ANTIMICOBACTERIENE

bacterii g(+), strict aerobe - bacili acid-alcoolo rezisteni bacili rezisteni la condiii exterioare defavorabile (umiditate, cldur)Timp de generaie 12-18 ore Supravieuire n interiorul macrofagelorGenul MycobacteriumStructura peretelui celularCantitate mic de peptidoglican60% glicolipide legate covalent - perete impermeabilPeptidoglicanii - previn liza osmotic Acizii micolici mpiedic intrarea n celul a substanelor chimice mpiedic aciunea litic a fagocitelor - capacitate de supravieuire n interiorul fagocitelor

Mycobacterium leprae bacil Hansen - micobacterie uman, agent etiopatologic al leprei

Nontuberculous mycobacteria (NTM) - >60 specii oportunisteMycobacterium avium intracelular, bacterie implicat n producerea unor infecii oportuniste la pacienii bolnavi de SIDA.Complexul tuberculosisMycobacterium tuberculosis Bacil Koch (micobacterie uman)Mycobacterium bovis micobacterie animal (bovin)Mycobacterium africane micobacterie uman

Tuberculoza Date generaleinfecie bacterian, transmisibil, cu evoluie cronic i cu o larg rspndire n populaie Transmitere pe cale aerian prin intermediul sputei sau salivei (bacil Koch)Tuberculoza pulmonarapare mai ales prin reactivarea focarelor nodulare din apexul pulmonar - rspndire pe cale bronicSimptomatologie tears, chiar absent!!!!Tusea persistent + expectoraieDurere toracicSimptome generale: indispoziie, astenie, oboseal, inapeten i/sau deficit ponderal, subfebriliti, transpiraii nocturne sau determinate de eforturi miciDispnee - dependent de extinderea leziunilor Hemoptizie - dup o evoluie prelungitPleurezia tuberculoasTuberculoza extrapulmonar (meningita TBC, tuberculoz renal, peritonit TBC, pericardit TBC, TBC ganglionar, TBC osoas i articular, TBC gastrointestinal, TBC hepatic, TBC miliar)Tuberculoza cronic, Tuberculoz la infectaii HIV

Profilaxia tuberculozeiDepistarea cazurilor IDR la tuberculin sau PPD (preparat proteic purificat)Izolarea cazurilor pn la negativarea culturilorVaccinare BCGPrincipii de chimioterapie Strategia DOT (tratament sub direct observaie) a OMSPluriterapieAdministrare intermitent - 2/7 sau 3/7 (efect post-antibiotic)Durat mare a tratamentului - ritm lent de replicare bacterian - existena n leziunile tuberculoase a unei fraciuni de germeni cu replicare mult ncetinit sau stagnant, protejai de mediul avascular al leziunilor cazeoase i/sau de sediul lor intracelular

Regimurilor clasice i moderne - bifazice (2/4 sau 3/6)

- faza iniial intensiv (faz de atac) 2 sau 3 luni - eliminarea bacililor extracelulari (liberi) cu proliferare rapid i continu n leziunile necrotic-cazeoase - faza de continuare (4 sau 6 luni) consolidarea rezultatului terapeutic

Clasificarea chimioterapicelor antituberculoase

Numele grupuluiCompusGRUPUL 1Compui de prima linie de uz oralIzoniazid, Etambutol, Pirazinamid, RifampicinRifabutin, RifapentinGRUPUL 2Compui injectabili - MDRStreptomicina* (prima linie)Amikacina, Kanamicina, Capreomicina, ViomicinaGRUPUL 3Fluorochinolone - MDRMoxifloxacina, Gatifloxacina, Levofloxacina, Ofloxacina, CiprofloxacinaGRUPUL 4Compui bacteriostatici de linia a 2-a, de uz oral - MDREtionamida, Protionamida, Cicloserina, Terizidona, Acidul p-aminosalicilicGRUPUL 5Compui de linia a 3-aBedaquilinLinezolid, Clofazimin, Amoxicilina/acid clavulanic, Tioacetazona, Imipenem/Cilastatin, Meropenem, ClaritromicinaTioridazin, Arginin, Vitamina D

ISONIAZIDAHidrazida izonicotinic, HIN, Isoniazidum (of. FRX)Tuberculostatic major, I-linie Sinteza Baitzer

EnzimeInhA, KasA (codificate de genele inhA, kasA) sinteza ac. micolicKat G (catalazoperoxidaze) detoxifiere (combaterea pH-ului sczut din timpul arderilor oxidative din fagocitele umane) Mecanism de aciunebioactivare n celula micobacterianHIN-ul activat inhib sinteza acidului micolic prin blocarea InhA i KasABlocheaz KatG - inactivarea peroxidului de hidrogen, respectiv a radicalilor liberi - leziuni ADN, blocarea metabolismului NAD).bactericid - micobacterii n faz proliferativbacteriostatic micobacterii cu metabolism mai puin activRezistena se dezvolt rapid

