structurile vii sub presiunea timpului de dan eremia.doc

7/21/2019 STRUCTURILE VII SUB PRESIUNEA TIMPULUI de Dan Eremia.doc

http://slidepdf.com/reader/full/structurile-vii-sub-presiunea-timpului-de-dan-eremiadoc 1/357

STRUCTURILE VII

SUB

PRESIUNEA TIMPULUI

Editura

ALL

Bucureşti

1996

CUVÂNT ÎNAINTE

Unul dintre visurile cele mai îndrăgite, pe care le-au nutritdintotdeauna oamenii, este visul tinereţii fără bătrâneţe şi al



vieţii fără de moarte. Nu există popor din a cărui creaţiespirituală să lipsească această temă. Din păcate, însă, cea mai deplină dintre certitudinile pecare ne este dat să le avem pe lumea aceasta este cea a

imposibilităţii de a ne sustrage îmbătrânirii şi morţii. aracterul pieritor al învelişului trupesc nu este negat nicide cei care cred că după moarte nimic nu mai este şi nici deceilalţi, care cred că moartea este numai o desprindere asu!etului nemuritor de trupul efemer.

ertitudinea că nu trăim veşnic provine, mai ales, dinconstatarea faptului că, fără excepţie, toate vieţuitoarele şi,desigur, toţi oamenii sfârşesc prin a muri "deşi acest lucru nueste decât în parte adevărat#. $aptul de a % conştienţi de inevitabilitatea morţii îşi lasă

o puternică amprentă asupra felului nostru de a gândiprecum şi asupra comportamentului. &n mod paradoxal, reacţia faţă de sentinţa prin caresuntem condamnaţi la moarte, pentru unica vină de a ne %născut, nu este revolta, ci resemnarea în faţa unui lucrudespre care credem că face parte dintre cele pe care naturale vrea şi că, de aceea, trebuie neapărat să se întâmple. 'ulte concepţii %lo(o%ce şi credinţe religioase încearcă săconfere morţii un anumit grad de atractivitate, descriind-o ca

pe un triumf al spiritului asupra materiei sau ca pe uneveniment ce descătuşea(ă su!etul nemuritor din înc)isoarea sa vremelnică, permiţându-i să se reîncarne(esau să dăinuie pentru eternitate în forme imateriale. Deşi suntem siguri că vom muri, nu ştim când vom muri,şi aceast fapt ne îngăduie să trăim, căci dacă am cunoaşteclipa morţii noastre, atunci am muri necontenit în tot timpulrămas până la momentul fatal. eea ce ştim, totuşi, despre moarte, este că ea va %produsă %e de o boală, %e de un accident şi că, din cau(ă că

îmbătrânim, riscul de a muri creşte pe măsură ce înaintăm învârstă.

Dar c)iar dacă nu am îmbătrâni, riscul de a muri prinboală sau prin accident, deşi mult mai mic, ar continua săexiste, condamnându-ne pe %ecare dintre noi să părăsim încele din urmă această lume. Doar câţiva, foarte norocoşi



"sau foarte precauţi# s-ar putea bucura de o viaţă cvasi-nelimitată. *uându-se în calcul valoarea minimă a riscului demoarte "pe care statisticile o atribuie celor în vârstă de ++ani# şi imaginându-ne că această valoare rămâne constantă

pe tot parcursul vieţii, re(ultă că dintr-un lot de oameninăscuţi la aceeaşi dată şi care ar avea însuşirea de a nu îmbătrâni, umătate ar % încă în viaţă după de ani iardurata medie a vieţii ar % de /0 de ani. &n funcţie demărimea lotului, calculele arată că unul sau mai mulţioameni "dar nu foarte mulţi# ar putea supravieţui mii de ani. 1e(ultă că în lipsa îmbătrânirii, prelungirea vieţiiindivi(ilor ar deveni posibilă prin simpla reducere a risculuide accidentare sau de îmbolnăvire şi, la limită, cei capabili săanule(e acest risc ar putea deveni nemuritori.

$enomenul îmbătrânirii, însă, spulberă orice speranţă înacest sens, deoarece degradarea progresivă a ţesuturilor şi aorganelor noastre duce inevitabil la situaţia în care viaţa numai poate continua, şi aceasta c)iar în lipsa vreunui accidentsau a unei boli, căci nu există boală mai gravă prin urmărileei fatale decât bătrâneţea înaintată, care ne aduce în situaţiade a % încă prea tineri pentru a muri dar, din nefericire, preabătrâni pentru a trăi. )iar dacă boala canceroasă ar % eradicată, durata medie

a vieţii nu ar creşte decât cu un an şi umătate, iar dacă şibolile cardiovasculare şi renale ar % eliminate, s-ar mai înregistra un spor de şapte ani şi umătate, în condiţiile încare durata maximă de viaţă ar rămâne nemodi%cată "+2de ani#. &n aceste condiţii reiese că singura cale prin care, teoretic,s-ar putea asigura nemurirea indivi(ilor este eliminareacompletă a senescenţei. 3ractic vorbind, o prelungiresemni%cativă a duratei vieţii se poate obţine numai prinmicşorarea ritmului de îmbătrânire. Din păcate, eforturile de cercetare în domeniulgerontologiei fundamentale sunt disproporţionat de mici înraport cu cele învestite în alte direcţii de cercetarebiomedicală. 3e lângă di%cultăţile mari pe care le întâmpinăgerontologul atunci când studia(ă un fenomen ceprogresea(ă atât de lent, o cau(ă importantă a acestei



situaţii este şi preudecata conform căreia orice încercare dea stopa îmbătrânirea sau de a declanşa întinerirea este dinstart sortită eşecului. 3entru a aprecia în cunoştinţă de cau(ă dacă asemenea

proiecte sunt, într-adevăr, utopice este necesar să dăm sau,cel puţin, să căutăm, în limita datelor de care dispunem,răspunsuri la câteva întrebări fundamentale care ar putea %următoarele4

