Leucemiile acute mieloblastice la pacienţii adulţi: Ghidul esmo de practică clinică pentru diagnosticare,

tratament şi urmărire†

M. Fey1 și C. Buske2, din partea Grupului de lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice*

Acest ghid de practică clinică este recunoscut de către Societatea Japoneză de Oncologie Medicală

1Departamentul de Oncologie Medicală, Inselspital şi University of Bern, Bern, Elveţia; 2Comprehensive Cancer Center Ulm, Institute of Experimental Cancer Research, University Hospital Ulm, Ulm, Germania.

*Adresă de corespondenţă: Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice, Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia; E-mail: clinicalguidelines@esmo.org†Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice: August 2002, ultima actualizare în iulie 2013. Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior – Ann Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v158- v161.

Incidenţă şi epidemiologie

Incidenţa anuală a leucemiei acute mieloblastice (LAM) la adulţii europeni este de 5-8 cazuri la 100 000 de persoane, cunoscând o creştere abruptă la populaţia cu vârste de peste 70 de ani unde incidenţa ajunge până la 15-25/100 000/an. Mortalitatea anuală cauzată de LAM este de 4-6 cazuri la 100 000.

Diagnosticare şi aspect anatomo-patologic/biologie moleculară

Pentru diagnosticarea LAM sunt necesare examinarea sângelui periferic şi prelevarea unor probe de la nivelul măduvei osoase. Investigaţiile efectuate asupra acestor probe trebuie să includă examinări morfologice, citochimice, de imunofenotipare, citogenetice şi de genetică moleculară [în principal reacţia de polimerizare în lanţ (PCR) şi hibridizare cu fluorescenţă in situ (FISH)]. Vezi Tabelul 1.

Deşi în trecut LAM a fost clasificată pe baza criteriilor franco-americano-britanice FAB (French-American-British)

[1], în mare parte descriptive, LAM este în prezent clasificată în funcţie de clasificarea OMS (Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii) din anul 2001, revizuită în anul 2008 [2-4]. Clasificarea OMS include, pe lângă criteriile morfologice, și date citogenetice, de genetică moleculară, imunofenotipice şi informaţii clinice, alcătuind un algoritm diagnostic care delimitează entităţi morbide semnificative clinic. În cadrul clasificării OMS, termenul de “mieloid” include toate celulele care aparţin liniilor granulocitară, de monocite/macrofage, eritroidă, megakariocitară şi mastocitară. Procentul de celule blastice de la nivelul măduvei osoase reprezintă un instrument practic de clasificare a neoplasmelor mieloide în LAM şi, respectiv, sindroame mielodisplazice (SMD); neoplasmele mieloide cu peste 20% blaşti în sângele periferic sau măduva osoasă sunt considerate LAM, fie de novo, fie evoluate din SMD pre-existente. Blaştii sunt definiţi pe baza criteriilor propuse recent de către Grupul Internaţional de Lucru pentru Morfologia SMD.

Evaluarea riscului şi factori de prognostic

Vârsta pacientului, numărul iniţial de leucocite şi comorbidităţile reprezintă factori de risc importanţi. LAM care au evoluat de la SMD demonstrate anterior se asociază în general cu un prognostic negativ. Stratificarea riscului molecular şi a celui genetic reprezintă principiile esenţiale de ghidare a terapiei LAM, iar prognosticul este în general determinat de subtipurile LAM sau de entităţile definite prin cariotipul acestora sau prin caracteristici moleculare specifice [I, A] [5-11].

© M. F. Fey 2013. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi email la: journals.permissions@oup.com.Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.Acest articol este o traducere a articolului Acute myeloblastic leukaemias in adult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat în Annals of Oncology 0: 1–6, 2013. doi:10.1093/annonc/mdt320

Fey et al. 2

Cariotip/citogeneticăCele mai favorabile tipuri de LAM sunt leucemia

promielocitară acută (LPA) cu translocaţia cromozomială t(15;17)(q22;q12) şi LAM cu t(8;21)(q22;q22), inv(16)(p13.1q22) sau t(16;16)(p13.1;q22) (în special leucemia mielomonocitară cu preponderenţa granulocitelor eozinofile la nivelul măduvei osoase), numită leucemia acută mieloblastică cu factor central de legare (CBF-AML; core binding factor acute myeloblastic leukaemia). Pacienţii cu LAM cu cariotip normal alcătuiesc un grup cu risc intermediar, iar LAM cu anomalii complexe ale cariotipului şi/sau monosomii cromozomiale au un prognostic rezervat [I, A]. Vezi tabelul 2. Genetică moleculară

