transparent de farmacologie si farmacotocicologie

7/21/2019 Transparent de Farmacologie si farmacotocicologie

1/310

TRANSPARENT DE

FARMACOLOGIE I TOXICOLOGIE

Autor-coordonator: Mihai Glad Plauchithiu(Con ine i traducerea cr ii:

Pharmakologie und toxikologie transparent

editor: a! "rune)

#a$ile Goldi% &ni'er$it! Pre$$

Arad -()))

1


2/310

TRANSPARENT DE

FARMACOLOGIE ITOXICOLOGIE

* 68 figuri *

Autori:a! "rune+ atharina Er,+ Gerd Gei$$liner+ Tho.a$ /u..el+

/an$ Le00er+ 12. L2t$ch+ Rie3e Oel3er$+ Nicole Scheueren+

Ir.ard Teeder+ /ann$ &lrich 4eilho5er6

Aurel Ardelean+ Rodica Cinca+ "ar,u Cu0arencu+Gheorhe Fe$7t+ Dorin La78r+ Elena La78r+ Georeta Mihala%+

Gheorhe Ioan Mihala%+ O$tin Co$tel Muniu+Mihai Glad Plauchithiu+ Mircea Ale9andru Roc$in+

4eno Si.on+ #alentin Stroe$cu

Traducerea din li.,a er.an8:Mihai Glad Plauchithiu

2


3/310

Re5ereni %tiini5ici:conf. dr. Maria T6 Do-aruconf. dr. Marioara Moneaprof. dr. Li'iu Sa5ta

Dozarea prezentat n aceast carte a fost verificat cutoat seriozitatea. Cu toate acestea autorii i editura, avnd nvedere i posi!ilitatea greelilor de tipar, nu i asumrspunderea pentru exactitate. Din acest motiv se recomandcititorilor ca, nainte de a!ordarea oricrei medica ii s consulte, nfiecare situa ie instruc iunile din cutiile de medicamente sau din.alte documente emise de productori cu privire la" indica ii,contraindica ii i dozare. Cele prezentate sunt de urmat, nspecial, la preparatele care se utilizeaz rar sau sunt noi pe pia .

3


4/310

LISTA DE A&TORI

Institutul pentru farmacologie experimental, clinic i toxicologieUniversitatea Friedric !lexander" #rlangen $ %&m'ergUniversittsstr , 91054 #rlangen $*ermania

"rune+ a!Er,+ atharinaGei$$lin-er+ Gerd/u..el+ Tho.a$Le00er+ /an$L2t$ch+ 12rnOel3er$+ Rie3ePreu$$+ Eli$a,ethScheuren+ NicoleTe-eder+ Ir.-ard

4eilho5er+ /ann$ &lrich

Ardelean+ Aurel+isciplina de 'iologie celular, Facultatea de medicin, Universitatea de est asile *oldi " -d.evolu iei /0, !rad

Cinca+ Rodica+isciplina de farmacologie, Universitatea de medicin i farmacie, 1$ a. #ftimie 2urgu , 3imioara

Cu0arencu+ "ar,uCatedra de farmacologie, Facultatea de medicin Universitatea 4radea, str. !rmata om5n 6,4radea

Fe$7t+ Gheor-he

Catedra de farmacologie, Universitatea de medicin i farmacie, str. *. 2arinescu 7/, 35rgu$2ureLa78r+ Dorin+isciplina de pediatrie, Facultatea de medicin, Universitatea de est asile *oldi " -d. evolu8iei/0, !rad

La78r+ Elena+isciplina de farmacologie, Facultatea de medicin, Universitatea de est asile *oldi , -d. evolu9iei /0, !rad

Mihala%+ Geor-eta+isciplina de fiiologie, Universitatea de medicin i farmacie, 1$ a. #ftimie 2urgu , 3imioara

Mihala%+ Gheor-he Ioan+isciplina de informatic medical i 'iofiic, Universitatea de medicin i farmacie, 1$8a. #ftimie 2urgu , 3imioara

Mun-iu+ O$tin Co$telCatedra de farmacologie i toxicologie, Universitatea de medicin i farmacie *rigore 3. 1opo", str.Universit8ii $0;, lai

Plauehithiu+ Mihai Glad+isciplina de farmacologie clinic, experimental i toxicologie, Facultatea de medicin Universitateade est asile *oldi ", -d. evolu9iei /0, !rad

Roc$in+ Mircea Ale9andru+isciplina de farmacologie clinic, experimental i toxicologie, Facultatea de medicinUniversitatea de est asile *oldi ", -d. evolu iei /0, !rad

Si.on+ 4enoCatedra de cimie, Facultatea de cimie, 'iologie, geografie Universitatea de est, -d asiie 15rvan


5/310

PREFA

Ptrunderea biologiei moleculare n cercetarea posibilitilor terapeutice i

angajamentul n munca de cercetare al compartimentelor de specialitate din industria de

medicamente au lrgit enorm, n deceniile care au trecut, cunotinele din domeniul

armacologiei i to!icologiei" #n procesul de n$m%nt $aloarea acestei discipline nu s&a

modiicat semniicati$ & manualele n sc'imb de$enind n iecare an tot mai $aste" (etaliile

c'estionate, prin ntrebrile cu rspunsurile la alegere, oblig studenii s n$ee toate

amnuntele din aceste manuale i la ne$oie s le reproduc" #n acest el sunt n$ate pe de

rost tot mai multe detalii, care sunt ntrebate, r s se mai neleag corelaiile dintre datele

eseniale" (up promo$area e!amenului $a i uitat aproape tot, pentru a se ace loc

materialului necesar re)ol$rii altor c'estionare cu rspunsuri multiple"

(in acest moti$, n acti$itatea practic, lipsesc des i cele mai modeste noiuni

necesare nelegerii armacologiei i corespun)tor cunotinele de armacologie de$in pentru

medici, la drept $orbind, inutile putnd i nsu ite prin e!periena acumulat n anii de

practic" (in pcate aceast ipote) este als, aptul iind susinut numai de o singur pri$ire

aruncat asupra prescrierilor i asupra anunurilor de eecte secundare nedorite din

*+ermania*" e pare c nu a$em timp suicient la dispo)iie pentru a construi o reea de

cunotine concrete, care s conin detalii rele$ante din terapeutic, ce pot i nsu ite" iar

manualele care sunt n circulaie, n parte e!celente, sunt prea cuprin)toare ca s ie cu

ade$rat studiate"

-rticica de a *.ransparent de armacologie i to!icologie* ncearc s pun

lucrurile la punct" Pentru iecare capitol n parte esenialul materialului corespun)tor este

re)umat ntr&o igur care este completat i comentat de un te!t redus ca $olum, apt ce

creea) posibilitatea celor care studia) s neleag, s n$ee r prea mare eort i n ine

s nu memore)e lucruri r sens"/ succesiune rapid de ediii ne $a ajuta s de)$oltm mai departe conceptul nostru

didactic, de a garanta la ma!imum transparena" u i colaboratorii mei credem ns c am

atins scopul conceptului nostru de ba), de a redacta un manual inteligibil i transparent,

c'iar n aceast prim ediie, iind gata s ne ndreptm cu succes spre elul nostru didactic"

rlangen, la 01"10"1995 Kay Brune

5


6/310

CUPRINSPREFA ...............................................................................................................................................................5

REFERITR !A F!SIREA "ANUA!U!UI.................................................................................8

#. $EFINI%IA FAR"AC!&IEI. RA"URI!E ACESTEI 'TIIN%E. SCURT ISTRIC A!

FAR"AC!&IEI...............................................................................................................................................(

). FAR"AC!&IE 'I T*IC!&IE &ENERA!................................................................................#)

).#. "ECANIS"E$EAC%IUNE""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""12).). !E&TURA$INTRE$+,EFECT'ICNCENTRA%IE,EFECT"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""1).-. PRE!UCRAREA$ATE!RNFAR"AC$INA"IE""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""20

-. PRINCIPII!E &ENERA!E A!E FAR"ACCINETICII.........................................................................)/

-.#. PTRUN$ERE0 ABSRBIE0 $ISTRIBU%IE0 E!I"INARE"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""24-.). BITRANSFR"RI!E"E$ICA"ENTE!R""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""30-.-. "RI"IFAR"ACCINETICE'I"$E!E""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""33

/. INTER1EN II REFERITARE !A "E$ICA IA SISTE"U!UI NER1S SI"PATIC ..............-8

/.# SI"PAT"I"ETICE"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""41/.) 2,A$RENCEPTRANTA&NITI"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""41/.- 3,A$RENCEPTRANTA&NITI"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""42/./ C!NI$INA""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""42/.5 "ETI!$PA"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""42/.6 RE+ERPINA""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""42

5. INTER1EN II REFERITARE !A "E$ICA IA SISTE"U!UI NER1S PARASI"PATIC ........./-

5.# ",C!INCEPTRA&NITI""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""445.) IN4IBANTEAC!INESTERA+E!R""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""455.- ",C!INCEPTRANTA&NITI"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""45

6. INTER1EN%II N SISTE"U! NER1S "TRIC 'I &AN&!INII 1E&ETATI1I........................../6

6.# RE!A*ANTE"USCU!ARENE$EP!ARI+ANTE"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""46.) RE!A*ANTE"USCU!ARE$EP!ARI+ANTE""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""46.- NICTINA""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""4

. ANESTE+!CE!E !CA!E........................................................................................................................../(

8. ANTIARIT"ICE...................................................................................................................................... .......5)

(. SUBSTAN%E CU AC%IUNE INTRP P+ITI1................................................................................56

#. A!ER&IE0 AST"0 'C ANAFI!ACTIC................................................................................................ ...5(

##. RE!A*AN%I AI "USCU!ATURII NETE$E 1ASCU!ARE0 INC!USI1 SUBSTAN%E IN4IBANTEA!E CN1ERSIEI.............................................................................................................................................65

##.#. NITRAIR&ANICI0 "!SI$"INA7CRNARTERAPEUTICE""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""5##.). RE!A*ANTEA!E"USCU!ATURIINETE$E1ASCU!ARE7ANTI4IPERTENSI1E"""""""""""""""""""""""""""""""""""""

#). $IURETICE...................................................................................................................................................-

#-. "I9!ACE $E N!CUIRE A 1!U"E!R.......................................................................................8

#/. INTER1EN%II REFERITARE !A SISTE"U! 4E"ATFR"ATR...........................................8/

#5. INTER1EN%II REFERITARE !A SISTE"U! $E CA&U!ARE....................................................8(

#6. 4R"NII TISU!ARI 'I ANTA&NI'TII !R...................................................................................(5

#. INTER1EN%II CE SE REFER !A FUNC%II!E ST"ACU!UI 'I INTESTINU!UI.............. ......(8

#.#. TERAPIAU!CERU!UI"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""9

#.). "TI!ITATEA'ISECRE%IAINTESTINA!""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""104


7/310

#8. INTER1EN II REFERITARE !A "E$ICA IA SISTE"U!UI NER1S CENTRA! ................#(

#8.#. ANESTE+ICEIN9ECTABI!E""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""109#8.). ANESTE+ICEIN4A!ATRII""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""112#8.-. 4IPNTICE0 SE$ATI1E0 TRANC4I!I+ANTE """"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""115#8./. NEUR!EPTICE""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""119#8.5. ANTI$EPRESI1E!E'I!ITIU!"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""124#8.6. "E$ICA%IAANTIPARKINSNIAN""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""130#8.. ANTIEPI!EPTICE""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""134#8.8. SUBSTANE!ECEAC%INEA+CENTRA!CUPTEN%IA!$EAPR$UCE$EPEN$EN """"""""""""""""""140