+. 5ste îmbătrânirea programată genetic sau este numaire(ultatul unei insu%ciente capacităţi de apărare împotrivau(urii generate de presiunea timpului 6 2. &n ca(ul în care senescenţa nu este programatăgenetic, incapacitatea programului genetic de a o neutrali(are!ectă o neputinţă autentică a acestui program sau este o

renunţare 7liber consimţită7 la ac)itarea costurilor prearidicate pe care le-ar reclama o apărare completă împotrivapresiunii timpului 6

8. 9feră, într-adevăr, îmbătrânirea indivi(ilor avantaesu%cient de mari speciilor din care aceştia fac parte, pentrua se putea impune prin selecţie naturală în cursul evoluţiei 6 :. 5xistă în natură forme de viaţă care nu cunosc

îmbătrânirea şi moartea 6 0. 5xistă, oare, o cau(ă primară unică sau;şi un

mecanism fundamental unic şi universal ale îmbătrâniriibiologice 6 . Dacă, într-adevăr, există un asemenea mecanism

împotriva căruia programul genetic nu poate sau nuintenţionea(ă să lupte, ar putea % el învins cu autorulte)nologiei moderne 6 *a aceste întrebări se poate adăuga încă una, oricât defante(istă ar putea părea ea la prima vedere. <. &ntrucât îmbătrânirea este o funcţie de timp, permitenivelul actual de de(voltare al %(icii sc)iţarea unor modalităţirealiste de in!uenţare a sensului şi vite(ei curgerii timpului,cu efecte asupra dinamicii procesului de îmbătrânire 6

artea de faţă îşi propune să ofere cititorului interesatcâteva date care să îi permită să formule(e el însuşirăspunsuri la aceste întrebări. =ar dacă unele dintre aceste



răspunsuri vor avea darul de a arunca măcar o umbră de îndoială asupra usteţei atitudinii de resemnare în faţabătrâneţii şi a morţii, este posibil ca acest fapt să nu

însemne neapărat o abdicare de la ceea ce, cu mai mult sau

mai puţin temei, obişnuim să înţelegem prin înţelepciune.

apitolul + DIMENSIUNI FIZICE ŞI FILOZOFICE ALE

TIMPULUI

Di%cultatea de%nirii timpului

>imultaneitatea şi succesiunea în timp a evenimentelor

?impul absolut şi unidirecţional al %(icii clasice

>ensul de curgere al timpului

3articularităţile timpului în %(ica relativistă

?impul biologic şi timp psi)ologic

apitolul 2 PRESIUNEA TIMPULUI ŞI FORMELE EI DE

MANIFESTARE

aracterele de%nitorii ale presiunii timpului3rincipalele forme de manifestare a presiunii timpului

- agitaţia termică a moleculelor

- bombardamentul fotonic şi corpuscular

- atacul c)imic al radicalilor liberi

- interconectarea lanţurilor moleculare

- substituţia i(otopică5fectele )ormetice ale unor factori nocivi

apitolul 8 TIMP ŞI DESTIN BIOLOGIC

?impul favori(ea(ă supravieţuirea speciilor dar nu şi pe cea a

indivi(ilor

http://daneremia.eu/varsta/cap1.html








@ătrâneţea şi moartea, acceptate ca verdicte ale unui destin

implacabil

Nu toate sistemele vii îmbătrânesc

&n marea lor maoritate, organismele pluricelulare nu potevita îmbătrânirea

apitolul : SENESCENŢA ŞI SPERANŢA DE VIAŢĂ

Unele probleme de terminologie

De%nirea senescenţei

*ongevitate şi senescenţă

3rincipalele teorii ale mortalităţiiercetarea experimentală a senescenţei

apitolul 0 SELECŢIA NATURALĂ ŞI PROCESELE DE

SENESCENŢĂ

'odele evoluţioniste şi creaţioniste ale biogene(ei

oncepţia evoluţionistă privind apariţia şi diversi%carea

formelor de viaţă

ontroverse privind momentul apariţiei senescenţei în

decursul evoluţiei

>enescenţa ca re(ultat al presiunii selective directe

>enescenţa ca re(ultat al presiunii selective indirecte

>enescenţa ca re(ultat al unei insu%ciente presiuni

selective

>enescenţa în concepţia creaţionistă

apitolul SENESCENŢA CLONALĂ

De%niţia senescenţei clonale

>enescenţa clonală la organismele unicelulare










'odi%cări cromo(omale în senescenţa clonală

>enescenţa clonelor unor celule somatice ale organismelor

pluricelulare

>enescenţa clonală şi cancerulApopto(a sau moartea celulară programată

apitolul < SENESCENŢA CELULELOR POST-MITOTICE ŞI

A UNOR

STRUCTURI EXTRACELULARE

'odi%cări ale membranelor celulare, asociate senescenţei

Anomalii nucleare şi cromo(omaleB le(iuni ale aci(ilornucleici, asociate senescenţei

