen putin
Miez lipidic abundent
Tromboza intraluminala
Hemoragie intraplaca
Exces de “vasa vasorum” in adventice
Liza focala a capisonului fibros
Inflamatie celulara excesiva +
CMN si colagen putin
Miez lipidic abundent
Tromboza intraluminala
Hemoragie intraplaca
Exces de “vasa vasorum” in adventice
Determina SCA: angina instabila, IMA non-Q sau IMA QDetermina SCA: angina instabila, IMA non-Q sau IMA Q
Lumen cutromb
Miez lipidic
Cap fibrosulcerat
Placiaorticeulcerate
Placiaorticeulcerate
Leziunile AS dupa AHALeziunile AS dupa AHA
Tip I: monocite migrate subintimal
Tip II: stria lipidica (celule spumoase)
Tip III: acumulare de lipide extracelulare
Tip IV: aparitia CMN in placa, formarea miezului lipidic
Tip V: formarea capsulei fibroase
Va: miez lipidic + capison fibros
Vb: calcificare
Vc: colagen + CMN, miez lipidic foarte redus
Tip VI: placa ulcerata, complicata cu tromboza luminala
Tip I: monocite migrate subintimal
Tip II: stria lipidica (celule spumoase)
Tip III: acumulare de lipide extracelulare
Tip IV: aparitia CMN in placa, formarea miezului lipidic
Tip V: formarea capsulei fibroase
Va: miez lipidic + capison fibros
Vb: calcificare
Vc: colagen + CMN, miez lipidic foarte redus
Tip VI: placa ulcerata, complicata cu tromboza luminala
Stary HC et al. Circulation 1995;92:1355-74.Stary HC et al. Circulation 1995;92:1355-74.
IdealIdealaa
““BorderlinBorderline”e” MareMare
ColesteroleColesterolemiemie
< 200< 200 200-239200-239 240240
LDLLDL < 100< 100 130-159130-159 > > 160160
HDLHDL 45 M45 M 55 F55 F
40 - 6040 - 60 NANA
National Cholesterol Education Program. Adult Treatment Panel III. JAMA 2001;285:2486-97.National Cholesterol Education Program. Adult Treatment Panel III. JAMA 2001;285:2486-97.
colesterolul: Component esential al membranei celulare
Constituent al sarurilor – acizilor biliari
Constituent al hormonilor steroizi
Circula in plasma ca esteri legati de
lipoproteine
colesterolul: Component esential al membranei celulare
Constituent al sarurilor – acizilor biliari
Constituent al hormonilor steroizi
Circula in plasma ca esteri legati de
lipoproteine
1. Dislipidemia1. Dislipidemia
Structura unei lipoproteineStructura unei lipoproteine
Apolipoproteine:
constituire si secretia LP
(apo B100 si B48)
integritatea structurala a LP
(apo B, apo E, apo AI si AII)
coactivatori sau inhibitori de
enzime (apo AI, apo CI - CIII)
legare de receptori celulari ptr
incorporarea intregii particule
sau preluarea selectiva a unei
componente (apo AI, B100, E)
Apolipoproteine:
constituire si secretia LP
(apo B100 si B48)
integritatea structurala a LP
(apo B, apo E, apo AI si AII)
coactivatori sau inhibitori de
enzime (apo AI, apo CI - CIII)
legare de receptori celulari ptr
incorporarea intregii particule
sau preluarea selectiva a unei
componente (apo AI, B100, E)
FosfolipideFosfolipide
Colesterol liberColesterol liber
Colesterol esterificatColesterol esterificat
TriglicerideTrigliceride
