sindromul sjogren primitiv si secundar - … · denumire - istoric boala miculicz – 1888 sindrom...

SINDROMUL SJOGREN

PRIMITIV SI SECUNDAR Prof. Coman Tanasescu

Spitalul Colentina

DEFINIŢIE

Boală sistemică, autoimună

Afectează glandele exocrine

Infiltrate de limfocite, monocite sau

plasmocite - glandele salivare si lacrimale

Xerostomie

Xeroftalmie

Artrită

Denumire - istoric

Boala Miculicz – 1888

Sindrom Gougerot – 1925

Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca

Sindrom sicca

Exocrinopatie autoimună

Epiteliopatie autoimună

Femei – bărbaţi = 9/1

25 – 60 ani, perimenopauză, f.rar la copii

PRIMAR – fără altă boală (50%)

- hipertrofie parotide 30%

- antiRo/SS-A, antiLa/SS-B

SECUNDAR – altă boală de colagen, artrita reumatoidă !!!

- VHC, HIV

- serologia bolii principale

PATOGENIE

Stimulare cronică a sistemului imun

Histologic – infiltrate focale cu limfocite (B,

T) şi plasmocite

Infiltratele cresc şi ocupă limitanta internă a

glandelor exocrine – disfuncţie, hipertrofie,

degenerare, necroză, atrofie

PATOGENIE

Inflamaţia cronică autoimunitate

Apoptoza celulară – infecţii (HCV, EBV, HIV)

Disfuncţie iniţială a sistemului nervos autonom

Predispoziţie genetică primar - HLA B8-DR3, DRw52

secundar – HLA DR4

Anomalie în secreţia de acetilcolină

PATOGENEZA

Epitelita autoimună-patogeneza moleculară şi contribuţia limfocitelor

Rolul stress-ului în declanşarea SS

Proteomica salivară în SS

Caracterele epitelitei autoimune

Epiteliu normal=echilibru între lf. Th1 şi Th2

Leziuni precoce/uşoare →prezente citokine

sintetizate de lf. Th2 (IL-4, IL-13) cu rol in

imunitatea umorală

Leziuni SS avansate→predomină lf .Th1

-elaborează IL-2;IL-3;IFNγ;IL-10;TNFα

-se corelează cu IL-12 si IL-18

Interleukinele 18 şi 12

Produse de :

1.celule prezentatoare de antigen activate: macrofage,celule dendritice ,limfocite B

2.alte tipuri celulare:epiteliale,osteoclaste

Rol semnificativ în răspunsul imun:

1.recrutare/activare de celule inflamatorii

2.switch Th2/Th1

3.secreţie de citokine-IFNγ ,TNFα ,IL-4

Interleukina 18

Exprimată de macrofage CD 68+

Creşterea expresiei se corelează cu :

1.leziuni avansate=

↑scor focus

↑nr.limfocite T şi B

↑nrCPA(MΦ,dendritice)

2.mărirea volumului gld.salivare

3.scăderea nivelului seric al C4

Interleukina 12

Exprimată predominant la nivelul

limfocitelor B infiltrative

Lf.B infiltrative IL-12(+)se corelează

negativ cu: -scor focus

-nr celule IL-18(+)

Scăderea expresiei IL-12 se asociază

cu :

-mărirea volumuui gld.salivare

-scăderea nivelului C4

Caracterele epitelitei autoimune

Expresia interleukinelor 18 şi 12 = predictor al evoluţiei bolii :

IL-18 =factor de prognostic negativ

IL-12=factor de prognostic ,,protectiv”

Nivelul seric scăzut al C4 / crioglobuline Ig Mk reprezintă factor de prognostic pentru evoluţia severă limfom / glomerulonefrită

Histopatologia SS

Glanda salivara Tesut hepatic

Tesut pulmonar Tesut renal

Stress-ul : factor de risc pt SS

Stress prelungit=>Hipofuncţia ax HPA şi ax SNsimpatic-MSR

↓ nivel glucocorticoizi & catecolamine => alterare transport celular,proliferare,secreţie citokine,producţie Ac, activitate citolitică

Interacţiune stress-alele predispozante-factori hormonali =>activare autoimunitate

Studii retrospective au relevat preexistenţa unui stress negativ major la pacienţi ce nu au putut dezvolta strategii adaptative

↑Risc relativ de apariţie SS în cazul absenţei suportului social

Proteomica salivară în SS

Proteom=set complet de proteine produs de un organism

Noradrenalina controlează secreţia proteică salivară , acetilcolina - apa şi electroliţii

Modificări proteice salivare în SS datorită :

-injuriei oxidative

-citokinelor proinflamatorii

Proteine antimicrobiene salivare=defensine şi catelicidine

Proteomica salivară în SS

Studiul proteomicii salivare poate ajuta la :

