TUMORILE VEZICII URINARE – STUDIU CLINIC

Incidenţa. În cadrul patologiei tumorale a tractului urinar, tumorile vezicale sunt cele mai frecvente, reprezentand aproximativ 50%. Sunt de circa trei ori mai frecvente la barbaţi decat la femei (raportul barbaţi/femei sunt de 2,7/1), menţionandu-se faptul ca aceasta afecţiune are o incidenţă mult mai ridicată la albi decat la negri. Vârsta medie in momentul diagnosticului este de 60 de ani, etapa în care circa 85% din tumori sunt localizate strict la vezica urinară, iar 15% prezintă deja extensie limfoganglionară sau metastaze la distanţă.

Etiopatogenie. Modificarile neoplazice ale uroteliului reprezintă un biofenomen complex. Acestea presupun acţiunea unor “iniţiatori” sau ai metaboliţilor acestora asupra ADN-ului celular, inducandu-i modificari şi transformând o celulă normală într-o celulă malignă. Ulterior, transferul informaticii genetice de la ADN la ARN este modificat, ceea ce are drept rezultat perturbarea sintezei de proteine. În acest proces mai intervin aşa -numiţii ,,promotori”, care nu sunt substanţe carcinogenetice, ci se leagă de receptorii aflaţi pe suprafaţa celulelor şi determină proliferarea acestora, deja transformate neoplazic. Aceste modificări sunt similare celor ce premerg dezvoltarea unui carcinom al tractului urinar superior. “Iniţiatorii" şi ,,promotorii" procesului neoplazic sunt bine-cunoscuţi. Reamintim astfel fumatul, expunerile la diverse substanţe chimice care pot avea caracter profesional. Carcinogenii activi sunt consideraţi - şi -naftilamina, substanţe excretate în urina fumatorilor. Expunerile profesionale sunt responsabile de apariţia a circa 15-35% din cazurile de tumori vezicale la barbaţi şi 1-6% la femei. S-au amintit în capitolul precedent categoriile profesionale de risc ce includ lucrătorii din industria chimică, a coloranţilor, a cauciucului, petrolieră, a pielariei, tipografii, etc. Substanţele carcinogenetice la aceste categorii profesionale includ benzidina, -naftil amina şi 4-amino difenil. În plus, incidenţa crescuta a tumorilor vezicale este recunoscută şi la pacienţii trataţi cu ciclofosfamidă (pentru neoplasme aparţinând altor organe) sau la subiecţii ce utilizează frecvent ciclamaţi, fenacetina etc.

Se apreciază în acelaţi timp ca infecţiile urinare cronice, litiaza vezicală, iradierea prealabilă a pelvisulni, manipularea instrumentală a tractului urinar şi traumele psihice, constituie condiţii de carcinogeneză vezicală crescută.

Modificările genetice, cromozomiale, rezultate din acţiunea acestor agenţi carcinogenetici au fost reproduse prin experimente de laborator, la iepuri, câine etc.. fiind superpozabile celor din patologia umană.Astfel, modificarea iniţială observată este hiperplazia uroteliului, cu creşterea numărului de straturi celulare ale acestuia. Rezultă ulterior modificări mai avansate ale uroteliului, recunoscute histologic ca cistită chistică sau cuiburi von Brunn. Concomitent, se constată şi metaplazii ale uroteliului, cu zone de epiteliu scuamos sau epidermoid, glanduliform etc. Cancerul vezical poate apărea pe epiteliu normal, hiperplazic sau metaplazic. Odată modificările neoplazice produse, cancerul rezultat poate rămâne superficial sau poate progresa spre infiltraţie şi metastazare. Liotta (1986) a propus teoria invaziei tumorale în trei etape, descriind mecanismele acesteia cu modalităţile histopatologice specifice fiecăreia, menţionând şi multitudinea de factori bioumorali (citokine, proteaze, colagenaze etc.) care favorizează motilitatea celulelor tumorale, precum şi receptorii specifici pe care aceşti factori se fixează. S-a decelat astfel un titru crescut de ,,factori de

motilitate" în urina pacienţior cu tumori vezicale infiltrative comparativ cu pacienţii cu tumori superficiale.

Figura nr. 1. Secvenţa patogenică a tumorilor vezicale propusă de Geisse şi Tweddale.

Anatomie patologică. Aproximativ 98% din cancerele vezicale sunt neoplasme epiteliale, marea majoritate a acestora fiind carcinoame tranziţionale.

Uroteliu normal. Epiteliul de inveliş al căilor urinare, uroteliul, este format în mod normal din 3-7 straturi de celule epiteliale tranziţionale aşezate pe o membrană bazală compusă dintr-o matrice extracelulară (colagen, glicoproteine adezive, glicozaminoglicani etc.). Celulele epiteliale sunt diferite structural şi funcţional. Stratul bazal sau generator, situat direct pe membrana bazală, este format din celule foarte active, care prin diviziune dau naştere celulelor celorlalte straturi epiteliale. Celulele stratului de suprafaţă se prezintă ca celule mari, în formă de ,,umbreluţă", conectate între ele prin legături intercelulare strânse. În afara stratului bazal se gaseşte lamina propria, dispusă

într-un strat de ţesut lax, în care uneori pot fi identificate fibre musculare netede. Aceste fibre musculare netede vor fi deosebite de un alt grup muscular neted, situat mai profund, care constituie muscularis propria. Peretele muscular al vezicii urinare este compus din fibre musculare dispuse in direcţii diferite, ce converg spre colul vezical, nivel la care acestea se dispun in trei straturi: intern şi extern, orientate longitudinal, şi unul mijlociu, cu dispoziţie circulara.

Aspecte macroscopice. Aproximativ 75% din toate tumorile vezicale se localizeaza in trigon şi, prin urmare, vor interesa in cursul evoluţiei orificiile endovezicale; aproape 10% sunt localizate in zona domului vezical, cu origine embriologica diferita, iar restul, de 15%, se distribuie pe mucoasa peretelui posterior şi a pereţilor laterali ai vezicii. Macroscopic, tumorile vezicale se clasifică in trei grupe mari, şi anume: pediculate, sesile şi infiltrante.

Tumorile pediculate se prezinta ca excrescenţe ale mucoasei vezicale, de culoare roşietica, unice sau multiple, cu franjuri fine, scurte sau lungi, flotand in mediul vezical, implantate parietal printr-un pedicul subţire şi inconjurate de mucoasa vezicala cu aspect normal. Cand sunt foarte multe, pot ocupa aproape toata endovezica, realizand forma clinica de maladie viloasa vezicala.

Tumorile sesile se prezinta fie cu caracterele de mai sus, insă cu bază larga de implantare, fie sub o forma care le apropie mai curand de tumorile solide, mai inchise la culoare, cu franjuri scurte, mai puţin mobile sau chiar “îngheţate", uneori ulcerate. Mucoasa peritumorala apare, adesea, cu modificari congestive, edematoase, sugerand ,,agitaţia" microscopică.

Tumorile infiltrante sunt tumori vegetante sau infiltrant-ulcerate, cu baza larga de implantare in peretele vezical, cu suprafaţa mamelonată, neregulata, murdara, ulcerata, cu zone de hemoragie şi necroza. Mucoasa din jur este aglutinata spre baza tumorii, edematoasa, cu picheteu hemoragic . Uneori se pot observa excrescenţe şi modificari parietale la distanţa de tumora, sugerand extensia tentaculara submucoasa.