Translocaţiile definite mai sus şi asociate cu un risc redus în LAM pot fi decelate prin tehnici moleculare (PCR sau FISH) care pot fi mai rapide decât testele citogenetice clasice, fiind recomandate din acest motiv. În LAM cu aspect citogenetic normal, mutaţiile somatice ale genelor FLT3 (un receptor tirozin-kinazic), NPM1 (nucleofosmină) sau CEPBα (un factor de transcripţie) au fost identificate drept factori importanţi de prognostic. Mutaţiile NPM1 şi mutațiile bialelice ale CEPBα sunt favorabile atunci când apar ca aberaţii moleculare unice. Modificările FLT3 care se prezintă ca anomalii moleculare unice sau care au un raport alelic înalt anticipează o rată de recidivă înaltă (şi recidive precoce) [10-13]. Pacienţii cu anomalii ale regiunii cromozomiale 11q23 care reprezintă gena leucemiei cu

linii mixte (LLM) au o evoluţie nefavorabilă [I, A]. Lista genelor cu valoare diagnostică şi prognostică va creşte, cu siguranţă, de exemplu pentru a include mutaţii genice de la nivelul genelor izocitrat-dehidrogenazei (IDH) sau de la nivelul genelor TET2 (al doilea membru al familiei tet de oncogene); în plus, ar putea fi incluse genele ADN-(citozin-5)-metiltransferazei 3 α (DNMT3A), ale factorului 1 de transcripţie asociat cu Runt (RUNX1) şi ASXL-1 (additional sex combs-like 1). Totuşi, aceşti markeri “mai noi” nu au în prezent o utilizare răspândită în practica clinică curentă. Profilurile de expresie genică evaluate prin tehnologii de microtestare au fost raportate pentru împărţirea LAM în categorii şi sub-categorii stabilite, dar aceste teste nu sunt încă pregătite pentru utilizarea de rutină pe scară largă. Acelaşi lucru este valabil în cazul tehnicilor de secvenţializare de nouă generaţie. Comorbidităţi şi alţi factori care caracterizează gazda

Pacienţii cu vârste ≥60-65 ani sunt mai expuşi la complicaţii ale tratamentului (în special infecţii severe) decât pacienţii mai tineri, fapt care contribuie la creşterea riscului unei evoluţii nefavorabile. Afecţiunile medicale preexistente, de tipul diabetului zaharat, al afecţiunilor coronariene sau al bronhopneumopatiei cronice obstructive, trebuie recunoscute drept factori ce contribuie la creşterea riscului. La stabilirea diagnosticului, pe lângă examinarea clinică şi ecografia cardiacă, se recomandă evaluarea factorilor de risc cardiac.

La momentul diagnosticării, pacienţii trebuie să fie investigaţi pentru identificarea infecţiilor active, în special dacă sunt programaţi pentru un tratament intensiv. Este necesară o evaluare clinică şi hematologică atentă pentru identificarea pacienţilor la care iniţierea chimioterapiei poate sau trebuie să fie amânată, până la tratarea infecţiei active. Pe lângă examinarea clinică, tehnicile suplimentare de evaluare recomandate sunt reprezentate de tomografia computerizată (CT) a toracelui şi abdomenului, radiografii ale dinţilor şi maxilarelor pentru identificarea focarelor de infecţie cum sunt granuloamele radiculare şi cariile. În afară de testele de laborator hematologice şi biochimice, trebuie efectuat un bilanţ al coagulării pentru identificarea coagulopatiilor asociate cu leucemia, în special în LPA; aceste teste trebuie efectuate înainte de inserţia cateterelor venoase centrale. Alte investigaţii pre-terapeutice

În cazul pacienților care ar putea fi candidaţi la transplantul alogenic cu celule stem (alloSCT) este necesară tiparea HLA (antigenului leucocitar uman) la momentul stabilirii diagnosticului; aceleaşi tipare se recomandă pentru membrii de gradul întâi şi al doilea ai familiilor lor. Pentru boala cu risc înalt (de exemplu, cu cariotip nefavorabil), trebuie avut în vedere transplantul alogenic precoce de la un donator neînrudit, iar căutarea unui astfel de donator trebuie începută cât mai curând posibil [I, A].

Tabelul 1. Teste necesare pentru diagnosticarea LAM

Tabelul 2. Factorii de risc asociaţi cu LAM

• Puncţie-aspiraţie medulară şi biopsie medulară, precum şi frotiuri de sânge periferice

• Imunofenotiparea probelor de sânge periferic şi specimenelor medulare prelevate prin puncţie-aspiraţie

• Teste citogenetice şi de genetică moleculară (PCR şi FISH)• Teste biochimice de rutină, inclusiv parametrii hepatici şi renali• Coagulograma• Grupa sanguină şi tiparea HLA a pacientului şi membrilor familiei

sale• Radiografii, inclusiv dentare, precum şi tomografii computerizate

toracice şi abdominale (sau radiografie toracică şi ecografie abdominală)

• Păstrarea unui eșantion de spermă (în funcţie de preferinţa pacientului)

