Anxiolitice

19. Anxioliticele

Anxietatea a fost definit ca o team fr motiv, o emoie trit penibil din punct de vedere afectiv, n legtur cu un eventual pericol despre care nu se tie nici cnd va veni, nici dac va veni. Anxietatea trebuie deosebilt de o serie de alte triri afective oarecum asemntoare. Prin fric nelegem n general o team justificat fa de un obiect real. Angoasa este o stare de anxietate sau fric resimit organic, de obicei ca o constricie asupra unui organ, cel mai frecvent inima. Fobia este o team nejustificat fa de un obiect real care n mod normal nu produce team.

Medicamentele anxiolitice nltur anxietatea. Prin nlturarea anxietii ele linitesc bolnavul i din aceste considerente au mai fost denumite medicamente tranchilizante. n lucrrile mai vechi, prin tranchilizante se nelegeau ns toate medicamentele care linitesc bolnavul indiferent dac aceast linitire este datorat nlturrii anxietii, sedrii (ca n cazul medicamentelor sedative-hipnotice) sau efectului neuroleptic. n aceast viziune medicamentele sedative-hipnotice n doze sedative i medicamentele anxiolitice erau denumite tranchilizante minore iar medicamentele neuroleptice erau denumite tranchilizante majore. n acest context, termenul de tranchilizant nu este folosit ntotdeauna cu sensul de anxiolitic i apare ca fiind mai puin clar definit dect termenul anxiolitic: exist situaii n care se consider c anxiolitic i tranchilizant sunt termeni sinonimi, exist situaii n care prin tranchilizante se neleg toate medicamentele care linitesc bolnavul, indiferent dac aceast linitire se datoreaz sau nu nlturrii anxietii.

n mod obinuit anxietatea este mult diminuat prin sedare astfel nct, practic, toate medicamentele sedative sunt i anxiolitice. Medicamentele anxiolitice propriu-zise se caracterizeaz ns prin aceea c au efect anxiolitic la doze care sunt foarte puin sedative, astfel nct la aceste medicamente nlturarea anxietii apare ca fiind efectul principal. Dac efectul anxiolitic este caracteristic acestor medicamente, ele nu nltur ns fobiile, manifestri afective care rspund de obicei la tratamentul cu antidepresive, nu la tratamentul cu anxiolitice. n schimb medicamentele antidepresive nu nltur anxietatea dect dac sunt de tip sedativ. Altfel antidepresivele de tip psihoton pot chiar produce anxietate ca reacie advers. ntruct anxietatea nsoete adesea depresia, medicamentele anxiolitice se asociaz adesea medicamentelor antidepresive. Este greu de spus dac medicamentele anxiolitice nltur sau diminu frica propriu-zis la om, n sensul creterii curajului.

Evaluarea experimental a medicamentelor anxiolitice la animale de laborator se poate face prin foarte multe teste psihocomportamentale. Este adevrat c nu se poate ti dac animalele prezint stri de anxietate, definit ca team fr motiv real, dar se pot produce stri de fric animalelor de laborator, iar medicamentele anxiolitice nltur starea de fric prdus n condiii experimentale. Stimulii prin intermediul crora se induce fric animalelor de laborator sunt numii, poate impropriu, stimuli anxiogeni i ei pot fi foarte variai: stimului dureroi sau ali stimuli nocivi, frica de nlime, iptul sau mirosul prdtorilor naturali, etc. Practic se produce animalelor de laborator o stare de fric care inhib, frneaz, un anume comportament spontan sau nvat al animalelor de laborator. n prezena medicamentelor anxiolitice acest comportament este defrenat i se desfoar ca i cum nu s-ar fi exercitat nici un stimul anxiogen asupra lor. Defrenarea comportamental exercitat de medicamentele anxiolitice se poate manifesta i n condiii de comportament social. Spre exemplu, medicamentele anxiolitice cresc agresivitatea animalelor dominate fa de animalele dominante ca i cum nu le-ar mai fi fric de ele, fr ca medicamentele anxiolitice s creasc agresivitatea animalelor n alte condiii.

Mecanismul de aciune al medicamentelor anxiolitice este greu de precizat cu exactitate. Cele mai importante medicamente anxiolitice disponibile la ora actual au ca mecanism de aciune stimularea receptorilor benzodiazepinici sau blocarea unor receptori serotoninergici. De asemenea se pot obine efecte anxiolitice prin blocarea unor receptori -adrenergici. Este greu de spus ns n ce msur medicamentele simpatolitice nltur anxietatea stricto sensu sau numai manifestrile somatice ale acesteia ceea ce face ca, sub efectul acestor medicamnte, anxietatea s fie mai degrab mai bine suportat dect nlturat.

