1

Sarcoidoza

Boala granulomatoas sistemic, de etiologie necunoscuta, care afecteaz in special adultul tnr.

Boala se manifesta cu predilecie in sfera mediastino-pulmonara avnd in general o evoluie favorabila, sub rezerva complicaiilor att respiratorii i extrarespiratorii.

primul caz de sarcoidoz - descris de Hutchinson (1869), boala fiind cunoscuta sub denumirea de boala Besnier-Boeck-Schaumann. In 1940 s-a acceptat denumirea de sarcoidoz.

Epidemiologie

60% din cazurile de sarcoidoz sunt descoperite intre 20-40 de ani

mai frecventa la femei, unde exista si un al doilea vrf al incidenei crescute perimenopauza

Boala este mai frecventa si mai severa la negri

In Romnia prevalenta bolii se apreciaz in jur de 4 la 10.000

Anatomie patologica Leziunea caracteristica = granulomul epitelioid necazeificat

granuloame tuberculoide, fr necroza, caracteristice unui rspuns imunitar de tip celular

Acestea sunt constituite dintr-o coroana de limfocite dispuse in jurul unui folicul central, format in principal din celule epiteliale, celule gigante si limfocite.

NB.Granulomul epitelioid nu este specific pentru sarcoidoz. El mai poate fi ntlnit si in tuberculoza, lepra, sifilis, bruceloza, ciroza biliara primitiva, infecii fungice; in aceste cazuri nu exista depresia imunitii celulare.

Plmnul sarcoidotic are trei aspecte distincte:Alveolita infiltrarea peretelui alveolar cu celule inflamatorii (neutrofile, eozinofile, mastocite, limfocite B, macrofage si limfocite T), care apar si in spaiul alveolar. Macrofagele si limfocitele T sunt celulele predominante in sarcoidoz.

Granulomul se poate resorbi in totalitate fr urme, poate persista perioade lungi de timp sau poate evolua spre fibroz. Granuloamele mai pot fi ntlnite si de-a lungul esutului conjunctiv, invadnd peretele bronsiolelor

Fibroza fibrele de reticulina se ngroa si se transform in fibre de colagen sub aciunea unor factori necunoscui

Microscopie opticEtiopatogenie Etiologia sarcoidozei nu este cunoscuta. A fost incriminata:

predispoziie genetica sugerata de o anumita frecventa mai cunoscuta in cadrul unei familii

antigene diferite cu rol de determinani ai dezvoltrii unor granuloame sarcoidotice (polen de fin, beriliu, infecii cu mycobacterii tipice sau atipice, virusuri, fungi)

Patogenie Sarcoidoza este secundara unui rspuns imunologic exagerat care este responsabil de formarea granulomului

Stimulul antigenic este necunoscut

Antigenul este preluat de macrofage pentru a-l distruge si pentru a-l prezenta limfocitului T specific

Interaciunea dintre monocite, macrofage si limfocite T duce la eliberarea a numeroi mediatori celulari, care joaca rolul patogenic central.

Limfocitele secreta IL2, iar macrofagele IL1. Limfocitele T pulmonare prolifereaz in contract cu IL2 explicnd numrul lor mare in sarcoidoz.

Limfocitele T pulmonare secreta o cantitate mare de MCF(factor chemotactic monocitar) explicnd aglomerarea monocitelor preferenial ctre plmni. Acestea interacioneaz cu alte celule pentru formarea granulomului.

Limfocitele activate produc limfokine activeaz Limfocitele B produc gamma globuline

Macrofagele activate elibereaz:

gamma interferon

fibronectin

factor de cretere al macrofagelor alveolare

pentru fibroblati (AMDGF)

Modularea procesului imun in sarcoidoz este dependent de balana dintre LT helper si supresoare prezente la nivelul leziunii.