• Test seric de sarcină la subiecţii de sex feminin

Favorabili (pozitivi)

LPA cu t(15;17)LAM-CBF cu t(8;21) sau inv 16Mutaţie CEBPα bialelică cu aspect citogenetic normalCariotip normal cu mutaţie NPM şi fără FLT3 ITD

Intermediari LAM cu aspect citogenetic normal şi fără caracteristici moleculare negative

FLT3 ITD cu cariotip normalNegativi Anomalii complexe ale cariotipului (>3)

Cariotip monosomic

Leucemiile acute mieloblastice la pacienţii adulţi: Ghidul esmo de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire3

Tratament

Dacă este posibil, tratamentul LAM trebuie să fie efectuat în cadrul studiilor clinice şi trebuie să fie administrat numai în centre experimentate, cu o infrastructură multidisciplinară adecvată şi cu un număr de cazuri tratate suficient de mare [14, 15]. Tratamentul trebuie să fie planificat cu scopul obţinerii vindecării, ori de câte ori este posibil. Chimioterapia intensivă care se adresează LAM poate fi împărţită în fazele de inducţie, de consolidare şi (rar) de menţinere. Pacienţii care pot fi trataţi prin alloSCT (programat pentru faza de consolidare) trebuie să fie identificaţi cât mai devreme după diagnosticare sau în timpul chimioterapiei de inducţie [I, A]. Tratamentul LPA diferă de terapia tuturor celorlalte tipuri de LAM în câteva aspecte importante şi, de aceea, este discutat într-o secţiune separată.Tratamentul intensiv al LAM (cu excepţia LPA)

Toţi pacienţii care primesc chimioterapie intensivă necesită montarea unui cateter venos central, care se va efectua la nevoie după administrarea unor transfuzii trombocitare. Chimioterapia de inducţie va fi iniţiată (dacă este posibil) după prelevarea satisfăcătoare a tuturor eșantioanelor necesare diagnosticării. Pacienţii cu leucocitoză excesivă la momentul prezentării şi cu semne clinice de leucostazie pot necesita efectuarea unei leucafereze de urgenţă care trebuie să fie coordonată cu iniţierea chimioterapiei. Aceşti pacienţi prezintă un risc crescut de apariţie a sindromului de liză tumorală în timpul chimioterapiei de inducţie şi necesită o monitorizare adecvată. În aceste cazuri, se poate utiliza o injecţie unică cu rasburicază pentru prevenţia hiperuricemiei şi, în consecinţă, a insuficienţei urinare, dar există prea puţine date care să permită formularea unei recomandări ferme în acest sens. La majoritatea pacienţilor cu LAM, iniţierea tratamentului poate fi amânată în siguranţă mai multe zile până după recoltarea tuturor eșantioanelor necesare diagnosticării şi până la obţinerea rezultatelor tipării moleculare.

Chimioterapia de inducţie trebuie să includă o antraciclină şi citarabină, alături de regimul “3+7”, care este bine-cunoscut şi care a primit confirmarea timpului [I, A]. Datele referitoare la creșterea dozelor de daunorubicină pentru îmbunătăţirea evoluţiei LAM par promiţătoare, dar este necesară o monitorizare mai îndelungată pentru susţinerea unei recomandări ferme [II, C]. Factorii de creştere hematopoetică reprezintă agenţi suplimentari, opţionali, care pot fi adăugaţi la chimioterapia intensivă de inducţie; totuşi, dovezile referitoare la rolul acestora în reducerea incidenţei şi/sau a severităţii complicaţiilor infecţioase din timpul aplaziei medulare, precum şi dovezile referitoare la beneficiul ipotetic pe care l-ar putea oferi prin creşterea sensibilităţii celulelor leucemice la agenţii citostatici, nu sunt convingătoare [II, C] [13, 15-20].

