8. Dezvoltarea medicamentelor

Drumul parcurs de medicamente de la idee până la introducerea lor pe piaţa farmaceutică a preocupat întotdeauna, cu atât mai mult cu cât, pe parcursul timpului, el a devenit din ce în ce mai complicat prin numeroasele reglementări impuse de forurile naţionale şi internaţionale în acest domeniu.

Au fost dezbateri dacă să se vorbească, tradiţional, despre descoperirea medicamentelor (drug discovery în limba engleză) sau, tot mai agreat în ultima vreme, despre inventarea medicamentelor (drug inventory în limba engleză). Din punct de vedere lingvistic nu sunt mari dificultăţi de interpretare, deoarece se descoperă ceea ce există şi se inventează numai ceea e nu exista înaintea invenţiei. Din punct de vedere juridic lucrurile se complică într-o oarecare măsură, deoarece toate medicamentele primesc un brevet de invenţie (sunt patentate), indiferent dacă au fost descoperite (existau deja ca substanţe, dar nu se ştia că pot fi utilizate ca medicamente) sau au fost inventate (nu existau înainte). Asemenea raţionamente îi fac pe mulţi autori să prefere termenul de inventare a medicamentelor în locul termenului de descoperire a medicamentelor, mult mai utilizat altă dată. Pentru a evita o asemenea dispută, s-a preferat termenul de dezvoltare a medicamentelor.

Producerea unui medicament nou este un proces foarte complicat care necesită foarte mari investiţii, necesită foarte mult timp şi trebuie să se desfăşoare în acord cu o legislaţie extrem de complicată şi de severă. Se apreciază, de pildă, că producerea unui medicament nou necesită investiţii de peste 1 miliard de euro şi durează cel puţin 10-15 ani de cercetări ştiinţifice, unele din ele extrem de riguros reglementate.

În principiu, se apreciază că există trei mari etape în dezvoltarea medicamentelor, o etapă numită clasic etapa de descoperire a medicamentelor, care este complet nereglementată, şi două etape riguros reglementate, etapa de farmacologie preclinică sau non-clinică şi etapa de farmacologie clinică.

8.1. Reglementări în domeniul medicamentului

Domeniul medicamentului este, indiscutabil, un domeniu hiperreglementat. Se poate spune că domeniul medicamentului este reglementat la două niveluri, respectiv, la nivel naţional şi la nivel internaţional.

La nivel naţional, în ţările dezvoltate în acest domeniu, medicamentul este reglementat prin legi aprobate de parlamentele ţărilor respective şi prin acte normative secundare acestor legi.

Există o anume ierahie a actelor normative care, de sus în jos, cuprinde constituţia, legile, hotărârile de guvern, ordinele de ministru, alte acte normative ale altor autorităţi de reglementare. Aceste acte normative nu se pot încălca de jos în sus, iar un act normativ de ordin inferior nu poate fi emis decât dacă autoritatea emitentă a fost abilitată în acest sens printr-un act normativ de ordin superior.

Sistemul constituţional românesc prevede şi existenţa ordonanţelor de guvern. Acestea sunt acte normative emise de guvern, dar cu putere de lege. Ele intră în vigoare la data publicării lor în Monitorul Oficial al României şi, ulterior intrării în vigoare, sunt analizate de parlament care le adoptă printr-o lege, le modifică printr-o lege sau le abrogă printr-o lege. Există ordonanţe simple (OG) pe care guvernul le emite în vacanţele parlamentare în baza unei legi care abilitează guvernul să emită asemenea ordonanţe, şi ordonanţe de urgenţă (OU sau OUG), care pot fi emise oricând de guvern, cu condiţia să aibă caracter de urgenţă.

În România prima lege a medicamentului a fost ordonanţa de urgenţă (OU) nr. 152/1999 privind produsele medicamentoase de uz uman înlocuită ulterior de titlul XVII Medicamentul din Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătăţii. Responsabilitatea aplicării şi supravegherii acestei legi revine Ministerului Sănătăţii şi Agenţiei Naţionale a Medicamentului, instituţie înfiinţată la 1 ianuarie 1999 prin reorganizarea fostului Institut pentru Controlul de Stat al Medicamentului şi Cercetări Farmaceutice (ICSMCF) Petre Ionescu Stoian, în baza OG nr. 125/1998 privind înfiinţarea, organizarea şi funcţionarea Agenţiei Naţionale a Medicamentului (în argoul farmaceutic, prin controlul medicamentelor se înţelege evaluarea fizico-chimică a calităţii medicamentelor, deci o abordare foarte restrictivă). Agenţia Naţională a Medicamentului este autoritatea naţională de reglementare în domeniul medicamentului în România, adică ceea ce în limbajul internaţional se numeşte drug regulatory authority (DRA), numită adesea şi autoritatea competentă (în domeniu).

Rezultă în mod evident că, în România, medicamentul este reglementat la cel mai înalt nivel, la nivel de lege.

Reglementarea la nivel internaţional se referă la faptul că, în lume, există o serie de organizaţii internaţionale constituite din ţări care au convenit să promoveze în comun anumite reglementări în domeniul medicamentului. În esenţă există două tipuri de asemenea organizaţii internaţionale, organizaţii internaţionale regionale şi organizaţii internaţionale globale.