Tumorile vezicale sunt practic, totdeauna, maligne. Ca tumora benigna, recunoscuta de OMS, se descrie papilomul vezical, tumora papilara, cu un pedicul fibromuscular, deasupra caruia se gaseşte un strat epitelial format din celule tranziţionale normale. Papiloamele vezicale sunt foarte rare, reprezentand circa 2% din toate tumorile tranziţionale. Prognosticul acestora este favorabil, intrucat doar un procentaj de 16% (ceea ce inseamna, totuşi mult!) va progresa spre tumori canceroase cu un grad inalt de anaplazie. Aceasta evolutie a papiloamelor vezicale este suficient de convingatoare incat sa acceptam opinia lui Convelaire, care afirmă ca malignitatea tumorilor vezicale se stabileşte foarte uşor, dar benignitatea este aproape imposibil de demonstrat. În general, cu cat tumora este mai mare şi are baza de implantare mai mare cu atât ea este mai maligna, ceea ce nu exclude posibilitatea ca tumori mici, nepediculate, sa fie foarte maligne.

Aspecte microscopice. Din punct de vedere histologic se intalnesc urmatoarele varietăţi:

(1) Carcinomul tranziţional. Aproximativ 90% din toate tumorile vezicale sunt carcinoame tranziţonale. Acestea corespund, macroscopic, tumorilor exofitice, papilare şi, mai rar, tumorilor sesile sau ulcerate. In timp ce primele sunt, de regulă, superficiale, tumorile sesile sau ulcerate sunt predominant infiltrative.Luând drept criterii mărimea celulelor, pleiomorfismul celular, polarizarea nucleara, hipercromatismul şi numărul

mitozelor prezente, OMS a propus clasificarea histologica (grading-ul histologic) în trei grade. În funcţie de numărul de celule cu aspect neoplazic, raportate la numărul de celule cu aspect normal, în cadrul unei populaţii celulare generale ce compune o tumoră.Broders a descris patru grade .Gradul I: Tumoră în a cărei compoziţie peste 75% din celule sunt bine diferenţiate,Gradul II: Celulele bine diferenţiate reprezintă intre 50 şi 75% din toată populaţia celulară,Gradul III: Celulele bine diferenţiate reprezintă între 25 şi 50%,Gradul IV: Celulele bine diferenţiate reprezintă sub 25%.

Rezultă aşadar, că în ordinea crescândă a gradului, creşte numărul celulelor slab diferenţiate, respectiv creşte malignitatea, tendinta infiltrativit şi metastazantă.Carcinomul in situ (CIS) se defineşte ca fiind un epiteliu plat, nepapilar şi anaplazic. Uroteliul este lipsit de polaritatea celulară normală, iar celulele sunt mari şi au nucleoli proeminenţi. Carcinomul în situ poate fi găsit în imediata vecinătate sau la distanţa de o leziune tumorală exofitică, sau, mai rar, poate apărea ca o leziune singulară, focală sau difuză, la un pacient fără nici o tumoră vezicală macroscopică. Acesta are o evoluţie naturală variabilă, în cele mai multe cazuri progresând spre o tumoră infiltrativă. Totodată, observaţiile clinice au consemnat faptul că toate leziunile exofitice asociate cu CIS au un potenţial de recidivă şi infiltrate mult mai mare. Incidenta infiltraţiilor, a recidivelor şi a progresiei tumorale este strâns corelată cu grading-ul tumoral (,,G").

Astfel evo1uţia (progresia) tumorală se intâlneşte la 10-20% din tumorile cu G I, 19-37% în G II şi 33-67% in G III (Lutzmeyer; 1982; Torti, 1987). In acelaşi mod a fost consemnată şi supravieţuirea pacienţilor cu tumori vezicale, apreciată la 10 ani dupa diagnosticul şi tratamentul primei tumori; astfel, circa 98% din pacienţii cu tumori vezicale G I sunt in viaţă, cu o evoluţie foarte bună, în timp ce doar 35% din cei cu G III supravieţuiesc această perioadă de timp (Jordan, 1987).(2) Carcinoamele netranziţionale:(a) Adenocarcinomul vezical reprezinta mai puţn de 2% din totalitatea tumorilor vezicale. Adenocarcinoamele vezicale primitive pot fi precedate de perioade de cistite şi metaplazie urotelială. Din punct de vedere histologic, adenocarcinoamele sunt secretoare de mucus şi pot avea o structură glandulară sau coloidă. Adenocarcinoamele vezicale primitive se dezvoltă în planşeul vezical, în timp ce cele care sunt intâlnite in calota vezicală îşi au originea in uracit. Foarte adesea, în momentul diagnosticului, adenocarcinoamele vezicale sunt deja invazive in tunica musculară. Supravieţuirea la 5 ani este mai mică de 40%, chiar dacă, de la început, tratamentul instituit este foarte agresiv.(b) Carcinomul scuamos sau epidermoid reprezintă circa 5-10% din totalitatea tumorilor vezicale, fiind foarte adesea asociat cu litiaza vezicală, antecedente incărcate de infecţii urinare cronice sau purtătorii de catetere vezicale pentru lungi perioade de timp. Această varietate histologică este frecvent întâlnită în infecţiile cu Bilharzia (Schistosoma haematobium), cu incidenţă crescută în Egipt, Orientul Mijlociu sau Africa. Carcinoamele epidermoide au evolutie clinică agresivă. Histologic, sunt compuse din celule slab diferentiate, cu aspect poligonal. In compoziţia lor se intâlnesc zone de keratinizare a epiteliului vezical.(c) Carcinoamele nediferenţiate sunt leziuni tumorale relativ rare, reprezentând mai puţin de 2% din totalitatea tumorilor vezicale. Nu au în componenţa lor elemente celulare

mature. Cele mai cunoscute sunt carcinoamele cu celule mici, asemănatoare leziunilor canceroase pulmonare, având şi o agresivitate clinică similară.(d) Carcinoamele mixte_reprezintă circa 4-6% din leziunile vezicale epiteliale maligne, fiind combinaţii de carcinoame tranziţionale cu adenocarcinoame, carcinoame epidermoide şi nediferenţiate. Cea mai frecventă asociere este carcinom tranzitional cu carcinom epidermoid. Majoritatea acestora se găsesc în stadii avansate, infiltrative, în momentul diagnosticului.(e) Tumorile vezicale carcinomatoase şi noncarcinomatoase rare includ:- Adenoame viloase, Tumori carcinoide,- Carcinosarcoame- Melanoame.Variantele histologice neoplazice noncarcinomatoase recunosc limfoame, feocromocitoame, coriocarcinoame şi diverse tumori de origine mezenchimală (hemangioame, sarcoame osteogenice, miosarcoame etc.). Vezica urinară poate fi interesată neoplazic de tumori maligne ale organelor învecinate, prin extensie directă (prostată, col uterin, rect etc.). Cele mai frecvente tumori vezicale sec undare, metastaze hematogene, îşi au originea în unele melanoame cutanate, limfoame, tumori de stomac, sân, rinichi, plămâni.Simptomatologie clinica.(1) Hematuria. Reprezintă semnul cel mai frecvent, dominant, prezent la 85-90% din

pacienţii cu cancer vezical. Are, in general, caracterele hematuriei provocate de tumori; variabilă ca intensitate, capricioasă ca orar, uneori fără marcă de organ, dar adesea insoţită de semne şi simptome care atrag atenţia asupra vezicii urinare. Uneori, hematuria este terminală, dar, atunci când este abundentă, se manifestă ca hematurie totală şi aceasta reprezintă majoritatea cazurilor. Caracteristicile hematuriei provocate de tumorile vezicale, ca de altfel intreaga simptomatologie a acestora, sunt condiţionate de infiltraţie şi complicaţii.Într-un număr important de cazuri, hematuria constituie semnul care conduce la diagnostic şi poate rămâne singurul pe toată perioada evo1uţiei clinice. Prin opoziţe, hematuria tumorilor infiltrante poate avea intensitate mai mică, fiind deseori insoţită de semnele reducerii capacităţii vezicale şi supuraţiei mucoasei patologice. Hematuria determină bolnavul să se prezinte la consult medical, constituind - prin urmare - un semn favorabil diagnosticului. Dar nu toate tumorile vezicale sângerează. La circa 10-15% din cazuri, hematuria nu va fi consemnată niciodată în cursul întregii evoluţii! Între hematurie şi caracterele anatomice ale tumorii nu se poate stabili nici un raport precis. Tumori papilare mari pot sângera inconstant şi tardiv, in timp ce altele mici, pediculate şi suple, sângerează persistent şi abundent. În general, tumorile papilare sângerează cu sânge curat, care coagulează fie în vezică, fie în borcanul colector, în timp ce tumorile infiltrante avansate, neglijate, se manifestă prin hematurie murdară, putridă, cu sfaceluri tumorale şi puroi.