#(. A&NI'TII 'I ANTA&NI'TII RECEPTRI!R PII+I.............................................................#/-

). SUBSTAN%E CU EFECT IN4IBITR ASUPRA CIC!*I&ENA+E!R..................... .......... .....#/6

)#. INTER1EN%II REFERITARE !A "ETAB!IS"U! ACI$U!UI URIC0 TERAPIA &UTEI.....#/(

)). INTER1EN%II REFERITARE !A "ETAB!IS"U! &RSI"I!R...........................................#5)

)-. INTER1EN%II REFERITARE !A SECRE%IA 'I AC !UNEA 4R"N!!R TIRI$IENI #5

)/. CRTICSTERI+II................................................................................................................................#6

)5. INSU!INA 'I ANTI$IABETICE!E RA!E........................................................................................ ..#65)6. 4R"NI 'I SUBSTAN%E CE INTER1IN !A NI1E!U! R&ANE!R SE*UA!E 'IACTI1ITA%II ACESTRA............................................................................................................. .......... ......##

)6.#. INTER1EN%IIREFERITARE!ASECRE%IA'IEFECTU!4R"NI!RSE*UA!I""""""""""""""""""""""""""""""""11)6.). CITCICE'ITC!ITICE"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""1)6.-. ACTI1INE'IIN4IBINE""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""11

). INTER1EN%II REFERITARE !A EC4I!IBRU! CA!CIU!UI 'I "ETAB!IS"U!SISTE"U!UI SS.........................................................................................................................................#8/

)8. SUBSTAN%E CU AC%IUNE ANTI"ICRBIAN..................................................................... ......... ..#8

)8.#. IN4IBANTEA!ESINTE+EIPERE%I!RBACTERIENI"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""1

)8.). ANTI"ETAB!I%I7BACTERIENI"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""193)8.-. SUBSTANE"E$ICA"ENTASEANTI1IRA!E'IANTI"ICTICE """""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""201)8./. RE"E$II"PTRI1APRT+ARE!R"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""20)8.5. ANTI4E!"INTICE7RE"E$III"PTRI1A+N+E!R"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""211

)(. INTER1EN%II N CRE'TEREA TU"R!!R...................................................................................)#

-. INTER1EN II CE SE REFER !A SISTE"U! I"UN!&IC .......................................................))-

-#. 1ITA"INE!E..............................................................................................................................................))(

-). !I&E!E"ENTE....................................................................................................................................)-

--. SUBSTAN%E $E CNTRAST...................................................................................................................)/

-/. TRATA"ENTU! $URERII AB$"INA!E !A CPII................................................................ .......)/-

-5. EFECTE TERAT&ENE 'I "UTA&ENE PR$USE $E "E$ICA"ENTE.................................. .)5

-6. A!E&EREA RA%INA! A TRATA"ENTU!UI "E$ICA"ENTS..............................................)6

-. PRINCIPII 'I I$EI N PRIECTAREA "E$ICA"ENTE!R................................................... ......)-

-8. SUBSTAN%E T*ICE................................................................................................................................)

-8.#. BA+E!ETERAPIEIINT*ICA II!R """""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""2-8.). INT*ICA%IICU"ETA!E&RE!E""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""20-8.-. &A+E0 AERS!I0 SUBSTAN%E"ET4E"&!BINI+ANTE """""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""24-8./. INT*ICA%IIACUTECUF!UR'I$ERI1A%I. "E$ICA%IAANTI$TCUSRURI$E"A&NE+IU """""""2-8.5. A!C!I'I$I!UAN%I""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""29-8.6. 4I$RCARBURIAR"ATICE4A!&ENATE0 INSECTICI$E0 IERBICI$E"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""302

-8.. TUTUN0 CIUPERCITR1ITARE0 T*INEBACTERIENE """""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""30


8/310

REFERITR !A F!SIREA "ANUA!U!UI

armacologia nu este important numai pentru a promo$a e!amenul i a lua o not"

a repre)int mult mai mult" a este pilonul de ba) al terapiei" (eci este rentabil s

in$esteti timp, pentru nsuirea acestei specialiti" -unotinele detaliate se $or reine mai

bine dac $or i pre)entate ntr&un conte!t mai larg" (in acest moti$ sunt necesare cunotinte

de ba) de i)iopatologie i patobioc'imie" a)ele teoretice eseniale, din aceste domenii,

sunt integrate n iecare capitol"

6ntenionat au ost redactate te!te scurte" e recomand ca ele s ie citite de maimulte ori" igurile ajut la e!plicarea enomenelor comple!e i e!emplelor pre)entate" ste

deosebit de important ca din te!te i iguri s ias n relie *esenialul* care s poat i

remarcat, n cel mai scurt timp posibil, i apoi nsuit, acoperind n acest el lista de

cunotine minime necesare"

Pentru a $ nsui dieritele teme $ recomandm urmtorul procedeu7

1" de$enii contient8 c armacologia este important pentru dumnea$oastr,

deoarece mai t%r)iu a$ei ne$oie de ea ca *instrument* de lucru 8moti$area aciunii"2" Pri$i i igura 8$i)uali)area conte!tului"

3" tudiai igura pas cu pas nentrerupt i ncercai s o nelegei"

4" -iti i te!tul"

5" -itii te!tul nc o dat i pri$ii igura alturat"

" :coperii igura, citii te!tul i ncercati s $ imagina i igura"

" #nc'idei cartea i ncercati s sc'i a i modulul pe care l&ai n$at"

" (ac suntei obosit8, acei o pau)"

(istracie plcut $ urea) autoarele i autorii ;;


9/310

#. $EFINI%IA FAR"AC!&IEI. RA"URI!E ACESTEI 'TIIN%E.SCURT ISTRIC A! FAR"AC!&IEI

:


10/310

/ alt modalitate de clasiicare a armacologiei este urmtoarea71" Fara;o


11/310

1" nu e!istau medicamente i)olate n stare pur, ci numai e!tracte care conineau oartemuli ingredieni" $ident, n aceste condiii stabilirea aciunii unui principiu acti$ eraimposibilC

2" metodele medicinii e!perimentale nu erau elaborateC3" persistena n secolul al E6E&lea a concepiei animiste"

@a nceputul secolului al E6E&lea s&au descoperit aneste)icele generale, ceea ce are$oluionat c'irurgia i totodat a dat un mare impuls cercetrilor de armacologie":pro!imati$ n aceeai perioad s&a nscut i armacologia e!perimental, eliberat completde concepiile animiste" armacologia e!perimental, ca tiin independent a ost ondatde ctre


12/310

). FAR"AC!&IE 'I T*IC!&IE &ENERA!).#. "e;ani?e =e a;iune

G:H

12


13/310

Bedicamentele au rolul de a ac iona n $ederea regulari)rii tulburrilor unc iilor organismului, determinate de boli" le pot atinge acest el prin di$erse ci, ceea ce nseamndierite mecanisme de aciune" le ac ionea) asupra7

:" organismelor patogene din corpul omului 8$e)i 2 ceea ce nseamn di$erse orme depara)i i, de la $irus p%n la $iermeC

" structurilor macromoleculare din aara celulelor proprii organismului ceea censeamn prin modiicarea mediului pericelular" 6nducerea ibrinoli)ei i in'ibareacoagulrii prin 'eparin 8$e)i 15 sunt e!emple pentru mecanisme de ac iunee!tracelular" Bedicamente care sc'imb matrici e!tracelulare speciice se gsesc nstadiul de prob 8de e!emplu colagena)e, elasta)e, etc""

-" structurilor de la supraa a sau din interiorul celulelor 8$e)i ig+rupa - se al cantitati$ n a a celorlalte" le $or i discutate olosind ig"

Bajoritatea medicamentelor ce pre)int mecanisme de ac iune celular reac ionea) cu receptori oarte speciici" / parte pot sc'imba structura celular, la modul general, prinnmaga)inri nespeciice n aceste structuri ca de e!emplu n membrana celular 82b" Pentrua limita ac iunea acestei grupe de medicamente este necesar sau aplicarea local direct "pe

c%mpul celular ce trebuie inluentat, sau trebuie s e!iste celule cu sensibilitate deosebit demare 8>arcotice in'alatorii, 1"2"

Ptrunderea medicamentelor n interiorul celulelor este ngreunat de structuramembranelor celulare" (in acest moti$ majoritatea armaconilor acionea) prin acti$areasau blocarea unor mecanisme speciice ce aparin membranelor celulare 8


14/310

-ea mai mare grup de substan e medicamentoase i e!ercit eectul lor prin receptorii plasa i pe membranele celulare, legai de mecanisme eectoare" =n asemeneareceptor speciic poate i cuplat pe o parte cu un canal 83a" e $orbete n acest ca) dereceptori clasa 1&a" le pot ns ac iona i prin proteinele de legtur ce se gsesc permanentn membrane, aa&numitele proteine + 8pentru acti$area acestora iind necesar

guanosintriosatul care n unc ie de tipul de celul i starea uncional a acesteia suntintegrate cu canale sau "en)ime 83b" :cest comple! ormat din receptorul acti$at desubstan a medicamentoas, proteina de legtur i structura eectoare 8canal, en)im $a ireglat de tipul i disponibilitatea proteinei + 8$e)i mai jos" :ceti receptori se numescreceptori de clasa a 2&a" #n timp ce acti$area unui canal prin modiicarea poten ialului demembran conduce imediat la o sc'imbare uncional, acti$area unei en)ime ce intr ncomponen a unei membrane determin eliberarea produsului en)imatic care prin acti$areaaltor produse determin n inal sc'imbarea uncional" .rei e!emple de acti$are areceptorilor din clasa a 2&a sunt pre)entate n igur" #nprimul e!emplu este pre)entatreglarea inlu!ului de -a 83b1" -elelalte dou pre)int acti$area a di$erse en)ime" ereali)ea) ormarea intracelular a unor substan e mesager dierite, a 2&a substan purttoare

sau *mesager secund*" #n unul din ca)uri 83b2 prin acti$area unui receptor corespun)tor icuplarea cu o protein + se reali)ea) acti$area unei osolipa)e -8P@" Prin aceasta se $aajunge la acti$area proteinc'ina)ei -8PG i la declanarea ormrii de inositoltriosat 8lP 3"PG poate osorila proteine intracelular i prin aceasta s le acti$e)e" 6P 3are de e!emplureceptori la ni$elul reticolului endoplasmatic n care sunt depo)itai ioni de calciu" :cti$areaacestor receptori conduce la eliberarea de calciu" -a poate acti$a de e!emplu elementecontractile 8actin&mio)in i s determine sc'imbarea conormaional a celulelor" -apoateinter$eni i n osorilarea proteinelor i prin aceasta s pun n micare alte cascade deen)ime" / alt cale de transducere conduce de la acti$area receptorului i cuplarea la o

protein + 83b3 la acti$area adenilcicla)ei 8:K" :ceast en)im modiic :.P nadeno)inmonoosat ciclic 8c:BP" :cest mesager secund poate determina, n celulecorespun)toare, prin osorilarea proteinelor sc'imbri uncionale" :lturi de proteinele +scare stimulea) adenilatcicla)a se gsesc proteinele +i care in'ib aceast en)im i

proteinele +o, 8*ot'er* care nu se las implicate i care se cuplea) la alte en)ime i canale"Pentru ca acest sistem, care la prima $edere pare ncurcat, s de$in transparent

trebuie s clariicm dieren a dintre receptorii de clasa l&a i receptorii de clasa a 2&a"