>enescenţa mitocondriilor, li(o(omilor şi peroxi(omilor

Apariţia şi acumularea intracelulară a unor re(iduri

metabolice

'odi%cări ale citosc)eletului şi ale matrixului

extracelular, asociate senescenţei

'odi%cări ale colagenului şi elastinei, asociate senescenţei

>enescenţa neuronilor, a %brelor musculare şi a eritrocitelor

apitolul / TEORII PRIVIND CAUZELE PRIMARE ALE

SENESCENŢEI

lasi%carea teoriilor senescenţei

?eorii genetice ale senescenţei

?eorii nongenetice ale senescenţei

?eoria radicalilor liberi

?eoria glicaţiei

?eorii privind rolul ucat de radiaţii în senescenţă







?eoria microşocurilor termice

?eorii ale impuri%cării structurilor biologice cu atomi străini

apitolul C TEORII PRIVIND MECANISMELE

FUNDAMENTALE ALE SENESCENŢEI>enescenţa ca re(ultat al instabilităţii genomice

>enescenţa ca re(ultat al dereglării transcripţiei şi translaţiei

genice

>enescenţa ca o consecinţă a creşterii numărului de legături

intercatenare

>enescenţa ca re(ultat al acumulării unor produse de deşeumetabolic

>enescenţa ca re(ultat al deteriorării biomembranelor

>enescenţa ca re(ultat al deteriorării mitocondriilor

>enescenţa ca re(ultat al extru(ia apei din structurile

biologice

apitolul + CONSIDERAŢII PRIVIND PERSPECTIVELE

TRATAMENTELOR ANTISENECTOGENE

@ibliogra%e



http://daneremia.eu/varsta/bibliografie.html

http://s51.sitemeter.com/stats.asp?site=s51senescenta



http://daneremia.eu/varsta/bibliografie.html



apitolul +

DIMENSIUNI FIZICE ŞI FILOZOFICE ALE TIMPULUI

Difcu!"!#" $#f%i&ii !i'(uui &n recen(ia cărţii lui 1. 'orris 7>ăgeata timpului7 "+C/0#,D. 3ar "+C/0# scrie4 7&n concepţia %lo(o%că a celor mai mulţioameni de ştiinţă, timpul este întrucâtva, o (onă obscură. >epot face analogii între timp şi spaţiu, dar caracterulireversibil al timpului, re!ectat în imposibilitatea de a trăimai mult decât o dată un anumit moment, limitea(ă aceastăanalogie. &ntâmpinăm mari di%cultăţi dacă vrem să de%nim

c)iar şi un cuvânt atît de simplu ca 7acum7, fără a recurge lao tautologie. *ucrul cel mai ciudat este că, se pare, nici nu nepasă de toate acestea. ând folosim concepte ca pE saupotenţial electric, simţim nevoia de a înţelege mai mult saumai puţin exact ce înseamnă ele dar navigăm cu uşurinţă înapele puţin adânci şi, de aceea, primedioase, ale timpului,c)iar dacă nu putem explica ceea ce facem. >imţul nostru altimpului s%dea(ă orice explicaţie în termeni raţionali, dar

înţelegem perfect ce facem când folosim un ceas7. *a rândul lui, @. >tre)ler "+C2# scrie4 7&n general,măsurăm timpul fără a-l de%ni, şi este îndoielnic că ode%niţie completă a timpului poate % dată, deoarececunoştinţele folosite în acest scop utili(ea(ă concepte cavite(ă, acceleraţie etc., care conţin în ele însele în modimplicit parametrul timp7



Dintr-un dicţionar de %lo(o%e "+C</# a!ăm că 7timpulre!ectă durata de existenţă a fenomenelor, simultaneitateaşi succesiunea lorB a % în timp înseamnă a % unul după altul7. ?impul, spune Eegel în 7$ilo(o%a spiritului7, se înfăţişea(ă

ca %ind 7forma a ceea ce este negativ în sine însuşi, a %inţăriisuccesive, a naşterii şi a dispariţiei, astfel că timpul este întrucât el nu este şi nu este întrucât este7. Desigur, materialismul dialectic de%neşte timpul ca pe oformă universală de existenţă a materiei. 3aradoxal, nu foarte departe de această interpretare este>f. Augustin, care spunea că timpul este o proprietate auniversului creat de Dumne(eu şi că începe odată cu creaţiauniversului "citat în EaFing, +CC:#. Dar tot el exclamă47?recutul nu mai este, viitorul nu este încă iar pre(entul este

o limită adimensională între ele. &n aceste condiţii, unde estetimpul 6 Aută-mă, Doamne, să înţeleg G7. &n cadrul conceptual al apriorismului antian, timpul, caşi spaţiul, sunt apreciate drept forme ale intuiţiei sensibile,primul %ind o formă a intuiţiei interne iar cel de al doilea oformă a intuiţiei externe. Deşi timpul ca atare nu este unobiect al percepţiei, nu ne putem imagina în nici un c)ip cănu există spaţiu sau timp. ?impul există "sau, mai corect, sepoate vorbi de el# numai în lumea fenomenelor, adică a