Diferentele intre LP plasmatice deriva din tipul diferit de apo si % lipide care le constituieDiferentele intre LP plasmatice deriva din tipul diferit de apo si % lipide care le constituie
Lipoproteinele plasmaticeLipoproteinele plasmaticeLipoproteina Densitate
(g/ml)Lipidul
majoritarApo-
lipoproteina majoritara
Mobilitate electroforetic
a
Chilomicroni <0.95 Trigliceride alimentare
B48 Origine
VLDL <1.006 Trigliceride endogene
B100 Pre-
IDL 1.006 - 1.019
Esteri colesterol, TG
B100, E Lent pre-
LDL 1.019-1.063
Esteri colesterol
B100
HDL 1.063-1.210
Esteri colesterol, fosfolipide
A I, A II
Lp(a) 1.055 - 1.085
Esteri colesterol B100, (a) Lent pre-
Dimensiunile relative ale LP
serice- explica migrarea electroforetica -
Dimensiunile relative ale LP
serice- explica migrarea electroforetica -
Dislipidemiile genetice – 1 Dislipidemiile genetice – 1
Hiperlipidemia tip II (hipercolesterolemia familiala):
LDL crescut prin mutatia genei receptorului LDL
Incidenta: 1 / 500
Autozomal co-dominanta
Gerontoxon, xantelasma, xantoame tendinoase
Risc crescut de boala coronara precoce decada 3 si 4 (debut mai tardiv cu 10 ani la F)
Hiperlipidemia tip IV (hipertrigliceridemia familiala):
TG plasmatice si VLDL crescute marcat (200 – 500 mg/dl, post prandial 1000 mg/dl)
Anomalia genica neidentificata
Incidenta intre 1 / 100 si 1 / 50
Potentata de alcool si exces de carbohidrati
LDL scazut, HDL scazut
Relatie mai redusa cu boala coronariana, decat in cazul LDL
Hiperlipidemia tip II (hipercolesterolemia familiala):
LDL crescut prin mutatia genei receptorului LDL
Incidenta: 1 / 500
Autozomal co-dominanta
Gerontoxon, xantelasma, xantoame tendinoase
Risc crescut de boala coronara precoce decada 3 si 4 (debut mai tardiv cu 10 ani la F)
Hiperlipidemia tip IV (hipertrigliceridemia familiala):
TG plasmatice si VLDL crescute marcat (200 – 500 mg/dl, post prandial 1000 mg/dl)
Anomalia genica neidentificata
Incidenta intre 1 / 100 si 1 / 50
Potentata de alcool si exces de carbohidrati
LDL scazut, HDL scazut
Relatie mai redusa cu boala coronariana, decat in cazul LDL
Xantoame cutanateXantoame cutanate
XantelasmaXantelasma
GerontoxonGerontoxon
Dislipidemiile secundareDislipidemiile secundare
Metabolice Metabolice Diabetul zaharatDiabetul zaharat
Lipodistrofiile GlicogenozeleLipodistrofiile Glicogenozele
Stil de viataStil de viata Sedentarismul Dieta bogata in lipide Sedentarismul Dieta bogata in lipide saturatesaturate
Obezitatea Abuz de alcoolObezitatea Abuz de alcool
Medicamentoase Medicamentoase Cortizonice TiazideCortizonice Tiazide
Estrogeni Beta-blocanteEstrogeni Beta-blocanteTestosteron Testosteron ciclosporinaciclosporina
Anti-retrovirale Anti-retrovirale
RenaleRenale Insuficienta renala cronicaInsuficienta renala cronica
GlomerulonefritaGlomerulonefrita
HepaticeHepatice Ciroza hepaticaCiroza hepatica
HormonaleHormonale Estrogeni progesteronEstrogeni progesteron
Hipotiroidia HipercorticismHipotiroidia Hipercorticism
Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001;285:2486-2497.