Terapia de consolidare din LAM este indicată după ce pacientul a obţinut remisiunea clinică şi hematologică [I, A]. Nu există un consens în legătură cu un anumit regim terapeutic “optim” care trebuie administrat după obţinerea remisiunii. La pacienţii cu LAM cu risc redus, aflaţi la prima remisiune, care au un risc de recidivă de cel mult 35%, nu este justificată efectuarea alloSCT, deoarece efectele toxice ale acestuia şi/sau riscul de mortalitate asociată cu transplantul depăşesc beneficiile. De asemenea, aceşti pacienţi pot primi terapie de salvare, inclusiv alloSCT, în timpul celei de-a doua remisiuni. Pacienţii cu LAM cu risc redus (inclusiv LAM cu mutaţii NPM fără duplicaţii interne în tandem ale FLT3 (FLT3-ITD), LAM-CBF şi LAM cu mutație bialelică a CEBPα), precum şi pacienţii la care nu este indicată efectuarea alloSCT din alte motive ar trebui să primească cel puţin un ciclu de chimioterapie intensivă de consolidare, care este preferabil să includă citarabină în doze intermediare sau înalte [I, A]. Pacienţii cu LAM din grupurile cu risc intermediar sau înalt, cu o rudă cu HLA identic, pot fi candidaţi pentru alloSCT, dacă vârsta şi scorul lor de performanţă permit acest tratament [21-32]. Date mai noi sugerează că alloSCT ar putea să nu mai fie obligatoriu la pacienţii cu risc intermediar, dar aceste date trebuie să fie confirmate [III, C] [15]. Pacienţii din aceste grupuri de risc care nu au un donator în familie pot fi avuţi în vedere pentru un alloSCT de la un donator neînrudit compatibil pentru HLA, identificat cu ajutorul unui registru internaţional de donatori. În realitate, celulele stem periferice prelevate de la donatori neînrudiţi compatibili pentru HLA au devenit sursa de celule stem utilizată cel mai frecvent. În prezenţa unei discrepanţe între receptorii KIR (killer-immunoglobulin-like receptor), pot fi avute în vedere transplanturile haploidentice. Regimurile de condiţionare pentru alloSCT cu chimioterapie cu intensitate redusă (RIC, dose-reduced chemotherapy intensity) pot fi utilizate în cazul pacienţilor cu vârste mai înaintate (în special cei cu vârsta > 50 de ani), dar există dovezi care sugerează că RIC ar putea fi utilizată şi la adulţi mai tineri [II, B]. Complicaţiile infecţioase apărute în timpul inducţiei trebuie să fie controlate în mod adecvat înainte de efectuarea unui alloSCT. Rolul chimioterapiei cu doze mari, asociată cu re-transfuzia celulelor stem autologe în LAM rămâne controversat. Date recente sugerează că ar putea reprezenta o opţiune adecvată (şi astfel, o alternativă la alloSCT) la pacienţii din grupul cu risc intermediar [19]. Deşi poate prelungi intervalul scurs până la recidivă sau durata remisiunilor, potenţialul acesteia de prelungire a supravieţuirii generale este incert [I, C] [23, 25-27].Tratamentul non-intensiv al LAM

În multe situaţii, pacienţii cu co-morbidităţi semnificative şi vârstnicii nu sunt eligibili pentru administrarea unui tratament intensiv. Aceştia ar trebui să primească cel mai bun tratament suportiv (BSC, best supportive care) sau un tratament sistemic paliativ, care

Fey et al. 4

poate include doze reduse de citarabină sau un agent demetilant, de exemplu decitabină sau azacitidină [II, B]. Leucocitoza excesivă cauzată de eliberarea blaştilor maligni în circulaţia periferică poate fi redusă cu ajutorul agenţilor de citoreducţie, de tipul hidroxiureei sau al citarabinei în doze mici, care, însă, reduc în acelaşi timp şi numărul de celule sanguine normale (eritrocite, neutrofile sau trombocite). Tratamentul infecţiilor asociate cu neutropenia şi transfuziile administrate pentru compensarea anemiei sau a trombocitopeniei reprezintă măsuri suplimentare importante. Eritropoetina are o valoare îndoielnică la pacienţii cu anemie, din cauza infiltrării medulare importante determinate de leucemie. La pacienţii cu neutropenie severă, factorii de creştere hematopoetici pot fi utilizaţi atunci când neutropenia febrilă sau infecţiile constituie o problemă; totuşi, nu există dovezi care să susţină utilizarea continuă a acestora [II, D] [13, 17, 23, 32-35].Terapia LAM refractare sau recidivate

Rezistenţa la tratament (LAM refractară sau recidivată) reprezintă cauza principală a eşecului terapeutic, fiind mai importantă decât mortalitatea asociată cu infecţii sau alte complicaţii ale tratamentului. Pacienţii care nu răspund la unul sau două cicluri de tratament de inducţie sunt consideraţi refractari şi au un risc foarte mare de eşec terapeutic. Pacienţi atent selecţionaţi, pentru care există un donator HLA-compatibil, pot primi un alloSCT, deşi şansele de succes sunt limitate şi această procedură este asociată cu o morbiditate considerabilă [II, B]. Pentru pacienţii la care această abordare nu este adecvată, BSC sau tratamentul sistemic paliativ reprezintă adesea variante rezonabile, având, cel puţin, efecte toxice limitate. Prognosticul acestor pacienţi este adesea grav, indiferent de tentativele terapeutice.