Indicaia terapeutic principal a acestor medicamente este nlturarea anxietii. Anxietatea nu este neaprat un fenomen patologic, astfel nct nu trebuie tratat ntotdeauna cu medicamente. Se pune problema tratamentului medicamentos al anxietii numai atunci cnd aceasta atinge intensiti patologice. Foarte adesea anxietatea nsoete strile depresive realizndu-se aa-numitele stri anxios-depresive. n depresiile reactive medicamentele anxiolitice pe lng nlturarea anxietii amelioreaz, de asemenea, depresia. n depresiile endogene anxioliticele se asociaz medicamentelor antidepresive fie pentru a nltura o stare anxioas care nsoete depresia, fie pentru a preveni efectul anxiogen al eventualelor antidepresive psihotone. Exist i situaii n care psihozele cognitive pot prezenta stri anxioase aa cum pot fi nsoite i de manifestri depresive. O utilizare frecvent a medicamentelor anxiolitice o reprezint strile anxioase reactive la diverse alte patologii organice. Foarte adesea bolnavul care a dezvoltat o patologie, oricare ar fi aceasta, prezint o team mai mult sau mai puin justificat, n legtur cu evoluia i prognosticul bolii sale, stare ce poate fi ameliorat prin medicamente anxiolitice. i, n fine, relativ frecvent medicamentele anxiolitice se folosesc ca hipnoinductoare, ns se apreciaz c sunt eficace pentru inducerea somnului numai la bolnavii care prezint insomnie de inducie datorat unei stri de anxietate care nu le permite s adoarm.

Reaciile adverse cele mai frecvente ale acestor medicamente sunt legate de proprietile lor sedative. Chiar dac efectul anxiolitic se manifest la doze care sunt foarte puin sedative, astfel nct aceste medicamente se pot administra i n timpul zilei, efectul sedativ este o realitate, el poate diminua reflexivitatea crescnd riscul de accidente n special n anumite profesii (oferi de exemplu) i poteneaz efectul altor substane sedative, inclusiv al acoolului etilic. Efectul sedativ al medicamentelor anxiolitice este de aceeai natur cu cel dezvoltat de medicamentele sedative-hipnotice astfel nct prezint toate neajunsurile corespunztoare (a se vedea 11. Sedative hipnotice). n ceea ce privete capacitatea de nvare i memorizare, desigur c efectul sedativ se asociaz cu o diminuare a acesteia, dar la bolnavii cu anxietate sever, la care anxietatea nu permite nvarea i memorizarea, probabil prin distragerea ateniei, nlturarea anxietii crete capacitatea de nvare i memorizare. Dac ns anxietatea nu este att de puternic nct s perturbe nvarea, prin efectul lor sedativ medicamentele anxiolitice pot nruti capacitatea de nvare i memorizare. n fine, nlturarea anxietii produce probabil o stare de bine care preteaz la abuz, astfel nct aceste medicamente prezint un oarecare risc de toxicomanie i dependen. Dependena este slab dar comport toate aspectele, poate cu excepia psihotoxicitii care este foarte slab exprimat. Tolerana este ns real n utilizarea pe termen lung, iar la oprirea brusc a administrrii dup o utilizare foarte ndelungat se poate declaa un sindrom de abstinen, relativ slab exprimat, caracterizat prin agitaie psihomotorie cu anxietate, tremor, iar n cazuri grave chiar convulsii.

Benzodiazepinele reprezint la ora actual principala grup chimic cu proprieti anxiolitice. Nu toate medicamentele cu structur benzodiazepinic pot fi ncadrate ns categoric n categoria medicamentelor anxiolitice, n sensul c nltur anxietatea la doze care sunt slab sedative. Cele mai tipice anxiolitice cu structur benzodiazepinic sunt considerate clordiazepoxidul, diazepamul, oxazepamul, medazepamul i altele precum lorazepamul, prazepamul, alprazolamul, halazolamul, clobazamul, etc. Toate benzodiazepinele posed i alte proprieti farmacodinamice cum ar fi sedarea, relaxarea musculaturii striate, sau efectul anticonvulsivant, i deci este de ateptat ca inclusiv benzodiazepinele anxiolitice s posede aceste proprieti, dei indicaia lor principal o reprezint strile de anxietate. Pentru unele din medicamentele respective unele din celelalte proprieti sunt clar exprimate. Spre exemplu, diazepamul este categoric i un bun anticonvulsivant. Cel mai utilzat anxiolitic rmne probabil diazepamul care se administreaz obinuit n doze 5-10 mg de 3 ori pe zi, dei are un timp de njumtire lung, iar ca hipnoinductor n doz de 10 mg seara la culcare. Celelalte anxiolitice se administreaz dup un regim asemntor dar n doze corespunztoare fiecrui produs n parte.