(2) Piuria. Se intâlneşte rar ca semn izolat, dar prezenţa ei trădează tumori infiltrative, ulcerate, sfacelate, necrozate, cu supuraţe asociată. Ignorând semnele şi simptomele asociate, piuria poate orienta diagnosticul spre litiază, infecţie urinară etc.

(3) Polakiuria. Este inconstantă şi se intâlneşte cu frecvenţă variind în jurul a 20%, foarte rar izolată. Apare mai frecvent in formele infiltrative, care diminuează

capacitatea şi supleţea organului, însoţind alte manifestări de tip vezical. În general este un semn de etapă tardivă în evoluţia tumorilor vezicale.

(4) Disuria. Se poate instala drept consecinţă a infiltrării colului vezical în cazul localizărilor cervico-trigonale, şi se poate manifesta izolat (semn foarte rar, până la 2% din toate cazurile), fie în ansamblul simptomatic descris până in prezent. în alte cazuri, disuria poate surveni consecutiv cheagurilor din vezica urinară sau unor franjuri tumorale papilare care se angajează în col în timpul micţiunii. Tumorile cu localizare cervicală sau plonjante in colul vezical, pot reproduce toată simptomatologia obstructivă indusă de adenoamele prostatice, la care se adaugă hematuriile relativ frecvente şi importante cantitativ.

(5) Durerea pelviană. Întâlnită cu incidenţă variabilă (5-15%) este semnul sugestiv de infiltraţie tumorală pelviană sau metastaze in oasele bazinului. Manifestările obişnuite constau in senzaţii dureroase pelviene, hipogastrice sau perineale, spontane sau declanşate de micţiune, putând avea iradieri in perineu, rect, gland etc.

(6) Cistita tumorală. Este sindromul cvasicaracteristic tumorilor vezicale avansate, cu apariţie tardivă, rezultat din invazia detrusorului, supuraţia tumorii, reducerea capacităţii vezicale şi infiltraţiei neoplazice parietale. În această fază, frecvenţa cistitei tumorale depăşeşte 45%, deosebindu-se de cistitele de altă etiologie prin caracterul predominant hemoragic şi tenacitatea durerilor, rebele la tratament. Polakiuria nocturnă intensă, care provoacă lipsă de somn, impregnarea tumorală, anemia prin spoliere hemoragică, dau bolnavului un aspect intoxicat, palid-cenuşiu, de mare suferinţă, care se corelează cu pierdere ponderală, astenie, adinamie, stare de rău general, tradusă prin termenul generic ,,maleză". În aceste cazuri, simptomele de boală avansată includ dureri osoase, induse de metastaze, sau dureri lombare, prin extensie limfoganglionară retroperitoneală sau obstrucţii ureterale cu simptomatologie secundară insuficienţei renale.Examenul local constă îin inspecţia şi palparea abdomenului, dar mai ales din

examinarea vezicii urinare prin palparea hipogastrului combinată cu tactul rectal sau/ şi vaginal. Bolnavul va fi examinat pe masa urologica sau ginecologică, în poziţe de talie perineală, cu vezica urinară goală. Cele mai complete date le obţinem dacă bolnavul este anesteziat şi miorelaxat.

Tumorile papilare mici nu se palpează. Cele mari se prezintă la tractul rectal ca o masă imprecis delimitată in interiorul vezicii, mobilă, de regulă nedureroasă. Infiltraţia incipientă schimbă consistenţa peretelui vezical, pe care-l face ferm-elastic, în timp ce infiltraţia profundă se prezintă ca un nodul sau zonă dură, neregulată, cu margini imprecise. Extensia perivezicală reduce mobilitatea organului pe care-l fixează la pereţii pelvisului sau realizează o carcasă dură, lemnoasă, care şterge toate reliefurile, uneori ingustând ampula rectală. Alteori, se poate palpa suprapubian vezica destinsă sau chiar masa tumorală. Examenul obiectiv mai poate pune in evidenţa nefromegalia consecutivă invadării ureterale, hepatomegalia metastatică sau adenopatia supraclaviculară. În unele cazuri, avansate locoregional, prezenţa limfedemului genital, hipogastric, cu extensie la membrele inferioare, sugerează adenopatie pelviană neoplazică. Unii pacienţi prezintă semne generale de anemie, paloare, semne de impregnare neoplazică etc.Investigaţii de laborator

(1) Investigaţiile de rutină. Cea mai frecventă manifestare sugestivă de tumoră a tractului urinar este hematuria. Aceasta poate fi asociată cu piurie uneori, rezultantă a cistitelor microbiene, eventualitate în care simptomatologia clinică este, de regulă, decisivă pentru diagnostic. Probele de funcţie renală sunt conservate multă vreme, dar acestea pot indica valori sugestive de insuficienţă renală în localizările tumorale trigonale cu obstrucţii ureterale consecutive sau în tumorile avansate locoregional, cu adenopatie pelviană compresivă pe uretere. Hematologic, anemia este constatarea cea mai frecventă, urmare a pierderilor prin hematurie sau a localizărilor tumorale metastatice medulo-osoase.

(2) Citologia urinară exfoliativă şi citometria în flux contribuie la diagnosticul tumorilor vezicale prin evidenţierea pe frotiu a celulelor maligne exfoliate. Metoda poate fi folosită şi ca procedeu de screening pentru colectivităţile expuse factorilor cancerigeni sau pentru urmărirea clinică a pacienţilor cu rezecţii vezicale pentru tumori. Examenul citologic se poate face pe urina emisă spontan, dar nu în prima micţiune matinală (urina nocturnă, stagnantă, conţine prea multe celule macerate), ci în a doua urinare (aşa-numitul specimen de la mijiocul dimineţii). (figura - 6).Trott şi Edwards au propus tehnica de recoltare prin instilare de 50 ml de ser fiziologic în vezică pe sondă sau pe cistoscop, care se aspiră şi se reinstilează de trei ori, după care recoltează conţinutul vezical şi îl fixează imediat cu o cantitate egală de alcool etilic 50%. Colorarea se efectuează după tehnica Papanicolau sau cu albastrul de metil, la maximum 6 ore după recoltare. Studiul sedimentului urinar astfel obţinut decelează celulele uroteliale normale, din diversele straturi al mucoasei tractului urinar şi, atunci când există, celule maligne. Tumorile cu grad mare de anaplazie şi tumorile infiltrative furnizează citologie exfoliativă ce se decelează mai uşor, spre deosebire de tumorile superficiale sau cu grad mic de anaplazie, ale căror celule se deosebesc mai greu de cele ale uroteliului normal. Citologia urinară exfoliativă reprezintă un excelent mijloc de diagnostic pentru carcinomul in situ. Studiul celulelor sedimentului urinar, preparate cu coloranţi pentru ADN, cu ajutorul unui citometru (citometria în flux), conduce la diagnosticul următoarelor populaţii celulare: negative, suspecte sau posibil maligne, depinzând de prezenţa aneuploidiei sau a gradului de hiperdiploidie. Citometria în flux este creditata cu o rată de decelare de circa 80% a cancerelor vezicale. Ca şi în cazul citologiei exfoliative simple, procentajele de diagnostic pozitiv sunt mai mari pe măsură ce tumorile sunt mai infiltrative şi au grade mai înalte de anaplazie: astfel, papiloamele se decelează în circa 50% din cazuri, Ta în 82%, Tis în 89% iar tumorile infiltrative în circa 90% din cazuri. Specificitatea citometriei în flux poate fi ameliorată prin îmbogăţirea proporţiei de celule uroteliale din specimen utilizând anticorpi monoclonali, care recunosc celulele uroteliale. Celulele inflamatorii care contaminează frotiul sunt excluse din studiu.Ambele metode - citologia urinară exfoliativă şi citometria în flux - pot fi utilizate pentru decelarea recidivelor la pacienţii cu antecedente de tumori vezicale precum şi pentru monitorizarea răspunsului la chimioterapia instilaţională sau la radioterapie.