15/310

a receptorilor poate i acti$at prin osorilare 8P' la ni$elul trio)inei sau serinei" .iro)in &respecti$ serinc'ina)a acti$ determin sc'imbri uncionale, de e!emplu mprirea celulei"

#n ultimii )ece ani nu s&au descris numai numeroi receptori, structura lor moleculari mecanismele de transducereC din anali)a molecular&armacologic primar, amecanismelor de transducere au putut i sinteti)ate un numr mare de medicamente care, prin

intermediul unor subtipuri de receptori cu mecanisme de transducere total dierite au pututre)ol$a n clinic oarte selecti$, dierite aspecte 8$e)i de e!emplu 'ormonii tisulari iantagonitii lor $e)i 1" -%t de importante sunt aceste mecanisme ne arat medicamentelecel mai des prescrise 8$e)i tab"

1 21" 6ntracelular, speciiciC 6n'ibarea 8acti$areaen)imelor, proteine structurale i unc ionale,organite celulare sau unc ionale alenucleului"

8indirecte simpatomimetice 84C 8indirecte8simpatolitice 84C 8indirecte

parasimpatolitice 85C subst" in'ibante aosodiestera)elor 89,10C donatori de >/811"1, 11"2C $itamine 814,31 antagoniti ai

$it" G 815C @&(opa 81"C in'ibitori aicicloo!igena)elor 820C colc'icina,alopurinolul 821 subst" antilipidemiante822C tireostatice 823C alc'ilante 829Cantimetabitii 829 arma&coni to!ici 83ciuperci otr$itoare 83""

2a" membrane celulare, nespeciiciC6n'ibarea 8acti$area mecanismelor detransport 8purttori, pompe, canale sauen)imelor

8indirecte parasimpatomimetice 85antiaritmice 8C spasmolitice 811C diuretice812C in'ibitori ai pompelor de protoni 81Cla!ati$e 81C antidepresi$e 81"5Curico)urice 821C tireostatice823C deri$ai desuloniluree 825 n parte to!ine& animalice83C subst" de lupt i insecticide 83"

2b" membrane celulare, speciici, in'ibarea8acti$area mecanismelor de transport saucanalelor

8la!ati$e 1"2C narcotice in'alatorii 81"2C8sedati$e 1"4C 8antiepiletice, 1"Ccontribuia eectelor nespeciice contestat"

3a" membrane celulare, speciiciCdesc'iderea 8in'ibiia sau blocareacanalelor reglate de receptori 8


16/310

-ele 25 de medicamente care au reali)at cea mai mare cir de aaceri 8cel mai des prescrise n r"list

$enuire=eu?> >

Su@?tan a a;tiG>rin;ia

Efe;tor 7re;etor,?i?te ;oun Hn fig.

In=i;a ii (eta&liatn cap"

# ) - / 5 61" /lQnt' Eilolmeta)olina R recept" adren" S1 3" reduce inlam"

mucoaselor4

2" Foltaren (icloenac 66 cicloo!igena)a 1" dureri articulare 204" .'Qro!in @&.iro!ina R o!idare, 1"

osorilareMipotireo) 23

5" :--&Me!al

>&:cetilcisteina R desacerea leg" 0" &

ron it 10

" 6so?et 6sosorbiddinitrat R legturi >/ 1" 6nsu"-oronarian

11

" Paracetamo

l&iedipin 66 canalele de -aJJ 2" Mipertensiune 1111" uglucon +libenclamid -anale de G J 2"

-elule insulare(iabet tip 66 25

13" >o$odigal :cetildigo!in 66 .ransport de >aJ 2" 6nsuicien cardiac

9

14" .ramal .ramadol R receptor V 3" (ureri 1915" :nalgin Betami)ol 66 cicloo!igena)a 1" (ureri 201" @operin -aptopril 66 in'ibitori de :- 1" Mipertensiune 1119" 6soptin Ferapamil 66 canale de -aJJ 2" Mipertensiune 1120" Paracodin (i'idrocodein R receptorii V 3" .use 1921" (usodril >atidrouril >eclar U .ulburri de

personalitate$ascular

&

22" B-P&T Betoclopramid 66 receptori dopaminici +rea 123" eloc Betroprolol 66 receptori 3"

L&adrenergiciMipertensiune 4, 11

25" erodual enoterol J6pratropium

R recept" L 3"66 recept B

:stm 4, 5

30" straderm..

stradiol R eectele 1" estrogenilor

.ulburri demenopau)

2

33" Baalo!an Midro!id de :l iBg

>eutrali)area MJ 0" =lcer gastric 1

34"


17/310

).). !eg>tura =intre =o>,efe;t i ;on;entraie,efe;t

G:H

1


18/310

armacologia este tiina eectelor substanelor 8ca de e!" substanelemedicamentoase n celulele $ii, organe i organisme" a ncearc s cuprind aceste eectecantitati$" / posibilitate de a descrie eectul substantelor medicamentoase asupra sistemelor$ii este olosirea aa&numitei relaii do)&eect" (ac eectul se petrece n $itro atunci se$orbete de rela ii concentra ie&eect" =n sistem simplu pentru o asemenea anali) este ibra

muscular i)olat, introdus ntr&o baie de organe n care este peru)at o soluie i)otonicadec$at, care este adus n stare de contracie sau rela!are cu ajutorul unor substanemedicamentoase corespun)toare 8ig"l"a

#n ig"l"a" este sc'iat acest model, cu pre)entarea contraciilor determinate dee!punerea la aciunea substanelor medicamentoase : sau 8s&ar putea s ie $orba de e!" deacetilcolin sau $asopresin" #n igura 1"b sunt pre)entate n $alori absolute 8mmcontraciile corespun)atoare aciunii iecrei concentra ii de substan acti$ 8ntre dou concentra ii trebuie binen eles introdus solu ie proaspt de lic'id de peru)ie" ste

pre)entat o relaie do)&eect pentru : i " e remarc imediat7 : este mai eicient ca Ccu am%ndou se atinge un eect n platou care este dierit ca nlime" (ac acceptm c celedou substane eiciente acti$ea) acelai mecanism de aciune, putem s stabilim c : are o

mai mare capacitate de a acti$a acest mecanismC $orbim despre o mai ridicat acti$itateintrinsec" e pot imagina dierite cau)e care stau la ba)a acestei acti$iti intrinseci mairidicate7 : se leag mai puternic, timp mai ndelungat de receptor 8$e)i 2"1 sau : se al nsituaia mai bun de a acti$a receptorul dec%t deoarece se potri$ete mai bine pe structurilemoleculare" e propunem ca substanele acti$e cunoscute : i s ie introdusempreun n a a el nc%t concentra ii cresc%nde din : s ie combinate cu o concentra ie i! din i anume cu aceea care declanea) eectul ma!im ig"2" @a concentraii oarte mici de: se obin contracii care sunt atinse i atunci c%nd utili)m numai substan 8ig" 2, curba:" :dministrarea de do)e cresc%nde din : la are la nceput ca re)ultat o ntrire aeectului n comparaie cu cel obinut *numai cu :*" @a o concentraie a lui :, care poate i

deinit, pre)ena substanei mpiedic eectul ma!im produs de :" nainte de a ne ocupade cau)ele moleculare ale acestui enomen, constatm c cu acti$itatea sa intrinsec redusla ni$elul receptorului poate i marcat ca agonist 8sau antagonist parial" :gonitii8antagonitii pariali acionea) ca agoniti #n ca)ul lipsei unui agonist mai bunC n ca)ul

pre)en ei unui agonist mai bun n concentraii apropiate de cele ma!ime ac ionea) ca antagoniti" :cest enomen are importan terapeutic" :gonitii pariali pot n uncie dedo) s ntreasc sau s in'ibe eectele agoni tilor 8$e)i 19"

ne ntoarcem la desenul nostru7 dac combinm pe : n concentraii cresc%nde cu oalt substan acti$ 8H n do) mare se ob ine curba :H" .rebuie acceptat c singur H nu este acti$, deci el are o acti$itate intrinsec egal cu 0 dar, reduce eectul lui : la ni$elulreceptorului" ectul lui H poate i complet antagoni)at Ide o concentraie oarte ridicat de

:" ubstanele acti$e care se comport ca H i conduc spre o mpingere paralel la dreapta acurbelor do)&eect se numesc antagoniti competiti$i" e poate deduce c antagoni tii

1


19/310

competiti$i olosesc aceiai receptori, se leag deci, dar nu sunt n stare s acti$e)e prinintermediul receptorilor mecanismul de transducere" (eoarece ei, ca i : se leag 8re$ersibilla receptor, reduc legarea lui :, deci prin comparaie, : n pre)ena lui H are un eect mairedus" (ac se $a ridica concentra ia lui :, n ca) concret cu mai mult de )ece ori se ajungen ca)ul unei ainiti egale pentru receptor, la o oarecare AdiluareA a legturilor lui H i prin

aceasta la un eect crescut a lui :" :ntagonismul competiti$ st la ba)a eectelor multormedicamente"

@a administrarea simultan a unui agonist : 8n concentraii cresc%nde cu o a treiasubstan acti$ E, n concentraie mare, se pot obine curbe de tip :E" #n lipsa cunotinelor

ba)elor moleculare sunt posibile mai multe interpretri71" E se leag ire$ersibil de receptor 8r s&l acti$e)e" -'iar concentraii mari de : nu pot

mpinge la o parte pe E de acum i!atC pot i acti$ai prin : numai puinii receptori care nuau ost blocai de E" ectul ma!im este corespun)tor, oarte mic 8antagonismire$ersibil"

2" E bloc'ea) o cale de transducere dierit de a lui :" ectul lui E nu poate i nlturatnici de concentraii oarte mari de :" #n acest ca) a$em de a ace un antagonism

necompetiti$"3" (ac asemenea eecte se obser$ la ni$elul ntregului organism 8de e!" eectele la ni$elul

circulaiei sanguine ca urmare a e!citrii simpaticului i a reaciei in$erse produse deparasimpatic $orbim de antagonism i)iologic"

:nali)ele do)&eect stau la ba)a a trei noiuni importante7 *amploarea terapeutic*,*eicien a* 8acti$itate i *poten a* 8tria eectului" #n ig"3" este ilustrat noiunea de amploare terapeutic" ubstana eicient aplicat : produce eectul dorit dar, mpreun cuacest eect, determin i apariia unor eecte nedorite" (atorit acestui apt alegem moarteaanimalelor de e!perien 8@ pentru a descrie eectele letale :@ l, :@2, :@3 pentru dieritesubstane acti$e :l, :2, :3" >e ocupm deci de substane medicamentoase icti$e care auacelai eect dorit :, dar care pre)int dierite curbe letale respecti$ :@l, :@2 i :@3" /mrime curent a amploarei terapeutice, o repre)int c%tul @(507(50 deci rela iile dintreeectele dorite i nedorite @(50este do)a care determin moartea a 50Y din animalele dee!perien, iar (50 este do)a care determin eectul dorit la 50Y din animalele dee!perien " :cest coeicient este identic pentru cele trei substan e acti$e dei la :@ l8la (70,lmor 10Y din animale n timp ce la :@ 3, la acelai eect, nu apare nici un ca) mortal":lternati$ amploarea terapeutic poate i deinit prin parametrul @( 58mor 5Y din animalei prin (95 895Y din animale pre)int eectul dorit" Zi aceast abordare are a$antaje ide)a$antaje" :$antajul este rele$an a n situa iile clinice" #n s%rit o substan medicamentoas trebuie, pe c%t posibil, s ac ione)e la toti pacien ii, r ca s primejduiasc nici un ca)" (in pcate o amploare terapeutic deosebit de mare ar a$ea&o :3, o substan care

la (95omoar practic toate animalele de e!perien" (in acest moti$ amploarea terapeuticrm%ne o mrime aleas arbitrar pentru aprecierea riscurilor" #n clinic" nu se deine teamploarea terapeutic prin do)a letal, ci prin do)a care declanea) la pacien i rele$anteeecte secundare nedorite date de medicamente"