Organizaţiile internaţionale regionale cuprind grupuri de ţări din anumite zone geografice care au convenit să promoveze în comun anumite reglementări în domeniul medicamentului (sau şi în domeniul medicamentului pe lângă alte domenii). Astfel este spre exemplu Uninunea Europeană (UE) care promovează Directivele Europeene pe care toate ţările membre se grăbesc să le transpună în legi naţionale. Alte asemenea organizaţii sunt asociaţia ţărilor foste sovietice, asociaţia ţărilor africane (AFDRA), asociaţia ţărilor latino-americame (MERCADOR), asociaţia ţărilor sud-est asiatice, etc. O asemenea asociaţie foarte importantă pentru România a fost asociaţia ţărilor central şi est-europeene invitate să adere la UE (Colaborative Agreement of Drug Regulatory Authority from Central and Est European Countries, CADREAC) din care a făcut parte şi România. CADREAC a avut ca obiectiv declarat armonizarea legislaţiei din ţările

membre cu legislaţia UE în vederea aderării acestor ţări la UE şi şi-a îndeplinit pe deplin acest obiectiv.

Dintre organizaţiile internaţionale globale vom menţiona numai două.Una dintre aceste organizaţii este Conferinţa Internaţională de Armonizare (International

Conference of Harmonization, ICH). Aceasta este o organizaţie elitistă formată din UE, SUA şi Japonia. ICH adoptă reglementări în domeniul medicamentului care sunt considerate cele mai severe şi mai greu de îndeplinit. ICH reprezintă vârful de lance în domeniul reglementărilor privind medicamentul.

O a doua organizaţie cu caracter global este Conferinţa Internaţională a Autorităţilor de Reglementare în Domeniul Medicamentului (International Conference of Drug Regulatory Authorities, ICDRA). Această organizaţie cuprinde autorităţile de reglementare din toate ţările membre ale Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS), inclusiv România. Scopul ICDRA este armonizarea reglementărilor în domeniul medicamentului în toate ţările lumii, fapt practic imposibil, deoarece din ICDRA fac parte ţări din lumea a III-a, puţin dezvoltate în acest domeniu, alături de ţări membre ICH. ICDRA pune un foarte mare accent pe tratamentele tradiţionale şi alternative, care pot reprezenta o soluţie în ţările lumii a III-a, în care accesul la medicamente este foarte limitat din considerente economice. ICDRA şi OMS ar dori ca şi utilizarea acestor tratamente tradiţionale şi alternative să fie reglementată.

8.2. Descoperirea medicamentelor

Etapa de descoperire a medicamentelor este prima etapă în evoluţia lungă şi anevoioasă de la o idee la un medicament autorizat de punere pe piaţă. Este o etapă complet nereglementată, fiecare laborator sau cercetător putând să facă ce consideră el de cuviinţă pentru a obţine rezultatele care îl interesează.

Având în vedere că, practic întotdeauna, efectul unui medicament este datorat faptului că moleculele acestui medicament se fixează, de obicei reversibil, de molecule endogene sistemului biologic în care este administrat medicamentul, rezultă că cea mai sigură cale de a obţine medicamente noi este să se găsească noi structuri chimice cu noi proprietăţi chimice care să stea la baza a noi efecte biologice posibil utile terapeutic.

În farmacologia clasică se porneşte de la o structură chimică cunoscută, care are anume proprietăţi biologice interesante din punct de vedere terapeutic, dar care ar trebui îmbunătăţite. Această structură chimică devine o structură de bază care se modifică în variate moduri şi rezultă astfel o gamă largă de substanţe înrudite din punct de vedere chimic. Aceste substanţe se evaluează din punct de vedere al efectului căutat prin teste simple de farmacodinamie, numite teste de screening (to screen = a trece prin sită, a cerne). Unele substanţe se dovedesc interesante. Se apreciază că din aproximativ 25 de încercări rezultă o substanţă interesantă. Modificările de structură chimică nu trebuie să fie neapărat foarte mari. Uneori modificări mici pot avea consecinţe foarte mari. În fig. 11.4 (a se vedea 11.1. Simpatomimeticele) se pot constata

structuri chimice foarte apropiate ale unor substanţe foarte diferite din punct de vedere farmacodinamic (spre exemplu noradrenalina comparativ cu amfetamina).

Uneori pot apărea surprize într-o asemenea cercetare. Spre exemplu, căutându-se noi medicamente antihistaminice, Charpentier a inventat clorpromazina, primul antipsihotic fenotiazinic, iar, ulterior, căutându-se noi medicamente fenotiazinice cu efect antipsihotic, s-a înlocuit atomul de sulf al nucleului fenotiazinic cu o grupare etil şi a rezultat primul antidepresiv triciclic (a se vedea 19. Antidepresivele). În literatura anglo-saxonă, o asemenea situaţie în care se caută ceva important şi se găseşte ceva şi mai interesant poartă numele de serendipity. Termenul provine de la o povste medievală, Cei trei prinţi din Serendip (Serendip era numele Ceylonului de astăzi) în care aceşti prinţi căutau ceva interesant şi găseau întotdeauna altceva mai interesant.

