sindromul sjogren primitiv si secundar - … · denumire - istoric boala miculicz – 1888 sindrom...

32
SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR Prof. Coman Tanasescu Spitalul Colentina

Upload: tranmien

Post on 06-Sep-2018

231 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

Page 1: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca

SINDROMUL SJOGREN

PRIMITIV SI SECUNDAR Prof. Coman Tanasescu

Spitalul Colentina

Page 2: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca

DEFINIŢIE

Boală sistemică, autoimună

Afectează glandele exocrine

Infiltrate de limfocite, monocite sau

plasmocite - glandele salivare si lacrimale

Xerostomie

Xeroftalmie

Artrită

Page 3: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca

Denumire - istoric

Boala Miculicz – 1888

Sindrom Gougerot – 1925

Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca

Sindrom sicca

Exocrinopatie autoimună

Epiteliopatie autoimună

Page 4: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca

Femei – bărbaţi = 9/1

25 – 60 ani, perimenopauză, f.rar la copii

PRIMAR – fără altă boală (50%)

- hipertrofie parotide 30%

- antiRo/SS-A, antiLa/SS-B

SECUNDAR – altă boală de colagen, artrita reumatoidă !!!

- VHC, HIV

- serologia bolii principale

Page 5: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca

PATOGENIE

Stimulare cronică a sistemului imun

Histologic – infiltrate focale cu limfocite (B,

T) şi plasmocite

Infiltratele cresc şi ocupă limitanta internă a

glandelor exocrine – disfuncţie, hipertrofie,

degenerare, necroză, atrofie

Page 6: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca

PATOGENIE

Inflamaţia cronică autoimunitate

Apoptoza celulară – infecţii (HCV, EBV, HIV)

Disfuncţie iniţială a sistemului nervos autonom

Predispoziţie genetică primar - HLA B8-DR3, DRw52

secundar – HLA DR4

Anomalie în secreţia de acetilcolină

Page 7: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca

PATOGENEZA

Epitelita autoimună-patogeneza moleculară şi contribuţia limfocitelor

Rolul stress-ului în declanşarea SS

Proteomica salivară în SS

Page 8: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca

Caracterele epitelitei autoimune

Epiteliu normal=echilibru între lf. Th1 şi Th2

Leziuni precoce/uşoare →prezente citokine

sintetizate de lf. Th2 (IL-4, IL-13) cu rol in

imunitatea umorală

Leziuni SS avansate→predomină lf .Th1

-elaborează IL-2;IL-3;IFNγ;IL-10;TNFα

-se corelează cu IL-12 si IL-18

Page 9: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca

Interleukinele 18 şi 12

Produse de :

1.celule prezentatoare de antigen activate: macrofage,celule dendritice ,limfocite B

2.alte tipuri celulare:epiteliale,osteoclaste

Rol semnificativ în răspunsul imun:

1.recrutare/activare de celule inflamatorii

2.switch Th2/Th1

3.secreţie de citokine-IFNγ ,TNFα ,IL-4

Page 10: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca

Interleukina 18

Exprimată de macrofage CD 68+

Creşterea expresiei se corelează cu :

1.leziuni avansate=

↑scor focus

↑nr.limfocite T şi B

↑nrCPA(MΦ,dendritice)

2.mărirea volumului gld.salivare

3.scăderea nivelului seric al C4

Page 11: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca

Interleukina 12

Exprimată predominant la nivelul

limfocitelor B infiltrative

Lf.B infiltrative IL-12(+)se corelează

negativ cu: -scor focus

-nr celule IL-18(+)

Scăderea expresiei IL-12 se asociază

cu :

-mărirea volumuui gld.salivare

-scăderea nivelului C4

Page 12: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca

Caracterele epitelitei autoimune

Expresia interleukinelor 18 şi 12 = predictor al evoluţiei bolii :

IL-18 =factor de prognostic negativ

IL-12=factor de prognostic ,,protectiv”

Nivelul seric scăzut al C4 / crioglobuline Ig Mk reprezintă factor de prognostic pentru evoluţia severă limfom / glomerulonefrită

Page 13: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca

Histopatologia SS

Glanda salivara Tesut hepatic

Tesut pulmonar Tesut renal

Page 14: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca

Stress-ul : factor de risc pt SS

Stress prelungit=>Hipofuncţia ax HPA şi ax SNsimpatic-MSR

↓ nivel glucocorticoizi & catecolamine => alterare transport celular,proliferare,secreţie citokine,producţie Ac, activitate citolitică

Interacţiune stress-alele predispozante-factori hormonali =>activare autoimunitate

Studii retrospective au relevat preexistenţa unui stress negativ major la pacienţi ce nu au putut dezvolta strategii adaptative

↑Risc relativ de apariţie SS în cazul absenţei suportului social

Page 15: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca

Proteomica salivară în SS

Proteom=set complet de proteine produs de un organism

Noradrenalina controlează secreţia proteică salivară , acetilcolina - apa şi electroliţii

Modificări proteice salivare în SS datorită :

-injuriei oxidative

-citokinelor proinflamatorii

Proteine antimicrobiene salivare=defensine şi catelicidine

Page 16: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca

Proteomica salivară în SS

Studiul proteomicii salivare poate ajuta la :

