- 2 -

UNIVERSITATEA DIN ORADEA

FACULTATEA DE MEDICINA SI FARMACIE

TRATAMENTUL MEDICAMENTOS AL PNEUMONIILOR

COMUNITARE Teză pentru obŃinerea titlului ştiinŃific de doctor în medicină

REZUMAT

Conducător ştiinŃific:

Prof. Dr. Doc. Barbu Cuparencu Membru al Academiei de ŞtiinŃe Medicale

Doctorand: Mihaela Popoviciu (Păun)

Oradea 2007

- 3 -

Cuprinsul tezei de doctorat

PrefaŃă Introducere

Lista de abrevieri

PARTEA I-a

DATE DIN LITERATURĂ Cap.I. Etiologia pneumoniilor comunitare

1.1. Etiologie 1.2. Diagnosticul etiologic în pneumonia comunitară 1.3. ParticularităŃile clinice, paraclinice ale pneumoniei comunitare

Cap.II. Aspectele clinico-evolutive ale pneumoniei comunitare 2.1. Aspecte evolutive 2.2. Evaluarea pacientului cu pneumonie comunitară 2.3. ParticularităŃile pneumoniei comunitare în dependenŃă de etiologie 2.4. Pneumonia comunitară la persoanele de vârstă înaintată 2.5. Pneumonia comunitară la persoanele cu boli asociate

Cap.III. Tratamentul pneumoniilor comunitare 3.1. Farmacocinetica generală a medicamentelor

3.1.1 Procesele de bază ale cineticii medicamentelor 3.1.2. Metabolizarea rnedicamentelor 3.1.3.DistribuŃia medicamentelor în organism 3.1.4. Epurarea prin biotransformare 3.1.5. ExcreŃia medicamentelor 3.1.6. Parametri farmacocinetici 3.1.7.ConcentraŃia plasmatică 3.1.8. Biodisponibilitatea 3.1.9. Clearance-ul medicamentelor 3.1.10. Timpul de înjumătăŃire

3.2. Efectele medicamentelor asupra organismului ca un întreg 3.2.1. Factori fiziologici, fiziopatologici şi medicamentoşi care

pot influenŃa efectele farmacologice 3.2.2.ReacŃiile adverse la medicamente

3.3. ReacŃiile adverse 3.3.1. ReacŃiile adverse idiosincrazice 3.3.2. ReacŃiile adverse alergice

3.4. Antibioticele şi chimioterapicele - generalităŃi 3.4.1. Mecanism de acŃiune 3.4.2. Inhibarea biosintezei peretelui microbian 3.4.3. Inhibarea funcŃiei membranei celulare

- 4 -

3.4.4. Inhibarea sintezei proteice 3.4.5. Inhibarea sintezei acizilor nucleici 3.4.6. RezistenŃa microbionă

3.5. Spectrul antimicrobian 3.6. Utilizarea clinică a antibioticelor 3.7. AsociaŃiile de antibiotice 3.8. Principalele grupe de chimioterapice antimicrobiene folosite

3.8.1. Peniciline 3.8.2. Cefalosporine 3.8.3. Aminoglicozide 3.8.4. Tetracicline 3.8.5. Macrolide antibacteriene 3.8.6. Antibioticele lincosamidice 3.8.7. Antibioticele glicopeptidice 3.8.8. Chinolonele antibacteriene 3.8.9. Antivirale

3.9. Tratamentul pneumoniilor comunitare

Partea a II-a

CONTRIBUłII PROPRII Cap.IV. Ipoteza de Lucru. Obiective

Cap.V. Material şi metode 5.1. Material 5.2. Metode

Cap.VI. Rezultate 6.1. Date epidemiologie

DistribuŃia în funcŃie de sex DistribuŃia în funcŃie de vârsta DistribuŃia în funcŃie de sex şi vârstă DistribuŃia în funcŃie de mediu DistribuŃia în funcŃie de mediu şi sex

DistribuŃia în funcŃie de anotimpul predominant 6.2. Factori favorizanŃi la contactarea pneumoniei comunitare 6.3. Debutul bolii 6.4. Manifestări clinice 6.5. Gravitatea pneumoniei comunitare

PrevalenŃa pneumoniei în funcŃie de gravitate şi sex PrevalenŃa pneumoniei în funcŃie de gravitate şi vârstă

6.6. Examenul radiologic 6.7. Examinări de laborator 6.8. Examinul bacteriologic

- 5 -

6.9. Rezultatele investigaŃiilor microbiologice 6.9. Tratamentul 6.10. EvoluŃia 6.11. Prezentare de cazuri

Cap.VII. DiscuŃii Cap.VIII. Concluzii generale

Cap. IX. Recomandări practice

Bibliografie

Cuvinte cheie: pnemonii comunitare, tratament

- 6 -

Introducere. Pneumonia reprezintă şi astăzi, una din cele mai importante boli ale adultului, constituind o sursă majoră de mortalitate şi costuri. Cea mai mare categorie de pneumonii o reprezintă pneumonia comunitară (PC), care este o infecŃie contactată în afara spitalului de un individ imunocompetent.