#n s%rit ar i s artm dieren a ntre eicien i poten" icien a unei substan e acti$e este deinit prin eectul ma!im, poten a prin puterea relati$ la do)e egale, de e!"(50" #n e!emplul ales ig" 4" sunt cuplurile :&( i &- la el de eiciente" : i ( sunt maieiciente ca i -" : este mai potent ca (, la el cum i este mai potent ca - n inal (este mai eicient ca - dar - este mai potent ca (, apreciere nemoti$at deoarece comparareaegalit ii potenelor nu este permis dec%t n ca)ul n care a$em curbe do)&eect paralele ieiciente egale"

19


20/310

).-. Pre


21/310

6nteraciunea medicament&receptor ocup o po)iie central n studiile dearmacologie molecular i armacodinamie" 6pote)a e!istenei receptorilor pe care secuplea) moleculele de medicamente 8-lar?, 193 precum i studiile detaliate pri$indreaciile en)imatice au condus la undamentarea teoretic solid a armacologiei moleculare":u ost propuse mai multe metode de anali) a curbelor do)&eect, at%t prin transormri

liniare c%t i prin metode directe" :ctualmente teoria receptorilor a de$enit *clasic*, a$%ndn sprijin un mare numr de e$idene e!perimentale"

"o=eotm cu 8:, 8


22/310

#n determinrile e!perimentale noi nu cunoatem $alorile parametrilor :ma!i G:,obin%nd practic un set de perec'i de $alori do)&eect 88: i, i, i W 1,2 """ , n, unde *n*repre)int numrul de puncte n graicul : W 8log:" (atorit erorilor e!perimentaleaceste puncte nu se nscriu e!act peste curba teoretic" >e propunem a pre)enta n continuaremetodele prin care putem determina din punctele e!perimentale cei doi parametricaracteristici, acti$itatea intrinsec 8S sau :ma! i constanta de disociere a comple!uluiarmacon&receptor 8G:"

Tran?for>ri


23/310

#n general toate metodele de determinare a unor parametri pentru a gsi *cea maibun* dreapt sau curb de un anumit tip, pornete de la deinirea noiunii de *cea mai bun*"(einiia cea mai rsp%ndit o nt%lnim n metoda celor mai mici ptrate" Principiul acesteimetode este ilustrat n ig" 3" (orim s determinmm parametrii curbei care s treac *cel mai

bine* printre punctele e!perimentale" ie P8! i, Qi&e!p un astel de punct e!perimental unde Q i&e!peste eectul obinut pentru do)a !i" Pentru o perec'e dat de parametri 8:ma!i G:, do)ei!ii&ar corespunde, prin calcul cu relaia corespun)toare, n ca)ul nostru 8"4eectul Qicalc, deci

punctul B8!i, Qi&calc" (istana ntre punctul B i P repre)int AabatereaA _ i a punctuluie!perimental de la $aloarea teoretic i poate i po)iti$ sau negati$" Fom considera c ceamai bun curb $a i cea pentru care suma ptratelor acestor abateri este minim7

SW ` 2iW min, _iW Qi&e!p Qi&calc 8"

Pentru o dreapt, $alorile parametrilor care satisac condiia 8" pot i calculai direct

n timp ce pentru o curb de tipul 8"4 sunt necesare metode iterati$e" (e obicei programelede calculator pornesc cu c%te un domeniu oarte larg pentru iecare din cei doi parametri :ma!i G:" iecare domeniu este di$i)at i se calculea) pentru toate perec'ile posibile" e alege

perec'ea pentru $aloarea minim a lui , se iau inter$ale mai mici n jurul acestor $alori, sedi$i)ea) din nou a!ele :ma!i G:i se selectea) o nou perec'e" Procedeul se repet p%nla atingerea unei preci)ii satisctoare, dinainte stabilit" Procedeul pare mai greoicomparati$ cu transormrile liniare" dar are at%t a$antajul unor re)ultate mai de ncredere c%ti cel al generalitii, metoda iind practicabil pentru orice el de ecuaie cu doi parametri, nlocul relaiei 8"4"

Tratarea neii

&a constatat e!perimental c, uneori, mprtierea punctelor n repre)entrile graiceale transormrilor liniare nu este aleatoare, art%nd tendine marcate de abatere n anumitesensuri 8$i)ibile mai ales n transormarea @" Pentru aceste situaii se presupune ostoic'iometrie dierit de cea 171 pre)entat n relaia 8"1, iar pentru prelucrarea datelor seolosete u)ual relaia lui Mill7

1 :W 81 8:C 1 :W 1 :ma!J 8G:":ma!"8 1 8:m 8"

:pare aici un nou parametru7 *m*" #n ca)ul mW2 curba 8" este o parabol i estentlnit n ca)ul receptorilor cu 2 situs&uri, iind acti$ numai orma cu ambele situsu&riocupate" -urba do)&eect care corespunde ca)urilor cu m ^ 1 8curba #n ig " "4 , este mai

abrupt dec%t cele pentru mW 1, 8curba : dei au aceleai $alori pentru :ma! i G:"Fi)uali)area transormrilor liniare este recomandabil n aceste ca)uri deoarece ncoordonatele u)uale, :W 8log8:, acest aspect nu este $i)ibil"

-ele pre)entate mai sus ne permit alegerea metodelor adec$ate de prelucrare pentrudatele e!perimentale de armacologie"

23


24/310

-. PRINCIPII!E &ENERA!E A!E FAR"ACCINETICII-.#. P>trun=ere0 a@?or@ ie0 =i?tri@uie0 e


25/310

Pentru ca substana medicamentoas 8P' s poat s acione)e, trebuie s $in ncontact cu receptorii organului eector" (ac organul eector este pielea sau mucoasele,substana acti$ poate s ajung direct la locul de aciune" (ac receptorii se gsesc nteritoriul organismului trebuie ca substana acti$ s ie preluat n s%nge printr&o supraa8absorbie i cu ajutorul s%ngelui s ie distribuit la locul de aciune" #n acelai timp, prin

intermediul s%ngelui armaconul ajunge i la organele de eliminare"ubstanele medicamentoase pot i introduse prin injectare direct n s%nge sau la locul

de aciune" Prin injectarea de e!" a substanelor medicamentoase greu absorbabile n esutulgras, de legtur sau muscular, $a i uurat preluarea acestora de ctre s%nge" (in esutulgras sau muscular, ptrunderea n circulaia sanguin $a i nceat 8esut gras sau relati$rapid 8muc'i" Preluarea armaconului din grsime i muc'i, poate i ncetinit prinutili)area a di$erse orme glaneice 8sruriC ncapsulri & orma depo&"

:bsorbia tipic a unei substane medicamentoase are loc prin mucoasele gurii,stomacului, canalului intestinal, plm%nului i tractului urogenital" Pielea poate i utili)at

pentru absorbie 8aplicare transdermal" a este puin indicat, deoarece pre)int mai multestraturi cornoase de epiteliu plat impermea bile pentru substanele medicamentoase" (in acest

moti$ ea trebuie permeabili)at prin *tricuri* armaceutice deosebite" upraaa absorbant acanalului gur&stomac&intestin pre)int o arie ntins 8circa 100 m2, constante i)icedeosebite 8de e!" $alorile pM&ului" mecanisme de transport deosebite 8purttori i organismestrine ce modiic substanele medicamentoase 8bacterii, proto)oore" 8$e)i igura"upraaa de absorbie a plm%nului este i mai mareC n aar de aceasta, calea de diu)iedintre supraaa stratului celular al$eolar i s%nge este oarte scurt" (in acest moti$ pentruabsorbia substanelor medicamentoase sub orm de ga) sau $apori 8narcoticele in'alatoriieste indicat plm%nului" :ceast cale $a i de asemenea olosit pentru introducerea rapid acocainei, morinei i nicotinei prin umat 8$e)i cap" 1""" upraeele absorbante a organeloralturate tractului gur, stomac, intestin 8mucoasele conjuncti$elor, nasului, ca$itiiaringiene dar i mucoasa urogenital, sunt mai mici i nu se pot utili)a a a de bine"

:bsorbia substanelor medicamentoase prin mucoase se poate reali)a n principiuprin dierite mecanisme7 gradientul de concentraie a substanelor medicamentose conduce nca)ul unei suiciente capaciti de penetrare 8substane lipoile la diu)area prin membranelelipidice ale celulelor epiteliului i endoteliului, n interiorul corpului i prin aceasta ncirculaia sistemic" #nainte trebuie totui ca un armacon s se di)ol$e n a)a apoas"armaconii amiili sunt solubili at%t n ap c%t i n grsimi i pot, datorit acestui apt, sdiu)e)e oarte bine 8de e!" alcooli" :ci)ii i ba)ele diu)ea) rec$ent bine n domeniul$alorilor pGa&ului lor, deoarece partea ioni)at se di)ol$ bine n ap, iar partea neioni)attrece bine prin membran" (iu)area ba)elor i aci)ilor este considerat ca o diu)iuneneionic, deoarece partea nencrcat 8neioni)at a moleculei trece prin bariera

membranelor" (iu)ia neionic a aci)ilor are loc n special n stomac i intestinul subire"a)ele au condiii mai bune de diu)iune n partea inerioar a intestinului subire, numaidac $aloarea pGa&ului lor nu este prea ridicat 8compar tubocurarina din tabel" :a esteacidul salicilic absorbabil n stomac 8$e)i ig", n timp ce morina ncepe s ie absorbit n

partea distal a intestinului subire" 6n$ers ba)ele pot diu)a bine din s%nge n mediul acid alstomacului" (up in'alarea nicotinei sau morinei se gsete o concentraie ridicat a acestorsubstane n lumenul stomacului, ca ba)e" #n stomac sunt aproape total ioni)ate i de$in dinacest moti$ oarte greu reabsorbabile" :cest enomen este denumit ca enomen de *prindere aionilor 8ion&trapping* de ctre aci)i i ba)e n mediul alcalin respecti$ acid" Pe l%ngdiu)iune se poate reali)a absorbie cu ajutorul unor mecanisme de membran deosebite"Pentru mecanismele de preluare sunt necesare molecule eseniale, n special molecule polare

isau molecule greu solubile n ap 8)a'r, $itamine, metale grele" Purttorii permitdiu)iunea acilitat r utili)area" energiei celulare" (e" e!" absorbia gluco)ei se reali)ea)

25


26/310

cu ajutorul unui purttor de gluco) 8$e)i cap"25" Pompele utili)ea) energie" -u ajutorul lorse pot ace preluri contra unui gradient de concentraie 8$e)i ioduri n glanda tiroid cap"23"Pe l%ng acesta armaconul poate i preluat at%t prin pinocito) n picturi, c%t i prinagocito) adsorbit la macromolecule" :ceste ci de absorbie sunt ntr&ade$r din punct de$edere armacologic de importan minor"

(atorit supraeei mari 8$e)i ig" i e!istenei purttorilor, intestinul subire este celmai important organ de absorbie pentru medicamente" #n intestinul subire se absoarbe apa imedicamentele care la acest ni$el sunt metaboli)ate de bacteriile anaerobe e!istente aici itransormate n orme resorbabile 8de e!" esterii"