Mecanismul de aciune al benzodiazepinelor l reprezint categoric capacitatea lor de a stimula receptorii benzodiazepinici. Situsul receptor benzodiazepinic este situat la nivelul canalelor de clor reprezentate de receptorii GABA-ergici de tip GABAA. Fixarea benzodiazepinelor de situsul receptor benzodiazepinic de pe receptorii GABA-ergici determin modificarea alosteric a acestor receptori de asemenea natur nct favorizeaz aciunea GABA asupra receptorilor GABA-ergici cu consecine inhibitoare, ceea ce explic efectele anxiolitice. Agonisii inveri ai receptorilor GABA-ergici, cum sunt -carbolinele, care se fixeaz de situsul receptor GABA-ergic ngreunnd aciunea GABA asupra receptorilor GABA-ergici, au efecte anxiogene. Mai mult dect att, au fost descrii agoniti endogeni ai receptorilor GABA-ergici care acioneaz ca agoniti de tip invers, asemntor -carbolinelor, i care au fost gsii n cantiti mari n organism n anumite stri de anxietate fiziologic, cum sum sunt cele din timpul examenelor studeneti. Este posibil ca ntr-un viitor, blocantele receptorilor GABA-ergici s fie utilizate ca medicamente anxiolitice. Motivul pentru care unele benzodiazepine au efect predominant anxiolitic, altele predominant sedativ, iar altele predominant anticonvulsivant nu este ns elucidat la ora actual. Au fost descrise mai multe tipuri de receptori benzodiazepinici notate cu BZ1-3 iar uneori 1-3, i este posibil ca diferite benzodiazepine s acioneze difereniat asupra diferitelor tipuri de receptori benzodiazepinici. Un argument n acest sens l poate reprezenta medicamentul zolpidem care acioneaz selectiv asupra receptorilor benzodiazepinici de tip BZ1 (1) i are proprieti sedative-hipnotice fr s exercite practic deloc efecte anxiolitice.

Buspirona este un anxiolitic relativ recent introdus n terapeutic i care pune interesante probleme privind mecanismul de aciune al medicamentelor psihotrope. Dezvoltat iniial ca medicament antipsihotic care blocheaz receptorii serotoninergici de tip 5-HT1A fr s blocheze semnificativ receptorii dopaminergici, buspirona s-a dovedit lipsit de efecte antipsihotice dar prezint efecte anxiolitice. Efectul se exercit exclusiv asupra anxietii, medicamentul nefiind eficace n fobii. Efectul sedativ este slab. Neacionnd asupra receptorilor GABA-ergici, buspirona este lipsit de efecte anticonvulsivante, nu produce dependen i nu antagonizeaz sindromul de abstinen la benzodiazepine. Potenarea medicamentelor sedative este prezent, dar de slab intensitate. Medicamentul se absoarbe bine din tubul digestiv dar se metabolizeaz intens la primul pasaj hepatic. Obinuit se administreaz pe cale oral n doze mici, de ordinul a 5 mg de trei ori pe zi, care se cresc progresiv putndu-se ajunge pn la 60 mg pe zi. Efectul anxiolitic se instaleaz de obicei dup 2-3 zile de tratament. Cele mai importante reacii adverse sunt greaa, cefaleea, ameelile iar uneori stri de hiperexcitabilitate.

Beta-blocantele adrenergice, i mai ales propranololul, sunt de asemenea utilizate uneori ca anxiolitice. Se prefer propranololul, probabil i datorit faptului c, fiind un -blocant liposolubil, strbate bariera hemato-encefalic. Efectele sedative ale propranololului sunt practic nule, nu influeneaz capacitatea de nvare i memorizare, iar diminuarea anxietii ar putea fi datorat n mare msur nlturrii manifestrilor somatice simpato-adrenergice ale anxietii, cum ar fi tahicardia, senzaia de constricie toracic sau tremorul extremitilor, dect unui efect anxiolitic stricto sensu. Exist studii care demonstreaz c propranololul poate crete unele performane motorii sau intelectuale perturbate de anxietate, mai ales dac este vorba de performae motorii implicnd micri de mare precizie. Aceasta s-ar putea datora nu neaprat nlturrii anxietii ct a manifestrilor simpato-adrenergice ale acesteia i tremorului. Efectul anxiolitic propriu-zis al propranololului nu poate fi ns exclus, mai ales c medicamentele care cresc nivelul catecolaminelor n creier i chiar adrenalina i noradrenalina administrate sistemic, pot produce stri de anxietate. Ca anxiolitic propranololul se utilizeaz pe cale oral, de obicei n doze mici care sunt bine suportate, cel mult 40 mg de dou ori pe zi.

Alte tranchilizante includ meprobamatul i hidroxizina, medicamente care prezint efecte anxiolitice, sedative i miorelaxante. Meprobamatul are proprieti asemntoare barbituricelor, scade performanele psiho-intelectuale, poteneaz buturile alcoolice, dezvolt toleran i dependen, iar sindromul de abstinen este de tip acool-barbiturice. Este de asemenea inductor enzimatic. Este considerat n general mai puin avantajos dect benzodiazepinele. Hidroxizina are de asemenea proprieti anxiolitice i sedative i este de obicei preferat n strile de anxietate generate de bolile dermatologice cum ar fi, spre exemplu, urticaria sau alte dermatoze pruriginoase cu important component afectiv.