În lume incidenŃa la adulŃi variază între 5-12 cazuri la 1000 populaŃie, cu o creştere la persoanele de vârste extreme, la taraŃi. Astfel la vârstnici PC reprezintă 25-40 cazuri la 1000. In judeŃul Bihor indicele pneumoniilor comunitare este în creştere: în 2005 au fost inregistrate 29657 cazuri de pneumonie comunitară, iar în 2006 31399 cazuri de pneumonie comunitară.

Pneumoniile reprezintă o sursă majoră de mortalitete, la adulŃi pneumonia comunitară reprezintă locul 6-7 din cuzele generale de deces. Indicele letalităŃii prin PC, la pacienŃii spitalizi variază de la 1% până la 30%, fiind în medie de 14%, dar creşte până la 50% la pacienŃii cu pneumoniii severe, care necesită tratament în serviciul de terapie intensivă. În pofida progreselor înregistrate în diagnosticarea pneumoniilor şi implicarea antibioticelor noi cu o eficienŃă sporită pe parcursul ultiminor ani, indicii mortalităŃii nu se micşorează, fapt ce nu şi-a găsit explicaŃia.

Necesitatea studierii PC este dată şi de principiile actuale al medicinei bazate pe dovezi, alcătuirea unui raŃionament clinic bazat pe criterii certe, obiective, dar nu pe impresia subiectivă şi experienŃa medicilor.

Actualitatea problemelor abordate a determinat acest studiu. Lucrarea de faŃă cuprinde două părŃi, prima referitoare la stadiul

cunoaşterii, iar cea de a doua reprezintă cercetările personale în domeniu. În urma studierii celor mai noi apariŃii din literatura de specialitate, am

sintetizat, în prima parte a lucrării, date feritoare la Etiologia pneumoniilor comunitare, aspectele clinico-evolutive ale pneumoniei comunitare, precum şi referitoare la tratamentul acestora. Cea de a doua parte a tezei cuprinde studiul efectuat de mine asupra pneumoniilor comunitare.

Obiective. Principalele obiective ale studiului au fost: 1. Determinarea structurii etiologice a cazurilor spitalizate de pneumonie

comunitară. 2. EvidenŃierea particularitatilor clinico-evolutive ale pneumoniei

comunitare în dependents de agentul patogen. 3. Elucidarea particularitatilor clinico-evolutive în dependents de terenul pe

care a survenit boala şi evidenŃierea factorilor ce determină gravitatea, pronosticul bolii.

4. Estimarea termenilor în care se aşteaptă rezolvarea pneumoniei comunitare şi analiza factorilor de rise pentru rezolvarea întârziată a ei.

5. Selectarea cât mai corectă a antibioterapiei în pneumoniea comunitară şi elaborarea unui algoritm perfecŃionat de tratament al bolii în condiŃiile de spitalizare

- 7 -

Material şi metode. Studiul a fost realizat pe 275 pacienŃi non-imunocompromişi, cu vârste cuprinse între 20->80 ani, spitalizaŃi consecutiv cu diagnosticul de: pneumonie comunitară (PC) în Spitalul Clinic de Boli InfecŃioase Oradea, în perioada 2005-2006. Studiul a fost realizat pe pacienŃi spitalizaŃi consecutiv cu pneumonie comunitară (PC).

Fiecărui pacient i s-a perfectat o fişă individuală cu reflectarea datelor: sociodemografice, clinice, paraclinice la internare şi în dinamică.

La internare au fost efectuate hemoleucograma, sumarul urinei, glicemia, ECG, bacterioscopia sputei la BAAR. PacienŃii cu PCS şi/sau cu boli asociate au fost investigaŃi suplimentar selectiv - indicii biochimici sanguini (ureea, creatinina, transaminazele, fibrinogenul, bilirubina, indicele protrombinic, proteina generală şi/sau fracŃiile proteice, LDH), examenul ecografic al organelor interne şi al cordului. Examenul ecografic al cavităŃii pleurale s-a petrecut la 67 pacienŃi, la care fizic şi/sau radiologic a fost suspectat epanşamentul pleural. În 22 cazuri a fost efectuată toracenteza, iar lichidul pleural a fost examinat biochimic, citologic, bacterioscopic. SaturaŃia cu oxigen a sângelui periferic (SaO2) a fost monitorizată la pacienŃii cu PCS.