aparenţelor sub care se pre(intă lucrurile. ?impul nu există înlumea HnoumenelorI, adică în lumea lucrurilor în sine, acăror cunoaştere ne este inter(isă de-a pururi. După Jant, timpul nu este decât condiţia subiectivă aintuiţiei noastre şi, în sine, în afara subiectului, el nu estenimic. u toate acestea, în raport cu lucrurile de care luămcunoştinţă prin experienţă, timpul este în mod necesarobiectiv. 3otrivit aceluiaşi %lo(of, spaţiul şi timpul sunt doar condiţiitranscendentale ale posibilităţii de a efectua experimente şinu pot % dependente în structura lor de aceste experimente.'odul prin care se raportea(ă gândirea noastră la uneveniment sau la un obiect este intuitiv, în obiectul intuiţieiempirice deosebindu-se materia şi forma acesteia, ultimagăsindu-se aprioric în simţire.



Korbind despre conceptul 7Dasein7 "%inţa care trebuie săexiste existând, %inţarea care descoperă că este aici, înlume, într-un loc şi într-o anumită situaţie în care estearuncată#, 'artin Eeidegger crede că timpul nu este o

dimensiune exterioară în care se naşte, se de(voltă şi moareDasein, ci o alcătuire interioară, o structură a înseşi %inţeiDasein-ului. 5l respinge repre(entările curente ale trecutului,pre(entului şi viitorului, ca aparţinând unei temporalităţineautentice. $iinţa şi timpul se întreţesB esenţialul %inţei nueste eternitatea, ci clipa, adică acea dimensiune a timpului

în care pre(entul devine pre(ent pentru o %inţă care există. onform noii paradigme a %(icii moderne care, printrealtele, neagă c)iar existenţa obiectivă a legilor, ecuaţiilor şiprincipiilor fundamentale ale universului "pe care le

consideră ca simple creaţii ale minţii omului, menite, deci, săpună ordine în cunoştinţele ştiinţi%ce acumulate#, timpul caşi spaţiul sunt şi ele simple elemente de limba "apra,+CC+#. Desigur, mulţi alţi %lo(o%, %(icieni şi gânditori şi-auexprimat punctele lor de vedere cu privire la timpB în ciudavarietăţii acestor opinii sau poate tocmai de aceea, se poatespune cu certitudine că de%nirea timpului este o

întreprindere extrem de di%cilă. 5di%cator în acest sens este

faptul că în excelenta carte 7>curtă istorie a timpului7, scrisăde unul dintre cei mai mari %(icieni ai timpului nostru"EaFing, +CC:#, nu există nici cea mai neînsemnată

încercare de de%nire formală a timpului.

Si'u!"%#i!"!#" )i *ucc#*iu%#" +% !i'( "#,#%i'#%!#& el mai simplu lucru pe care îl putem constata când luămact de producerea a două evenimente este că unul a avut loc

înaintea celuilalt "sau că, eventual, au fost simultane#. Aici,prin eveniment se înţelege ceva ce se întâmplă într-unanumit punct din spaţiu şi într-un anumit moment dat. Atuncicând nu suntem siguri că un eveniment l-a precedat pecelălalt, încercăm să stabilim succesiunea în timp pe calearaţionamentului, şi aceasta numai dacă ştim "sau credem că



ştim# că unul dintre evenimente a fost cau(a celuilalt, că l-ain!uenţat sau că, cel puţin, l-ar % putut in!uenţa. Aşa dar, evenimentele trebuie să-şi preci(e(e raportul

între ele şi nu, propriu (is, cu timpul, tocmai pentru că timpul

nu este obiect al percepţiei. 3entru Jant, două evenimente sunt simultane dacăprimul este cau(a celui de al doilea iar al doilea este cau(aprimului. Jant nu menţionea(ă faptul că in!uenţa unuieveniment asupra celuilalt ar putea să nu se reali(e(einstantaneu. &n termenii %(icii experimentale, simultaneitatea a douăevenimente ce se petrec în două puncte diferite ale spaţiuluiar putea % stabilită cu autorul a două ceasuri identiceplasate în cele două puncte şi sincroni(ate printr-o bară

rigidă cu care ceasurile s-ar a!a în contact. >incroni(area s-ar putea face şi cu autorul unei ra(e de lumină, dacăaceasta s-ar propaga cu o vite(ă in%nit de mare.

&n realitate, însă, lumina se propagă cu o vite(ă %nită careare, în vid, valoarea de 8. m;s. Linând seama şi deimposibilitatea de a procura corpuri perfect rigide şi su%cientde lungi pentru scopul propus, metoda sincroni(ăriiceasurilor descrisă mai sus este ireali(abilă din punct devedere practic.