(3) Antigenele celulare de suprafaţă. Antigenele de grup sangvin şi cele înrudite (ABR, T şi Lewis) sunt structuri glucidice decelate pe membrana eritrocitelor, a unor

celule epiteliale şi în secreţii. Aceste antigene, mai ales în grupul ABO, dispar de pe membrana celulelor canceroase, dispariţie corelată cu stadiul, gradul de anaplazie şi de infiltraţie a tumorilor vezicale. Tumorile invazive, carcinoamele in situ ca şi tumorile superficiale care au tendinţă infiltrativă nu au antigene de grup sangvin pe suprafaţa membranelor celulare. Antigenele de suprafaţă se determină prin testul de hemaglutinare mixtă sau mai uşor, prin identificarea Imunoperoxidazei cu anticorpi monoclonali. Utilizarea anticorpilor monoclonali pentru decelarea Imunoperoxidazei este predictivă nu numai pentru stadiul tumoral ci şi pentru potenţialul infiltrativ al tumorilor. Expresia diverselor antigene, descoperite chiar în stadii tumorale incipiente, poate fi predictivi pentru evoluţia ulterioară infiltrativă a acestora.

InvesIigaţii imagistice. Deşi tumorile vezicale pot fi decelate prin diverse metode investigaţionale imagistice, diagnosticul lor este stabilit prin examen uretrocistoscopic şi bioptic. Studiile imagistice au drept rol esenţial evaluarea ştirii morfologice şi funcţionale a aparatului urinar superior, iar pentru tumorile infiltrative, profunzimea penetraţiei parietale a acestora precum şi prezenţa adenopatiilor regionale sau a metastazelor la distanţă.(1) Radiografia renovezicală simplă şi UIV rămân examenul de bază pentru

diagnosticul etiologic al oricărui pacient cu hematurie. Tumorile vezicale au drept semn radiologic cardinal imaginea lacunară pe cistograma urografică. Tumorile infiltrative pot induce modificări ale supleţii peretelui vezical, care devine rigid, inextensibil, retractat etc. in zonele patologice. Ureterohidronefroza sau rinichiul mut sunt rezultantele invaziei şi obstrucţiei ureterelor intramurale induse de tumorile solide, infiltrative.

(2) Ecografia vezicii urinare, a aparatului urinar în întregime şi a abdomenului este un examen neinvaziv, repetabil şi foarte informativ. Astfel, pot fi diagnosticate tumorile vezicale papilare, răsunetul lor asupra aparatulni urinar superior (dilataţia) şi eventuale adenopatii regionale sau metastaze hepatice. Vezica urinară trebuie să fie plină cu urină, tumorile apărând ca leziuni ecogene proiectate in lumen. Invazia peretelui vezical este recunoscută ca o întrerupere, provocată de ţesutul tumoral, a ecogenităţii intense a peretelui vezical normal.Ecografia transuretrală, deşi mai informativă, are totuşi o utilizare mai redusă decât cea abdominală şi transrectală, din cauza complicaţiilor pe care le provoacă. Tumorile vezicale strict superficiale (Ta, Tis), stadializate prin rezecţie endoscopică corect efectuată şi examinate prin palpare sub anestezie cu miorelaxare, nu necesită evaluări suplimentare ale vezicii şi ale pelvisului. În acelaţi timp, tumorile aflate în stadii mai avansate sunt, de regulă, substadializate, cu consecinţe nefavorabile asupra deciziei terapeutice. Pentru tumorile vezicale infiltrative, investigaţiile imagistice ale pelvisului, ca CT sau RMN, se impun, atât pentru aprecierea penetraţiei parietale, cat şi pentru evaluarea ariilor ganglionare regionale.

(3) Tomografia computerizată şi rezonanţa magnetică nucleară. Informaţiile furnizate de aceste moderne metode imagistice ridică procentajul acurateţii diagnostice până la 85% în aprecierea infiltraţiei parieto-vezicale a tumorilor (,,T") şi la circa

90% pentru decelarea adenopatiei pelviene. Rezonanţa magnetică nucleară oferă câteva avantaje comparativ cu tomografia computerizată: ţesutul tumoral este diferenţat mai bine de peretele vezical normal; examinarea se poate efectua în mai multe planuri; ganglionii limfatici se individualizează mai bine, putând fi deosebite de vasele sangvine, şi nu este necesară administrarea i.v. de substanţă de contrast. În acelaşi timp însă, mişcările pacientului pot induce artefacte neinterpretabile pe film, iar pacienţii cu stimulatoare cardiace, clipuri vasculare metalice sau alte proteze metalice reprezintă contraindicaţii ale examenului prin RMN.

Cu toate progresele investigaţionale imagistice moderne, nici o tehnică de examen nu poate diferenţia cu certitudine tumorile Ta de T1 sau T2 de T3a. Cel mai mare beneficiu diagnostic al tomografiei computerizate şi al rezonanţei magnetice nucleare constă în diferenţierea corectă a tumorilor infiltrative, dar încă intraorgan (pană la T3a), de cele cu extensie extravezicală (T3b - T4a sau b). În privinţa adenopatiei regionale, prin ambele metode se apreciază că ganglionii cu diametre mai mari de 1 cm sunt practic totdeauna invadaţi tumoral, în timp ce adenopatiile cu diametre mai mici sunt considerate reactive, deşi în cadrul acestora unele sunt totuţi determinări neoplazice.

(4) Radiografiile şi scintigramele osoase. Cele mai multe metastaze la distanţă, provocate în special de tumorile vezicale maligne, sunt localizate în plămâni şi în oase. Diagnosticul acestora se face prin radiografii toraco-pulmonare, radiografii osoase sau scintigrame osoase (evidenţiază metastazele osoase cu 9-12 luni mai devreme decât expresia evidentă a acestora pe radiografiile standard).