Rezultate. 53% cazuri de PC de gravitate medie (PCGM) şi 47% cazuri PC severe (PCS). PC mai frecvent a fost contractată de persoanele cu factori de risc, dintre care cei mai semnificativi au fost tabagismul (26%), abuzul de alcool (14%) şi comorbidităŃile importante (62%). Simptomocomplexul considerat tipic pentru pneumonie (debutul acut + febră + tuse + junghi toracic) a fost observat doar la 44% pacienŃi, iar sindromul fizic de condensare pulmonară - în 22% cazuri. Tusea productivă, junghiului toracic (şi pleurezia), sindromul fizic de condensare pulmonară precum şi consolidarea alveolară la examenul radiologic au fost semnalate mai frecvent la pacienŃii cu PC pneumococice, iar consolidarea pulmonară interstiŃială şi manifestările extrapulmonare - în PC prin agenŃi atipici. Totuşi manifestările clinice şi tabloul radiologic ale PC nu sunt criterii de încredere pentru stabilirea diagnosticului etiologic. Utilizând tehnici diagnostice neinvazive am obŃinut un diagnostic etiologic al PC la 60% pacienŃi, acesta fiind definitiv în 9% cazuri şi foarte probabil în 51% cazuri. Cei mai frecvenŃi patogeni au fost agenŃii atipici (M.pneumoniae, C.pneumoniae şi Legionella pn. cate 17%) şi S.pneumoniae (12%), urmaŃi de M.catarrhalis (7%), S. ß-haemolitic (6%), Staph. aureus (6%), K.pneumoniae (4,8%). La 19% pacienŃi au fost confirmate asocieri microbiene. La pacienŃii cu PCS identificarea agentului etiologic s-a reuşit la 65% pacienŃi, cei mai importanŃi agenŃi patogeni fiind S.pneumoniae (17%) şi Staph.aureus (11%). La pacienŃii cu PCGM diagnosticul etiologic a fost stabilit în 56% cazuri, cel mai frecvent patogen fiind M.pneumoniae (18%). Predictorii evoluŃiei severe a PC, confirmaŃi prin analiză multivariată sunt: abuzul de alcool, IRC, glicemia peste 11 mmol/l, ICC şi incorectitudinea ABT iniŃiate la domiciliu. Letalitatea prin pneumonii în studiu a constituit 10%: 0,7% la pacienŃii cu PCGM şi 21% cu PCS. Predictorii evoluŃiei nefaste a PC sunt

- 8 -

manifestările neurologice (starea de confuzie), IRC, hipotermia, tahicardia, abuzul de alcool, apariŃia distrucŃiilor pulmonare şi progresarea radiologică a infiltratului pneumonic (la examenul repetat), iar febra a fost confirmată ca şi factor de protecŃie. Rezolvarea clinico-radiologică a PC în 4 săptămâni a survenit la 70% pacienŃi, iar la 14% - după 8-12 săptămâni. Factorii independenŃi de risc pentru evoluŃia trenantă a PC sunt: infiltraŃia pneumonică iniŃială extinsă, asocierile microbiene, pleurezia şi progresarea radiologică a infiltratului pneumonic (la examenul repetat). Concluzii 1. Pneumoniile comunitare pot fi contractate de adultul sănătos, dar mai

frecvent de persoanele cu factori de risc, dintre care cei mai semnificativi sunt tabagismul (26%), abuzul de alcool (14%) şi comorbidităŃile importante (62%).

2. Stabilirea diagnosticului etiologic s-a reuşit la 60% pacienŃi, acesta fiind definitiv în 9% cazuri şi foarte probabil în 51% cazuri. Cei mai frecvenŃi patogeni au fost agenŃii atipici (M. pneumoniae, C. pneumoniae şi Legionella pn. fiecare cu incidenŃa de 17%) şi S. pneumoniae (12%), urmaŃi de M. catharrhalis (7%), S. ß-haemolitic (6%), Staph. aureus (6%), K. pneumoniae (4,8%). La 19% pacienŃi au fost confirmate asocieri microbiene.

