CAP 34_36.QXD

59. Hipolipidemiantele

Medicamentele hipolipideminante au capacitatea de a readuce ctre valorile plasmatice normale lipoproteinele i lipidele crescute n mod patologic.

Lipidele sunt transportate n plasm sub form de lipoproteine: chilomicroni, VLDL, IDL, LDL, HDL. Lipoproteinele conin proteine specifice, care permit fixarea de receptorii de pe membrana hepatocitelor i a altor celule, cu ptrunderea consecutiv n celul i metabolizare. Numrul acestor receptori pentru lipoproteine este reglat, prin mecanism de tip feeed-back negativ de cantitatea de colesterol rezultat din metabolizarea lipoproteinelor. VLDL, IDL i LDL sunt lipoproteine cu densitate foarte mic, intermediar, respectiv mic, de dimensiuni mari sau relativ mari. VLDL conine predominant trigliceride, IDL i LDL conin mai ales colesterol de origine exogen. Esterii colesterolului din LDL sunt hidrolizai, iar colesterolul rezultat servete la formarea membranelor, la sinteza unor hormoni i a acizilor biliari sau este depozitat. Tot el regleaz formarea receptorilor pentru LDL plusul de colesterol inhib iar minusul stimuleaz formarea acestor receptori. Lipoproteinele din categoria LDL, ca i trigliceridele intervin n procesul de aterogenez i favorizeaz dezvoltarea bolii coronariene. Dieta hiperlipidic sau defectul receptorilor pentru LDL (determinat genetic) determin creterea concentraiei LDL n plasm. n plus concentraiile mari de trigliceride pot genera fenomene de pancreatit acut. HDL sunt lipoproteine cu densitate mare i dimensiuni mici, care transport surplusul de colesterol din esuturi . HDL exercit un rol protector fa de aterogenez. Micorarea cantitii HDL n plasm este corelat cu o frecven sporit a accidentelor coronariene.Hiperlipoproteinemiile pot fi primare sau secundare. Hiperlipoproteinemiile primare sunt datorate unor defecte ereditare. Hiperliproproteinemiile secundare pot fi asociate diabetului, hipotiroidismului, sindromului nefrotic, etc. Hiperlipoproteinemiile, indiferent dac sunt primare sau secundare, necesit tratament hipolipemiant, pentru reducerea riscului de aterogenez i a riscului de boal coronarian i cerebrovascular. Tratamentul const n regim dietetic (hipocaloric i srac n grsimi) i administrarea medicamentelor hipolipidemiante.

Medicamentele hipolipidemiante discutate n acest capitol sunt capabile nu numai s scad lipemia, dar i s mbunteasc profilul lipidic, n sensul scderii prefereniale a lipoproteinelor aterogene.

59.1. Fibraii

Fibraii au efect marcat de scdere a trigliceridelor, respectiv a VLDL i LDL, fiind indicai n dislipemiile caracterizate prin valori crescute ale acestui tip de lipoproteine. Efectul hipocolesterolemiant este n general, mai slab i inegal. O aciune avantajoas const n creterea concentraiei HDL.

Aciunea primar const n stimularea lipoproteinlipazei, mai ales n muchi, cu creterea catabolismului VLDL, respectiv a hidrolizei trigliceridelor VLDL. Plusul de IDL, care rezult prin desfacerea VLDL, este metabolizat sau se transform n LDL. La micorarea nivelului trigliceridelor VLDL contribuie, de asemenea, inhibarea sintezei i favorizarea oxidrii acizilor grai n ficat. Biosinteza colesterolului nu este modificat, dar secreia de colesterol n bil este mai mare. Reducerea disponibilului de trigliceride este, probabil, responsabil de uoara cretere a colesterolului HDL. Clofibratul (primul fibrat folosit, 1967), fenofibratul, gemfibrozilul i bezafibratul sunt exemple de fibrai. Dintre acetia, n prezent cel mai utilizat clinic este fenofibratul .