5ste, deci, imposibil să se stabilească simultaneitataabsolută a două evenimente. &n plus, simultaneitatea unorevenimente ar putea avea sens numai în raport cu unanumit sistem inerţial %x. Altfel, două evenimente pot păreasimultane unui observator şi succesive altuia, în funcţie şi desistemele de referinţă pe care şi le-au ales. De asemenea,două evenimente, ce par simultane unui observator,

încetea(ă de a-i mai părea astfel dacă el, observatorul, sepune în mişcare. =nteracţiunile dintre evenimentele materiale nu au locinstantaneu "aşa cum admite %(ica clasică#B in!uenţeleunora asupra celorlalte se reali(ea(ă prin particule saucâmpuri de forţă, adică prin semnale ce se deplasea(ă cuvite(e care nu pot depăşi vite(a luminii, astfel încât trebuiesă ne resemnăm cu privire la faptul că, în realitate, suntem

în imposibilitatea de a observa evenimentele 7pre(ente7. &n



momentul în care observăm un eveniment, acest evenimenta avut dea loc. 1ăsăritul soarelui pe care îl contemplăm aavut loc cu opt minute mai devreme. Dacă la un moment datsoarele ar exploda devenind o supernovă, noi am trăi încă

opt minute legănaţi de ilu(ia că nimic grav nu s-a întîmplat şiabia după acest interval am lua cunoştinţă de condamnareanoastră la moarte.

&n clipa de faţă se desfăşoară evenimente pe care nu leputem constata încă şi care, pentru noi, fac parte din viitor.=ar atunci cînd luăm act de producerea lor, este prea târ(iupentru a le mai putea in!uenţa în vreun fel. 3entru a înfăţişa printr-o diagramă împreurările carepermit unui eveniment să in!uenţe(e evenimente ulterioarelui precum şi condiţiile care fac posibil ca acel eveniment să

%e afectat de evenimente trecute, se utili(ea(ă aşa numitele7conuri de lumină7 ale evenimentului în cau(ă. 5ste vorba de o repre(entare gra%că tridimensională atraiectoriei în timp şi spaţiu a unui impuls luminos ce pleacăde la evenimentul despre care vorbim, eveniment plasat înoriginea sistemului de coordonate. ele trei axe suntrepre(entate de două dintre cele trei dimensiuni spaţiale iara treia axă este dimensiunea temporală "%g. +#.



$ig.+- 1epre(entare tridimensională a conurilor de luminăale unui eveniment "după EaFing, +CC:#

Linând seama că evenimentele se pot in!uenţa numai

prin interacţiuni care se propagă cu vite(e cel mult egale cuvite(a luminii, se poate deduce din %g.+ că doarevenimentele care au loc în punctele şi momentele dininteriorul conului superior "în %gură sensul de curgere atimpului este de os în sus# vor putea % afectate deevenimentul nostru şi repre(intă viitorul lui. &n mod similar,numai evenimentele din conul inferior ar putea in!uenţaevenimentul nostruB ele repre(intă trecutul lui. 5venimentelea!ate în afara conurilor nu aparţin nici trecutului, niciviitorului şi cu atât mai puţin pre(entului. 5le nu au cuevenimentul nostru relaţii temporale ci numai spaţiale.3ractic, ele nici nu există pentru evenimentul nostru, al căruiunivers cu care poate veni în contact se reduce laevenimentele conţinute în 7conul trecut7 şi în 7conul viitor7. &nmomentul adimensional al pre(entului ne este inter(isă orice



comunicare cu alte evenimente pre(enteB singura relaţie pecare o putem trăi este cea cu trecutul.

Dacă vite(a de propagare a luminii ar % in%nită, conurileşi-ar lărgi atît de mult ba(ele încât ar ocupa toată diagrama,

toate evenimentele urmând a se a!a între ele în raportcau(al şi temporal.&n acest ca(, situaţia ar deveni identică cu cea propusă de

%lo(o%a antiană şi în deplin acord cu mecanica clasicăneFtoniană. $ără a intra în amănunte care ar depăşi cu mult cadrulacestei lucrări, trebuie, totuşi, menţionat faptul că imaginea)olistă actuală a universului "conform căreia lumea nu poate% concepută decât prin prisma unei reţele universale decon%guraţii dinamice în care %ecare parte a universului

interacţionea(ă cu tot restul universului# acceptă existenţaunor interacţiuni instantanee "tot aşa cum acceptă po(iţiaprivilegiată a conştiinţei în acest univers#.

Ti'(u ".*u! )i u%i$i&#c/i%" " f0icii c"*ic#Din punctul de vedere al %(icii clasice, atît timpul cât şi

spaţiul au o existenţă obiectivă şi absolută, %indindependente faţă de particulele materiale existente precumşi faţă de interacţiunile considerate instantanee dintre

aceste particule. >paţiul este considerat ca %ind tridimensional şi putând %anali(at cu miloacele oferite de geometria euclidiană. &n ceea ce priveşte timpul, %(ica clasică aprecia(ă căacesta curge uniform de la trecut către viitor, pre(entul %indpunctul de întâlnire al acestor două domenii temporale. ?eoretic, evenimentele care se petrec în universulneFtonian pot % descrise cu extremă preci(ie cu autorulecuaţiilor mecanicii clasice. Deoarece universul neFtonian este în întregime cau(al, eleste şi perfect determinat, astfel încât evenimentele ce nu s-au produs încă pot % cunoscute plecând de la datelefurni(ate de evenimentele ce au avut dea loc. Acest cadru conceptual al %(icii clasice este de osoliditate impresionantă şi permite atât gânditorului cât şi



experimentatorului să opere(e cu certitudini într-o ordinedesăvîrşită. $i(ica clasică postulea(ă caracterul absolut al timpului,ceea ce înseamnă că %ecărui eveniment i se poate atribui în