În ulimele decenii, datorită dezvoltărilor tehnologice, a apărut şi o altă cale de producere de medicamente noi, numită uneori şi farmacologie inversă. În acest demers nu se porneşte de la o moleculă, ci de la un proces funcţional care se doreşte a fi influenţat. De obicei, în derularea unui asemenea proces există o anume moleculă endogenă cu rol cheie în derularea procesului. Această moleculă se izolează, i se determină conformaţia sterică pe calculator şi devine moleculă ţintă. Prin cercetare informatică (in silico) se imaginează noi molecule care să aibă structură sterică complementară anumitor zone de pe molecula ţintă. Aceste molecule astfel imaginate se sintetizează efectiv şi se verifică, prin aşa-numitele teste de binding, dacă moleculele nou sintetizate se fixează efectiv de molecula ţintă. După aceste teste urmează evaluările farmacologice care stabilesc dacă, în urma fixării moleculelor nou sintetizate de molecula ţintă, procesul funcţional care se doreşte a fi influenţat este stimulat, inhibat sau nu este influenţat.

Moleculele ţintă pot fi chiar receptori farmacologici iar fixarea substanţelor noi de aceşti receptori se poate cerceta chiar in vitro. Spre exemplu se pot cupla receptorii farmacologici de anume substanţe de asemenea natură încât, în urma fixării unei substanţe de cercetat de aceşti receptori, substanţa cuplată cu receptorul să devină fluorescentă sau să îşi modifice culoarea. Prin teste pe bază de plăci cu godeuri se pot evalua astfel într-un timp foarte scurt un număr foarte mare de substanţe.

O altă direcţie de dezvoltare a medicamentelor noi urmăreşte reproducerea la scară industrială a unor substanţe biologic active în scopul utilizării lor ca medicamente. Este posibilă o asemenea reproducere prin diverse metode cum ar fi extracţia din ţesuturi biologice (considerată astăzi, în general, depăşită), sinteza chimică (atunci când structura chimică este suficient de simplă pentru a permite acest lucru) sau tehnici moderne complexe cum ar fi tehnica ADN-ului recombinant. Această ultimă tehnologie permite reproducerea la scară industrială a unor structuri chimice extrem de complexe (interferoni, factori de creştere hematopoietici, etc.), care nu pot fi reproduse prin sinteză chimică, dar tehnica ADN-ului recombinant nu permite reproducerea decât a substanţelor cu structură proteică.

Uneori se încearcă modificarea structurii chimice a unor substanţe biologice endogene în diverse scopuri. Se poate încerca o asemenea modificare în scopul păstrării proprietăţilor farmacodinamice dar cu îmbunătăţirea proprietăţilor farmacocinetice. Spre exemplu, cuplarea cu o moleculă de polietilenglicol (PEG), aşa-numita PEG-ilare, creşte mult timpul de înjumătiţire (spre exemplu PEG-interferonii). Alteori se urmăreşte păstrarea proprietăţilor farmacodinamice, dar cu îmbunătăţirea suportabilităţii (siguranţei) substanţei. Un exemplu sugestiv în acest sens îl constituie anticorpii monoclonali himerici. Aceştia sunt anticorpi la care fracţiunea Fab, cu rol de anticorp, este produsă de obicei la şoarece, iar fracţiunea Fc, care este antigenică, este de origine umană. Astfel molecula îşi păstrează proprietăţile de anticorp, dar nu mai este antigenică. În fine,

se poate urmări modificarea structurii chimice a unor molecule biologice endogene pentru modificarea proprietăţilor farmacodinamice. Spre exemplu, de regulă, substanţele biologice endogene sunt agonişti ai receptorilor farmacologici şi se încearcă modificarea structurii chimice a acestora de asemenea natură încât să devină antagonişti sau blocanţi ai acelor receptori.

Există şi laboratoare preocupate să descopere medicamente în diverse surse naturale plecând, spre exemplu, de la utilizarea unor remedii tradiţionale în cultura populară a unor populaţii din diverse zone geografice. De obicei se studiază, din punct de vedere farmacodinamic, produsul respectiv şi, în funcţie de rezultate, se compară diferite extracte (apoase, uleioase, alcoolice, etc) şi, până la urmă, se încearcă izolarea substanţei chimice responsabile de efectul farmacodinamic al produsului respectiv. Dacă substanţa astfel descoperită este interesantă din punct de vedere biologic, aceasta va fi produsă ca medicament, fie prin extracţie şi purificare din produsul biologic în cauză, fie prin sinteză chimică. De-a lungul timpului asemenea cercetări au stat la baza descoperirii de medicamente de foarte mare valoare terapeutică (morfina extrasă din opiu, acidul salicilic din salcie, atropina din Atropa belladona, etc.).

8.3. Cercetarea reglementată a medicamentelor

După ce au fost descoperite, medicamentele urmează o serie de cercetări riguros reglementate de legislaţia în vigoare. Aceste cercetări se împart în două mari etape, respectiv, etapa de cercetare pe animale de laborator şi pe sisteme izolate, numită etapa de farmacologie preclinică sau non clinică, urmată, în funcţie de rezultatele acestei etape, de o etapă de studii la om, numită etapa de farmacologie clinică.