Proprieti farmacocineticeAbsorbie rapid i aproape complet, redus de alimentedistribuie larg - inclusiv n fluidele pleurale, ascitice, saliv, LCRpenetreaz bine n esuturile lezionale, cazeoasemetabolizare diferit n funcie de genotip (inactivatori rapizi sau leni) acetilareeliminare urinarIndicaii terapeuticeCurativ - pluriterapietuberculoz pulmonar i extrapulmonar (genito-urinar, ganglionar, osoas, articular)pleurezie i peritonit tuberculoas, meningit tuberculoas (injectare intrameningeal)Profilacticcopii i tineri (0-24 ani) cu reacie tuberculinic, fr a fi vaccinai BCG persoane cu leziuni pulmonare fibroase apicale, cu reacie tuberculinic foti bolnavi de tuberculoz avnd diabet, silicozseropozitivi HIV cu reacie tuberculinic mai mare de 10 mm300 mg/zi, oral ntr-o singur doz, 6-12 luniSpecialitiISONIAZID comprimate 50 mg, 100 mg, 150 mg, 300 mg, sirop 10mg/ml, fiole 5-10 mlRIFATER drajeuri (Rifampicin -120 mg, HIN - 50 mg, Pirazinamid - 300 mg)RIMACTAN drajeuri (Rifampicin - 300 mg, HIN - 150mg)

Frecven crescut - vrstnici, alcoolici, acetilatori lenihepatotoxicitate -acetil-hidrazina format prin metabolizare ce se leag covalent de proteinele hepaticetulburri neurologice: neuropatii periferice cu parestezii, polinevrite, nevrit optic (n special la asociere cu etambutol), cefalee, tulburri psihice, stri confuzionale, pierderi de memorie, convulsii - deficit de piridoxin - contracarare prin aport exogen de VitB6 (10 mg/zi).reacii hematologice trombocitopenie, anemie hemolitic (persoanele cu deficit de G6PD), agranulocitozreacii cardiovasculare hipertensiune arterial, bufeuri vaso-motorii - blocarea MAO, consum de alimente bogate n tiramin (brnzeturi fermentate).tulburri endocrine i metabolice hiperglicemie, hipocalcemie, porfirie, ginecomastie, cretere ponderalreacii dermatologice i alergice pelagr (deficien de acid nicotinic), dermatite exfoliative, sindrom Stevens-Johnson, urticarie, erupii acneiforme, edem angioneurotic, lupus eritematos. Contraindicaiiinsuficien hepatic grav, psihoze, epilepsie, atac cerebral, nevrite, hipersensibilitate la HIN, alergii, insuficien renal sever, deficit n G6PDReacii adverse. Contraindicaii

ETAMBUTOL[S(+), S(+)]-2,2-(1,2-etilendiamino)-bis-1-butanol

Obinerea 2-amino-1-butanoluluiMecanism de aciunebactericid asupra bacililor tuberculoi intra i extracelulari n faz de multiplicareblocheaz locurile de legare ale acizilor micolici - acumulare n celulele bacteriene - moartea celulelorFormeaz chelai cu unele metale indispensabile metabolismului bacterianIndicaiituberculoza pulmonar pluriterapietuberculoz rezistent la HIN sau alte tuberculostatice (testare a susceptibilitii micobacteriene)infecii produse de complexul Mycobacterium avium sau alte micobacterii atipiceMYAMBUTOL, DEXAMBUTOL comprimate a 250mg, 400mg, 500 mg, fiole 1g/10mlMYNAH comprimate (a 200 mg, 250mg, 300 mg etambutol i 100 mg HIN)

Reacii adverse nevrit opticInteraciunisruri de aluminiu (antiacide) reduc absorbia etambutoluluimetronidazol, nitrofurantoin crete riscul de producere a neuropatiilor periferice

PIRAZINAMIDAPirazinamidum, pirazin-2-carboxamidMecanism de aciuneBactericid - bacili intracelulari n stare latent, bacililor prezeni n leziuni anoxice, inflamate activitate strict dependent de pH, bactericid la pH 5 i inactiv la pH neutru

Reacii adversehepatotoxicitate (metabolizare la acid pirazinoic)toxicitate renal hiperuricemie (inhibarea eliminrii renale a acidului uric de ctre acidul pirazinoicartralgii (articulaii mici umr, genunchi, mini), mialgiialte reacii: grea, vom, anorexie, fotosensibilizare