Dislipidemia si HTA: asociate in sdr. metabolic
Dislipidemia si HTA: asociate in sdr. metabolic
Obezitatea abdominala (circumferinta taliei):
Barbati > 102 cm
Femei > 88 cm
Dislipidemia aterogena:
trigliceride
LDL mici
HDL
HTA ( > 130/80 mmHg)
Intoleranta la glucoza (rezistenta la insulina)
Status protrombotic sistemic
Status proinflamator
Obezitatea abdominala (circumferinta taliei):
Barbati > 102 cm
Femei > 88 cm
Dislipidemia aterogena:
trigliceride
LDL mici
HDL
HTA ( > 130/80 mmHg)
Intoleranta la glucoza (rezistenta la insulina)
Status protrombotic sistemic
Status proinflamator
Hiperlipidemia tip VHiperlipidemia tip V
2. HTA2. HTA
Asociata cu incidenta crescuta a:
Bolilor cerebrovasculare
Aterogenezei
Bolii coronariene
Factor de risc independent ptr AS
SRA, catecolii: modificari celulare care duc la AS
A II: VC puternic, activeaza canalele de Ca de pe CMN
A II induce expresia fenotipica a receptorilor ptr PDGF, TGF, FGF
Duce la leziuni focale ale endoteliului care predispun la AS la bifurcatii
Creste permeabilitatea endoteliului ptr lipoproteine serice
Asociata cu incidenta crescuta a:
Bolilor cerebrovasculare
Aterogenezei
Bolii coronariene
Factor de risc independent ptr AS
SRA, catecolii: modificari celulare care duc la AS
A II: VC puternic, activeaza canalele de Ca de pe CMN
A II induce expresia fenotipica a receptorilor ptr PDGF, TGF, FGF
Duce la leziuni focale ale endoteliului care predispun la AS la bifurcatii
Creste permeabilitatea endoteliului ptr lipoproteine serice
3. Fumatul3. FumatulCorelatie puternica cu ateroscleroza:
creste de 2-3 x riscul ptr boala coronara
Creste mortalitatea CV cu 50%
Riscul CV creste cu varsta si cu numarul tigarilor fumate
Fumatul pasiv creste riscul de boala coronara
Mecanisme patogenice:
Leziune endoteliala (CO, nicotina)
Vasoreactivitate excesiva, cresterea TA
Nivele crescute de ox LDL
Scade rolul protector al HDL
Nivele crescute de fibrinogen, agregare plachetara crescuta
Oprirea fumatului reduce complicatiile AS si duce la regresia leziunilor
Corelatie puternica cu ateroscleroza:
creste de 2-3 x riscul ptr boala coronara
Creste mortalitatea CV cu 50%
Riscul CV creste cu varsta si cu numarul tigarilor fumate
Fumatul pasiv creste riscul de boala coronara
Mecanisme patogenice:
Leziune endoteliala (CO, nicotina)
Vasoreactivitate excesiva, cresterea TA
Nivele crescute de ox LDL
Scade rolul protector al HDL
Nivele crescute de fibrinogen, agregare plachetara crescuta
Oprirea fumatului reduce complicatiile AS si duce la regresia leziunilor
Fumatul este principala principala cauza prevenibila de deces in
SUA
Determina 438.000 decese anual
35% din acestea sunt cardiovasculare
8% din decese sunt determinate de fumat pasiv
Fumatul determina o pierdere de 5 milioane de ani de viata pe
an
Fumatul este principala principala cauza prevenibila de deces in
SUA
Determina 438.000 decese anual
35% din acestea sunt cardiovasculare
8% din decese sunt determinate de fumat pasiv
Fumatul determina o pierdere de 5 milioane de ani de viata pe
an
Doll R et al. BMJ 2004;328:1519–27.Doll R et al. BMJ 2004;328:1519–27.