În etapa de farmacologie preclinică sau non clinică se studiază aspecte de farmacodinamie, aspecte de farmacocinetică şi aspecte de toxicologie. Din punct de vedere farmacodinamic sunt obligatorii studii de farmacodinamie principală (efectele care stau la baza utilizării terapeutice şi mecanismele lor de producere), studii de farmacodinamie secundară (alte efecte decât cele care sunt implicate în efectul terapeutic şi mecanismele lor de producere) şi studii de farmacodinamie toxicologică, numite uneori şi studii de farmacodinamie a siguranţei (efectele care stau la baza reacţiilor adverse şi mecanismele lor de producere). Din punct de vedere farmacocinetic sunt obligatorii cel puţin studii privind absorbţia, distribuţia, metabolizarea şi excreţia (desemnate uneori prin sigla ADME). Din punct de vedere toxicologic sunt obligatorii studiile de toxicitate acută după doză unică, toxicitate subacută după doze repetate, toxicitate cronică după doze repetate, toxicitate perinatală şi materno-fetală, mutagenitate şi cancerogenitate. Toate cele de mai sus constituie însă numai un minim necesar, ele putând fi completate cu alte cercetări în funcţie de particularităţile substanţei de cercetat.

Dacă în urma tuturor acestor studii se ajunge la concluzia că substanţa cercetată ar putea avea beneficii care depăşesc riscurile previzibile, se poate trece la etapa de farmacologie clinică. Această etapă cuprinde studii clinice care se desfăşoară în trei faze numite faza I, faza II şi faza III.

Aceste cercetări clinice trebuie să se desfăşoare în condiţii foarte riguroase care să asigure minimum de riscuri pentru persoanele care participă ca subiecţi în aceste studii şi să garanteze respectarea riguroasă a demnităţii umane. Aceste studii se desfăşoară în unităţi sanitare special autorizate în acest sens de către Ministerul Sănătăţii pe baza unui protocol aprobat de autoritatea naţională de reglementare în domeniul medicamentului (în România Agenţia Naţională a Medicamentului) şi ulterior de Comisia Naţională de Etică. Studiul poate începe numai după aprobarea dată de Comisia de Etică, iar după ce a început poate fi inspectat de Agenţia Naţională a Medicamentului. Aceste studii trebuie să respecte un set foarte riguros de norme cunoscut sub numele de Reguli de bună practică în studiul clinic (Good Clinical Practices, GCP). În România nerespectarea GCP se sancţionează penal, sancţiunea fiind proporţională cu gravitatea faptei. În aceste studii pot fi înrolaţi numai voluntari, sănătoşi sau bolnavi, după caz. Voluntarii trebuie să îşi exprime acordul de a participa în studiul clinic respectiv numai după ce au fost informaţi corect şi complet asupra tuturor riscurilor pe care le presupune participarea în acel studiu, atât verbal cât şi în scris, în limba lor maternă. Voluntarii au dreptul să se retragă din studiul clinic respectiv în orice moment fără să dea nici un fel de explicaţii şi fără să suporte nici un fel de consecinţe. Nu sunt admise nici un fel de presiuni asupra voluntarilor. Ei pot fi recompensaţi pentru participarea lor în studiul clinic respectiv, dar recompensa nu trebuie să fie atrăgătoare. Nu sunt acceptate în studii clinice persoane vulnerabile, asupra cărora ar putea fi posibilă exercitarea vre-unei presiuni, cum ar fi militarii în termen, care răspund la ordine, deţinuţii, pentru care participarea la studiu ar reprezenta o atenuare a detenţiei, persoanele în mare stare de pauperitate, pentru care o recompensă minimă are o mare importanţă, etc.

Faza I de studii clinice, prima administrare a substanţei respective la om, se efectuează de obicei pe voluntari sănătoşi şi este o cercetare a siguranţei clinice şi a farmacocineticii clinice. Prin siguranţă clinică se înţelege totalitatea riscurilor pe care le presupune expunerea unei persoane la substanţa de cercetat. Reacţiile adverse care pot să apară pot fi aşteptate pe baza studiilor de farmacologie non clinică, sau pot fi complet neaşteptate. Din aceste considerente se studiază evenimentele adverse care apar în urma administrării substanţei, întelegând prin aceasta orice eveniment neplăcut care este observat la persoana expusă la această substanţă, chiar dacă, aparent, nu există nici o legătură între manifestarea constatată şi datele ştiinţifice cunoscute până în momentul respectiv. Studiile de farmacocinetică clinică trebuie să determine particularităţile farmacocinetice ale medicamentului la om, acestea putând fi diferite de datele de farmacocinetică cunoscute din cercetarea non clinică. Spre exemplu pot exista izoenzime ale citocromului P450 care metabolizează medicamentul şi care să fie prezente la anumite specii de animale, dar să nu fie prezente la om. În finalul acestor studii trebuie să se ajungă la rezultate concrete privind doza care trebuie administrată la om în condiţii de siguranţă acceptabilă, calea de administrare, intervalul optim între administrări, toxicitatea limitantă a dozei şi alte asemenea aspecte care să permită trecerea la etapa ulterioară a cercetării clinice.

Faza a II-a de studii clinice, a primelor încercări terapeutice, se efectuează pe pacienţi care suferă de o boală susceptibilă să beneficieze de pe urma administrării substanţei respective. În acestă fază se evaluează eficacitatea medicamentului, adică măsura în care boala evoluează favorabil sub efectul substanţei de cercetat, şi siguranţa clinică, adică riscurile pe care le presupune administrarea respectivei substanţe la omul bolnav. În urma acestor cercetări se lansează ipoteze privind eficacitatea clinică, siguranţa clinică şi eficienţa clinică, adică raportul beneficiu/risc al substanţei pentru indicaţia terapeutică studiată.