mod univoc o valoare numerică unică, numită 7timp7, iartoate ceasurile vor % de acord asupra intervalului de timpcare desparte două evenimente. $i(ica clasică admite, de asemenea, caracterul uniform alcurgerii timpului. Dacă timpul nu ar curge uniform, ar apărea"şi ar putea % identi%cate prin experienţe# contradicţii întreefectele diferitelor legi care conţin timpul ca variabilă. >eştie, de exemplu, că acceleraţia poate % de%nită atât caderivata a doua "în raport cu timpul# a spaţiului parcurs deun obiect cât şi ca variaţia în timp a impulsului acelui obiect

raportată la masa lui. $aptul că, indiferent de metoda decalcul utili(ată, se obţine întotdeauna aceeaşi valoare aacceleraţiei, pledea(ă pentru uniformitatea curgerii timpului">tre)ler, +C2#. 5ste adevărat că lipsa contradicţiilor între efectelediferitelor legi ar putea % explicată şi admiţând o curgereneuniformă a timpuluiB în acest ca(, însă, ar % nevoie să seapele(e la ipote(e suplimentare. De exemplu, în ca(ulmenţionat ar trebui ca între masa obiectului care se mişcă şi

vite(a de curgere a timpului să existe relaţii speciale,capabile să masc)e(e neuniformitatea curgerii timpului.Aceste relaţii mutuale nu au fost, însă, descoperite şi, dat%ind numărul mare al unor asemenea necesare relaţiiipotetice, este mult mai probabil că, totuşi, timpul curgeuniform. $i(ica clasică admite că timpul curge uniform nu numaipentru un anumit obiect ci pentru toate obiectele şi acestfapt ne permite stabilirea unei ordini temporale precise aevenimentelor, prin constatarea simultaneităţii sausuccesiunii acestora. &n sfîrşit, %(ica clasică admite că timpul curge într-unsingur sens pe axa imaginară a direcţiei sale. eea ce5ddington a numit 7săgeată a timpului7 este orientată în modconstant şi permanent de la trecut către viitor.



Această conclu(ie este surprin(ătoare, deoarece legilemecanicii clasice nu pretind existenţa unui sens unic alcurgerii timpului iar evenimentele s-ar putea desfăşurafoarte bine şi dinspre viitor către trecut fără ca valabilitatea

acestor legi să %e afectată. &n general vorbind, toate legile %(icii rămîn valabile dacăsensul de curgere a timpului s-ar inversa " tot aşa cum arrămâne valabile dacă particulele ar % înlocuite deantiparticule, iar con%guraţia lor ar % înlocuită cu cea aimaginii lor în oglindă#.

S#%*u $# cu&1#&# " !i'(uui &n cartea sa 7?ime7s ArroFs7, 'orris "+C/0# menţionea(ă

nu mai puţin de cinci tipuri de 7săgeţi ale timpului7 şi anume,

săgeata termodinamică, săgeata cosmologică, săgeatapsi)ologică, săgeata asimetriei temporale a interacţiunilornucleare slabe şi săgeata electromagnetică. Ultimele douăcriterii care permit aprecierea sensului timpului se ba(ea(ăpe asimetria unor relaţii matematice "prea complicatepentru a % detaliate aici#. &n ceea ce priveşte *21#"!" !#&'$i%"'ic2 "sausăgeata entropică#, ea stabileşte sensul de curgere atimpului, raportându-l la tendinţa oricărui sistem i(olat de a

evolua către stări de de(ordine crescândă "sau, cum se maispune, către stări cu entropie crescută#. >e ştie că energiamişcării ordonate a unor particule are tendinţa de a se7degrada7, convertindu-se în cele din urmă în energia termicăa mişcărilor de agitaţie de(ordonată a acelor particuleB seştie, de asemenea, că energia, indiferent de natura ei, aretendinţa de a se distribui uniform între elementeleconstitutive ale unui sistem material.

u alte cuvinte, curgerea timpului încuraea(ă întotdeauna trecerea căldurii de la un corp mai cald cătreunul mai rece şi, în general, răspândirea uniformă a energiei

în masa unui sistem material.5xistă o tendinţă %rească a oricărui sistem ordonat de a

deveni mai puţin ordonatB această tendinţă se explică dinpunct de vedere probabilistic prin faptul că numărul dearanamente posibile ale particulelor ce pot da naştere stării



ordonate a unui sistem este mult mai mic decât numărularanamentelor care au ca re(ultat stări de(ordonate aleaceluiaşi sistem. Aceasta face ca sensul de desfăşurare întimp a evenimentelor naturale să %e ireversibil.

>e poate vorbi de o săgeată termodinamică a timpului. 5ade%neşte ca po(itiv acel sens de curgere a timpului carecorespunde succesiunii evenimentelor ce conduc sistemultermodinamic către o stare caracteri(ată printr-o distribuţieuniformă a substanţei şi a energiei. >ăgeata termodinamicăa timpului se mai numeşte şi săgeată entropică, deoarece, însistemele i(olate, procesele spontane şi ireversibile au care(ultat creşterea entropiei sistemelor. Nu trebuie ignorat, însă, faptul că, dacă ar primi energiedin exterior, sistemele termodinamice ar putea evolua în

mod diferit "şi c)iar în sens invers# faţă de cel asigurat deevoluţia lor spontanăB dacă drumurile urmate în cele douăsituaţii ar % identice "procesul dovedindu-se a % reversibil#, s-ar putea vorbi de o evoluţie în timp negativ a sistemului, înca(ul în care acesta ar parcurge în sens invers drumul uneitransformări termodinamice reversibile care a avut dea loc.&n acest ca(, săgeata termodinamică a timpului şi-ar inversasensul. ?recând peste faptul că în natură nu există procese