Pacienţii care se prezintă cu recidive după o remisiune iniţială pot repeta tratamentul intensiv de inducţie, cu şanse de succes cu atât mai mari cu cât durata primei remisiuni a fost mai mare. Pacienţii aflaţi la a doua remisiune sau la o remisiune ulterioară pot fi candidaţi la alloSCT de la un donator înrudit sau compatibil-HLA neînrudit, sau la transplant cu celule stem din cordonul ombilical.Tratamentul LPA

Suspiciunea sau un diagnostic confirmat de LPA trebuie să determine adoptarea unui program terapeutic diferit [36-39]. În prezenţa incertitudinii diagnostice şi/sau în cazul în care LPA reprezintă un diagnostic posibil la momentul prezentării, se recomandă iniţierea imediată a tratamentului cu acidul all-trans retinoic (ATRA) pe cale orală, care va fi întrerupt numai după excluderea cu certitudine a LPA [I, A]. Evaluarea riscului asociat cu LPA se bazează în principal pe numărul leucocitelor de la momentul prezentării (WBC), iar pacienţii cu WBC > 10 000/mm3 au o evoluţie mult mai gravă. Chimioterapia de inducţie

administrată în LPA este reprezentată de ATRA ca agent de diferenţiere şi o antraciclină administrată simultan, dar rolul citarabinei în tratamentul LPA este controversat. Utilizarea trioxidului de arsenic (ATO) în terapia de linia întâi a LPA este promiţătoare, dar nu sunt încă disponibile rezultate pe termen lung. Totuşi, rezultatele terapiei ATRA-ATO neînsoţită de chimioterapie par promiţătoare, în special

Tabelul 3. Rezumatul recomandărilor

Tabelul 4. Niveluri de evidenţă şi grade de recomandare (adaptat după sistemul de gradare al Infectious Disease Society of America-United States Public Health Servicea)

• Pentru diagnosticarea LAM sunt necesare examinarea morfologică a sângelui periferic şi a măduvei osoase, teste citogenetice şi de genetică moleculară, efectuate înainte de iniţierea terapiei.

• Este recomandată tiparea HLA a pacientului şi a membrilor familiei sale, pentru planificarea transplantului alogen cu celule stem, dacă acesta este indicat

• LAM trebuie tratată numai în centre specializate şi experimentate, care oferă o abordare multidisciplinară şi posibilitatea includerii în studii clincie

• Terapia LAM cu intenţie curativă include chimioterapia de inducţie (care cuprinde o antraciclină şi citarabină) şi tratamentul de consolidare, care, la pacienţii cu risc intermediar sau înalt, poate include transplantul alogenic cu celule stem

• LPA necesită o abordare terapeutică specifică. ATRA trebuie iniţiat de fiecare dată când, în prezenţa leucemiei, se are în vedere diagnosticul diferenţial de LPA, iar după confirmarea diagnosticului de LPA se va asocia chimioterapia pe bază de antracicline

Niveluri de evidenţăI Dovezi din cel puţin un studiu clinic de mari dimensiuni,

randomizat şi controlat, efectuat cu o metodologie bună (risc redus de erori sistematice) sau meta-analize ale unor studii clinice randomizate, desfăşurate în condiţii bune, fără heterogenitate

II Studii randomizate de mici dimensiuni sau studii randomizate ample pentru care există suspiciuni de erori sistematice (calitate metodologică mai redusă) sau meta-analize ale unor astfel de studii, cu heterogenitate demonstrată

III Studii prospective de cohortăIV Studii retrospective de cohortă sau studii de tip caz-controlV Studii fără un grup de control, cazuri clinice izolate, opiniile

experţilorGrade de recomandareA Dovezi puternice care susţin eficacitatea şi un beneficiu clinic

substanţial, recomandare fermăB Dovezi puternice sau moderate care susţin eficacitatea, dar cu un

beneficiu clinic limitat, în general recomandatC Dovezi insuficiente pentru demonstrarea eficacităţii sau beneficiile

nu depăşesc riscurile sau dezavantajele (reacţii adverse, costuri etc.), opţional

D Dovezi moderate împotriva eficacităţii sau în favoarea unor rezultate adverse, în general nerecomandat

E Dovezi puternice împotriva eficacităţii sau în favoarea rezultatelor adverse, niciodată recomandat

aDykewicy CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2001; 33:139-144. Cu permisiunea Infectious Diseases Society of America.

Leucemiile acute mieloblastice la pacienţii adulţi: Ghidul esmo de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire5

pentru LPA cu risc redus [II, C] [40]. Trebuie avute în vedere necesitatea administrării i.v. zilnice a ATO un timp îndelungat, problemele asociate cu echilibrul electrolitic şi problemele cardiace (inclusiv aritmii cu posibilă evoluţie letală, de tipul torsadei vârfurilor) şi apariţia unor cancere secundare după terapia cu ATO în cazuri izolate. Dacă timpul va confirma rezultatele terapiei de inducţie cu ATRA-ATO (fără chimioterapie), acest regim ar putea deveni în viitor standardul terapeutic, cel puţin pentru LPA cu risc redus şi intermediar [II, C] [40]. Rezistenţa primară a LPA este practic inexistentă şi, dacă apare, trebuie să ducă la reevaluarea diagnosticului iniţial. Pacienţii cu LPA trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape pentru identificarea coagulopatiei asociate cu leucemia şi a hemoragiilor, la momentul prezentării şi/sau în timpul inducţiei. La acești pacienți, numărul de trombocite trebuie să fie menţinut peste valorile minime de 30-50 G/l. Nivelul fibrinogenului trebuie să fie menţinut în limite normale (100-150 mg/dl) pe toată durata inducţiei, sau până la dispariţia semnelor de coagulopatie, dacă este posibil. Utilizarea heparinei este controversată şi nu este recomandată ca procedură de rutină.