Faza a III-a de studii clinice, de evaluare certificaţională a eficacităţii şi siguranţei, are ca obiectiv verificarea ipotezelor lansate pe baza studiilor non clinice şi a studiilor clinice de fază II. Această fază se efectuează pe bolnavi împărţiţi în cel puţin două grupuri (loturi), un grup (lot) de cercetat şi un grup (lot) martor. Întru-cât în limba engleză grupului martor i se spune grup de control, acest tip de studiu mai este cunoscut şi sub numele de studiu clinic controlat.

Existenţa lotului martor este esenţială pentru acurateţea cercetării. O evoluţie favorabilă a bolii la bolnavii trataţi cu substanţa de cercetat nu este neapărat expresia eficacităţii substanţei de cercetat în tratamentul respectivei boli. Pot interveni numeroşi factori perturbatori asupra procesului de evaluare a eficacităţii. Unul din acești factori este chiar evoluţia naturală a bolii. Foarte multe boli evoluează favorabil în mod natural într-un procent mare din cazuri. Numai dacă evoluţia a fost semnificativ statistic mai bună la lotul de cercetat decât la lotul martor se poate afirma că medicamentul este eficace în tratamentul respectivei boli. Un alt factor perturbator este efectul placebo, care constă în evoluţia favorabilă a unei boli sub efectul unei substanţe inerte din punct de vedere biologic, dacă bolnavului i s-a explicat că acea substanţă inertă din punct de vedere biologic este un medicament foarte eficace în tratamentul bolii de care suferă el. Pentru o evaluare corectă a eficacităţii substanţei de cercetat este necesar ca efectul placebo să aibă aceeaşi influenţă atât asupra bolnavilor din lotul de cercetat cât şi asupra bolnavilor din lotul martor. Pentru aceasta şi bolnavii din lotul martor trebuie să primească un tratament, nu numai bolnavii din lotul de cercetat. Bolnavii din lotul martor pot primi fie un medicament de referiţă cunoscut ca eficace în tratamentul acelei boli, fie o formă farmaceutică identică cu forma farmaceutică în care este prezentat medicamentul de cercetat, dar care conţine numai excipienţi, nu şi substanţa activă, formă farmaceutică cunoscută sub numele de placebo (ca şi efectul descris mai sus). Pentru ca toate loturile de studiu să fie cât mai bine comparabile din toate punctele de vedere, repartiţia bolnavilor în cele două loturi trebuie să se facă întâmplător (randomizat). Pentru ca efectul placebo să aibă aceeaşi influență în toate loturile de studiu, studiul trebuie să fie secretizat. Dacă bolnavii nu cunosc dacă au primit substanţa de cercetat sau substaţa de referinţă (eventual placebo), studiul respectiv poartă numele de studiu orb. Dacă nici bolnavii, nici investigatorii nu cunosc care bolnavi au primit substanţa de cercetat sau substanţa de referință, studiul respectiv poartă numele de studiu dublu orb. Rezultatele unui studiu clinic controlat randomizat dublu orb sunt considerate foarte convingătore.

După studiile clinice de fază III, medicamentul poate fi autorizat de punere pe piaţă de către autoritatea competenţă în domeniul medicamentului, dacă toate cercetările efectuate demonstrează că medicamentul respectiv prezintă beneficii care depăşesc riscurile pentru indicaţia terapeutică pentru care se propune autorizarea.

8.4. Evaluarea eficienţei medicamentelor

Evaluarea eficienţei medicamentelor, adică evaluarea raportului beneficiu/risc, se face numai pe bază de dovezi. Aceste dovezi au variate niveluri de probă, ele fiind mai mult sau mai puţin convingătoare.

Se consideră că o dovadă completă (foarte convingătoare) a eficienţei unui medicament trebuie să îndeplinească trei condiţii: să existe o ipoteză privind eficienţa medicamentului lansată pe baza unor studii non clinice şi a unor studii clinice de fază II, acestă ipoteză să fi fost demonstrată pe baza unui studiu clinic de fază III care a avut ca obiectiv tocmai demonstrarea acestei ipoteze şi să fi fost demonstrată reproductibilitatea datelor. Dacă datele din studiul clinic de fază III oferă rezultate neaşteptate, care nu au fost prevăzute în ipoteza care a stat la baza elaborării protocolului acestui studiu, aceste rezultate neaşteptate se constituie în noi ipoteze care trebuiesc demonstrate printr-un alt studiu clinic de fază III care să aibă ca obiectiv tocmai aceste noi ipoteze. Reproductibilitatea datelor se consideră că este demonstrată dacă există mai multe studii clinice de fază III ale căror rezultate sunt concordante. În această direcţie nu există un consens al tuturor specialiştilor şi nici al tuturor autorităţilor de reglementare din lume. Unii consideră că pentru demonstrarea reproductibilităţii datelor sunt suficiente 2 studii clinice de fază III ale căror rezultate sunt concordante, alţii consideră că sunt necesare 3-5 astfel de studii şi există şi păreri conform cărora reproductibilitatea datelor poate fi demonstrată printr-o metaanaliză a unui studiu clinic de fază III şi a mai multor studii clinice de fază II.