Medici nefumătoriMedici nefumători
10 ani10 ani
2424
44
2626
5959
81819494
100100
8080
6060
4040
2020
00
4040 5050 6060 7070 8080 9090 100100
97979191
8181
5959
22
Vârsta (ani)Vârsta (ani)
Sup
ravi
eţui
rea
la
fieca
re v
ârst
ă (%
)S
upra
vieţ
uire
a la
fie
care
vâr
stă
(%)
Medici fumătoriMedici fumători
Risc de CAD de 2-3 ori mai mare la M, de 3-5 ori mai mare la F
CAD principala cauza de deces in DZ
25% din supravietuitorii IMA au DZ, > 50% au anomalii de metabolism
glucidic
Mecanisme de aterogeneza:
Cresterea Lp(a)
Cresterea LDL
Cresterea TG si scaderea HDL
Disfunctie endoteliala
Cresterea agregarii plachetare
Fibrinoliza deficitara (PAI-1 redus)
Proliferarea CMN din medie
Incidenta crescuta a HTA (asociata hiperglicemiei)
Risc de CAD de 2-3 ori mai mare la M, de 3-5 ori mai mare la F
CAD principala cauza de deces in DZ
25% din supravietuitorii IMA au DZ, > 50% au anomalii de metabolism
glucidic
Mecanisme de aterogeneza:
Cresterea Lp(a)
Cresterea LDL
Cresterea TG si scaderea HDL
Disfunctie endoteliala
Cresterea agregarii plachetare
Fibrinoliza deficitara (PAI-1 redus)
Proliferarea CMN din medie
Incidenta crescuta a HTA (asociata hiperglicemiei)
4. Diabetul zaharat4. Diabetul zaharat
??Placa stabila
vs
Placa instabila
Placa stabila
vs
Placa instabila
Ruptura placii instabile- factori declansatori -Ruptura placii instabile- factori declansatori -
Vulnerabilitatea intrinseca a placii
Dimensiunea miezului lipidic
Grosimea capisonului fibros
Infiltratul cu celule inflamatorii
Factori biomecanici:
TA
Frecventa cardiaca
Vasospasm
Vulnerabilitatea intrinseca a placii
Dimensiunea miezului lipidic
Grosimea capisonului fibros
Infiltratul cu celule inflamatorii
Factori biomecanici:
TA
Frecventa cardiaca
Vasospasm
Ruptura placii vulnerabileRuptura placii vulnerabile
Grosimea capisonului fibrosGrosimea capisonului fibros
Capisonul fibros gros = stabilitate
Capison fibros subtire = sansa de ulcerare
Grosimea capisonului fibros este in echilibru intre sinteza de catre CMN si degradarea de enzime proteolitice secretate de celulele inflamatorii in special de macrofage (ex. metaloproteinazele, stromelizina).
Placa se rupe la jonctiunea placii cu peretele normal, unde capisonul fibros este cel mai subtire si nr. de macrofage (celule spumoase) este cel mai mare.
Capisonul fibros gros = stabilitate
Capison fibros subtire = sansa de ulcerare
Grosimea capisonului fibros este in echilibru intre sinteza de catre CMN si degradarea de enzime proteolitice secretate de celulele inflamatorii in special de macrofage (ex. metaloproteinazele, stromelizina).
Placa se rupe la jonctiunea placii cu peretele normal, unde capisonul fibros este cel mai subtire si nr. de macrofage (celule spumoase) este cel mai mare.
Miez lipidic bogat, capison subtire
Miez lipidic bogat, capison subtire
Miez lipidic
Capison fibros
Macrofage, LT
Celule musculare netede
Numarul vasa vasorum la baza placii
Lamina elastica interna
Miez lipidic
Capison fibros
Macrofage, LT
Celule musculare netede
Numarul vasa vasorum la baza placii
Lamina elastica interna
Abundent
Subtire < 150 m
Multe
Putine
Multe
Rupta
Abundent
Subtire < 150 m
Multe
Putine
Multe
Rupta
Sarac
Gros
Putine
Multe
Putine
Indemna
Sarac
Gros
Putine
Multe
Putine
Indemna
Placa vulnerabilaPlaca vulnerabila Placa stabilaPlaca stabila
Miez lipidicMiez lipidic
Davies MJ et al. Circulation 1996;94:2013-20.Davies MJ et al. Circulation 1996;94:2013-20.