- prevenirea complicaţiilor buco-

dentare/oculare

- dezvoltarea de noi terapii pt bolile

inflamatorii

Manifestările digestive

Glandele salivare – 1,5 l salivă/24 ore

parotide – 70% saliva stimulată

submandibulare – 80% saliva nestimulată (repaus)

sublinguale – sub baza limbii

glande salivare minore – buze, mucoasa jugală etc. –

10%

lubrifiere, curăţare, facilitarea inghiţirii, prevenirea

proliferării virale, microbiene, fungice, control pH (carii

dentare), digestie

Manifestările digestive

Uscăciunea gurii

Deglutiţie dificilă

Dificultăţi de vorbire

Modificări de gust, senzaţie de arsură

Patologie dentară

BRGE – absenţa salivei alcaline

Candidoză orală

Insomnie

BIOPSIE GLANDE SALIVARE MINORE

Alte cauze de xerostomie

psihogenă

deshidratare

diabet zaharat

traumatisme

medicaţie :

- psihitrope

- parasimpatolitice

-antihipertensive

iradiere

congenital

infecţie virală

Manifestările oculare

Glandele lacrimale – unghiul extern

Secreţia se acumulează în unghiul intern şi se elimină prin canalele lacrimale

Apă + elemente vitale pentru sănătatea ochiului : factori de creştere epitelială, fibronectină, vitamine, agenţi antimicrobieni, substanţe ce nutresc globul ocular

Manifestările oculare

Uscăciune, durere oculară, tulb. vedere

Fotofobie, prurit

Agravare spre seară

Alte cauze: blefarita, infecţii virale, iritaţie de la lentile, medicamente (antihistaminice, diuretice, psihotrope)

Test SCHIRMER – sub 5 mm în 5 minute

- colorare cu Roz Bengal

Manifestări sistemice

Sindrom reumatoid – similar cu PR

Limfom malign non-Hodgkin LB

Raynaud – precoce, debut

Miozita – 20%

Piele – uscăciune (55%) hiperkeratoză,

prurit

Vaginal – dispareunie

Manifestări sistemice

Rinosinusale

Pulmon – traheobronşita sicca, FID,

pneumonii interstiţiale

Secreţie gastrică – HP, limfom MALT

Hepatic – CBP, VHC

Manifestări sistemice

Vasculite – purpură, mononevrită multiplex

Polineuropatii

Renal (cistita cronică, litiaza, GN)

Tiroidita autoimună

Aspecte umorale

VSH (90%), hipergamaglobulinemie (80%)

Autoanticorpi

Factor reumatoid - 95%

Antinucleari – 90%

Anti-SS-A - 80% (Ro)

Anti-SS-B - 50% (La)

DIAGNOSTICUL POZITIV

- Criterii Consens Americano-European -

1.Simptome xeroftalmie > 3 luni

2.Semne xeroftalmie = Schirmer(+); eroziuni

corneene

3.Simptome xerostomie > 3 luni

4.Teste (+) pt scăderea secreţiei salivare

5.Scor focus > 1 (biopsie gl. salivare minore)

6.AutoAc (+)=anti SS-A, SS-B

Diagnostic diferenţial al hipertrofiei

de glande salivare

30% SS primar

Unilaterală – neoplasm, infecţii, obstrucţie

Bilaterală asimetrică

Sjogren

Boli granulomatoase – sarcoidoza, tbc, lepra

HIV

Bilaterală simetrică

Diabet, ciroza, hiperlipoproteinemia

Pancreatita cronică

Hipofuncţie gonadală, ingestie fenilbutazona

PROGNOSTIC

Boală cronică foarte lent progresivă

Cea mai benignă dintre bolile autoimune

Morbiditate mare

Mortalitate redusă

Risc limfom x 44

TRATAMENT

Lacrimi artificiale

Agonişti colinergici

Metotrexat, ciclofosfamida

Corticoterapie

Hidroxiclorochina 200 mg/zi

Raţionamentul tentativelor terapeutice

IFNα uman (cp. perlingual): acţiune antivirală (în sarcom Kaposi HIV+ , hepatite VHB / VHC)

! INEFICIENT

Anti TNFα justificaţi din cauza :

-excesului intralezional de TNFα

-distrucţiei prin up-regulation a Fas

-stimulării secretiei epiteliale de MMP

-up-regulation a MIP-1 şi CCR4

! INEFICIENŢI

Limfocitul B - ţintă a terapiei biologice

Rolurile LB :

-produce Ac => complexe imune

-etaleaza Ag ,promoveaza costimularea=>lf.T activ

-eliberează citokine=>↑ inflamaţia

-formează structuri limfoide organizate

Studiile mici cu Rituximab(375 mg/m²/sapt x 4), Epratuzumab(360mg/m²/2 sapt x 4) si titrul BAFF au fost pozitive,dar nu suficiente pt confirmarea eficacităţii

Efalizumab = date contradictorii

Noi abordări terapeutice în SSP

Studii clinice randomizate negative pentru:

-comprimate perlinguale cu IFNα

-inhibitori de TNFα (infliximab, etanercept)

Biologice aflate in studiu:

-Rituximab (anti CD 20)

-Epratuzumab (anti CD 22)

-Efalizumab (anti CD 11)

Biologice de avut în vedere (dpdv al mecanismului

de acţiune):- anti Interferon α

- CTLA 4-Ig (Abatacept)