3. La pacienŃii cu pneumoniile comunitare severe identificarea agentului etiologic s-a reuşit la 65% pacienŃi, acesta fiind definitiv în 20% cazuri şi foarte probabil în 45% cazuri. Cei mai importanŃi agenŃi patogeni ai pneumoniile comunitare severe au fost S. pneumoniae şi Staph. aureus. La pacienŃii cu pneumoniile comunitare de gravitate medie diagnosticul etiologic a fost stabilit în 56% cazuri, fiind definitiv în 1% cazuri şi foarte probabil în 55% cazuri. Pneumoniile comunitare de gravitate medie mai frecvent sunt provocate de M. pneumoniae.

4. PrezenŃa tusei productive, a junghiului toracic (şi pleureziei), a sindromului fizic de condensare pulmonară precum şi consolidarea alveolară la examenul radiologic permit suspectarea pneumoniei comunitare pneumococice. Condensarea pulmonară interstiŃială şi manifestările extrapulmonare pledează pentru o pneumonie prin agenŃi atipici. Totuşi, manifestările clinice şi tabloul radiologic ale pneumoniei comunitare nu sunt criterii de încredere pentru stabilirea diagnosticului etiologic.

5. Predictorii evoluŃiei severe a pneumoniei comunitare au fost abuzul de alcool, insuficienŃa renală, glicemia peste 11 mmol/l, insuficienŃa cardiacă şi incorectitudinea antibioterapiei iniŃiate la domiciliu.

6. Rezolvarea clinico-radiologică a pneumoniei comunitare se observă în primele 2 săptămâni la 35% pacienŃi, în 3-4 săptămâni la 70%, în 5-8 săptămâni la 86%, iar la 14% resorbŃia infiltratului s-a observat doar după 8-12 săptămâni. Predictorii evoluŃiei trenante a pneumoniei

- 9 -

comunitare (resorbŃia după 4 săptămâni) au fost: infiltraŃia pneumonică iniŃială extinsă, asocierile microbiene, pleurezia şi progresarea radiologică a infiltratului pneumonic.

7. Predictorii evoluŃiei nefaste a pneumoniei comunitare au fost manifestările neurologice (starea de confuzie mintală), insuficienŃa renală cronică, hipotermia, tahicardia, abuzul de alcool, apariŃia distrucŃiilor pulmonare şi progresarea radiologică a infiltratului pneumonic (la examenul repetat).

8. În tratamentul antibacterian al pacienŃilor spitalizaŃi se propun macrolidele, graŃie ponderii sporite a germenilor atipici în structura etiologică a pneumoniei comunitare (atât în monoinfecŃii cât şi în asociaŃii microbiene).

9. Luând în considerare incidenŃa semnificativă a agenŃilor atipici la adulŃii spitalizaŃi cu pneumonii comunitare este necesară suspectarea etiologiei atipice şi indicarea macrolidului la tratamentul antibacterian , în special, la pacienŃii tineri care prezintă: tuse seacă, subfebrilitate, semne fizice modeste sau lipsă de condensare pulmonară, sindrom bronhoobstructiv, iar radiologic infiltraŃie de tip interstiŃial, manifestări extrapulmonare, lipsa eficacităŃii antibioterapiei cu betalactamine. Metodele imunoenzimatice de apreciere a nivelului IgM către agenŃii atipici pot fi utilizate la aceşti pacienŃi pentru confirmarea micoplasmei, chlamidiei sau legionellei.

10. Ghidurile de antibioticoterapie indică la pacienŃii cu pneumonie comunitară fără comorbidităŃi /sau cu comorbidităŃi, fără/sau cu AB anterior: macrolide: Azitromicină, Claritromicină, Ertromicină, se poate folosi şi Doxicilină.

11. RezistenŃa la antibiotice este o problemă de sănătate şi este foarte costisitoare deoarece: 17-36% din tulpinile ale pneumoccocului sunt rezistente la penicilină.

Am sintetizat rezultatele obŃinute în urma studiului în câteva

recomandări practice privind pneumonia comunitară: 1. În scopul optimizării tratamentului pneumoniei comunitare se propune o

abordare unică de diagnosticare şi tratament al bolii. În condiŃiile medicinei practice se recomandă aplicarea tratamentului asociat cu macrolide.

2. Luând în considerare incidenŃa semnificativă a agenŃilor atipici la adulŃii spitalizaŃi cu pneumonii comunitare este necesară suspectarea etiologiei atipice şi asocierea macrolidului la tratamentul antibacterian (cu betalactame), în special, la pacienŃii tineri care prezintă: tuse seacă, subfebrilitate, semne fizice modeste sau lipsă de condensare pulmonară, sindrom bronhoobstructiv, iar radiologic infiltraŃie de tip interstiŃial,

- 10 -

manifestări extrapulmonare, lipsa eficacitatii antibioterapiei cu betalactame.