:bsorbia prin mucoasa rectal se reali)ea) cu ajutorul supo)itoarelor" ubstanelemedicamentoase ptrund prin ple!ul $enos al mucoasei rectale i sunt transportate la inim,n parte prin $ena ca$" :ceasta nseamn c ele, neptrun)%nd n $ena port ocolesc icatul"(eoarece icatul posed deosebit de multe en)ime ce metaboli)ea) medicamentele 8$e)icap"3"2, mare parte din substanele medicamentoase ce $or i absorbite la ni$elul tractuluigastro&intestinal $or i inacti$ate metabolic c'iar la primul pasaj prin acest organ 8de e!"morina eliminat" e $orbete despre metabolismul primului pas 8$e)i mijlocul igurii" @a

e$itarea icatului conduc de asemenea absorbia prin conjuncti$a ocular, prin mucoasasinusurilor na)ale colaterale i a gurii 8de e!" aplicarea sublingual i prin membranaal$eolelor pulmonare"

Irigarea unor organe i e?uturi


27/310

substanelor acti$e i printr&o legare crescut i stabil de proteinele plasmatice sau celulelesanguine" .recerea prin peretele $ascular este mai greoaie i mai incert pentru substanele

polare legate de proteine n comparaie cu a substanelor acti$e amiile, nelegate ca de e!"etanolul" Pe de alt parte distribuia este ncetinit sau a$ori)at de o serie de proprieti aleorganismului" Peretele capilar poate i construit n mod dierit 8endoteliu desc'is&icatC

epiteliu perorat&rinic'iC endoteliu nc'is&muc'iC endoteliu nc'is cptuit cu celule gliale&creier, a a numita barier 'emato&encealic" 6rigarea esuturilor particulare este dierit caintensitate" .ipul i cantitatea proteinelor plasmatice pot $aria n uncie de boli sau $%rst"Pentru a arta importana mrimii lu!ului, $om da dou e!emple7 alcoolul 8etanoluldiu)ea) uor prin membranele lipideC datorit acestui apt el $a i rapid absorbit i poate lael de repede s ias din s%nge" olubilitatea n ap este numai de 25 ori mai bun ca i ngrsime" :lcoolul absorbit $a ajunge iniial odat cu s%ngele la organele bine irigate7 rinic'i,inim i creier 8tabel i iD"" ariera 'emato&encealic nu repre)int pentru, alcool nici unobstacol aa c alcoolul sosit n creier odat cu s%ngele prsete s%ngele arterial i umplea)a apoas a creierului" -orespun)tor concentraia alcoolului n timpul a)ei de absorbieeste n s%ngele $enos al creierului oarte redus n comparaie cu s%ngele arterial i esuturi"

(ac nu se $a mai absorbi alcool suplimentar i $a urma o eliminare 8lent prin metaboli)aredup o cinetic de ordinul / 8$e)i cap"3"3, asistm la o e!tracie a alcoolului din apacreierului" -oncentraia n s%ngele $enos $a i acum mai mare ca n s%ngele arterial alcreierului" (in acest e!emplu re)ult clar c n ca)ul unui armacon amiil cu legturi

proteice reduse, barierele peretelui $ascular nu joac un rol esenial pentru distribuie, ncomparaie cu lu!ul sang$in" #n al doilea e!emplu trebuie s demonstrm importana

proprietilor lipoile a unui armacon" .iopentalul este un acid oarte lipoil legat deproteine" Faloarea pGa este ntre i 8tabel" (up administrarea intra$enoas asistm lainstalarea unei concentraii de $%r n organele bine irigate n inter$al de 1 minut 8$e)i ig":ci)ii 8slabi lipoili 8$alorile pGa n domeniul pM&ului sanguin, cu toate c pre)int o cotridicat de legturi cu proteinele, pot la un torent rapid i un lu! membranal bun s atingrapid o concentraie ridicat n organele bine irigate 8de e!" creier" :a este de neles de cenacro)a ncepe imediat dup injecie i dispare la el de rapid" (ei timpul de njumtire atiopentalului este de 5 ore, concentraia n s%nge i creier scade oarte repede i atinge dup 5minute $alori ce conduc la tre)irea pacienilor"


28/310

Buli armaconi 'idroili legai puternic de proteine 8digo!inul, enilbuta)ona,piro!icamul, anumite sulamide sau cu pGa&ul n domeniul neutru 8enobarbitalul prsescorganismul oarte ncet, deoarece datorit 'idroiliei lor crescute i legturilor proteice nu pots ajung rapid la sistemele en)imatice ale reticolului endoplasmaticC pe de alt parte acesteasunt iltrate limitat la ni$el renal 8legarea de proteine sau diu)ea) napoi n s%nge n tubul

distal 8$e)i mai jos" .impul de njumtire prin eliminare a unor asemenea substane acti$epoate s ie de domeniul )ilelor"

Bedicamentele trebuie s prseasc organismul" Fite)a eliminrii8dac e!creia sau metaboli)area sunt nemodiicate stabilete durata ani'ilrii eectului" #n

principiu iecrei substane medicamentoase i st la dispo)iie urmtoarele ci eseniale deeliminare7#. armaconii polari sau metaboliii $or i eliminai prin urin sau prin bil,). armaconii $olatili sau metaboliii $or i eliminai prin aerul respirator,-. armaconii lipoili $or i transormai, prin procese metabolice aleicatului ce se adresea)

substanelor strine, n orme 'idroile 8P' i metaboliii acestora $or i eliminai 8de e!"

prin rinic'i"liminarea prin plmni este semniicati$ numai pentru substanele care, latemperatura corpului, pre)int o presiune a $aporilor peste o anumit $aloareC n prima linieeste $orba de narcoticele in'alatorii" liminarea nemodiicat prin bil este limitat din cau)aciclului entero&'epatic" -aracteristicile semniicati$e sunt redate n tabel" liminarea prinrinic'i este numai relati$ posibil pentru armaconii 'idoili sau a metaboliilor lorCsubstanele lipoile paralel cu concentrarea urinii diu)ea) din urin napoi n s%nge datoritapariiei gradientului de concentrare 8$e)i ig"" :ceast diu)iune de ntoarcere nu e!ist sauapare n proporie redus pentru substanele polare, care n special se ioni)ea) n urina deobicei uor acid a tubului distal icare din aceast cau) trec cu greu prin membran"

=rmtoarele mecanisme $eg'ea) eliminarea renal7

1" iltrarea moleculelor n aparatul glomerular 8+BX20000,2" ecreia acti$ a aci)ilor i ba)elor n tubul pro!imalC3" (iu)iunea de ntoarcere a substanelor neionice n tubul distal"-antitatea de urin primar este de circa 10 l)i" -orespun)tor de mare $a i i

cantitatea de molecule de armacon iltrat" (eoarece urina primar se re)oarbe aproapecomplet, multe substane amiile o nsoesc, rm%n%nd oarte puine n cei circa 2 l de urininal" ubstanele polare $or i iltrate dar nu $or i reabsorbite" #n plus ele $or i secretateacti$ la ni$elul tubului pro!imal din capilare n lumen, cu ajutorul mecanismelor de transportspeciice aci)ilor, respecti$ ba)elor 8$e)i cap"21" #n tubii distali pot diu)a napoi n plasm,aci)ii 8la un pM urinar sc)ut sau la ba)ele 8la un pM urinar ridicat" 6n$ers, aci)ii iba)ele se$or elimina n cantiti sporite prin urin dac pM&ul urinar r%nea) diu)iunea de ntoarcere

8$e)i metametamina din ig"" / serie de armaconi cu polaritate ridicat pot i ndeprtaicomplet din s%nge la ni$el renal i eliminai prin urin 8clearance W lu!ul sanguin ce trece

prin rinic'i, s ie de circa 1 lmin" #n ce proporie sunt inluenate iltrarea, secreia ireabsorbia de ctre eliminarea unui armacon 'idroil se poate desprinde din tabel"

Batematic procesele de eliminare pot i descrise din repre)entrile concentraieiplasmatice n uncie de timp, respecti$ din algoritmii corespun)tori 8$e)i cap"3"3"" =ne!emplu pentru o repre)entare tipic concentraie plasmatic n uncie de timp este redat nig"

2


29/310

Fara;on Di=rofi< Ga

Tiu< =e Hnu>t>ire rin e


30/310

-.). Biotran?for>ri


31/310

Bedicamentele sunt introduse n organism prin ci dierite" le se eliminpredominant prin dou organe de eliminare" armaconii 'idroili 8P' sunt elimina i par ial prin urin 8$e)i 3"1"" armaconii lipoili $or i iltra i i la ni$el renal7 datorit buneipenetrri prin membrane, ei prsesc apoi urina i sunt circulai mai departe" (atoritproprietilor c'imice identice ptrund bine n toate celu lele, inclusi$ n celulele 'epatice" #n

citoplasm i n celulele reticolului endoplasmatic, n special ale icatului, se gsesc multesisteme en)imatice care sunt gata s modiice moleculele substanelor medicamentoase8lipoile 8reaciile din a)a 6, reac ii de unc ionali)are" Paralel iau natere adesea orme 'idroile, care determin o eliminare mai bun a armaconilor prin rinic'i"

Infri


32/310

COteGa ?i?tee eniati;e P /5 iortante6nductorii din amilia 1 : i 2 , ca de e!" metilcolantrenul, gsesc n citoplasm o

protein denumit :'&u este de mirare cunele substane medicamentoase $or i metaboli)ate cu $ite)e dierite, de la om la om, de la o$%rst la alta i dup durata e!punerii"

Su@?trat In=u;tor InDi@itor1: en)piren .-(( dio!in, coein Beticolantren -'inolone2- Bulte substan e armacodinamice8enprocumon

enobarbital -imetidin T

3 tanol


33/310

-.-. ">rii fara;o;ineti;e i o=e


34/310

#n cadrul armacologiei, armacocinetica descrie preluarea 8absorbia, mprirea8distribu ia, transormarea 8metaboli)area i eliminarea 8e!creia substanelormedicamentoase la ni$elul organismului" (istribuia, metaboli)area i e!creie sunt re)umatei ca *dispo)iie armacologic*" -ile importante de eliminare sunt metaboli)area 'epatic ie!creia renal7 s&ar putea ca la aceste procese s ia parte i alte organe" /biecti$ele

principale pe care armacocinetica trebuie s le ia n seam sunt $ariaiile n timp aconcentraiilor substanelor medicamentoase n di$ersele lic'ide ale organismului 8de e!"s%nge, plasm, ser, urin deoarece la ni$elul locului de aciune 8esuturi de destinaie, celulede destinaie, determinarea concentraiei substanei medicamentoase este rar posibil" (ese!ist o legtur sigmoidal ntre logaritmul concentraiei 8plasmatice i eectul pe care osubstan medicamentoas l produce 8legtura dintre concentraie i eect, $e)i 2,2"