Tromboza placii vulnerabileTromboza placii vulnerabile
Ruptura:- 75% din leziuni; n = 298 pts- profil lipidic patologic
Ruptura:- 75% din leziuni; n = 298 pts- profil lipidic patologic
Eroziunea:- 25% din leziuni - asociata cu fumatul- mai frecventa la F
Eroziunea:- 25% din leziuni - asociata cu fumatul- mai frecventa la F
Arbustini E et al. Heart 1999;82:269.Arbustini E et al. Heart 1999;82:269.
Eroziunea placii = denudare endoteliala cu formare de trombus aderent la suprafata; NU EXISTA TROMBOZA INTRAPLACA.
Ruptura placii = ruptura unei parti a capsulei care separa miezul lipidic de lumenul arterial cu expunerea miezului trombogen la sangele circulant. Se produce la marginea capisonului fibros in regiunea de jonctiune cu intima normala, unde capsula este cea mai subtire si cea mai sensibila
Eroziunea placii = denudare endoteliala cu formare de trombus aderent la suprafata; NU EXISTA TROMBOZA INTRAPLACA.
Ruptura placii = ruptura unei parti a capsulei care separa miezul lipidic de lumenul arterial cu expunerea miezului trombogen la sangele circulant. Se produce la marginea capisonului fibros in regiunea de jonctiune cu intima normala, unde capsula este cea mai subtire si cea mai sensibila
EroziuneaEroziunea
RupturaRuptura
Placa vulnerabila la ruptura. - placile cu > 50% miez lipidic, densitate mare de macrofage, capison fibros subtire, densitate redusa a CMN in capison
Se rupe capisonul fibros, sangele patrunde in miezul lipidic, colagenul + factorul tisular sintetizat de macrofage activeaza coagularea + adeziunea si agregarea plachetara.
Trombul poate distorsiona capisonul fibros facandu-l proeminent in lumen.
Placa vulnerabila la ruptura. - placile cu > 50% miez lipidic, densitate mare de macrofage, capison fibros subtire, densitate redusa a CMN in capison
Se rupe capisonul fibros, sangele patrunde in miezul lipidic, colagenul + factorul tisular sintetizat de macrofage activeaza coagularea + adeziunea si agregarea plachetara.
Trombul poate distorsiona capisonul fibros facandu-l proeminent in lumen.
Medicatia hipolipemiantaMedicatia hipolipemiantaMedicamentMedicament Mecanism de Mecanism de
actiuneactiune Efecte adverseEfecte adverse Rezultate studii cliniceRezultate studii clinice
StatineleStatinele
Atorvastatina (10-80 Atorvastatina (10-80 mg)mg)
Fluvastatina (20-80 Fluvastatina (20-80 mg)mg)
Lovastatina (20-80 Lovastatina (20-80 mg)mg)
Pravastatina (20-40 Pravastatina (20-40 mg)mg)
Rosuvastatina (10-40 Rosuvastatina (10-40 mg)mg)
Simvastatina (20-80 Simvastatina (20-80 mg)mg)
Blocarea HMG CoA Blocarea HMG CoA reductazei reductazei hepatocitarehepatocitare