3. Metodele imunoenzimatice de apreciere a nivelului IgM către agenŃii atipici pot fi utilizate la aceşti pacienŃi pentru confirmarea micoplasmei, clamidiei sau legionelei.

4. În tratamentul antibacterian al pacienŃilor spitalizaŃi se propune asocierea macrolidicelor la betalactame, graŃie ponderii sporite a germenilor atipici în structura etiological a pneumoniei comunitare (atât în monoinfecŃii cât şi în asociaŃii microbiene).

Bibliografie selectivă 1. Bartlett J. G, Breiman R. F, Mandell L.A, File T. Community-Acquired

Pneumonia in Adults: Guidelines for Management. Guidelines from the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis, 1998; 26: 811-38.

2. Emermann C. L, Bosker G. Acute exacerbations of chronic Obstructive Pulmonary Disease (AECOPD): Outcome-Effective Antimicrobial selection and Recent Advances in outpatient management. Emergency Medicine Reports, 1999, 22:226-235.

3. Almirall J, Morato I, Riera F. et al.Incidence of community-acquired pneumonia and Clamydia pneumoniae infection: a prospective multicenter study. Eur respir J.1993,6:14-18

4. Steigerwalt AC, Brenner DJ. Lt’c,’iotu’!!a m:cdadei species nova: classification of a third species of Legione!!a associated with human pneumonia. Curr Microbiol 1980; 3:255-258.

5. Muder RR, Yu VL, Zurav!eff JJ. Pneumonia due to the Pittsburgh pneumonia agent: new clinical perspective with a review of the literature. Medicine 1983; 62:120-128.

6. Muder RR, Yu VL, Vickers RM, Rihs J, Shonnard J. Simultaneous infection with Lc’gio;u’!!a J;1lL’:1171ı;’I1i!a and Pittsburgh pneumonia agent: clinical features and epidemiologic implications. Am J Med 1983; 74:609-614.

7. La Scola B.G. Michel and D. Raoult. 1997. Use of amplification and sequencing of 16S rRNA gene to diagnose Mycoplasma pneumoniae osteomyeliti sinapatient with hypogammaglobuliemia. Clin. Infect. Dis. 24:1.161-1.163.

8. Marston B.J., J.F. Plouffe, T.M. File Jr., B.A. Hackman, S.J. Salstrom, H.B. Lipman, M.S. Kolczak, R.F. Breiman et al. 1997. Incidence of community-acquired pneumonia requiring hospitalization. Results of a population-based active surveillance study, inOhio. Arch. Intern.Med.157:1.709-1.718.

- 11 -

9. Cassiere H, Rodrgues JC, Fein AM: Delayed resolution of pneumonia. Postgrad Med 1996; 99;151-159

10. Cuparencu B., Pesca L.. ActualităŃi în Farmacologie şi Fiziopatologie,Editura Dacia, 136-142,1995.

11. Harrison. Principiile Medicinii Interne,Editia:14,editura Teora, pag.958-1563,

12. Cuparencu B. Farmacologia pentru medici,vol.I-II,editura Dacia,1975-1978.

13. Cuparencu B. Textbook of fundamental and clinical pharmacology. Editura Groupromo, Oradea, 2003.

14. WEITEKAMP M. et al. Infections in patients with diabetes mellitus. N

Engl J Med, 1999, vol. 341, p.1906-1912. 15. WINTERBAUER RH. Slowly resolving, chronic and recurrent

pneumonia. Clin Chest Med, 1991, vol. 12, p.303-318. 16. MAKELA P.H, STEN M.,. Risk factors for pneumonia in the elderly.

Am J Med, 1994, vol. 96, p. 313-320. 17. WEVERLY G.J, LETTINGA K.D., VERBAN V.,., et al. Legionnaires

disease at a Dutch flower show: prognostic factors and impact of therapy. Emerg Infect Dis, 2002, vol. 8, p. 1448-1454.

18. BOSWELL T.C, MACFARLANE J.T.,., et al. Study of communityacquired pneumonia aetiology in adults admitted to hospital: implications for management gudelines. Thorax, 2001, vol. 56, p. 296-301.

19. MACFARLANE J.T . Defining prognostic factors in the elderly with community-acquired pneumonia: a case controlled study of patients aged ≥75 yrs. Eur Respir J, 2001, vol.17, p.200-205.

20. PLOUFFE J.F, MARTSON B.J. FILE T.M., et al. Incidence of communityacquired pneumonia requiring hospitalization: results of a population-based active surveillance study in Ohio. The Community-Based Pneumonia Incindece Study Group. Arch Intern Med, 1997, vol. 157, p.1709-1718.