- prevenirea complicaţiilor buco-

dentare/oculare

- dezvoltarea de noi terapii pt bolile

inflamatorii

Page 17: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca

Manifestările digestive

Glandele salivare – 1,5 l salivă/24 ore

parotide – 70% saliva stimulată

submandibulare – 80% saliva nestimulată (repaus)

sublinguale – sub baza limbii

glande salivare minore – buze, mucoasa jugală etc. –

10%

lubrifiere, curăţare, facilitarea inghiţirii, prevenirea

proliferării virale, microbiene, fungice, control pH (carii

dentare), digestie

Page 18: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca

Manifestările digestive

Uscăciunea gurii

Deglutiţie dificilă

Dificultăţi de vorbire

Modificări de gust, senzaţie de arsură

Patologie dentară

BRGE – absenţa salivei alcaline

Candidoză orală

Insomnie

BIOPSIE GLANDE SALIVARE MINORE

Page 19: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca

Alte cauze de xerostomie

psihogenă

deshidratare

diabet zaharat

traumatisme

medicaţie :

- psihitrope

- parasimpatolitice

-antihipertensive

iradiere

congenital

infecţie virală

Page 20: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca

Manifestările oculare

Glandele lacrimale – unghiul extern

Secreţia se acumulează în unghiul intern şi se elimină prin canalele lacrimale

Apă + elemente vitale pentru sănătatea ochiului : factori de creştere epitelială, fibronectină, vitamine, agenţi antimicrobieni, substanţe ce nutresc globul ocular

Page 21: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca

Manifestările oculare

Uscăciune, durere oculară, tulb. vedere

Fotofobie, prurit

Agravare spre seară

Alte cauze: blefarita, infecţii virale, iritaţie de la lentile, medicamente (antihistaminice, diuretice, psihotrope)

Test SCHIRMER – sub 5 mm în 5 minute

- colorare cu Roz Bengal

Page 22: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca

Manifestări sistemice

Sindrom reumatoid – similar cu PR

Limfom malign non-Hodgkin LB

Raynaud – precoce, debut

Miozita – 20%

Piele – uscăciune (55%) hiperkeratoză,

prurit

Vaginal – dispareunie

Page 23: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca

Manifestări sistemice

Rinosinusale

Pulmon – traheobronşita sicca, FID,

pneumonii interstiţiale

Secreţie gastrică – HP, limfom MALT

Hepatic – CBP, VHC

Page 24: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca

Manifestări sistemice

Vasculite – purpură, mononevrită multiplex

Polineuropatii

Renal (cistita cronică, litiaza, GN)

Tiroidita autoimună

Page 25: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca

Aspecte umorale

VSH (90%), hipergamaglobulinemie (80%)

Autoanticorpi

Factor reumatoid - 95%

Antinucleari – 90%

Anti-SS-A - 80% (Ro)

Anti-SS-B - 50% (La)

Page 26: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca

DIAGNOSTICUL POZITIV

- Criterii Consens Americano-European -

1.Simptome xeroftalmie > 3 luni

2.Semne xeroftalmie = Schirmer(+); eroziuni

corneene

3.Simptome xerostomie > 3 luni

4.Teste (+) pt scăderea secreţiei salivare

5.Scor focus > 1 (biopsie gl. salivare minore)

6.AutoAc (+)=anti SS-A, SS-B

Page 27: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca

Diagnostic diferenţial al hipertrofiei

de glande salivare

30% SS primar

Unilaterală – neoplasm, infecţii, obstrucţie

Bilaterală asimetrică

Sjogren

Boli granulomatoase – sarcoidoza, tbc, lepra

HIV

Bilaterală simetrică

Diabet, ciroza, hiperlipoproteinemia

Pancreatita cronică

Hipofuncţie gonadală, ingestie fenilbutazona

Page 28: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca

PROGNOSTIC

Boală cronică foarte lent progresivă

Cea mai benignă dintre bolile autoimune

Morbiditate mare

Mortalitate redusă

Risc limfom x 44

Page 29: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca

TRATAMENT

Lacrimi artificiale

Agonişti colinergici

Metotrexat, ciclofosfamida

Corticoterapie

Hidroxiclorochina 200 mg/zi

Page 30: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca

Raţionamentul tentativelor terapeutice

IFNα uman (cp. perlingual): acţiune antivirală (în sarcom Kaposi HIV+ , hepatite VHB / VHC)

! INEFICIENT

Anti TNFα justificaţi din cauza :

-excesului intralezional de TNFα

-distrucţiei prin up-regulation a Fas

-stimulării secretiei epiteliale de MMP

-up-regulation a MIP-1 şi CCR4

! INEFICIENŢI

Page 31: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca

Limfocitul B - ţintă a terapiei biologice

Rolurile LB :

-produce Ac => complexe imune

-etaleaza Ag ,promoveaza costimularea=>lf.T activ

-eliberează citokine=>↑ inflamaţia

-formează structuri limfoide organizate

Studiile mici cu Rituximab(375 mg/m²/sapt x 4), Epratuzumab(360mg/m²/2 sapt x 4) si titrul BAFF au fost pozitive,dar nu suficiente pt confirmarea eficacităţii

Efalizumab = date contradictorii

Page 32: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca

Noi abordări terapeutice în SSP

Studii clinice randomizate negative pentru:

-comprimate perlinguale cu IFNα

-inhibitori de TNFα (infliximab, etanercept)

Biologice aflate in studiu:

-Rituximab (anti CD 20)

-Epratuzumab (anti CD 22)

-Efalizumab (anti CD 11)

Biologice de avut în vedere (dpdv al mecanismului

de acţiune):- anti Interferon α

- CTLA 4-Ig (Abatacept)