reversibile, inversarea sensului săgeţii termodinamice atimpului este împiedicată, aşa cum s-a mai spus, de valorileprobabilităţilor asociate desfăşurării evenimentelor,probabilitatea evoluţiei evenimentelor într-un anumit sens%ind mai mare decît cea pentru sensul opus. Diferenţa dintrevalorile acestor probabilităţi este cu atât mai mare cu câtsistemul termodinamic este alcătuit dintr-un număr maimare de particule. u toate acestea, caracterul probabilistical principiului == al termodinamicii permite inversarea, înanumite împreurări, a sensului de curgere a timpului. 3entrusisteme alcătuite dintr-un număr mic de particule, oasemenea sc)imbare are şanse reale de a avea loc înăuntrulunor intervale de timp şi al unor domenii spaţiale mici,datorită ponderii crescute a efectelor produse de !uctuaţiilelocale induse de agitaţia de(ordonată a moleculelor. Devin,astfel, posibile, concentrări spontane ale energiei în anumite



puncte ale sistemului şi, în aceste condiţii, se poate vorbi deo inversare trecătoare şi locală a sensului termodinamic altimpului, mai ales că primul principiu al termodinamicii nu seopune unei astfel de inversări "pentru simplul motiv că el nu

ia în considerare timpul şi, deci, nici sensul lui de curgere#. Asemenea inversări ale sensului de curgere a timpului nusunt, însă, limitate numai la domeniile microcosmice. *uând

în consideraţie nivelul macrocosmic al universului,@olt(mann însuşi nu excludea posibilitatea existenţei unorregiuni ale universului în care timpul să curgă într-o direcţieinversă celei pe care o apreciem a caracteri(a lumea cu caresuntem familiari(aţi. 'ulţi oameni de ştiinţă consideră că timpul are un începutcare coincide cu marea explo(ie a universului "7big bang7# iar

sensul curgerii timpului este determinat de modul în careevoluea(ă universul. >e vorbeşte, astfel, de o *21#"!2 c*'1ic2 atimpului, a cărei sens depinde de expansiunea sau decontracţia universuluiB toate datele con%rmă că universulnostru se a!ă în fa(a de expansiune. >ensul cosmologic al timpului este orientat astfel încâtviitorul să corespundă creşterii volumului ocupat de universla un moment dat. Nu este obligatoriu ca sensul

termodinamic al timpului să coincidă cu cel cosmologicdeoarece, dacă este posibil ca universul să % debutat printr-ostare extrem de ordonată iar expansiunea lui să %ecaracteri(ată de o de(ordonare continuă, este la fel deposibil ca universul să se % a!at în momentul marii explo(ii

într-o stare extrem de de(ordonată. &n acest din urmă ca(, pemăsura expansiunii cosmice, gradul de de(ordine ar putearămâne constant "ca( în care săgeata termodinamică atimpului ar lipsi, pur şi simplu# sau s-ar putea micşora,situaţie care ar impune ca sensul termodinamic al timpuluisă %e orientat invers faţă de sensul cosmologic. Acordând mai mult credit ipote(ei conform căreiaexpansiunii universului i se asocia(ă creşterea entropiei,suntem tentaţi să credem că, pentru moment, cele douăsensuri de curgere a timpului coincid.



Nu este exclus, însă, ca expansiunea universului să încete(e la un moment dat, tot aşa cum nu este imposibil ca,din acel moment, universul să înceapă să se contracte,pentru a sfârşi într-o nouă singularitate numită 7big crunc)7.

3resupunînd că, odată cu începutul unei asemeneacontracţii, entropia universului va începe să scadă, sensulcurgerii timpului se va inversa atât din punct de vederecosmologic cât şi termodinamic, iar ordinea temporală desuccesiune a evenimentelor se va inversa şi ea. Dacă îi dămcre(are lui 3rice "+C/C#, bătrânii vor renaşte din cenuşă, vor

întineri, sfârşind prin a deveni nenăscuţi, fără, însă, a sesi(asc)imbarea intervenită în sensul de curgere al timpului,deoarece propriul lor simţ al timpului va % el însuşi marcat desăgeata cosmologică a timpului. 3entru ei, lumea lor nu va

arăta foarte diferită de lumea noastră. >trămoşii noştri voraparţine viitorului nostru tot aşa cum noi vom face parte dinviitorul lor. )iar dacă universul, ca întreg, din considerentecosmologice, nu va trece în fa(a de contracţie, nu esteexclus ca părţi importante ale lui să o facă, iar planetanoastră ar putea % inclusă în această parte. &n contextul aşa numitei condiţii 7fără limită7 "aceastăipote(ă presupune, printre altele, măsurarea timpului cuautorul numerelor imaginare, adică introducerea unui timp

imaginar# universul poate să %e, în acelaşi timp, şi %nit şinelimitat. ondiţia 7fără limită7 lasă desc)isă posibilitatea caprocesul de creştere a entropiei să continue c)iar dacăuniversul ar începe să se contracte, deoarece nu esteabsolut obligatoriu ca fa(a de contracţie să %e o simplăinversare în timp a fa(ei de expansiune. &n aceste condiţiieste evident că, pe toată durata de existenţă a universului,sensul cosmologic şi cel termodinamic al timpului arcoincide. Aplicînd (&i%ci(iu "%!&(ic "conform căruia universuleste aşa cum este deoarece dacă ar % altfel noi nu amexista#, EaFing "+CC:# demonstrea(ă că numai atunci cândsensul săgeţilor termodinamice şi cosmologice ale timpuluicoincid, există condiţiile necesare pentru apariţia %inţelorraţionale. Demonstraţia lui se ba(ea(ă pe faptul că, foarteprobabil, direcţia timpului care permite creierului nostru să