transaminaze,transaminaze,
miopatie, rash, miopatie, rash, tulburari digestive tulburari digestive
evenimente coronare evenimente coronare majore, majore,
mortalitatea coronara, mortalitatea coronara,
AVCAVC
ChelatoaChelatoare de re de acizi acizi biliaribiliari
Colestiramina (4-16 g)Colestiramina (4-16 g)
Colestipol (5-20 g)Colestipol (5-20 g)
Colsevelam (2.6-3.8 g)Colsevelam (2.6-3.8 g)
Inhiba reabsorbtia Inhiba reabsorbtia intestinala a acizilor intestinala a acizilor biliaribiliari
Constipatie, tulburari Constipatie, tulburari digestive, digestive, absorbtie absorbtie
medicamentemedicamente
evenimente coronare evenimente coronare majore, majore,
mortalitatea coronaramortalitatea coronara
Acid Acid nicotinicnicotinic
Cristalin (1.5 – 3g)Cristalin (1.5 – 3g)
Retard (1-2g)Retard (1-2g)
Elib sustinuta (1-2g)Elib sustinuta (1-2g)
Scade secretia de Scade secretia de VLDL hepaticVLDL hepatic
Rash, hiperuricemie, Rash, hiperuricemie, TTGO anormal, TTGO anormal,
gastritagastrita
transaminazetransaminaze
evenimente coronare evenimente coronare majore, majore,
mortalitatii globalemortalitatii globale
FibratiiFibratii
Clofibrat (1g x 2)Clofibrat (1g x 2)
Gemfibrozil (600 mg x Gemfibrozil (600 mg x 2)2)
Fenofibrat (200 mg)Fenofibrat (200 mg)
Stimularea f. nuclear Stimularea f. nuclear de transcriptie de transcriptie PPAR-PPAR- ptr LPL, apo ptr LPL, apo CII si AICII si AI
Rash, tulburari Rash, tulburari digestive, miopatie, digestive, miopatie,
litiaza biliara, litiaza biliara, transaminaze, DEtransaminaze, DE
evenimente coronare evenimente coronare majoremajore
Inhibitorii Inhibitorii absorbtieabsorbtiei de i de colesterocolesteroll
Ezetimib (10 mg)Ezetimib (10 mg) Blocarea selectiva a Blocarea selectiva a NPC1L1 in enterocitNPC1L1 in enterocit Idem statineIdem statine Studii in curs de Studii in curs de
desfasuraredesfasurare
National Cholesterol Education Program. Adult Treatment Panel III. JAMA 2001;285:2486-97.National Cholesterol Education Program. Adult Treatment Panel III. JAMA 2001;285:2486-97.
CARACTERISTICELE CLASELOR TERAPEUTICE HIPOLIPEMIANTE
clasa LDL TG HDL
STATINE 18 – 55% 7 – 30% 5 – 15%
FIBRATI 5 – 20% 20 – 50% 10 – 20%
RASINI 15 – 30% - 3 – 5%
ACID NICOTINIC
5 – 25% 20 – 50% 15 – 35%
NCEP Adult Treatment Panel III. JAMA. 2001;285:2486-2497.
Rosuvastati
n
Atorvastatin
Simvastatin
Pravastatin
FU = 6 sapt
Rosuvastati
n
Atorvastatin
Simvastatin
Pravastatin
FU = 6 sapt
Jones PH et al. STELLAR Study. Am J Cardiol 2003;92:152–60. Jones PH et al. STELLAR Study. Am J Cardiol 2003;92:152–60.