Contraindicaiitulburri hepatice i renale graveGutse administreaz cu precauie n caz de alptare, diabet zaharat

Interaciuniuricozurice antagonism cu probenecidul i sulfinpirazonaIndicaii. Administrare - tuberculoz pulmonar sterilizarea esuturilor inflamate, acide, uciderea bacililor intracelularioral, pluriterapiePIRILENE, TEBRAZYDE, PYRAZINAMID comprimate a 500 mgRIFATER - drajeuri (PZA - 300 mg, Rifampicin -120 mg, HIN 50 mg)

ETIONAMIDAETHIONAMIDUM (of. FRX)- 2-etil-piridin-4-carbotioamidaantituberculos de rezerv, linia a 2-aMecanism de aciune-bacteriostatic la doze terapeutice i bactericid la doze ridicatebactericid n doze terapeutice asupra bacilului lepreiInhib sinteza acizilor micolici dup activareRezistena se dezvolt rapid n monoterapieIndicaii. Mod de administraretuberculoz pulmonar i extrapulmonar multirezistent, inclusiv meningit tuberculoasinfecii pulmonare produse de micobacterii atipicelepr lepromatoas (multibacilar) tratament de scurt durat (13 sptmni) n asociere cu rifampicina i dapsona sau clofaziminapluriterapie, oral, aduli i copiiTRECATOR - comprimate a 750 mg, ETHATYL comprimate a 250 mg

Activitate antibacterian i proprieti farmacocinetice similare cu etionamidatoleran digestiv superioartratamentul leprei la pacieni ce nu accept tratamentul cu clofazimin pluriterapie (+ rifampicin, dapson, izoniazid)PETEHA comprimate a 250 mgISOPRODIAN comprimate (protionamida 350 mg, dapson 100 mg, izoniazid 350 mg)PROTIONAMIDAPROTHIONAMIDUM 2-propil-piridin 4-carbotioamidatuberculostatic de rezerv, linia a 2-a

CHIMIOTERAPICE ANTILEPROASE LEPRA = BOALA HANSENAgent patogen Mycobacterium leprae bacil HansenTransmiterecale aerian (secreii nazale i saliv)contact direct cu leziunile cutanate ale bolnavilor cu lepr lepromatoasPerioad de incubaie - 2 20 - 40 de aniTropism fa de nervii periferici, tegumente i mucoaseForme ale boliilepra tuberculoid (paucibacilar) necontagioas, evoluie relativ benignlepra lepromatoas contagioas, evoluie grav

Lepra tuberculoid (lepra paucibacilar)

lepride -leziuni reduse numeric, asimetrice, hipocrome, insensibileafectarea nervilor periferici (membre) - hipoestezie, anestezie ce merge pn la paralizie, tulburri trofice (ulceraii) - mutilri LEPRIDE

Lepra lepromatoas (lepra multibacilar)Leproame - leziuni numeroase, bilaterale, simetrice, de tip nodular sau placheteleziunile nervoase de tip neuropatii periferice distaleretracii tendinoase, amputaii spontane, ulceraii atoneobstrucie nazal, distrugeri ale cartilajelor nazale, cecitate, alopecie la nivelul genelor i sprncenelorFacies leonine (pierderea genelor si sprincenelor)

Facies leonine (leproame)keratita leproasa (opacifiere corneeana)

Mutilari leproase

Chimioterapia lepreiLinia I-a- DAPSON + CLOFAZIMIN + RIFAMPICINtratare + reducerea efectelor secundare + reducerea recderilorscurtarea perioadei de terapie - 6 luni pentru forma tuberculoid - 12-24 de luni pentru forma lepromatoas

Linia a II-a- ETIONAMIDA, PROTIONAMIDA (antituberculoase minore)- MINOCICLINA (antibiotic tetraciclic cu spectru larg)- CLARITROMICINA (antibiotic macrolidic nepolienic)- OFLOXACINA (fluorochinolon de generaia a 2-a)OMS - Multidrug Therapy MDR 1982

de tip 1 (reacii de inversie) primele 6 luni de tratament

agravarea leziunilor cutanate, agravarea afectrii nervoase - pareze i paralizii ireversibile.terapie cu corticosteroizi (prednison - 40-60mg/zi)

de tip 2 (ENL eritem nodos lepros)

reacie alergic imun - lepr multibacilar primul an de tratamentexacerbarea manifestrilor cutanate febr, nevrite, limfadenit, artrit la nivelul articulaiilor mari, glomerulonefritReacii leproase - episoade inflamatorii acute sau de origine imunologic