Strategia optimă de consolidare folosită în LPA este mai neclară, dar se consideră în unanimitate că trebuie administrate două sau trei cicluri de chimioterapie care să includă antracicline [II, B]. Un procent mare de pacienţi obţin remisiuni moleculare după această serie terapeutică, t(15;17) devenind nedecelabilă prin PCR. Procentul mic de pacienţi cu boală moleculară persistentă (adică cei la care echivalentul molecular al t(15;17) rămâne decelabil prin teste PCR cantitative), ar putea necesita un tratament de menţinere care include chimioterapie non-mieloablativă pe termen lung şi ATRA. alloSCT nu are niciun rol la pacienţii cu LPA la prima remisiune.

În LPA recidivată, ATO poate induce remisiuni, chiar şi la pacienţi care au devenit refractari la ATRA [II, B]. Se recomandă administrarea acestuia până la demonstrarea remisiunii. Pacienţii cu risc mare de recidive ulterioare ale LPA pot fi candidaţi la alloSCT sau la chimioterapia de consolidare cu doze mari, asociată cu retransfuzia celulelor stem autologe.

Medicina personalizată

A fost demonstrat impactul tipării moleculare a LAM asupra stabilirii diagnosticului (pentru definirea entităţilor sau a subtipurilor LAM) sau a evaluării riscului asociat cu LAM (vezi secţiunea de mai sus) [5, 6, 9, 12, 13]. Totuşi, genotiparea moleculară din LAM are o utilitate practică relativ mică pentru selecţionarea unui tratament medicamentos specific. LPA este singurul tip de LAM pentru care s-a impus în practica clinică curentă un agent ţintit (ATRA) [I, A]. Pentru toate celelalte entităţi din cadrul LAM, agenţii ţintiţi nu sunt disponibili (de exemplu, în leucemiile cu factor central de legare - core binding factor)

sau sunt încă experimentali (de exemplu, tratamentul LAM FLT3-pozitive cu inhibitorii tirozin-kinazici sorafenib sau midostaurin) [41]. Un anticorp monoclonal care ţinteşte antigenul CD33 prezent adesea pe suprafaţa blaştilor din LAM a furnizat rezultate discordante în studiile clinice; de aceea, nu poate fi formulată o recomandare fermă pentru utilizarea de rutină a acestuia [II, D] [42].

Evaluarea răspunsului şi monitorizare

Răspunsul LAM la tratament este monitorizat clinic, prin hemograme seriate şi examinări medulare repetate. În timpul chimioterapiei intensive, măduva osoasă trebuie examinată în faza aplazică pentru monitorizarea clearance-ului, a persistenţei blaştilor sau a recidivelor precoce. Criteriile de răspuns acceptate în mod obişnuit pentru LAM sunt clearance-ul blaştilor din măduva osoasă până la < 5% din totalul celulelor nucleate, aspectul morfologic normal al hematopoezei şi hemograme normale. De asemenea, trebuie urmărită și vindecarea infecţiilor dobândite în timpul aplaziei induse de tratament.

Pacienţii care au finalizat tratamentul trebuie să fie monitorizaţi clinic şi prin examinări hematologice repetate. Examinările medulare seriate au valoare neclară la pacienţii în remisiune şi, din acest motiv, nu pot fi recomandate. Deşi sunt disponibile metode PCR cu sensibilitate înaltă şi metode de imunofenotipare, care permit monitorizarea evoluţiei moleculare la pacienţii cu markeri adecvaţi (în special translocaţii cromozomiale specifice, sau profiluri tipice de expresie a antigenelor), detecţia precoce a recidivelor moleculare în lipsa dovezilor morfologice de LAM recidivată are consecinţe terapeutice incerte. În mod specific, lipsesc dovezile care să demonstreze că tratamentul precoce de re-inducţie administrat la aceşti pacienţi aflaţi încă în remisiune hematologică oferă beneficii.

Notă

În Tabelul 3 este prezentat un rezumat al recomandărilor. Nivelurile de evidenţă şi gradele de recomandare au fost folosite în conformitate cu sistemul prezentat în Tabelul 4. Afirmaţiile fără grade alocate au fost considerate abordări standard justificate folosite în practica clinică de către experţi şi corpul profesoral ESMO.