Rezumnd, putem preciza ca etapele imunopatologiei si sarcoidoz sunt:atenuarea reaciei cutanate la tuberculina. Sarcoidoza antreneaz o atenuare a reaciei la tuberculina si o limfopenie fr sa produc o imunodepresie manifesta pe plan clinic

activarea LimfocitelorT:

la nivelul plmnului se noteaz o acumulare si o activare a macrofagelor si a limfocitelor

stimularea proprietilor secundare ale macrofagelor

enzima de conversie a angiotensinei

citokine: IL1

Majoritatea limfocitelor activate sunt fr o intervenie directa a antigenelorformarea granulomului

Tablou clinic Pacienii cu sarcoidoz pot fi mprii in 3 categorii:

asimptomatici 50% din pacieni pot fi, la depistarea bolii, fr acuze sau cu simptome discrete care in de organul afectat

simptome generale 40% dintre pacieni au simptome generale: fatigabilitate, astenie fizica, scdere in greutate, febra. Rareori apar forme severe cu dispnee, insuficienta cardio-respiratorie si/sau renala

simptome de organ sarcoidoza are determinri extratoracice si aproape ntotdeauna si toracice

Determinari extratoraciceAdenopatie periferica 20% din cazuri

unice sau multiple, pot afecta orice grupa ganglionara

ganglionii sunt mobili, nedureroi, cu diametrul pana la 3-4 mm

ganglionii scalenici, epitrohleari, pre- si postauricular, axilari

Localizare oftalmologica 25% din cazuri cea mai frecventa este uveita: lacrimare, roeaa, fotofobie, formele cronice de uveita pot evolua spre cecitate

intumescenta a glandelor lacrimale

nevrita optica este rara

Manifestri cutanate Apar la 20% dintre pacienti

Sarcoidele (granuloame cutanate) este vorba de noduli, placarde, lupus pernio. Ei apar fie pe pielea indemna fie la nivelul unor cicatrici.

Eritemul nodos nu este o leziune specifica, reprezint doar o asociere morbida

Sindromul Lfgren asociere de adenopatii intratoracice hilare bilaterale plus eritem nodos, IDR la tuberculina negativ. Acesta are un pronostic bun cu o remisiune completa in 90% din cazuri dup 24 de luni.

Localizare cardiaca Afecteaz in principal ventriculul stng

Apar manifestri clinice la 5% din bolnavi

Principalele manifestri sunt: tulburri de ritm ventricular, dureri toracice sau anginoase, insuficienta ventriculara stnga progresiva, tulburri de repolarizare, aspect EKG de IMA, pericardita, moarte subita

Disfuncia miocardica poate fi datorata si fibrozei pulmonare difuze severe care induce HTP si CPC

Pentru diagnostic este uneori necesara biopsie endomiocardic

Manifestri neurologiceapar in 5% din cazuri

Sunt afectate in ordine descresctoare: meninge, SNC, nervi cranieni, rahidieni si musculatura

Afectarea perechii a 7-a de nervi cranieni este frecventa.

Meningita limfocitar sterila este frecventa

Atingerea SNC: epilepsie, tulburri mentale si psihice, hidrocefalie, deficite localizate pseudotumorale, manifestri neuroendocrine (in special diabet insipid ca o invazie a glandei hipofize)

Alte manifestriManifestri renale

nefropatie interstiiala granulomatoas specifica (pronostic rezervat)

nefrocalcinoza sau litiaza calcica pot duce la insuficienta renala. (anomalie a metabolismului calciului cu hipercalcemie)

Afectare hepato-splenic

in 50-60% din cazuri dar manifestrile clinice sunt rare

cretere moderata a fosfatazei alcaline si/sau transaminazelor in 20% din cazuri

colestaz intrahepatic cronica sarcoidotic simuleaz tabloul unei ciroze biliare primitive (lipsesc Ac antimitocondriali)

HT portal complicaie rara sau foarte grava

splenomegalie cu sau fr hipersplenism indica fie localizarea granulomului sarcoidotic fie HT portal