Uretrocistoscopia şi transuretrorezecţia tumorilor vezicale (TURV)Reprezintă examenul fundamental pentru diagnosticul tumorilor vezicale,

obligatoriu şi indispensabil fiecărui caz în parte, indiferent de forma clinică şi de stadiul de dezvoltare, chiar dacă diagnosticul a fost, în prealabil, stabilă prin alte metode: citologie urinară exfoliativă, ecografie vezicală, cistografie urografică etc. Prin cistoscopie se apreciază existenţa tumorii, aspectul ei (franjurat, vegetant, ulcerat), modul de inserţie parietală, rapoartele cu meatele ureterale şi colul vezical, starea mucoasei peritumorale şi la distanţă. Concomitent, cistoscopia permite efectuarea biopsiilor absolut necesare pentra confirmarea naturii neoplazice a tumorii şi gradării histologice. Uretrocistoscopia se efectuează cu cistoscopul rigid sau flexibil, obligatoriu sub anestezie (generală sau regională, de conducţie), cu relaxare musculară, cu pacientul in poziţie de litotomie pe masa urologică. Tumorile vezicale superficiale, de regulă cu grad mic de anaplazie, se prezintă ca leziuni papilare unice sau multiple, majoritatea cu diametrul sub 3 cm, cu franjuri lungi, moi şi bază mică de implantare parietală. Tumorile cu grad mare de anaplazie sunt, de regulă, mai mari şi sesile, cu baze largi de implantare, franjuri scurte şi rigide (“îngheţate"), solide. Carcinomul în situ se prezintă ca zone eritematoase, congestiv-edematoase, plate, cu mucoasa uşor reliefată şi faldurată. În aceeaşi şedinţă exploratorie, sub anestezie, se efectuează şi rezecţia transuretrală a tumorilor sau, in cazurile suspecte, biopsia leziunilor sugestive macroscopic de tumoră sau carcinom în situ. Obiectivele acestei rezecţii sunt diagnosticul histologic de tumoră malignă, stabilirea grading-ului histologic ,,G", evaluarea profunzimii invaziei parietale (,,T") sau completa excizie a tuturor tumorilor superficiale, leziuni pentru care acesta reprezintă tratamentul

fundamental. În aceleaşi condiţii, concomitent, se efectuează palparea peretelui vezicii urinare, bimanual, prin tuşeu rectal (vaginal) combinat cu palpare hipogastrică, înainte şi după rezecţia tumorilor. De menţionat că cistoscopia presupune nu numai examinarea uretrei şi a vezicii urinare, cu telescopul de 700, dar şi utilizarea lentilelor de 1200 pentru evaluarea peretelui vezical anterior, suprafaţa cuprinsă între colul vezical şi bula de aer, aşa-numita zonă ,,oarbă" a vezicii urinare. Biopsierea mucoasei vezicale aparent normale din vecinătatea tumorilor sau biopsiile vezicale aleatorii, la distanţă de tumoră, efectuată până recent de rutină (pentru descoperirea de leziuni neoplazice in epiteliul aparent normal, mai agresive decât tumora macroscopică, exofitică, deja rezecată), este in prezent disputată, unii autori invocând riscul implantăirii, pe zonele mucoase denudate prin biopsie, a celulelor tumorale exfoliate, ce flotează liber in mediul vezical. Deşi decelarea displaziilor mucoasei vezicale sau a carcinomului in situ se ridică, pentru cazuri selecţionate, la procentaje de 65% pe loturi selecţionate de bolnavi, mai puţin de 15% din pacienţi cu tumori exofitice prezintă concomitent astfel de leziuni. Din această categorie de tumori se recrutează cazurile cu evoluţie clinică agresivă, cu recidive multiple sau progresiune infiltrativă.

Stadializarea tumorilor vezicaleIn prezent, există două clasificări stadiale, ambele bazate pe aceleaşi elemente,

anume gradul de penetraţie al tumorii în profunzimea peretelui vezical, extensia ganglionară şi diseminarea la distanţă. Plecând de la aceste date, OMS a adoptat clasificarea stadială TNM, care a fost unanim acceptată. Denumită şi clasificarea stenografică, ea comportă stabilirea extensiei tumorii primare (T), starea ganglionilor regionali (N), şi prezenţa sau absenţa metastazelor (M). Redăm în cele ce urmează ultima clasificare UICC (OMS), propusă in anul 1992

T Tumora primarăm Tumori multipleis prezenţa concomitentă a carcinomului în situ, asociat tumorii primareTx Tumora primară nu a fost evaluatăT0 Nu există evidenţa tumorii primareTa Carcinom papilar tranziţonal strict mucos (neinvaziv)Tis Carcinom în situ “flat tumor"T1 Tumora invadează limitanta elastică internă (ţesutul conjunctiv subepitelial)T2 Tumora invadează muşchiul superficial (jumătatea internă din grosimea

detrusorului)T3 Tumora invadează muşchiul profund (jumătatea externă a detrusorului) sau

ţesutul celulo-grăsos perivezicalT3a Tumora invadează muşchiul profundT3b Tumora invadează adventicea vezicală (ţesutul celulo-grăsos perivezical)

I = microscopic; ii = macroscopic (masă tumorală extravezicală)T4 Tumora invadează oricare din structurile anatomice următoare:T4a Prostată, uter, vaginT4b Planşeul perineal, peretele pelvian sau peretele abdominal

N Ganglionii limfatici regionaliNx Ganglionii limfatici regionali nu au fost evaluaţiN0 Nu există adenopatie regională tumoralăN1 Metastază tumorală într-un singur ganglion regional, cu diametrul mai mic de 2

cmN2 Adenopatii regionale tumorale multiple, cu diametre până Ia 5 cmN3 Metastaze în ganglionii limfatici regionali cu diametre mai mari de 5 cm

Sunt consideraţi ganglioni limfatici regionali numai cei localizaţi in pelvis (sub bifurcaţia arterelor iliace primitive); alte grupe ganglionare sunt apreciate adenopatii la distanţă, extraregionale şi au rol de metastaze.M Metastaze la distanţăMx Prezenţa metastazelor la distanţă nu a fost evaluată M0 Nu există metastaze la distanţăM1 Metastaze la distanţă prezente (in paranteză se precizează, prescurtat, organul sau structura anatomică metastazată).

A doua clasificare, foarte răspândită in literatura urologică americană, propusă inţial de Jewett şi Strong, se bazează pe legătura (corespondenţa) dintre infi1traţia parietală a tumorii primare şi incidenţa adenopatiilor regionale sau a metastazelor la distanţă. În timp ce invazia submucoasei - membranei limitante interne (stadiul A) sau invazia muscularei (stadiul B), are o incidenţă scăzută a metastazelor (0% şi respectiv, 13%), invazia ţesutului celulo-grăsos perivezical (stadiul C) are o incidenţă de 87% de adenopatii locoregionale tumorale asociate. Marshall a modificat această clasificare în anul 1952, deosebind tumorile strict mucoase (stadiul 0), de cele invadind lamina proprie (stadiul A), ambele grupe fiind incluse în categoria tumorilor superficiale şi a inclus stadiul D1, care cuprinde orice tumori cu adenopatie regională tumorală prezentă şi stadiul D2, ce include pacienţi cu metastaze tumorale la distanţă. Redăm, in cele ce urmează, corelaţia între stadierea TNM propusă de UICC (OMS) şi clasificarea lui Jewett, Strong şi Marshall.

Deşi fiecare din aceste clasificări estimează corect potenţialul biologic al unei tumori vezicale şi tratamentul adecvat cazului, în practica zilnică se intilnesc diferenţe semnificative între aprecierea clinică, chiar sub anestezie, a infiltraţiei parietale (T) şi imagistică a tumorilor vezicale şi cea anatomo-patologică, rezultată în urma examinării vezicii urinare extirpate şi a examenului microscopic al adenopatiilor regionale trimise pentru evaluare histologică. Suprastadializarea se intalneşte mai rar, în timp ce substadializarea clinică ajunge până la 52% din cazuri.

Pentru stadializarea T se va aplica un protocol care comportă, in mod obligatoriu, examinarea clinică, ecografia, urografia, palparea bimanuala sub anestezie cu relaxare musculară, cistoscopia şi biopsia sau, dacă este necesar, rezecţia transuretrală. Unele cazuri necesită evaluare CT sau rezonanţă magnetică nucleară. Pentru tumorile infiltrative >T2, precizarea infiltraţiei parietale se va face pe piesa de cistectomie. Pentru stadializarea ganglionară N protocolul cuprinde examinarea clinică, urografia, ecografia, tomografia computerizată san rezonanţa magnetică nucleară. Evidenţierea metastazelor M se obţine prin investigaţii variate: examen clinic, radiografii osoase şi pulmonare, hepatoscintigrame, examene ecografice, tomografie computerizată, rezonanţă magnetică nucleară, scintigrame osoase, explorare chirurgicală etc.