Eficienţa unui medicament se evaluează pentru fiecare indicaţie terapeutică în parte. În evaluarea eficienţei medicamentelor nu se admit extrapolări. Spre exemplu, dacă eficienţa unui medicament a fost demonstrată într-o formă uşoară de boală, nu este permis să se afirme că medicamentul respectiv este eficient şi într-o formă severă de boală, dacă eficienţa unui medicament a fost demonstrată prin adăugarea medicamentului respectiv la tratamentul standard al bolii, atunci când tratamentul standard al bolii s-a dovedit a nu fi satisfăcător, nu este permis să se afirme că medicamentul este eficient şi administrat în monoterapie în tratamentul respectivei boli, dacă s-a demonstrat eficienţa unui medicament anticoagulant în profilaxia trombozelor din chirurgia urologică, nu este permis să se afirme că respectivul medicament este eficient şi în profilaxia trombozelor din chirurgia ortopedică, etc. Toate aceste ipoteze trebuie demonstrate pe bază de studii clinice de fază III care să aibă ca obiective tocmai demonstrarea acestor ipoteze.

Dacă eficienţa medicamentului pentru o anume indicaţie terapeutică este demonstrată prin dovezi complete, se afirmă că medicamentul este indicat în acea boală, iar dacă eficienţa medicamentului este demonstrată printr-o dovadă incompletă, dar care include cel puţin câteva studii clinice de fază II, se afirmă că medicamentul este propus pentru acea indicaţie terapeutică. Există şi situaţii în care nu există dovezi ştiinţifice privind eficienţa unui medicament pentru o anume indicaţie terapeutică, dar există un consens al specialiştilor privind eficienţa medicamentului pentru respectiva indicaţie terapeutică, Spre exemplu, nu există studii clinice privind eficacitatea metamizolului (algocalmin) ca antipiretic dar, cel puţin specialiştii din România şi din America Latină, unde se utilizează frecvent acest medicament, sunt convinşi că medicamentul are efect antipiretic intens. În această situaţie se afirmă că medicamentul este utilizat pentru respectiva indicaţie terapeutică.

8.5. Autorizarea medicamentelor

Pentru a putea fi comercializate în reţelele farmaceutice şi utilizate de pacienţi, medicamentele trebuiesc autorizate de punere pe piaţă.

Autorizaţia de punere pe piaţă (APP) se acordă de către autoritatea de reglementare în domeniul medicamentului (autoritatea competentă) la solicitarea producătorului, dacă acesta poate demonstra că medicamentul său corespunde din punct de vedere al calităţii, eficacităţii şi siguranţei, adică să demonstreze că medicamentul său prezintă avantaje care depăşesc riscurile pentru o anume indicaţie terapeutică. Pentru aceasta, producătorul prezintă autorităţii competente, conform legii, o documentaţie farmaceutică, prin care demonstrează calitatea farmaceutică a produsului (procedeul de fabricaţie, calitatea materiilor prime, controlul produsului finit, studii de stabilitate, etc.), o documentaţie farmacologică toxicologică, care cuprinde totalitatea studiilor farmacologice şi toxicologice non clinice reglementate efectuate, şi o documentaţie clinică ce cuprinde totalitatea studiilor clinice efectuate. Nu sunt prezentate date din faza de descoperire a medicamentului. Este autorizată fiecare indicaţie terapeutică. Rezultatele tuturor datelor ştiinţifice prezentate de producător se rezumă într-un documnent, aprobat de autoritatea competentă, numit Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP), pus de producător şi de autoritatea competentă la dispoziţia tuturor specialiştilor din sănătate, şi într-un document destinat publicului larg, de asemenea aprobat de autoritatea competentă, numit Prospectul pentru pacient, şi pus de producător în ambalajul medicamentului. Cu ocazia autorizării, medicamentul primeşte un nume comercial ales de producător, aprobat de autoritatea competentă şi care este diferit de denumirea comună internaţională. De asemenea, tot cu ocazia autorizării, medicamentul este clasificat în funcţie de modul de eliberare în farmaciile publice, ca medicament care se eliberează fără reţetă (OTC), cu reţetă valabilă 6 luni, cu reţetă care se reţine la farmacie, cu reţetă specială în condiţii restricţionate (în principal pentru medicamentele cu proprietăţi toxice şi stupefiante) sau ca medicament care se eliberează numai în farmaciile unităţilor sanitare pentru a fi utilizat numai în unităţile sanitare respective (nu se utilizează în ambulator). Un medicament original nu poate fi niciodată clasificat ca medicament care se eliberează fără reţetă (OTC) la prima sa autorizare. Autorizaţia de punere pe piaţă este valabilă 5 ani, după care poate fi reînnoită. Autorizaţia de punere pe piaţă reînnoită este valabilă pe un termen nelimitat, dacă producătorul sau autoritatea competentă nu fac demersuri pentru întreruperea ei, în general din considerente de siguranţă a populaţiei, dacă apar pe parcurs date în acest sens.

După cum se arăta mai sus, producerea unui medicament nou necestă perioade lungi de timp (se apreciază că etapa de descoperire a medicamentelor durează cca. 1-5 ani iar cercetarea reglementată – non clinică şi clinică – durează cca. 10-15 ani) şi necesită, de asemenea, investiţii financiare foarte mari (se apreciază că producerea unui medicament nou necesită investiţii de peste un miliard de euro). Aceste investiţii enorme sunt realizate de producător, în bună măsură în interesul progresului terapiei medicamentoase, deci în interes public, şi se consideră că trebuie să i se acorde producătorului facilităţi economice pentru recuperarea investiţiilor. Aceste facilităţi economice constau în acordarea unor drepturi de exclusivitate de piată pentru prodususul original (legea patentului, certificatul suplimentar de protecţie şi exclusivitatea datelor). Pe durata funcţionării acestor drepturi de exclusivitate de piaţă, nici un alt producător nu are dreptul să reproducă produsul şi să comercializeze reproduceri ale produsului original.