**
XX
XX
–60–60
–50–50
–40–40
–30–30
–20–20
–10–10
00
Doza (mg)Doza (mg)1010 2020 4040 8080
XX
XX
n=648n=648
n=473n=473n=634n=634
n=485n=485
††‡‡
Scad
ere
a L
DL-C
fata
de
baselin
e (
%)
Scad
ere
a L
DL-C
fata
de
baselin
e (
%)
XX
Potenta hipolipemianta a statinelor este diferitaPotenta hipolipemianta a statinelor este diferitaPotenta hipolipemianta a statinelor este diferitaPotenta hipolipemianta a statinelor este diferita
2431 adulti cu LDL > 160 mg/dl; TG < 400 mg/dl
Factorii clinici ce influenteaza scopurile medicatiei hipolipemiante
Factorii clinici ce influenteaza scopurile medicatiei hipolipemiante
Afectarea AS = RISC INALT
Boala coronariana cunoscuta
Stenoze carotidiene
aterosclerotice simptomatice
Boala arteriala periferica
Anevrismul de aorta abdominala
Diabetul zaharat
Afectarea AS = RISC INALT
Boala coronariana cunoscuta
Stenoze carotidiene
aterosclerotice simptomatice
Boala arteriala periferica
Anevrismul de aorta abdominala
Diabetul zaharat
Factorii de risc
Fumatul
TA > 140/90 mmHg
HDL colesterol < 40 mg/dl
Antecedente heredocolaterale
de boala coronariana
Varsta M > 45 ani ; F > 55 ani
Factorii de risc
Fumatul
TA > 140/90 mmHg
HDL colesterol < 40 mg/dl
Antecedente heredocolaterale
de boala coronariana
Varsta M > 45 ani ; F > 55 ani
National Cholesterol Education Program. Adult Treatment Panel III. JAMA 2001;285:2486-97.National Cholesterol Education Program. Adult Treatment Panel III. JAMA 2001;285:2486-97.
Scopul valorilor LDL colesterolului in functie de profilul de risc clinic
Scopul valorilor LDL colesterolului in functie de profilul de risc clinic
Grundy SM et al. NCEP ATP III Report. Circulation 2004;110:227-39. Grundy SM et al. NCEP ATP III Report. Circulation 2004;110:227-39.
Categorie de risc LDL tinta nivel LDL la care nivel LDL se initiaza la care se initiaza
schimbarea terapia stilului de viata medicamentoasa
BC sau echivalent <100 mg/dL 100 mg/dL 100 mg/dLde BC(risc la 10 ani >20%) < 70 mg/dl optional < 100 mg/dl optional
>2+ factori de risc <130 mg/dL 130 mg/dL risc la 10 ani 10%-20%: (risc la 10 ani: 10-20%) 130 mg/dL
(100-129 mg/dl optional)
risc la 10 ani <10%:
160 mg/dL
0-1 factori de risc <160 mg/dL 160 mg/dL 190 mg/dL
Categorie de risc LDL tinta nivel LDL la care nivel LDL se initiaza la care se initiaza
schimbarea terapia stilului de viata medicamentoasa
BC sau echivalent <100 mg/dL 100 mg/dL 100 mg/dLde BC(risc la 10 ani >20%) < 70 mg/dl optional < 100 mg/dl optional
>2+ factori de risc <130 mg/dL 130 mg/dL risc la 10 ani 10%-20%: (risc la 10 ani: 10-20%) 130 mg/dL
(100-129 mg/dl optional)
risc la 10 ani <10%:
160 mg/dL
0-1 factori de risc <160 mg/dL 160 mg/dL 190 mg/dL
Cholesterol Treatment Trialists: statinele
reduc MACE la 5 ani cu 20% indiferent de profilul lipidic initial
Cholesterol Treatment Trialists: statinele
reduc MACE la 5 ani cu 20% indiferent de profilul lipidic initial
CTT Collaborators. Lancet 2005, 366:1267-78.CTT Collaborators. Lancet 2005, 366:1267-78.
14 studii clinice cu
statine vs placebo
intre 1994 -2004
N = 90,056:
- 47% BCI
- 21% DZ
- 55% HTA
Durata medie de
urmarire: 4, 7 ani
14 studii clinice cu
statine vs placebo
intre 1994 -2004
N = 90,056:
- 47% BCI
- 21% DZ
- 55% HTA
Durata medie de
urmarire: 4, 7 ani
Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239
Dovezile epidemiologice şi studiile demonstreaza că pentru reducerea LDL-C cu 30 mg/dL riscul relativ de
boala coronara se reduce cu 30%
Dovezile epidemiologice şi studiile demonstreaza că pentru reducerea LDL-C cu 30 mg/dL riscul relativ de
boala coronara se reduce cu 30%
LDL-C cu 30 mg/dl
RR = 30%
..