Procesul principal armacocinetic la care majoritatea substanelor medicamentoase sesupun este o cinetic de ordinul 1" #n acest ca) $ite)a procesului este proporional cuconcentraia, ceea ce matematic se poate e!prima printr&o uncie e!ponenial" (ac serepre)int logaritmul concentraiei n uncie de timp, se obine o dreapt din a crei pant se

poate determina constanta de $ite) ce caracteri)ea) procesul respecti$ 8ig" 1a i 1b" (ac

a$em de a ace cu o cinetic de ordinul 1 8care se mai numete i cinetic liniar constantelede" $ite) nu depind de do) i de calea de administrare" #n ca)ul n care ntr&o cinetic deordinul 1 se dublea) do)a, se dublea) i :=- 8$e)i mai jos i concentraia ma!im ce

poate i msurat, dup administrare, n lic'idele corespun)toare ale organismului8proporionalitate cu do)a" #n ca)ul unei cinetici de ordinul 0 8$e)i ig" 1 a $ite)a procesuluieste constant 8repre)entarea linear iind o dreapt independent de concentraia substaneimedicamentoase luate n considerare 8de e!" eliminarea metabolic a alcoolului" #n acest ca)limitatoare de $ite) este cantitatea disponibil de >:( care este coactorul necesaralcoolde'idrogene)ei" / cinetic de ordinul 1 poate trece ntr&o cinetic de ordinul 0, dacde e!" la o acti$itate en)imatic redus a$em o concentraie crescut de substanmedicamentoas ceea ce determin apariia unei stri de saturaie 8de e!" enitoina" 6n$ers, ocinetic de ordinul 0 poate s treac ntr&o cinetic de ordinul 1 dac la o concentraie minimde medicament capacitatea de eliminare crete i dac n acest inter$al pe unitatea de timpeste supus eliminrii o concentraie constant de substan medicamentoas" / substanmedicamentoas poate i administrat intra$ascular 8de e!" intra$enos sau e!tra$ascular 8dee!" per oral, sublingual, intramuscular, subcutan, rectal, pulmonar, dermal, etc"" #n ca)uladministrrii intra$asculare substana medicamentoas este 8aproape integral la dispo)iiacirculaiei sistemice n timp ce la administrarea e!tra$ascular procesele de absorbie decidc%t de repede i n ce cantitate $or trece substanele medicamentoase n marea circulaie":tunci c%nd lum n considerare seciuni din e$oluia concentraiei n uncie de timp trebuies inem seama c absorbia, distribuia i eliminarea 8metaboli)area i e!creia sunt procese

care e$oluea) simultanC datorit acestui apt este bine, n msura n care este posibil sseparm e!clusi$ segmente n care predomin unul din procese" (e e!" dup administrareaper oral la curba $aria iei concentraiei n uncie de timp deosebim7 partea ascendent & ncare predomin absorb ia, primul segment a prii descendente & n care predomin distributiai restul prilor din curb & n care predomin eliminarea"

(ac a$em n a o curb a $ariaiei concentraiei n unc ie de timp a unei substan e medicamentoase ce se supune unei cinetici de ordinul 1 se pot eectua calcule armacologicesimple, r a olosi modele comple!e i anume7 supraaa de sub curba $aria ieiconcentraiei n uncie de timp 8area under t'e cur$e W :=-6, biodisponibilitatea, $olumulde distribu ie, clerance&ul, timpul de njumt ire prin eliminare"

:=- 8e!trapolat la ininit repre)int o msur a cantitii de substan

medicamentoas din corp" (in :=- se poate deduce biodisponibilitatea 8ig"2" (ac :=-este, dup administrarea e!tra$ascular, la el de mare ca dup aplicarea i"$" 8principiul

34


35/310

suprae elor corespondente, dup (ost, atunci biodisponibilitatea $a i egal cu 1, nprocente 100Y" (ac supraaa este mai mic atunci i biodisponibilitatea $a i mai mic":ceste calcule ale biodisponibilitii sunt $alabile dac clerance&ul rm%ne nemodiicat"-au)e ce determin o biodisponibilitate sc)ut sunt de e!" absorb ia redus isaumetaboli)area presistemic la ni$elul intestinului i icatului 8eect irst&pass" -a e!emple de

substan e medicamentoase ce pre)int o redus biodisponibilitate dup administrarea oral sepot da7 morina, propranololul lidocaina, gliceronitratul"

(ac o substan medicamentoas este la dispo)iia circulaiei sistemice nemijlocit icomplet i dac este distribuit ntr&un timp oarte scurt 8ce poate i neglijat atunci dinconcentraia iniial 8-o se poate calcula $olumul7 important este ca substanamedicamentoas s aibe peste tot aceast concentraie" :cest $olum icti$ se numete $olumde distribuie 8Fd, ig 3" ubstanele oarte lipoile, care sunt rar legate de proteinele

plasmatice 8de e!" albumine se distribuie puternic n esuturiC ele pre)int, din acest moti$, oconcentraie plasmatic redus" #n aceast situaie apare ca i cum $olumul de distribuie ardepi $olumul corpului, apt ce sublinia) caracterul icti$ al acestui $olum" Brimea$olumului" de distribuie poate s corespund i unui spaiu realC de e!" n ca)ul alcoolului

care se distribuie n toat apa organismului" (ac sunt cunoscute $olumul de distribuie ibiodisponibilitatea se poate calcula do)a cu condiia s e!iste o anumit concentraieplasmatic 8!( W -!Fd"

-learance&ul 8-6 este o msur a $ite)ei de eliminare a unei substanemedicamentoase" l corespunde $olumului lic'idului din organismul cercetat, ce poate ieliberat de o substan medicamentoas, ntr&o unitate de timp ormal" (ac o substanmedicamentoas se $a elimina dup o cinetic de ordinul 1, atunci cantitatea total desubstan medicamentoas eliminat este proporional cu aria de sub curba $ariaieiconcentraiei n uncie de timp, clerance&ul iind actorul de proporionalitate" :ccept%ndipote)a c o substan medicamentoas $a i eliminat n totalitate, cantitatea sistemicdisponibil 8!( este egal cu cantitatea eliminat 8-l!:=-" gal%nd i reormul%nd

putem calcula clearance&ul din raportul dintre cantitatea de medicament sistemic disponibili :=- 8ig 4"

35


36/310

Prin timpul de njumtire a unei substane se nelege timpul n care aceasta, prineliminare, ajunge la jumtatea concentraiei iniiale" .impul de njumtire prin eliminare8.12 se poate determina din panta prii terminale a repre)entrii semilogaritmice a $ariaieiconcentraiei n uncie de timp 8)C .12 W 6n2 ) 8ig"5" / substan medicamentoas estedup 4&5 timpi de njumtire eliminat n proporie de circa 95Y"

:plicarea de mai multe ori a unei substane medicamentoase poate determinacumularea 8acumularea acesteia, dac la administrarea urmtoare se mai gsete ncsubstana medicamentoas rmas de la aplicarea anterioar 8ig"" :ceasta se ntmplatunci c%nd se administrea) substan mai des de 4&5 timpi de njumtire 8$e)i mai susCcantitatea cumulat este cu at%t mai mare cu c%t mai scurt este inter$alul de aplicare ncomparaie ,cu timpul de njumtire" -oncentraia plasmatic a unei substanemedicamentoase i cantitatea de substan medicamentoas din corp cresc at%ta timp p%nc%nd *rata de umplere* $a i egal cu *rata de golire* reali)%ndu&se un platou" :ceast, aa&numit stare staionar, se $a atinge dup 4&5 timpi de njumtire" (up mai multeadministrri $alorile ma!ime i minime a acestui platou $aria) 8luctucie" (ac seadministrea) o peru)ie de durat cu o rat constant se $a atinge, n mod analog, dup 4&5

timpi de njumtire un platou stabil 8neluctuant" (ac se oprete peru)ia coboar curbaconcentraiei uncie de timp ca dup o injecie intra$enoas rapid"


37/310

3" (up ce s&a stabilit o stare de ec'ilibru ntre compartimentul central i perieric,scade lent concentraia din compartimentul central 8a) de dispo)iie lent" (ac este$alabil o cinetic de ordinul 1, a)a de dispo)iie lent $a da ntr&un sistem semilogaritmic odreapt, din a crei pant 8) se $a putea aprecia timpul de njumtire a *dispo)iiei*"

Fariaiile curbei concentraiei uncie de timp sunt, pentru majoritatea substanelor

medicamentoase, suicient caracteri)ate cu ajutorul modelelor cu dou sau treicompartimente" (e e!" $ariaia concentraiei n unc ie de timp se poate descrie pentrudigo!in cu un model cu dou compartimente, iar pentru me!iletin cu un model cu treicompartimente"

Rear;>: @a ntrebrile pentru e!amen se olosesc des noiunile re)orbie8Wabsorb ie i oral 8Wper oral" Pentru aplicarea n gur $a i olosit de regul noiunea deadministrare sublingual"

-%t de mult timp trebuie peru)at un medicament 8la o $ite) de peru)ie constantp%n c%nd se reali)ea) 90Y din o stare staionar a concentraiei n plasmU

:" 1 timp de njumtire prin eliminare"" 1&2 timpi de njumtire prin eliminare"-" 3&4 timpi de numtire prin eliminare"(" 10&11 timpi de njumtire prin eliminare"


38/310

/. INTER1EN II REFERITARE !A "E$ICA IA SISTE"U!UI NER1S SI"PATIC

M:>> =@


39/310

Fiioato: adrenoreceptorii $or i e!cita i i de adrenalina secretat, n curentul sanguin, de ctre glandele suprarenale" :c iunea >: pus n libertate la ni$el simpatic se $anc'eia prin preluarea ei napoi n termina iile ner$oase presinaptice" :colo o mare parte $ai preluat de $e)icolele de depo)it" >: ce rm%ne liber $a i metaboli)at demonoaminoo!ida)e 8B:/ i de catecol&o&metiitransera) 8-/B."

:drenalina i >: i e!ercit eectele asupra a cel pu in patru adreno& receptori 8S 1S2, L1, L2" : i isoprenalin, cei L de isoprenalin, adrenalin i >:"

:drenoreceptorii apar in marii grupe de receptori care pre)int segmentetransmembranare" :ce tia sunt denumi i i ca metabotropi sau receptori din clasa a 2&a" i intr n ac iune ca urmare a acti$it ii proteinei +, care n repaus este un 'eterotrimer compus din subunit i S, L i 8de subunitatea S este legat +.P&ul" ubunitatea S a proteinei + acti$at reglea) alte en)ime care sunt responsabile de ormarea intracelular a purttorilor desubstan e7 receptorii S 1 stimulea) osolipa)a -8P@- care desaceosatidilinositoldiosatul n inositoltriosat 86P3 i diacilglicerol 8(:+" 6P 3 acti$ea)

canalele de calciu de la ni$elul membranelor reticulului endoplasmatic i conduce la ocre tere a concentra iei calciului intraceluiar" (:+ acti$ea) proteinc'ina)a -8PG- care prin osorilare poate acti$a alte en)ime i canale de ioni" : $adeclan a dierite eecte" Busculatura neted se $a contracta, celulele secretorii ca de e!"celulele din pancreas $or secreta 'ormoni" -ontrac ia musculaturii netede $a i mai departesub controlul unei substan e a crei rol a ost de cur%nd descoperit i care este identic cu $ec'ea noastr cuno tin *endot'elium deri$ed rela!ing actor* 8(/" >/ poate, datorit lipoilei ridicate, s diu)e)e din celulele endoteliale, unde esteormat, n celulele musculaturii netede" :ici el acti$ea) guanilatcicla)a ormea) din +.P, c&+BP" c&+BP determin o puternic preluare a calciului de ctre depo)itele intracelulare iconduce la o reducere a contrac iei"


40/310

un eect contrar prin intermediul unei proteine + in'ibitoare 8proteina +i care prin reducereaacti$it ii adenilcicla)ei determin scderea concentra iei de c&:BP"


41/310

Fara;o:" impatomimeticele directe e!cit direct adrenoreceptorii, cele indirecte produc eliberarea

presinaptic de catecolamine sau reduc reprimirea acestora"a Jprin cre terea eliberriide renin, oboseal, tumeierea mucoasei na)ale i tulburri de ejaculare" #n special, lanceputul tratamentului, apar disunc ii ortostatice" (in aceste moti$e S&adrenoreceptorantagoni tii nu i&au gsit alte aplica ii n aara utili)rii ca antidepresi$i" #n situa ii limitate se olosesc n eocromocitom 8tumor a glandelor suprarenale productoarede catecolamine i n tetra sau paraplegii, pentru mbunt irea urinrii"