Diagnosticul diferenţial al tumorilor vezicale urotelialeEste rareori necesar. Faţă de complexitatea metodelor de investigaţie care

contribuie pentru a obiectiva nu numai existenţa tumorii vezicale, dar şi natura acesteia, o dată cu stadiul de dezvoltare, posibilitatea diagnosticului eronat de tumora vezicală pare destul de improbabilă. De altfel, diagnosticul diferenţial devine inutil din momentul in care tumora, obiectivată prin uretrocitoscopie, a fost biopsiată sau electrorezecată. Pentru etapa preendoscopică de investigaţie şi diagnostic a tumorilor vezicale, amintim tuberculoza urinară proliferativă, litiaza vezicală, adenomul prostatic, cistitele hipertrofice, ureterocelul, cheagurile endovezicale etc., entităţi anatomo-clinice care pot induce semiologie clinică sau imagistică superpozabilă celei date de neoformaţiile vezicale, entităţi cu care, cel puţin pentru excrciţiu clinic, putem face diagnostic diferenţial. Aprecierea critică a experienţei acumulate a demonstrat că erorile de diagnostic sunt comise ori de câte ori protocolul obligatoriu descris nu este corect şi integral aplicat.

Forme anatomo-clinice particulare de tumori vezicale1) Tumorile în diverticul vezical. Cuprind aproximativ 5-7% din totalitatea tumorilor

vezicale şi au un prognostic foarte grav, deoarece peste 80% dintre bolnavi decedează la mai puţin de 1 an de la apariţia manifestărilor clinice. Deoarece peretele diver-ticular este foarte subţire, constituit doar din stratul mucos, fără strat muscular, penetraţia extradiverticulară are loc precoce, favorizând diseminarea. Tumorile în diverticul vezical sunt dificil de diagnosticat, fiind greu accesibile, uneori inaccesibile cistoscopiei, iar cistografia le pune rar in evidenţă şi numai în incidenţe speciale. Fiind în momentul diagnosticului dezvoltate extravezical, cel puţin T3b, cistectomia radicală - tratamentul de elecţie a! tumorilor dezvoltate in diverticul - este cel mai adesea paleativă, atât din cauza elementului T, cât şi a adenopatiei (N) regionale neoplazice.

2) Adenocarcinoamele vezicale. Sunt tumori rare, insemnând 1-2% din ansamblul tumorilor vezicale, cu dezvoltare mai ales la nivelul domului şi trigonului vezical. Cele cu localizare in dom provin din resturile embrionare de uracă şi se dezvoltă mai ales extravezical, invadând peretele abdominal.Adenocarcinoamele dezvoltate la baza vezicii provin din resturi embrionare de

origine intestinală sau din membrana cloacală, fiind, de asemenea, foarte invazivă. Caracterul rapid invaziv, absenţa tratamentului neoadjuvant san adjuvant, evoluţia adesea cu semne clinice atipice, le imprimă prognosticul deosebit de nefavorabil.3) Carcinoamele malpighiene. Mai frecvent intâlnite decât formele precedente, într-un

procentaj de 5-10% din totalitatea tumorilor vezicale, acestea se pot găsi în asociere cu carcinoamele tranziţionale, ca tumori cu histologie mixtă, ceea ce le inrăutăţeşte prognosticul. Fiind chimio- şi radiorezistente, singurul tratament eficace constă in excizia tumorii, impunând foarte frecvent cistectomia, întrucât sunt cel mai adesea diagnosticate in stadii infiltrative.

Evolutia naturală şi modalităţile terapeutice în tumorile vezicaleEvoluţia naturală a tumorilor vezicale este definită de doi factori distincti, aflati

însă într-o strânsă interdependenţă: recidiva tumorală şi progresiunea spre infiltratie şi/sau metastazare. Progresiunea neoplazică, incluzând metastazarea, reprezintă riscul

biologic evolutiv cu gravitatea cea mai mare. În acelaşi timp, recidiva tumorală, chiar in condiţiile neevoluţiei spre infiltratie, cuprinde aproximativ 70-75% din pacienţii cu tumori superficiale, impunând reevaluări periodice (citologie urinară exfoliativă, ecografie vezicală, cistoscopie etc.), rezecţii transuretrale şi, foarte adesea, chimio- sau imunoterapie endovezicală, tratamente adjuvante care sunt costisitoare, induc complicaţii şi discomfort.Deciziile terapeutice se iau doar după o stadializare completă a tumorilor vezicale, pentru toate elementele clasificării UICC (T, N şi M), inclusiv grading-ul histologic ,,G'ţ, mărimea şi multiplicitatea tumorilor, ca şi predispoziţia pentru recidive, stabilită pe criterii histologice.

La prima prezentare, aproximativ 50-70% din pacienţi vor fi diagnosticaţi cu tumori superficiale, Ta sau T1s. În circa 28% din cazuri, diagnosticul histologic initial stabileşte invazia laminei propria T1, iar aproximativ 24% din pacienţi se prezintă cu tumori invazive in stratul muscular (T2 cel putin). Circa 15% din pacienţii cu tumori vezicale au în momentul primului diagnostic interesare ganglionară regională (N pozitiv) san metastaze la distanţă (Mx). Aproximativ 80% din pacienţii cu cancer vezical invaziv san metastatic nu au antecedente. personale de tumoră, stadiul avansat al acesteia stabilindu-se concomitent cu diagnosticul pozitiv de leziune. Alte aprecieri asupra modului de prezentare şi a evoluţiei tumorilor vezicale, foarte importante de altfel, se vor face privitor la gradul de anaplazie ,,G" in momentul primului diagnostic. Astfel, circa 43% din tumorile vezicale sunt G I, 25% G II, iar aproximativ 32%, G III. Această constatare - frecvenţa mare a tumorilor histologic agresive - se corelează cu stadiul infiltratiei neoplazice, incidenţa mare a recidivelor şi evoluţia naturală spre infiltraţie parietală sau metastazare, ca şi cu supravieţuirea globală. În privinţa supravieţuirii pacienţilor cu tumori vezicale, statisticile consemnează circa 81% evoluţii favorabile (supravieţuiri la 5 ani) pentru pacienţii cu tumori superficiale (PTa, pT1, Tis), în timp ce pentru cei cu pT2 aceasta scade la 53%, apoi 39% pentru pacienţii cu tumori in pT3 şi doar 25% pentru cei cu tumori în pT4. Supravieţuirea este condiţionată evident de frecvenţa mare a adenopatiilor şi metastazelor pentru stadiile infiltrative. Raportată la incidenţa adenopatiilor pozitive, infiltraţia parietală a tumorilor, stabileşte următoarea corelaţie: circa 5% în PTa, 30% în pT2, 31% în PT3a şi 64% în pT3b. Deşi metastazele sunt rar intâlnite pentru tumorile vezicale superficiale, aceste tumori sunt grevate de un potenţial recidivant local mare, ceea ce impune aplicarea unei scheme terapeutice adjuvante, pentru limitarea frecvenţei recidivelor. Astfel, pentru tumorile aflate în Ta şj T1, tratamentul local, instilational, este benefic. Raportată la stadiul iniţial, evoluţia spre infiltraţie parietală ulterioară este inregistrată astfel: doar 6% din pacientii aflaţi în PTa, în timp ce pentru cei aflati în pT1, aceasta ajunge la 46%. Prin prisma gradului de anaplazie, G, circa 10-20% din pacienţi cu G I vor progresa spre infiltraţie, 19-37% din cei cu G II, în timp ce pentru cei cu G III infiltraţia este consemnată la 33-64% din pacienţi. Recidivele tumorale se raportează la G, numărul tumorilor iniţiale, mărimea lor şi istoria naturală prealabilă a maladiei neoplazice. Circa 80% din pacienţii cu tumori superficiale, indiferent de G, vor recidiva în primii 2 ani de la tratamentul tumorii primare. Este evident că acest risc este şi mai mare pentru pacienţii cu tumori in pT1, multiple, mari (peste 5 cm diametru) şi cu G mare. De altfel, evoluţia nefavorabilă deja cunoscută a acestora, chiar sub tratament, i-a determinat pe unii autori să le includă în grupa tumorilor infiltrative şi să le trateze corespunzător. Această prezentare relativ

încărcată a evoluţiei naturale a tumorilor vezicale, cu referire atentă la cele superficiale, are drept scop obiectivarea frecvenţei recidivelor locale şi a potenţialului infiltrativ, factori ce impun aplicarea unui protocol terapeutic adecvat stadiului şi grading-ului tumoral in momentul diagnosticului.