Alte manifestri (2)afectare parotidiana

5% din cazuri

parotidita bilaterala nedureroasa

sindromul Heerfordt asociaz uveita cu parotidita, febra si atingerea unui nerv cranian adesea facial

alte localizri cu frecventa mai redusa

leziuni osoase radiologic la mini si picioare (geode, ruptura de corticala) sau la craniu

adenopatii abdominale

tiroida, stomac, sfera ORL, epididim rar

sindrom Mikulitz: asociaz kerato-conjunctivit uscata, hipo- sau anaciditate gastrica, poliartrita cronica, eczema

Determinri mediastino-pulmonare

reprezint cea mai frecventa manifestare a sarcoidozei 80-90% la nivelul ggl. hilio-mediastinali si a parenchimului pulmonar

dispneea este rara la debut

auscultaia pulmonara este irelevant. Pot fi percepute in 15% din cazuri raluri crepitante

in stadiul tardiv pot apare semne de cord pulmonar cronic

Debutul sarcoidozei

acut: aceasta forma este apreciata in a avea un pronostic favorabil

insidios: cu tuse rebela productiva, dureri retrosternale, fatigabilitate. Aceasta forma are in general o evoluie spre cronicizare a determinrilor sarcoidotice pulmonare sau extrapulmonare.

Explorri paraclinice Radiografia toracica - 80-90% din cazuri au adenopatie hilara bilaterala si/sau infiltrare pulmonara difuzaDin punct de vedere radiologic sarcoidoza poate fi stadializat:

Stadiul 0 imagine radiologica normala

Stadiul 1

adenopatie hilara bilaterala, simetrica si necompresiv;

se asociaz sau nu cu adenopatie laterotraheal

adenopatiile sunt situate de preferina in mediastinul mediu

dup 5 ani de evoluie pot apare calcificri in coaja de ou

Stadiul 2

adenopatie hilara bilaterala asociata cu infiltrat pulmonar sau reticulo-micronodular

micronodulii pulmonari sunt difuzi in cmpurile pulmonare

rareori imagini in plaja, pseudo-tumorale

Stadiul 3 infiltrare pulmonara difuza, fr adenopatie

Stadiul 4 infiltrare pulmonara difuza cu fibroz. Retraciile predomina in lobii superiori la majoritatea cazurilor

Nu exista o corelatie stricta intre stadiile radiologice si statusul fiziopatologic pulmonar

CT pulmonaraduce date suplimentare fata de radiografia toracica

poate pune in evidenta o adenopatie infraradiografic

leziuni micronodulare distribuite peribronic sau subpleural

poate decela unele complicaii: fibroz pulmonara, broniectazie, grefa aspergilar

poate diferenia leziunile ireversibile (opaciti liniare, deformri ale scizurilor, distorsiuni, broniectazii) de cele cu potenial reversibil (opaciti nodulare sau in plaja)

Explorri funcionale respiratorii nu sunt specifice sarcoidozei

in general exista o lipsa de corelaie intre modificrile radiologice si probele ventilatorii pulmonare

cele mai importante modificri sunt:

alterarea factorului de transfer prin membrana alveolo-capilara

creterea rigiditii pulmonare -> alterarea volumelor pulmonare statice

sindrom obstructiv periferic

raportul VEMS/CV e sczut la 5% din pacieni

gazele in sngele arterial sunt normale

au rol important in decizia terapeutica, evaluarea rspunsului la tratament si supravegherea evoluiei bolii

Alte explorri paracliniceExamen bronhoscopic:

granulaii endobronice/leziuni pseudotumorale

biopsia de mucoasa bronic

pozitiva in 50% din cazuri (noduli sarcoidotici);

Biopsia transbronsica are o sensibilitate mai mare cu rezerva posibilelor complicaii

Lavajul bronho-alveolar:

hipercelularitate totala moderata (~ 500.000/ml) cu:

Limfocitoza alveolara in 80% din cazuri

Creterea raportului limfocite T CD4/CD8

Neutrofilie in stadiile tardive de boala

Scintigrafia pulmonara cu Galliu 67 -

este rar indicata, poate arata o captare anormala pulmonara, mediastinala, extratoracic, datorita capacitii galiului de a se fixa la nivelul granulomului

Semnele biologice hemograma:

limfopenie

trombopenie in caz de hipersplenism

probele funcionale hepatice anormale in 20 % din cazuri

hipergammaglobulinemie policlonala la 50% din bolnavi

nivelul enzimelor musculare poate fi crescut

hipercalciurie la 40-60% din cazuri mai ales in formele diseminate

hipercalcemie in 10% din cazuri

parathormonul seric sczut

Semnele biologice (2)angiotensin convertaza serica (ACS) - in 60% din cazuri

creterea ACS - specificitate medie pentru sarcoidoz

mai este crescuta si in: unele pneumoconioze, mielom multiplu, amiloidoza, limfom, hipertiroidism

indicator util de urmrire a evoluiei bolii

nu are valoare prognostica

fibronectina si neopterina crescute

IDR tuberculina negativ ( hipersensibilitii de tip ntrziat)

testul Kwein

injectare intradermic a 0,1 0,2 ml suspensie de esut sarcoid uman si examinarea histologic dup 4-6 sptmni a teritoriul in care s-a fcut inocularea. Se evidentiaza granulomul specificitate crescuta

biopsia

granulom tuberculoid fr necroza de cazeificare. (ggl., noduli cutanai, mucoasa bronic, parotida, amigdale)

DiagnosticPentru diagnosticul de sarcoidoz este necesar sa se fac coroborarea dintre:date radiologice adenopatie hilara bilaterala

simptomatologia clinica

determinri extratoracice

IDR la tuberculina negativ

prezenta granulomului tuberculoid fr cazeificare la examinarea histologica

testul Kwein pozitiv

observaia ndelungata pentru excluderea altor afeciuni

Diagnostic diferenial - adenopatia intratoracicaLimfomul malign:

Adenopatie hilara unilaterala

Astenie, inapetena

IDR tuberculina negativ

ACS normala sau sczuta

Histologic celule Sternberg-Reed sau granulom inflamator

Tuberculoza:

Adenopatie hilara unilaterala

Tuse, stare subfebrila

IDR tuberculina hiperergic

Ex. sputa Bk prezent

ACS normala sau sczuta

Histologic foliculi TBC cazeificai

Metastaze:

Adenopatie hilara sau unilaterala

Astenie, inapetena

IDR tuberculina negativ

ACS sczuta

Histologic aspect caracteristic cu atipii celulare

Diagnostic diferenial - atingerea pulmonara 1.Tuberculoza: Rx aspect de TBC miliaraLavaj bronic predomina granulocitele, BK pozitivIDR tuberculina pozitivBiopsie pulmonara foliculi tuberculoi2.Silicoza:Adenopatie hilara bilaterala si cu desen reticulo-nodular pulmonarDispneeIDR tuberculina frecvent pozitivACS uneori crescutaHistologic reacie granulomatoas fibroasa3.Fibroza difuza idiopatica:Rx desen reticular sau reticulo-nodularDispnee de efortLavaj bronic granulocite neutrofile crescuteIDR tuberculina normalACS normala sau scazutaBiopsie infiltrarea peretelui alveolar cu limfo-plasmocite

Diagnostic diferenialatingerea extratoracic granulomatoas

O infecie

Reacie de corp strin

Reacie la un medicament

Patologie tumorala de vecintate (limfom sau cancer)

Alta granulomatoz idiopatica (boala Crohn, ciroza biliara primitiva, granulomatoza de organ)

Evoluie si prognostic posibilitatea vindecrii spontane variaz in funcie de tipul radiologic

tipul I 80%

tipul II 60%

tipul III 20-30%

riscul de fibroz pulmonara este practic nul in primii 2 ani, pentru a deveni important la 5 ani de evoluie

exista unele semne cu valoare prognostica

semne favorabile:

latenta clinica a bolii

asocierea cu eritem nodos

semne nefavorabile:

diseminarea initiala a bolii

evolutivitatea clinica

prezenta unor localizari multiple (SNC, cord)

fibroza pulmonara

Urmrireorice bolnav cu sarcoidoz trebuie supravegheat periodic pana la vindecare in scopul depistrii precoce a complicaiilor si a instituirii tratamentului.