Mulţumiri

Îi suntem recunoscători lui Alan K. Burnett pentru comentariile critice utile.

Conflicte de interes

Prof. Buske a primit onorarii de consultanţă din partea Celgene, Pfizer şi Roche. Prof. Fey nu a declarat niciun conflict potenţial de interes.

Fey et al. 6

Bibliografie1. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT et al. Proposals for the classification

of the acute leukaemias: French-American-British Cooperative Group. Br J Haematol 1976; 33: 451–458.

2. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. (eds): World Health Or-ganisation (WHO) Classification of Tumours: Pathology and Genetics of Haematopoietic and Lymphatic Tissues, 3rd edition. Lyon, France: IARC Press, 2001.

3. Vardiman J, Harris NL, Brunning RD. The World Health Organisation (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood 2002; 100: 2292–2302.

4. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al. (eds): World Health Organisa-tion (WHO) classification of tumours: pathology and genetics of haema-topoietic and lymphatic tissues, 4th edition. Lyon, France: IARC Press 2008.

5. Schlenk RF, Döhner H, Krauter J et al. Mutations and treatment outcome in cytogenetically normal acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2008; 358: 1909–1918.

6. Wouters BJ, Löwenberg B, Erpelinck-Verschueren CA et al. Double CEBPA mutations, but not single CEBPA mutations, define a subgroup of acute myeloid leukaemia with a distinctive gene expression profile that is uniquely associated with a favorable outcome. Blood 2009; 113: 3088–3091.

7. Falini B, Meducci C, Tiacci E et al. Cytoplasmic nucleophosmin in acute myelogneous leukaemia with a normal karyotype. N Engl J Med 2005; 352: 254–266.

8. Green CL, Koo KK, Hills RK et al. Prognostic significance of CEBPA mutations in a large cohort of younger adult patients with acute myeloid leukemia: impact of double CEBPA mutations and the interaction with FLT3 and NPM1 mutations. J Clin Oncol 2010; 28: 2739–2747.

9. Marcucci G, Haferlach T, Döhner H. Molecular genetics of adult acute myeloid leukemia: prognostic and therapeutic implications. J Clin Oncol 2011; 29: 475–486.

10. Kühnl A, Grimwade D. Molecular markers in acute myeloid leukaemia. Int J Hematol 2012; 96: 153–163.

11. Mrozek K, Marcucci G, Paschka P et al. Clinical relevance of mutations and geneexpression changes in adult acute myeloid leukemia with nor-mal cytogenetics: are we ready for a prognostically prioritized molecular classification? Blood 2007; 109: 431–448.

12. Pulsoni A, Iacobelli S, Bernardi M et al. M4 acute myeloid leukemia: the role of eosinophilia and cytogenetics in treatment response and survival. The GIMEMA experience. Haematologica 2008; 93: 1025–1032.

13. Estey EH. Acute myeloid leukaemia: 2013 update on risk-stratification and management. Am J Hematol 2013; 88: 318–327.

14. Mengis C, Aebi S, Tobler A et al. Assessment of differences in patient populations selected for or excluded from participation in clinical phase III acute myelogenous leukemia trials. J Clin Oncol 2003; 21: 3933–3939.

15. Burnett AK, Goldstone A, Hills RK et al. Curability of patients with acute myeloid leukaemia who did not undergo transplantation in first remis-sion. J Clin Oncol 2013; 31: 1293–1301.

16. Roboz GJ. Current treatment of acute myeloid leukemia. Curr Opin On-col 2012; 24: 711–719.

17. Döhner H, Estey EH, Amadori S et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an internation-al expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2010; 115: 453–474.

18. Löwenberg B, van Putten W, Theobald M et al. Effect of priming with granulocyte colony-stimulating factor on the outcome of chemotherapy for acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2003; 349: 743–752.

19. Pfirrmann M, Ehninger G, Thiede C et al. Prediction of post-remission survival in acute myeloid leukaemia: a post-hoc analysis of the AML96 trial. Lancet Oncol 2012; 13: 207–214.

20. Pabst T, Vellenga E, van Putten Wet al. Favorable effect of priming with granulocyte colony-stimulating factor in remission induction of acute myeloid leukemia restricted to dose escalation of cytarabine. Blood 2012; 119: 5367–5373.

21. Burnett AK, Hills RK, Milligan DW et al. Attempts to optimise induction and consolidation treatment in acute myeloid leukaemia: results of the MRC AML 12 trial. J Clin Oncol 2010; 28: 586–595.

22. Koreth J, Schlenk R, Kopecky KJ et al. Allogeneic stem cell transplanta-tion for acute myeloid leukaemia in first complete remission: systematic review, and metaanalysis of prospective clinical trials. JAMA 2009; 301: 2349–2361.

23. Stone RM. Acute myeloid leukaemia in first remission: to choose trans-plantation or not? J Clin Oncol 2013; 31: 1262–1266.