Tratamentul tumorilor vezicaleModalităţile terapeutice ale tumorilor vezicale includ tratamentul chirurgical,

tratamentul topic, instilational, radioterapia ş chimioterapia sistemică.Tratamentul chirurgical. Constituie modalitatea terapeutică principală a tumorilor

vezicale, adaptat stadiului, grading-ului, numărului, mărimii tumorilor, potenţialului evolutiv recidivant şi infiltrativ etc., adaptat deci unei intregi serii de parametri obiectivi. Aprecierea corectă a acestora, corelaţia lor şi raportarea la fiecare pacient impun deci individualizarea modalităţilor terapeutice.

Tratamentul chirurgical cuprinde:1. Electrorezecţia transuretrală sau vaporizarea laser. Electrorezecţia transuretrală

(TURV) reprezintă modalitatea iniţală şi, foarte adesea principală, de tratament a tuturor tumorilor vezicale. Aceasta permite o evaluare corectă a stadiului şi grading-ului tumoral, precum şi aprecierea necesităţii tratamentului adjuvant Pacienţii cu tumori unice, cu grad mic de anaplazie (G I), de dimensiuni reduse şi superficiale (Ta-T1) pot fi trataţi numai prin electrorezecţie endoscopică, neurmată de tratament adjuvant. Aceleaşi categorii de tumori, dar cu GIl sau G III, vor fi urmate de terapie instilaţională endovezicală, adjuvantă, pentru prevenirea sau reducerea frecvenţei recidivelor tumorale.

Tratamentul pacienţilor cu tumori in stadiul pT1 rămâne controversat. Pentru pacienţii cu tumori pT1GIII, cistectomia radicală s-a impus ca tratament de elecţie. Alţi autori indică cistectomia radicală pentru pacienţii cu tumori pT1GIII numai după aplicarea terapiei endovezicale instilaţionale (cu citostatice sau BCG), în urma căreia aceste tumori recidivează. Electrorezecţia endoscopică se efectuează până în ţesut sănătos, in profunzime şi lărgime, probată prin biopsii ale patului şi margimilor zonei rezecate. Prelevarea de biopsii de câmp urotelial vezical, aleatorii, este opţională, pentru motivele prezentate în paginile anterioare. Vaporizarea cu laser a tumorilor vezicale a fost utilizată pentru tratarea unui număr limitat de pacienţi. Avantajele metodei constau in reducerea posibilităţilor de diseminare a celulelor tumorale endovezical, comparativ cu electrorezecţia endoscopică, efectuarea procedurii terapeutice sub analgosedare şi procentaje mai reduse de recidive locoregionale. Dezavantajul major rezidă din imposibilitatea recoltării de ţesut tumoral pentru examen histologic, dacă nu s-a prelevat în prealabil material tisular tumoral printr-o biopsie special destinată acestui scop.

2. Cistectomia parţială. Este indicată pentru pacienţii cu tumori vezicale unice, infiltrative (T1 - T3a-T3b), dar cu N0, M0, situate pe peretele posterior, pereţii laterali sau calota vezicală, încât localizarea acestora să permită excizia peretelui vezical pe o distanţă de circa 3 cm in jurul bazei de implantare, în ţesut sănătos, probat prin biopsii marginale. Prezenţa carcinomului în situ, la distanţă de tumorile macroscopice, diagnosticată prin biopsii prealabile, reprezintă contraindicaţie absolută pentru

cistectomia parţială. Indicaţiile cistectomiei parţiale, pentru pacienţii cu tumori vezicale, sunt relativ rare.

Implantarea celulelor tumorale pe tranşele de rezecţie sau în peretele abdominal, produsă în timpul cistectomiei parţiale, poate fi redusă prin utilizarea unei cure scurte de radioterapie (1000-1600 cGy) sau chimioterapie endovezicală instilaţională preoperatorie. Deşi procentajul supravieţuirilor pacienţilor cu tumori vezicale trataţi prin cistectomie parţială este similar cu cel al pacienţilor trataţi prin cistectomie radicală, posibilitatea recidivelor locoregionale, pentru primul grup, reprezintă aproape regula.

3. Cistectomia radicală. Referindu-se la tumorile vezicale, Scott afirma că acestea reprezintă o maladie formidabilă, care trebuie tratată prin mijloace formidabile. Unul dintre aceste mijloace formidabile este cistectomia radicală. Cistectomia radicală presupune extirparea organelor pelvisului anterior, astfel:a) La bărbaţi: vezica urinară, prostata, veziculele seminale, ţesutul celulo-grăsos

pelvian, peritonectomie largă şi limfadenectomie regională (grupele limfoganglionare pelviene - axele ilioobturatorii - de sub bifurcatia arterei iliace primitive, bilateral);

b) La femei: vezica urinară, uterul, anexele, 1/3 superioară a vaginului, uretra, ţesutul celulogrăsos pelvian, peritonectomie largă şi limfadenectomie pelviană (axele ilio obturatorii, bilateral).

De menţionat că, pentru bărbaţi, leziunile neoplazice uretrale macroscopice, invadând prostata şi chiar carcinomul în situ uretral, reprezintă indicaţii pentru uretrectomia totală, asociată cistectomiei radicale, pentru excluderea posibilităţii recidivelor tumorale pe conductul uretral.

Disecţia limfoganglionară ilioobturatorie bilaterală reuşeşte să evidenţieze adenopatie neoplazică, probată histologic, la circa 20-35% din cazuri. Incidenţa ridicată a adenopatiilor neoplazice demonstrează imposibilitatea identificării ganglionilor regionali de dimensiuni mici, interesaţi de leziunea vezicală primitivă, chiar in condiţiile evaluărilor preoperatorii prin metode imagistice moderne: tomografie computerizată sau rezonanţă magnetică nucleară. Pacienţii cu adenopatie regională neoplazică au un prognostic nefavorabil, mai mult de 50% dintre aceştia decedând în mai puţin de 2 ani de la cistectomie, prin metastaze neoplazice la distanţă, deşi limfadenectomia regională a fost corect efectuată. Mentionăm, în acelaşi timp, că între 10 şi 33% dintre pacienţii cu adenopatii regionale prezente, dar cu limfadenectomie corect efectuată concomitent cistectomiei, nu dezvoltă în evoluţia ulterioară recidive, fiind practic vindecaţi. Alt grup de pacienţi cu cistectomii radicale şi adenopatii pozitive, beneficiază de ch imioterapie adjuvantă. Cistectomia radicală se poate efectua după prealabile tratamente, denumite neoadjuvante, printre care radioterapia şi chimioterapia au fost utilizate pe loturi mari de pacienţi. Astfel, iradierea externă a vezicii urinare şi a ariilor ganglionare regionale, în doze cuprinse intre 2000-4000 cGy, s-a dovedit utilă în special pentru tumorile infiltrative, in special T3b, la care rapoartele iniţiale afirmau că s-a reuşit reducerea masei tumorale şi a gradului de infiltraţie (down-staging tumoral). Cu toate acestea, studiile ulterioare nu au reuşit să reconfirme valoarea terapeutică a iradierii preoperatorii, încât s-a renunţat la includerea sistematică, ca tratament neoadjuvant, a radioterapiei.