După dispariţia drepturilor de exclusivitate de piaţă, orice alt producător poate reproduce medicamentul original. Reproducerea fidelă a unui unui medicament original (aceeaşi substanţă activă sub aceeaşi formă farmaceutică în aceeaşi cantitate pe forma farmaceutică) poartă numele

de medicament generic. Pentru autorizarea medicamentelor generice, producătorul depune la autoritatea competentă o documentaţie care conţine date farmaceutice prin care demonstrează calitatea farmaceutică a produsului (procedeul de fabricaţie, calitatea materiilor prime, controlul produsului finit, studii de stabilitate, etc.), dar nu mai trebuie să prezinte date farmacologice toxicologice non clinice şi nici date clinice, deoarece este vorba de exact aceeaşi substanţă activă. Pot fi necesare uneori studii de bioechivalenţă prin care producătorul de generic să demonstreze că substanţa activă din produsul său realizează aceleaşi concentraţii la locul de acţiune şi care persistă pe aceeaşi perioadă de timp, dar acestea nu sunt necesare pentru toate medicamentele generice. Rezultă de aici că investiţia producătorului de generice în medicamentele generice este incomparabil mai mică decât investiţia producătorului de medicamente originale în medicamentele originale. Aceasta face ca medicamentele generice să fie incomparabil mai ieftine decât medicamentele originale. Se apreciază că primul medicament generic scade preţul cu cel puţin 25%, după care, prin competiţie de piaţă, preţul medicamentelor scade progresiv, pe măsură ce apar tot mai multe medicamente generice ale aceluişi medicament original. De aici rezultă că nu există nici o legătură între valoarea terapeutică a unui medicament şi preţul la care acest medicament se comercializează în farmacii. Pur şi simplu, medicamentele noi sunt scumpe iar medicamentele vechi sunt ieftine, indiferent de valoarea lor terapeutică.

Unele medicamente originale constituie progrese foarte mari în terapia farmacologică, ele reprezentând modalităţi prin care se abordează pentru prima dată un anume proces funcţional. Spre exemplu, propranololul a permis pentru prima dată blocarea receptorilor -adrenergici, nifedipina a permis pentru prima dată blocarea anumitor canale de calciu, captoprilul a permis pentru prima dată inhibarea enzimei de conversie a angiotensinei I în angiotensină II, ş.a.m.d.. La scurtă vreme după apariţia unor astfel de medicamente, numite în general medicamente princeps, apar multe alte medicamente cu acelaşi mecanism de acţiune. Spre exemplu, după apariţia propranololului au apărut multe alte -blocante adrenergice cum ar fi metoprololul, atenololul, nadololul, acebutololul, nevibololul, etc., după apariţia nifedipinei au apărut multe alte medicamente care blochează aceleaşi canale de calciu cum ar fi nicardipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, etc, după apariţia captoprilului au apărut multe alte medicamente care inhibă enzima de conversie cum ar fi lizinoprilul, perindoprilul, fosinoprilul, etc., şi enumerarea poate continua. Aceste medicamente, care au acelaşi mecanism de acţiune cu medicamentul princeps şi care, împreună cu medicamentul princeps, constituie o clasă de medicamente cu acelaşi mecanism de acţiune, sunt numite uneori în lima engleză medicamente me too ceea ce ar putea fi tradus în româneşte prin expresia hop şi eu. Medicamentele me too nu sunt însă medicamente generice ale medicamentului princeps. Ele sunt tot medicamente originale ca şi medicamentul princeps şi se supun aceloraşi rigori şi aceloraşi favoruri ca şi medicamentele originale. Medicamentele me too au şi ele drepturile lor de exclusivitate de piaţă şi au şi ele genericele lor, la fel cum au medicamentele princeps.

În ţările membre ale Uniunii Europeene, inclusiv România, exită trei mari proceduri de autorizare de punere pe piaţă a medicamentelor.

Prima procedură poartă numele de procedură naţională de autorizare şi în cadrul acestei proceduri, producătorul depune cererea de autorizare şi documentaţia aferentă la autoritatea naţională în domeniul medicamentului (în România Agenţia Naţională a Medicamentului), autoritate care decide dacă şi în ce condiţii este autorizat medicamentul respectiv. Medicamentele care sunt autorizate prin procedura naţională au dreptul să fie comercializate şi utilizate numai în ţara care le-a autorizat.

A doua procedură poartă numele de procedură centralizată şi, în cadrul ei, producătorul depune cererea de autorizare şi documentaţia aferentă la Agenţia Europeană a Medicamentului (European Medicines Agency, EMA), autoritate care decide dacă şi în ce condiţii este autorizat medicamentul respectiv. Medicamentele care sunt autorizate prin procedura centralizată au dreptul să fie comercializate şi utilizate în toate ţările membre UE.