41


42/310

/.- Q,A=reno;etorantagoni ti

L&:drenoceptorantagoni tii 8de e!" propranololul se deosebesc ntre ei datoritsolubiiit ii dierite n lipide i datorit selecti$it ii dierite de receptorii L 1 i L 2" Paralel cucre terea solubilit ii n lipide cre te resorb ia dup administrarea oral, eectul *irst pass* i

penetrarea n >-" ectul anti'ipertensi$ re)ult ca urmare a blocrii receptorilor L1de lani$elul inimii i rinic'ilor 8reduce eliberarea de renin" L 1 receptorantagoni tii selecti$i a a numi ii L blocan i cardioselecti$i 8metoprolol i atenolol au a$antajul c pre)int o redus $asoconstric ie perieric, 'ipoglicemie i bron'oconstric ie"f.otu i ele trebuie s ie e$itate la pacien ii cu astm bron ic 8$e)i 10" =nii L adrenoceptorantagoni ti 8de e!" pindolol au pe l%ng eectul antagonist i un slab eect agonist pe receptorii L" i $or i denumi i ca L adrenoceptorantagoni ti cu acti$itate agonist par ial 8P::" 8(espre a$antajele i de)a$antajele acestor tipuri dierite $e)i anti'ipertensi$ele"

/./ C


43/310

5. INTER1EN II REFERITARE !A "E$ICA IA SISTE"U!UINER1S PARASI"PATIC

M:>> =@


44/310

.o i neuronii postganglionari ai sistemului ner$os parasimpatic olosesc ca mediatorpentru transmisia sinaptic acetilcolina 8:-'" #n aar de aceasta :-' este olosit camediator la ni$elul motoneuronilor, unor neuroni postganglionari simpatici, glandelorsudoripare, musculaturii netede $asculare, iner$a iei musculaturii sc'eletice, neuronilor,iner$rii glandelor suprarenale i unor neuroni din sistemul ner$os central 8>-"

ibrele preganglionare parasimpatice prsesc >- cu ner$ii cranieni 666, F66, 6E iE i cu rdcinile sacrale 3 i 4"


45/310

un eect muscarinergic i un eect nicotinergic" -arbacolul administrat oral sauintramuscular se utili)ea) postoperator pentru reacerea motilit ii intestinale i restabilireagolirii $e)icii urinare, n terapia glaucomului se $a aplica local" etanecolul se $a injectaintramuscular n ca)uri de tulburare a golirii $e)icii urinare"

5.) InDi@ante a ;oeostigmina i piridostigmina, datorit pre)en ei atomului de > cuaternar n molecula lor, nu pot dep i bariera 'emato&encealic" le se utili)ea) pentru suspendarea

postoperatorie a rela!rii musculare determinat de rela!antele musculare nedepolari)ante ipentru cre terea puterii musculare la pacien ii cu miastenie gra$" #n ca)ul acestei maladii, numrul de receptori :-' postsinaptici sunt oarte redu i, datorit ormrii de autoanticorpi":ceast srcire poate s ie egalat n parte prin sporirea :-' ce st la dispo)i ie pentrutransmisie"

sterii organici ai acidului osoric care se utili)ea) ca insecticide 8paration,malation, 05 i al ii dau, la degradarea lor de ctre :-'&estera)e, legturi co$alente ire$ersibile" :ceste substan e sunt suicient de lipoile pentru a strbate bariera 'emato&encealic" /tr$iri mortale se nt%lnesc destul de des" imptomele sunt7 mio), lu! sali$ar,transpira ii, bron'oconstric ie, bron'osecre ie, diaree, $rsturi, n ine crampe, com i oprirea respira iei" #n situa ii limitate se utili)ea) n terapia miasteniei gra$e i glaucom"

(eri$ate ale acestor substan e sunt arme c'imice 8.abun, arin, omon" :ntidoturi suntatropina i obido!ima care este un reacti$ator al colinestera)elor"

5.- ,Co- 8ben)atro&pinmesilat, biperidina i tri'e!ienidil se utili)ea) n boala lui Par?inson pentru a reduce sal$ele colinergice eliberate de corpii stria i"Pentru otalmoscopie s&au sinteti)at tropicamidul i 'omatropina a cror eecte durea) 1&2

ore 8tropicornidul" m&-olinoceptorantagoni tii cuaternari 8m&butilscopolamina c'iar dupaplicarea sistemic, dep esc rar bariera 'emato&encealic" (up administrarea oral, acestesubstan e, ac ionea) preponderent la ni$elul tractului gastro&intestinal" :dministrate

parenteral trebuie s ameliore)e spasmele organelor cu musculatur neted 8$e)ic biliar,ureter, etc" Piren)epina care posed o relati$ selecti$itate pentru B1&colinoceptori poate iutili)at ca medica ie nso itoare n terapia ulcerului sau pentru pre$enirea acestuia"

/tr$irea cu substan e ce ptrund n >- ca m&colinoceptorantagoni ti 8de e!" atropina ncepe cu gur uscat, piele uscat i u oar bradicardie urmat de sete, ta'icardie i midria)" Pielea este cald, uscat i ro ie" Pacien ii sunt agita i i pre)int 'alucina ii" #n inal apare somnolen i parali)ie respiratorie" Pe lng terapia simptomatic se pot administra in'ibitori ai colinestera)elor ce ptrund n >- 8de e!" i)ostigmina"

45


46/310

6. INTER1EN%II N SISTE"U! NER1S "TRIC 'I &AN&!INII1E&ETATI1I

M:>> =@


47/310

(ac un potenial de aciune ajunge la ni$elul unei terrninaii presinaptice, aparin%ndunui neuron motor, desc'ide canalele de calciu care pot i acti$ate de tensiune i suntinsensibile la niedipin, apt ce $a determina un inlu! de -a ce are ca re)ultat o creterescurt, dar puternic a concentraiei intracelulare de -a" :ceasta conduce la contopirea$e)iculelor presinaptice ce conin acetilcolin 8:c' cu membran celular" :-' pus n

libertate diu)ea) n spaiul sinaptic, spre membrana postsinaptic, unde se leag, dereceptorii :-' perierici de tip nicotinic 8receptori n&:c'" :ceti receptori conin cincisubuniti 82! S, L, , iecare cu patru segmente transmembranare" :lturi de receptorii

perierici n&:-', se gsesc n ganglionii $egetati$i i n >- ali receptori n&:-' care sedeosebesc de precedenii at%t armacologic, c%t i structural"


48/310

asemntor 8dietileter, ciclopropan, 'alotan i meto!iluran" -%te$a antibiotice 8$e)i 2"2in'ib probabil inlu!ul presinaptic de -a 8aminoglico)idele, streptomicina, neomicina"rcia n -a i surplusul de Bg ntresc eectele rela!antelor musculare" locanii canalelorde -a de tipul niedipinei reduc inlu!ul post sinaptic de -a" Memicolina reduce preluareaacti$ de colin" .o!ina botulinic bloc'ea) prin ci necunoscute mecanismul de punere n

libertate a :-'"

6.) Re


49/310

. ANESTE+


50/310

:neste)icele locale mpiedic re$ersibil transmisia potenialelor de aciune, la ni$elulibrelor ner$oase bloc%nd n acest el sensibilitatea dureroas cu pstrarea contiinei"ibrele ner$oase subiri $or i blocate mai repede ca cele groase ceea ce nseamn c n

primul r%nd $or i blocate ibrele - *conductoare a durerii* i apoi, la concentraii localemari, ibrele motorii :" / decuplare selecti$ a ibrelor ner$oase sen)iti$e se poate reali)a

prin di$erse concentraii 8do)are" 8/rdinea pierderii sensibilitii este7 durere, temperatur,tactil, presiune" Pentru ca un aneste)ic local s poat i olosit cu scopul de a reali)a odecuplare local limitat a durerii, trebuie s ndeplineasc, printre altele, urmtoarele7 s iesolubil, s poat i sterili)at, s nu pre)inte eecte iritante, s ocione)e rapid, s nu pre)inteto!icitate sistemic i s produc eecte complet re$ersibile" / substan care s corespundtuturor acestor cerine nu a$em" substane care se apropie de aceste cerine sunt ba)ele slabe8cu legturi aminice sau esterice care sunt solubile n ap numai ca sruri 8ig Falorile pGaale legturilor se al ntre , i 9" -orespun)tor egalitii lui Menderson&Masselbac' 8ig"dependent de $alorile pGa&urilor $or i nedisociate numai o proporie de circa 3&20Y dinsubstane 8liber diu)ibile, $e)i 3"1"" :neste)icele locale pot ptrunde prin membranaibrelor ner$oase numai n aceast orm 8ig"" #n esuturile modiicate de inlamaie

8pMX,4 o mare parte se gsesc n orm protonat" (atorit acestui apt, n esuturileinlamante, eectul aneste)icelor locale este puternic redus" :lcaloidul esteric cocaina8pGaW,5 a ost primul aneste)ic local olosit 814" 6nstabilitatea sa n timpul sterili)riii capacitatea sa de a produce dependen 8$e)i 1" a determinat cutarea altor legturi"

Fara;o;ineti;>

(up injectare, aneste)icele locale 8orma neprotonat se distribuie rapidcorespun)tor concentraiei n mediul nconjurtor, ptrund n $asele sanguine i $or i urgenttransportate" :neste)icele locale cu legturi esterice $or i descute, n torentul circulator, deestera)ele plasmatice"8e!cepie ace cocaina" Produsele re)ultate din desacere nu au eect

aneste)ic local" ubstanele de tip amidic $or i metaboli)ate o!idati$ n icat" #n comparaiecu desacerea esteric din plasm acesta este un proces lent" :midele pre)int un timp denjumtire de 1,5&3,5 ore" (urata eectului aneste)icelor locale, $a i determinat n micmsur de metabolismul local, ea $a depinde de diu)area n torentul circulator, dedistribuie" .ransportul prin $ase $a acilita e!tinderea eectului aneste)icelor locale sintetice8e!cepie ace cocaina" Prin adaosul unui $asoconstrictor ca adrenalina, noradrenalina sau aunei peptide cu eect $asoconstrictor 8de e!" ornipresina se prelungete timpul de rm%nere aaneste)icului local n )ona de administrare i implicit durata eectului" #n ca)ul injectrii n

perierie ca de e!" n degetele de la m%ini i picioare, nas, etc" trebuie eliminat$asoconstrictorul pentru a pre$eni necro)a" Fasoconstrictoarele adugate $or ptrunde ns%nge" :drenalina i noradrenalina pot determina reacii cardio$asculare 8creterea presiuniisanguine, ta'icardie, aritmie $entricular, ibrilaie atrial, etc :daosul de $asoconstrictori

pot ncetini $indecarea rnii 8prin isc'emie prelungit" (in acest moti$ trebuie utili)ate c%tmai rar posibil"

Mecanismul de actiune

:neste)icele locale bloc'ea) canalele de >aJdependente de tensiune, determinndreducerea rapid i important a inlu!ului de >aJce nsoete depolari)area celulei ner$oasei propagarea poten ialului de ac iune 8ig"" :neste)icele locale, n orma solubil n lipide,

ptrund n a!on unde se transorm n $arianta protonat 8pM&ul intracelular7 ,4 care n timpce se leag de receptori bloc'ea) canalele de >aJ" (ac $or i blocate suiciente canale de