Se va face examen clinic si radiografie pulmonara la 3,6 si 12 luni, la care se adaug:

pulsoximetrie

examen oftalmologic

EKG, hemograma

teste pentru funcia hepatica, renala

metabolismul calciului

ACS

ComplicaiiComplicaii respiratorii precoce:

Insuficienta respiratorie subacut prezenta micronodulilor pulmonari

dispnee progresiva

sindrom restrictiv franc si o alterare a capacitii de transfer CO

hipoxie arteriala de repaus, care se accentueaz la efort

Corticoterapia este eficace

Atingerea severa a cailor aeriene:

dispnee subacut, tuse cronica, raluri sibilante si uneori hemoptizie

Adesea se face confuzia cu astmul bronic

Radiografie pulmonara cu aspect tipic

Complicaii respiratorii tardive:

- rezulta in principal datorita dezvoltrii fibrozei.Insuficienta respiratorie prin fibroz pulmonara:

diagnosticata att Rx cat si la examenul CT

sindrom restrictiv si tulburri de hematoza

Aspergilomul intracavitar:

evideniat fie dup o hemoptizie, fie la examenul CT

serologia pentru aspergilom este pozitiva

Bronhopatia cronica obstructiva complicaie a unei sarcoidoze bronice severe

Cord pulmonar cronic prin leziuni vasculare pulmonare sau prin insuficienta respiratorie determinata de fibroz pulmonara

Tratament

Evoluia spontan favorabila a bolii face ca tratamentul sa NU fie indicat in caz de:

Pacieni asimptomatici, cu leziuni radiologice tip I/II

Sindrom Lfgren tratament cu AINS sau colchicin cteva sptmni

Tratament (2)Corticoterapie - indicaii:

Boala recenta si prost tolerata

Granulomatoz bronic cu sindrom obstructiv

Leziuni pseudotumorale la bronhoscopie

Localizri extrapulmonare: oftalmologice, neurologice, cardiace, hipotalamo-hipofizare, renale, hepatice, cu colestaz severa, ORL sau parotidiene

Hipercalcemia

Sarcoidoza stadiul III cu fibroz constituita pt prevenirea in continuare a evoluiei fibrozei

Tratament (3)Corticoterapie doz

30-40 mg/zi prednison timp de 1-2 luni, dup care doza se scade treptat la pana la 10-15 mg/zi, doza care se menine 6-18 luni

se prefera actual administrarea intermitenta a prednisonului adic: 50 - 60 mg la 2 zile, apoi dozele se scad treptat pana la 20 - 25 in zile alternative

Sub acest tratament se obine in cele mai multe cazuri remisiunea semnelor clinice.

Corticosteroizii mai pot si aplicai:

pe cale inhalatorie in doza de 1500-2000 g/zi

local pt localizrile cutanate si oftalmologice

Tratament (4)Se mai folosesc:

antimalaricele de sinteza (clorochin si hidroxiclorochin)

citostatice (clorambucil, methotrexat)

AINS

Precauii igienodietetice - la pacienii netratai:

Nu se indica vit. D sau complexe vitaminice care sa conin vitamina D

Aportul alimentar al preparatelor bogate in calciu sa fie redus

Interzisa expunerea la soare

NBMethotrexat a fost utilizat mai puin in tratamentul sarcoidozei

Azathioprina a fost utilizata cu succes in unele cazuri de sarcoidoz

S-au mai utilizat:

Ciclosporina

Radioterapie

Melatonina

Pentoxifilin