24. Cornelissen JJ, van Putten WL, Verdonck LF et al. Results of a HOVON/SAKK donor versus no-donor analysis of myeloablative HLA-identical sibling stem cell transplantation in first remission acute myeloid leuke-mia in young and middle aged adults: benefits for whom? Blood 2007; 109: 3658–3666.

25. Burnett AK, Goldstone AH, Stevens RM et al. Randomised compari-son of addition of autologous bone-marrow transplantation to intensive chemotherapy for acute myeloid leukaemia in first remission: results of MRC AML 10 trial. Lancet 1998; 351: 700–708.

26. Cassileth PA, Harrington DP, Appelbaum FR et al. Chemotherapy com-pared with autologous or allogeneic bone marrow transplantation in the management of acute myeloid leukemia in first remission. N Engl J Med 1998; 339: 1649–1656.

27. Zittoun R, Mandelli F, Willemze R et al. Autologous or allogeneic bone marrow transplantation compared with intensive chemotherapy in acute myelogenous leukaemia. N Engl J Med 1995; 332: 217–223.

28. Mayer RJ, Davis RB, Schiffer CA et al. Intensive post-remission che-motherapy in adults with acute myeloid leukaemia. N Engl J Med 1994; 331: 896–903.

29. Basara N, Schulze A, Wedding U et al. Early related or unrelated haema-topoietic cell transplantation results in higher overall survival and leukae-mia-free survival compared with conventional chemotherapy in high-risk acute myeloid leukaemia patients in first complete remission. Leukemia 2009; 23: 635–640.

30. Bradstock KF, Matthews JP, Lowenthal RM et al. A randomized trial of high-versus conventional-dose cytarabine in consolidation chemotherapy for adult de novo acute myeloid leukemia in first remission after induc-tion therapy containing highdose cytarabine. Blood 2005; 105: 481–488.

31. Breems DA, Löwenberg B. Acute myeloid leukemia and the position of autologous stem cell transplantation. Semin Hematol 2007; 44: 259–266.

32. Thomas X, Suciu S, Rio B et al. Autologous stem cell transplantation af-ter complete remission and first consolidation in acute myeloid leukemia patients aged 61–70 years: results of the prospective EORTC-GIMEMA AML-13 study. Haematologica 2007; 92: 389–396.

33. Kantarjian HM, Thomas XG, Dmoszynska A et al. Multicenter random-ized open-label phase III trial of decitabine versus patient choice, with physician advice, of either supportive care or low-dose cytarabine for the treatment of older patients with newly diagnosed acute myeloid leukae-mia. J Clin Oncol 2012; 30: 2670–2677.

34. Wheatley K, Goldstone AH, Littlewood T et al. Randomised place-bo-controlled trial of granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) as supportive care after induction chemotherapy in adult patients with acute myeloid leukaemia: a study of the United Kingdom Medical Research Council Adult Leukaemia Working Party. Br J Haematol 2009; 146: 54–63.

35. Amadori S, Suciu S, Jehn U et al. Use of glycosylated recombinant hu-man G-CSF (lenograstim) during and/or after induction chemotherapy in patients 61 years of age and older with acute myeloid leukemia: final re-sults of AML-13, a randomized phase-3 study. Blood 2005; 106: 27–34.

36. Sanz MA, Grimwade D, Tallman MS et al. Management of acute promy-elocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2009; 113: 1875–1891.

37. Fenaux P, Chastang C, Chevret S et al. A randomized comparison of all transretinoic acid (ATRA) followed by chemotherapy and ATRA plus chemotherapy, and the role of maintenance therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Blood 1999; 94: 1192–1200.

38. Sanz MA, Lo-Coco F. Modern approaches to treating acute promyelocyt-ic leukemia. J Clin Oncol 2011; 29: 495–503.

39. de Botton S, Fawaz A, Chevret S et al. Autologous and allogeneic stem-

Leucemiile acute mieloblastice la pacienţii adulţi: Ghidul esmo de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire7

cell transplantation as salvage treatment of acute promyelocytic leukae-mia initially treated with all-trans-retinoic acid: a retrospective analysis of the European Acute Promyelocytic Leukaemia Groups. J Clin Oncol 2005; 23: 120–126.

40. Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M et al. Retinoic acid and arsenic triox-ide for acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med 2013; 369: 111–121.

41. Ravandi F, Alattar ML, Grunwald MR et al. Phase II study of azacytidine

plus sorafenib in patients with acute myeloid leukemia and FLT-3 inter-nal tandem duplication mutation. Blood 2013; 121: 4655–4662.

42. Burnett AK, Hills RK, Milligan D et al. Identification of patients with acute myeloblastic leukaemia who benefit from the addition of gemtu-zumab ozogamicin: results of the MRC AML 15 trial. J Clin Oncol 2011; 29: 369–377.