În fine, a treia procedură poartă numele de procedură descentralizată şi de recunoaştere mutuală (reciprocă) şi constă în autorizarea medicamentului concomitent în două sau mai multe ţări membre UE. În cadrul acestei proceduri, producătorul depune o documentaţie identică la autorităţile competente din toate ţările membre UE în care doreşte să îşi autorizeze produsul. Una din aceste ţări este aleasă ca stat de referinţă. Autoritatatea competentă din statul de referinţă întocmeşte un raport de evaluare şi o propunere de autorizare în anumite condiţii, sau de respingere a autorizării, pe care le transmite statelor interesate. Dacă toate statele interesate sunt de acord, produsul se autorizează concomitent în toate aceste state. Dacă statele interesate nu sunt de acord, sunt prevăzute o serie întreagă de sisteme de mediere între state. Mai întâi are loc o mediere la nivelul unui grup de lucru constituit din câte un reprezentant al fiecărei autorităţi competente din toate ţările membre UE, grup de lucru al cărui secretariat este asigurat de EMA, ulterior dacă nu s-a ajuns la un acord, medierea este asigurată de EMA, iar decizia EMA poate fi atacată la Comisia Europeană.

8.6. Evoluţia medicamentelor după autorizare

Evoluţia unui medicament nu se opreşte, în nici un caz, odată cu autorizarea sa de punere pe piaţă. Ea continuă practic toată viaţa medicamentului. Pe parcursul existenţei lor, medicamentele pot dobândi noi indicaţii terapeutice, se clarifică tot mai mult situaţia reacţiilor adeverse pe care le pot produce şi, în funcţie de fiecare medicament în parte, îşi definesc clar locul în terapeutica generală, îşi lărgesc gama de utilizări, şi-o îngustează, sau chiar dispar de pe piaţă.

În primul rând, foarte adesea, continuă studiile clinice de eficacitate care să stabilească cu cât mai multă exactitate locul medicamentului respectiv în terapeutica generală. Studiile clinice efectuate după autorizarea medicamentului pentru indicaţii terapeutice autorizate se numesc studii clinice de fază IV. Pot exista, de asemenea, studii observaţionale, în care nu se intervine în nici un fel în deciziile medicului terapeut, dar se analizează rezultatele activităţii sale din punct de vedere al eficacităţii şi siguranţei medicamentului care interesează.

În egală măsură, imediat după introducerea unui medicament nou pe piaţa farmaceutică, continuă studiile clinice de eficacitate şi siguranţă pentru lărgirea utilizărilor medicamentului, încercându-se să se găsească noi şi noi valenţe terapeutice pentru noul medicament. Studiile clinice efectuate după autorizarea medicamentului pentru indicaţii neautorizate se numesc studii clinice de fază III B.

O importanţă aparte în supravegherea medicamentelor se acordă siguranţei acestora, reacţiilor adverse pe care aceste medicamente le pot produce. Producătorul este obligat să acorde o atenţie deosebită reacţiilor adverse raportate fie spontan, prin sistemul de farmacovigilenţă (a se vedea 3. Farmacotoxicologia generală), fie în cursul diverselor studii clinice pe care continuă să le efectueze. În acest sens producătorul prezintă periodic (din 6 în 6 luni în primii 2 ani, anual în următorii 2 ani şi apoi din 3 în 3 ani) autorităţii competente rapoarte de reevaluare a siguranţei medicamentului (periodic safety update report, PSUR). De asemenea producătorul este obligat să prezinte autorităţii competente un plan de management al riscurilor (risk management plan, RMP) în care să prezinte atitudinea sa şi măsurile pe care le întreprinde pentru minimalizarea tuturor riscurilor fie ele bine stabilite, potenţiale sau pentru care nu există încă date suficiente.

În afara studiilor efectuate de producător, există foarte adesea şi numeroase alte cercetări ştiinţifice efectuate de cercetători care nu au nici un fel de legătură cu producătorul. Aceasta face ca în literatura ştiinţifică de specialitate să existe adesea multe date ştiinţifice privind posibila eficienţă a medicamentului pentru alte indicaţii terapeutice decât cele pentru care a fost autorizat medicamentul respectiv. Producătorul este obligat să promoveze medicamentul său (prin conferinţe ştiinţifice, congrese, etc.) numai pentru indicaţiile pentru care a fost autorizat. Medicul terapeut trebuie să utilizeze însă medicamentul numai în interesul bolnavului în acord cu propria sa conştiinţă. Aceasta creează posibilitatea ca medicul terapeut să poată utiliza medicamentul şi pentru alte indicaţii terapeutice decât cele pentru care medicamentul a fost autorizat, fără ca prin aceasta să încalce legea. Utilizarea unui medicament pentru indicaţii terapeutice pentru care nu a fost autorizat se numeşte în general utilizare off label. Deşi, după cum arătam mai sus, utilzarea off label a unui medicament nu încalcă legea, există ţări în care se încearcă limitarea utilizării off label a medicamentelor. Spre exemplu, în unele ţări, utilizarea off label a medicamentelor nu este rambursată de sistemele de asigurări sociale de sănătate. Sau, există ţări în care, dacă apar reacţii adverse la utilizarea off label a unui medicament, şi dacă pacientul, bazat pe reacţia adversă apărută, acuză medicul de malpraxis, medicul pierde, în general, procesul în instanţă (sub argumentul că pentru indicaţia off label nu a fost stabilit în mod oficial raportul beneficiu/risc).