Fenofibratul (lipanthyl), un analog al clofibratului, este un hipolipidemiant mai activ i cu spectru mai larg ca acesta. Dozele eficace (100 mg de 3 ori/zi) scad trigliceridemia n medie cu 40-60% i colesterolemia cu 20-25%. Concentraia HDL crete cu 10-15%. Fenofibratul se absoarbe bine din intestin, absorbia fiind favorizat de prezena alimentelor. Se poate acumula n caz de insuficien renal. Este n general bine suportat. Provoac uneori tulburri dispeptice, mai rar creterea transaminazelor, fenomene de miozit, scderea libidoului, reacii alergice. Este contraindicat n insuficiena hepatic, insuficiena renal, n timpul sarcinii i alptrii. Asocierea cu anticoagulante cumarinice impune pruden.

59.2. Statinele

Statinele sunt substane naturale produse de anumite ciuperci sau analogi de sintez a cror aciune primar const n diminuarea sintezei colesterolului prin inhibarea hidroximetilglutaril coenzima A reductazei (HMG CoA reductaz).

Mecanismul de aciune este complex. Statinele inhib competitiv HMG CoA reductaza, enzim care catalizeaz o reacie limitativ, care intervine precoce n biosinteza colesterolului la nivelul ficatului. Consecutiv, scade nivelul plasmatic al colesterolului i LDL. Se produce i o cretere reactiv a numrului receptorilor LDL din ficat, cu epurare sporit a LDL i, n oarecare msur, a IDL i VLDL.

Statinele reprezint medicaia de ales pentru corectarea hiperlipoproteinemiilor cu hipercolesterolemie. Eficacitatea diferiilor compui este asemntoare dar exist diferene de poten.

n prezent sunt descrise pentru statine i unele efecte care s-ar putea produce fr modificarea lipidelor circulante, numite uneori efecte non lipidice. Astfel, statinelor le sunt atribuite efecte precum: ameliorarea funciei endoteliale, stabilizare plachetar, inhibarea rapunsului inflamator asociat aterogenezei. Cert este c n marile studii clinice desfurate pn acum (CARE, LIPID, 4S, AVERT, sau mai recentul studiu ASCOT sunt numai cteva exemple) utilizarea statinelor a fost asociat cu reducerea semnificativ a mortalitii i a evenimentelor cardiovasculare, efecte care nu sunt strict legate de scderea nivelului colesterolului seric.

Statinele se administreaz oral, n priz unic, de preferin (dar nu obligatoriu) seara. Ele sunt de regul bine suportate. Principalele efecte nedorite posibile constau n creterea transaminazelor hepatice i creterea creatinfosfokinazei, uneori cu fenomene de miozit. Aceasta face necesar controlul enzimelor hepatice i al creatinfosfokinazei o dat la 2-3 luni n primele 6 luni de tratament, apoi de 2 ori/an. Asocierea cu fibrai sau acid nicotinic crete riscul miopatiei este necesar pruden, micorarea dozei de statine i urmrirea mai frecvent a creatinfosfokinazei. Statinele sunt incompatibile cu sarcina.

Cele mai utilizate statine n prezent sunt: simvastatina (zocor, vasilip), atorvastatina (sortis), fluvastatina (lescol), lovastatina (mevacor), pravastatina (lipostat). Cerivastatina a fost scoas din uz datorit rhabdomiolizei intense pe care o produce (cu risc de apariie a insuficienei renale).

59.3. Alte hipolipidemiante

Rinile fixatoare de acizi biliari precum colestiramina i colestipolul sunt polimeri neabsorbabili care fixeaz acizii biliari din intestin, mpiedicndu-le absorbia. Deficitul de acizi biliari determin stimularea sintezei lor pe seama colesterolului, al crui disponibil scade consecutiv. Colestiramina are un indice risc/beneficiu mic, dar administrarea oral a dozelor mari, necesare n tratamentul hipercolesterolemiilor, este neplcut i poate fi cauz de grea, constipaie, flatulen. Colestiramina fixeaz n intestin medicamentele acide, micorndu-le disponibilitatea pentru absorbie.

Acidul nicotinic , vitamin din complexul B cunoscut mpreun cu nicotinamida sub numele de vitamina PP, administrat n doze mari scade concentraia trigliceridelor (mai ales) i colesterolului n plasm. Acioneaz prin inhibarea lipolizei, cu scderea disponibilului de acizi grai i trigliceride; de asemenea favorizeaz epurarea VLDL. Este indicat n dislipidemiile severe, fiind considerat un medicament de rezerv deoarece dozele mari necesare provoac frecvent reacii adverse: iritaie gastrointestinal, flush.

13