DAPSONA4,4-diamino-difenil-sulfona (DDS)

a) Aciunea antimicobacterianbacteriostatic inhib sinteza acidului folic prin inhibarea dihidropteroat sintetazei - blocheaz sinteza ADN-ului bacterian

b) Aciune antiinflamatoareinteracioneaz cu neutrofilele, mpiedicnd mai multe funcii ale acestora

c) efect imunosupresiv inhib migrarea neutrofilelor ctre esuturile afectate Mecanism de aciune

lepr pluriterapie (indicaie major)malarie curativ i profilactic (+ pirimetamin + acid folinic) pneumonie produs de Pneumocystis carinii curativ i profilactic la pacienii bolnavi de SIDA (oral, + trimetoprim, 21 de zile)toxoplasmoz, leishmanioz profilactic, curativ (+ pirimetamin + acid folinic)

dermatit herpetiform, pemfigus (100 mg/zi, timp de mai muli ani)alte indicaii: sarcom Kaposi, maladia Alzheimer, encefalopatia spongiform bovin (boala Creutzfeldt-Jakob), poliartrit reumatoid, lupus eritematos

DAPSONE, AVLOSULFON comprimate a 50 mg i 100 mg

ISOPRODIAN comp. (protionamid 350 mg, dapson 100 mg, izoniazid 350 mg)Indicaii terapeutice. Mod de administrare

tulburri hematologice - anemie hemolitic (!!!!deficit de G6PDH)tulburri gastrointestinale - anorexie, greuri, vrsturi, dureri abdominaletulburri neurologice - nevrite periferice, neuropatii motorii, miastenii - ntreruperea tratamentului Sindromul Dapson febr, prurit cutanat, limfadenopatie, splenomegalie, icter, mononucleozContraindicaiiPacieni cu deficit de G6PDHInsuficien hepatic i renalPacieni hiperalergici

InteraciuniRifampicina efect inductor enzimaticClofazimina Dapsona antagonizeaz efectul antiinflamator al clofazimineiPAB i derivai (procaina, benzocaina) reduc efectul antilepros al dapsonei.Reacii adverse. Contraindicaii

CLOFAZIMINAColorant fenazinic (rou)a) Activitate antibacterian (bacteriostatic)micobacterii, Actinomyces, Nocardiab) Aciune antiinflamatoare i imunosupresiv- stimuleaz sinteza i eliberarea prostaglandinelor E2 din macrofagedistribuie preferenial n esuturile grase, macrofage i sistemul reticuloendotelialNu traverseaz bariera hemato-encefalic intact, traverseaz placenta, difuzeaz n laptele maternT1/2 = 70 zileColoreaz n rou secreiile fiziologice

Indicaii terapeutice. Mod de administrarelepr (+ DDS+ rifampicin) - ncrcare de 300 mg/lun + 50 mg/zieritem nodos lepros 300 mg/zi, maximum 3 lunialte indicaii: boala Crohn, leishmanioze, ulcere cronice ale pieliiReacii adverse

dureri abdominale, diaree (administrare n timpul mesei sau cu lapte)colorarea n rou-brun a pielii, prului, lacrimilor, salivei, corneeiobstrucii intestinale subacute (doze mari)edeme ale membrelor inferioare (mpiedic drenarea limfatic normal)

SpecialitiLAMPRENE caps 50 mg, 100 mg

TALIDOMIDA(+)- a-(N-ftalimido)-glutarimida1956-1960-1998S izomer teratogenR izomer activ terapeutica) Efect imunomodulator i antiinflamatorinhib sintezei i/sau eliberrii TNF-acrete producia de interleukine-2 i a interferonului-gmpiedic migrarea i adeziunea leucocitelor de celulele endoteliale sau dac adeziunea de peretele endovascular a avut deja loc, mpiedic detaarea acestora i transmigrarea leucocitelor n esuturile extravasculareb) Inhib angiogenezac) Efect sedativ-hipnotic

FOCOMELIE

Lepr (antiinflamator) - indicaie majorterapia manifestrilor acute cutanate ale eritemului nodos lepros (ENL)

Alte indicaii (imunosupresiv, antiinflamator, antiangiogenezic)boala Crohnlupus eritematosprevenirea respingerilor de grefe (pacieni cu transplant de mduv)lichen plan erozivprevenirea i terapia stomatitelor aftoase la pacieni imunodeprimaitumori maligne (cerebrale, melanoame)

Specialiti

THALIDOMIDE LAPHAL capsule a 50mgTHALOMIDE (Celgene) capsule a 50 mg, 100 mg, 200 mgIndicaii terapeutice