>aJ, se ntrerupe unda de depolari)are i se oprete transmisia, mai departe, a e!citaiei" /am%nare a potenialului de repaus nu apare" @a do)e mari se reduce i permeabilitateamembranei pentru GJ"

50


51/310

Utilizri 7fig. aneste)ia de supraa 8aplicare pe piele sau mucoase de geluri, salbe sau soluiiC

suspend durerile i m%ncrimile de la ni$elul pielii respecti$ mucoaselor 8nas, oc'i,gur, etc"" Pentru aneste)ia de supraa sunt indicate n special7 lidocaina, tetracainai ben)ocainaC

aneste)ia de iniltraie se eectuea) subcutan la ni$elul terminaiilor ner$ilorsen)iti$i 8indicate sunt7 bupi$acaina, lidocaina i procainaC

aneste)ia de conducere 8blocarea unui ascicol de ner$i n apropierea cruia $a iinjectat substana" e utili)ea) n tratamentul dinilor i n inter$enii c'irurgicale8n cea mai mare msur7 procaina, lidocainaC

aneste)ia spinal i epidural" :neste)icul local $a i administrat n lic'idul cealo&ra'idian respecti$ spaiul epidural" .rebuie a$ut grij ca substana s nu se distribuien aara domeniilor dorite, produc%nd parali)ia centrilor $itali 8de e!" bulb":dministrare e$entual de solu ii 'ipertonice 8cu con inut de gluco)"

Efecte nedorite

-ele mai importante eecte nedorite $i)ea) >- i inima" emnele unui eect to!icasupra >- sunt7 $rsturi, tulburri de $orbire, nelinite, ameeli i pierderea orientrii" #ninal apar7 crampe, $om i parali)ie respiratorie central" -au)a acestor eecte nedorite este

blocarea canalelor de >aJ dependente de tensiune, de la ni$elul neuronilor in'ibitori":dministrarea intra$enoas, din greeal, a unui aneste)ic local 8do)e mari, $e)i " conduceimediat la parali)ie central" @a inim apar eecte inotrop negati$, dromotrop negati$ i

batmotrop negati$ 8$e)i "


52/310

8. ANTIARIT"ICE

G:.M::


53/310

!citarea inimii ia na tere n nodulul sinusal 8G, se propag prin musculatura$estibulului la nodului :F i de aici prin sisternul Mis&Pur?inje $a i distribuit musculaturiicamerelor" >odulii sinusal i :F sunt iner$a i simpatic i parasimpatic 8$ag 8$e)i 4 i 5" Poten ialele de ac iune, n dierite sec iuni ale inimii, sunt dierite7 scad pe msur ce ne deprtm de nodulul sinusal 8unde ncep durata iind de asemenea mai lung" (epolari)area

de la nceput 8alu! de >aJ a ost denumit a)a 0, $%rul ini ial a)a 1C a)a a 2&a re$ineplatoului 8alu! lent de -a2J i nceputul repolari)rii prin curent de G J, a)a a 3&a apar inerepolari)rii 8cu elu! GJ" #n sinus i nodului :F a)a 0 se des oar lent, iind sus inut de alu!ul de -a2J" (epolari)area diastolic spontan 8a)a a 4&a cu conductibilitatea GJredus,a -a2J i >a J crescut ajunge cel mai rapid n nodulul sinusal, sub orm de und dedepolari)are" Procesul este accelerat de catecolamine i 'ipocalemie" -analele de ioni care

particip la procesele de depolari)are sau repolari)are pot i acti$ate 8ionii trec, sau nu pot iacti$ate 8ionii nu trec" :ntiaritmicele bloc'ea) mai degrab canalele acti$ate i inacti$ate"


54/310

eectele determinate de impulsurile generate de celulele e!citante ectopice i s anule)ee!cita iile ce se propag circular" @idocaina, datorit unui eect *irst&pass* ridicat, poate iadministrat numai intra$enos" ectele secundare nedorite sunt preponderent generate de>-7 agita ie, somnolen , conu)ie, tremur, ame eal, crampe, pareste)ii" #n ca)ul unei 'ipopotasemii ac iunea lidocainei este redus"

Fenitoina 8antiepileptic poate, n ca)ul into!ica iei digitalice s mbunt easc conducerea generat de 'ipopotasemie i s in'ibe post poten ialele 8depolari)are prematur dup aproape o complet repolari)are determinat de cre terea concentra iei intracelulare de -a2J"

"ei


55/310

I1. B


56/310

(. SUBSTAN%E CU AC%IUNE INTRP P+ITI18armacoterapia insuicienei cardiace

G:.M::


57/310

6nsuicien a cardiac se poate instala datorit unei mpo$rri cronice a inimii prin7 opresiune sanguin ridicat 8'ipertonie isau a unui $olum intra&cardiac crescut 8de e!"insuicien mitral, alte aec iuni cardiace" -ea mai nt%lnit cau) care determin insuicien a cordiac acut este inarctul miocardic" / inim, care pre)int insuicien cronic, nu mai este n stare s adapte)e cantitatea de s%nge e!pul)at cu ne$oile n / 2 a

perieriei" @a o mpo$rare cronic, inima reac ionea) cu dilatare i 'ipertroie" Mipertroia compensea), n parte, pierderea contractibilit ii dar conduce la o cre tere n $olum a $entricolului" (eoarece contractibilitatea este limitat, cu toat dilatarea e!istent $a ie!pul)at o cantitate redus de s%nge pe btaie" >u se mai aplic mecanismul ran?&tarling8o umplere diastolic crescut $a i n$ins printr&o e!pul)are mrit" -a urmare scade

presiunea de /2 n s%nge 8e!citarea c'emoreceptorilor i se reduce presiunea medie8e!citarea baroreceptorilor cau)e ce determin cre terea tonusului simpatic"


58/310

di$erse combina ii" iodisponibilitatea i legarea de proteinele plasmatice sunt, n ca)ul digo!inului, reduse" liminarea se ace pe cale renal ceea ce impune reducerea do)elor ninsuicien a renal" .impul de njumt ire prin eliminare este de circa 40 de ore" ectul glico)idelor digitalice se datore te in'ibrii :.P& a)ei >a J& GJ, Bg2Jdependente" (at prinaceast in'ibi ie cre te concentra ia intracelular de >a J$a i in'ibat *antiportul* de >aJ &

-a2J" :cest mecanism de sc'imb transport n mod obi nuit >a n celule i -a 2Jdin celuleprocur%ndu& i energia necesar din gradientul electro&c'imic pentru >a J" (ac scadecantitatea intracelular de >aJ" $a i transportat mai pu in -a 2Jdin celule" (in acest moti$cre te concentra ia de -a 2J n reticolul sarcoplasmatic 8


59/310

#. A!ER&IE0 AST"0 'C ANAFI!ACTIC

6


60/310

Prin alergie se nelege o reacie imunologic inadec$at la un antigen 8:g anumit8de e!" polen, pra de acarieni din cas, medicamente, etc"" e deosebesc 4 tipuri de alergii7tip 17 6g mijlocit de punerea n libertate a mediatorilor din celulele mastocite, tip 667ormarea de 6g+ mpotri$a celulelor propriului corp, care de$in antigene, tip 6667 depo)itareacomple!elor antigen&anticorp n pereii $aselor, tip 6F7 punerea n libertate a citoc'inelor din

antigeni&celule . sensibili)ate 8$e)i 30"Baniestrile clinice ale alergiei de tip 6 sunt printre altele7 rinita alergic, urticarie,

astm e!trinsec i oc anailactic" Becanismul acestor mboln$iri este identic7 dup contactulcu antigenul se ormea) 6g speciice, care se i!ea) cu partea c de receptorii celulelormastocite sau granulocitelor ba)oile 8c`-, -,en)ime ca tripta)a i L&gluco)aminida)a i amorsea) o nou sinte) a altor mediatori"

:cetia prin intermediul osolipa)ei :2, pre)ent permanent n membrane, $or determinaormarea din aci)i ara'idonici prin intermediul cicloo!igena)elor 8-/E1, -/E2 a

prostaglandinelor 8P+ i trombo!anului, iar prin intermediul a 5&lipo!igena)ei leucotrinepotri$nice" (ac cicloo!igena)ele $or i in'ibate cu ajutorul medicamentelor8antiinlamatoare nesteroidale W >:6(, $e)i 20, $a spori ormarea de leucotrine" :ceastalmurete de ce, de e!emplu, acidul acetilsalicilic poate declana o cri) astmatic

pseudoalergic 8astm la aspirin"/ degranulare a celulelor mastocite poate i declanat de anumite medicamente

ba)ice 8codeina, morina" de radiaii =F, de c'imicale etc", r un contact cu alergenul"Bediatorii pui n libertate acionea) asupra receptorilor dispui la ni$elul dieritelor celule7celule endoteliale, celule musculare, celule glandulare, celule ner$oase, leucocite, etc"=rmrile sunt7 $asodilataie, permeabilitate $ascular crescut, spasm bronic, 'ipersecreieglandular care mbrac maniestrile clinice amintite mai sus" actorii c'emotactili atraggranulocitele i macroagele care $or pune n libertate mai departe mediatori ai inlamaiei8citoc'ine, radicali aci)i, en)ime di$erse, prostaglandine" le ntrein n acest el procesulinlamator i particip n mod decisi$ la cronici)area bolii 8de e!emplu bronit cronic"

#n ca)ul aa numitei 'iposensibili)ri se ncearc, prin injecii subcutanate de antigen,n do)e mici, inducerea ormrii de 6g+ speciici" :cetia trebuie, n ca)ul unui nou contact,s *capte)e* antigenii nainte ca ei s aib posibilitatea s se lege la ni$elul 6g mastocitare".ratamentul nu este lipsit de pericol 8declanare de oc anailacticC re)ultatele sunt dierite"

Con?o


61/310

.eoilina determin de asemenea o cretere a c:BP prin71" in'ibarea osodiestera)ei care desace c:BP la 5O:BP,2" aciunea sa antagonist la ni$elul receptorilor adeno)inici"

6pratropiumbromidul in'ib degranularea mastocitelor, probabil prin scderea -a2J

intracelular"

:nti'istaminicele 82 sunt antagoniti competiti$i la ni$elul receptorilor M1" ectulasupra receptori lor M2 i M3este redus" le $or i administrate n rinita alergic, urticarie,alergie la medicamente etc" ectul n astmul bronic este slab deoarece probabil 'istamina,n ca)ul astmului uman, nu este un mediator undamental" locanii M1 mai $ec'i 8dee!emplu clemastina, prometa)ina au simultan i un eect anticolinergic" i trec prin bariera'emato&encealic acion%nd sedati$ i antiemetic 8n ca)ul $rsturilor declanate de iritareaorganelor ec'ilibrului" Bajoritatea blocantelor M1 sunt aneste)ice locale eecti$e" le

bloc'ea) canalele de >aJdin membranele celulelor ner$oase n acelai mod ca i lidocainasau procaina" locanii M1 ce aparin grupei enotia)inice bloc'ea) n

plus receptorii S" ubstanele blocante noi, cu selecti$itate ridicat pentru receptorii M1, trecprin bariera 'emato&encealic" le nu au"eecte clare sedati$e sau anticolinergice" @oratidina

i cetiri)ina produc eect sedati$ numai n do)e mari"#n ca)ul administrrii simultane de terenadin sau astemi)ol cu ?etocono)ol,

itracona)ol sau eritromicin poate apare pe G+ o mrire a inter$alului . cu declanareaunei arit

transparent de farmacologie si farmacotocicologie

Documents