Tratamentul topic instilaţional Se aplică doar pentru tumorile vezicale superficiale (Ta, Tis, maximum Tţ), după electorezecţia endoscopică a acestora, pentru prevenirea recidivelor tumorale. Terapia instilaţională utilizează droguri citostatice (chimioterapie) sau BCG pentru imunoterapie.

1) Chimioterapia instilaţională. Drogurile citostatice sunt introduse in vezica urinară prin intermediul unui cateter sondă uretral, ceea ce are drept avantaj evitarea morbidităţii induse de chimioterapia sistemică. Obiectivele chimioterapiei instilaţionale sunt:a) Reducerea incidenţei recidivelor tumorale la pacienţii cu neoplasme vezicale

superficiale, ale căror tumori au fost complet rezecate (R0).b) Eradicarea leziunilor superficiale restante, pentru pacienţi cu tumori vezicale

care nu au putut fi complet rezecate (tumori extinse, multiple etc.).Citostaticele se instilează endovezical după anumite protocoale, cele mai multe

utilizând scheme săptămânale, pentru 6-8 şedinţe, după care se diversifică ritmul administrărilor, în scopul menţinerii chimioterapiei şi a beneficiului terapeutic rezultat. Efectele adverse ale chimioterapiei instilaţionale cuprind, în genere, simptome vezicale legate de acţiunea iritantă asupra vezicii urinare, cele sistemice fiind minore, întrucât absorbţia citostaticelor în circulaţia generală este nesemnificativă. Chimioterapia instilaţională este relativ contraindicată la pacienţii cu hematurie macroscopică. Efectul terapeutic al instilaţiilor endovezicale de citostatice este cu atât mai mare cu cât contactul acestora cu mucoasa vezicală este mai prelungă, concentraţia citostaticului în fluidul instilat este mai mare, contactul acestuia cu toată suprafaţa vezicală etc. (schimbarea poziţiei pacientului în perioada celor aproximativ două ore în care se produce eliminarea citostaticelor din vezică, prin micţiune, trebuie evitată).

Cele mai frecvent utilizate citostatice pentru instilaţii endovezicale sunt Adriablastina (Doxorubicina), ThioTepa şi Mitomicina C.

Adriablastina (Doxorubicina) induce un procentaj de rezultate favorabile, de remisiuni complete, la circa 38% din pacienţi. Ca agent profilactic, pentru prevenirea recidivelor tumorale, se recunoaşte o proporţie de circa 10-23% rezultate favorabile. Toxicitatea sistemică este rară, in schimb cistitele secundare sunt relativ frecvente.

Thio-Tepa, având drept corespondent autohton Girostanul, este utilizată în doze variabile, cea optimă fiind de 30 mg pe săptămănă (şedinţă). Literatura urologică, bazată pe serii mari de pacienţi, citează rate de remisiuni complete foarte ridicate, până la 55%. Ace1eaşi procentaje ridicate au fost raportate şi în ceea ce priveşte prevenirea recidivelor tumorale. Efectele adverse locale sunt, cel mai adesea, de ordin iritativ, cistitice. În circa 9% din cazuri s-au remarcat mielosupresii, reprezentate prin leucopenie şi trombocitopenie, consecutiv absorbţiilor sistemice. Utilizarea acestui citostatic in terapia instilaţională endovezicală impune efectuarea hemogramei starter, urmată de controale repetate ale acesteia în timpul şi după terminarea curelor terapeutice.

Mitomicina C este un antibiotic antitumoral ce inhibă sinteza ADN. În practica noastră, experienţa utilizării acestui drog este foarte restransă. Din studiile raportate, amintim remisiuni complete la 39-78% din pacienţii cu tumori reziduale după TURV. Recidivele tumorale după rezecţia completă a tumorilor şi terapia instilaţională cu Mitomicină an fost consemnate la 2-33% din pacienţi. Efectele adverse, întâlnite la 10-43% din bolnavi, cuprind simptomatologie vezicală cistitică (polakiurie, imperiozitate micţională etc.) şi disurie. Au fost citate cazuri de rash cutanat palmar şi pe organele

genitale la circa 6% din cazuri, prevenite prin toaleta mâinilor şi a organelor genitale, după micţiune, în perioada chimioterapiei instilaţionale.

Radioterapia. Sub formă de iradiere externă, în doză de 5000-7000 cGy, efectuată fracţionat, pe o perioadă de 5-8 săptămîni, radioterapia poate, pentru unele cazuri, cu tare organice prohibitive cistectomiei, să constituie o alternativă pentru ablaţia radicală a vezicii urinare. Radioterapia, deşi bine tolerată, induce în circa 15% din cazuri complicaţii pe tubul digestiv (rect, sigmoid, intestin subtire) sau chiar vezicale. Supravieţuirea la 5 ani pentru pacienţii cu tumori vezicale trataţi numai cu radioterapie pentru stadiile T2 şi T3, cuprinde circa 18-41%. Evoluţia tumorală sub radioterapie este totuşi apreciabilă, raportată la 33-68% din cazuri. Iradierea singulară, dă supravieţuiri procentual inferioare, comparativ cu combinaţia radioterapie-cistectomie radicală. În acelaşi timp, cistectomia radicală efectuată după radioterapia în doze terapeutice, este urmată de un procentaj foarte ridicat de complicaţii. Practic, radioterapia are un rol cert favorabil în combinaţie cu chimioterapia sistemică (utilizând Cisplatinium) pentru pacienţii cu contraindicaţii oncologice sau de altă natură pentru cistectomia radicală.

Chimioterapia. Aproximativ 15% din pacienţii cu tumori vezicale au adenopatii regionale sau metastaze în momentul diagnosticului. Circa 30-40% din pacienţi cu tumori vezicale infiltrative vor dezvolta metastaze la distanţă chiar după cistectomia radicală sau radioterapie. Pentru aceste categorii de pacienţi semnificative procentual, ameliorarea supravieţuirilor nu poate fi obţinută decât prin chimioterapie sistemică.

Cel mai eficace citostatic s-a dovedit a fi Cisplatinium, care utilizat singular, furnizează rezultate favorabile la circa 30% din cazuri. Acest procentaj se ameliorează utilizând chimioterapia sistemică combinată, în cure ce includ 3, 4 sau mai multe citostatice. S-au impus astfel schemele M-VAC (Metotrexat, Vinblastină, Adriablastină, Cisplatinium), CMV (Cisplatinium, Metotrexat, Vinblastină) şi CISCA (Cisplatinium, Ciclofosfamidă, Adriablastină). Aproximativ 10-33% din cazuri, tratate prin curele citate mai sus, furnizează remisiuni complete pentru perioade de timp variabile. Chimioterapia se poate utiliza şi ca tratament neoadjuvant (pregătind cistectomia radicală), cu scopul reducerii maselor tumorale locoregionale. Se apreciază că circa 22% pană la 43% din pacienţi răspund favorabil chimioterapiei, ameliorând rezultatele cistectomiei radicale efectuate ulterior. Chimioterapia adjuvantă s-a dovedit eficace pentru pacienţii cu adenopatii neoplazice decelate cu ocazia cistectomiei radicale, scăzând procentajul recidivelor locoregionale şi al metastazelor la distanţă. Deşi beneficiază de modalităţi terapeutice diverse, adesea combinate, rezultatele terapeutice în cancerele vezicale infiltrative sunt departe de a fi satisfacătoare. De aceea, efortul terapeutic maximal va fi adresat tumorilor vezicale superficiale, pentru a preveni recidiva acestora, infiltraţia şi extensia limfoganglionară sau la distanţă.