îşi amintească evenimentele trecute este aceeaşi cu cea încare entropia creierului însuşi creşte, şi aceasta, deoarecefuncţionarea memoriei pare a % generatoare de entropietermodinamică "reacţiile bioc)imice care asigură

transformarea unor sinapse inter-neuronale în sinapseprivilegiate sunt exotermice şi produc o de(ordine mult maimare decât ordinea asociată interconectării neuronilor#.EaFing "+CC:# scrie 7Noi ne amintim lucrurile în ordinea încare creşte de(ordinea iar de(ordinea creşte cu timpuldeoarece noi măsurăm timpul în direcţia în care creşte ea7. >e poate vorbi, astfel, de existenţa unei *21#/i(*i31ic# a curgerii timpului care se referă la felul încare percepem trecerea timpului, mai precis, la faptul că neamintim evenimentele trecute şi nu pe cele viitoare.

Deoarece sensul psi)ologic este, aşa cum s-a arătat, întotdeauna aliniat atât sensului termodinamic cât şi celuicosmologic, este uşor de dedus, în conformitate cu principiulantropic, că existenţa noastră este posibilă numai încondiţiile în care sensul termodinamic al curgerii timpuluicoincide cu cel cosmologic.

P"&!icu"&i!2/i# !i'(uui +% f0ic" &#"!i,i*!2 >-a menţionat că %(ica clasică postulea(ă uniformitatea

curgerii timpului pentru toate obiectele. ?rebuie spus, însă,că premisele %(icii clasice pot % considerate valabile numai într-o lume a obiectelor de dimensiuni medii, animate demişcări ce se reali(ea(ă cu vite(e mult mai mici decât vite(aluminii. Numai la acest nivel de organi(are al universului sepoate bene%cia cu adevărat de cadrul conceptual al %(iciiclasice şi de determinismul ei. u cât ne îndepărtăm de această lume familiară nouă şiabordăm microcosmosul sau macrocosmosul, suntem siliţi sărenunţăm la tot mai multe certitudini şi să acceptăm că nicitimpul şi nici spaţiul nu sunt realităţi absolute şinesc)imbătoareB mai mult, ele nici nu pot exista în absenţaobiectelor şi particulelor materiale şi a câmpurilor de forţe.De asemenea, geometria euclidiană trebuie să lase loculunor geometrii neeuclidiene.



onform teoriei relativităţii restrânse, universul estecvadri-dimensionalB continuul spaţiu-timp are trei dimensiuniale spaţiului şi o a patra a timpului. &n aceste condiţii, atâttimpul cât şi spaţiul nu mai pot avea o existenţă absolută, %e

şi numai pentru că %ecare coordonată a spaţiului depinde decelelalte două precum şi de coordonata temporală, iar timpuldepinde explicit de coordonatele spaţiale. onform teoriei relativităţii, timpul curge mai încet pentruun obiect care se mişcă foarte repede. Astfel, frecvenţa f apulsaţiilor inimii unei persoane a!ate în mişcare cu vite(a bc"unde b este cuprins între şi + iar c este vite(a luminii învid#, apare unui observator în repaus ca %ind f M f "+ - b2#+;2

"unde f este pulsul persoanei în repaus. &n ca(ul extremcând b M + "adică atunci când persoana s-ar mişca cu vite(a

luminii#, observatorul ar constata că frecvenţa pulsuluicălătorului devine egală cu (ero, cu alte cuvinte, că inimacălătorului încetea(ă să mai bată. ?ot astfel, un observator,a!at în repaus relativ faţă de un ceasornic a!at în mişcare,va constata că limbile acestuia se rotesc mai încet decât celeale propriului său ceas. Această constatare nu este o ilu(ie. 5ste cunoscut paradoxul gemenilor, conform căruia unom revenit pe pământ la întoarcerea dintr-o deplasareefectuată în cosmos cu vite(e apropiate de vite(a luminii, va

avea surpri(a să-şi găsească fratele geamăn "în ca(ul în careare un frate geamăn, desigur..# mult mai bătrân decât el.Deşi paradoxul gemenilor nu a fost con%rmat experimentalc)iar în termenii în care a fost enunţat, valabilitatea lui esteatestată de re(ultatele măsurătorilor privind durata de viaţăa unor particule sub-atomiceB timpul mediu scurs pînă lade(integrarea acestor particule creşte de +,< ori dacă ele semişcă cu / din vite(a luminii şi de < ori dacă ele atingCC din vite(a luminii. Dar timpul poate curge neuniform şi din cau(ă că, aşacum prevede teoria generali(ată a relativităţii, suprafaţacontinuului spaţiu-timp este curbată ca urmare a forţelorgravitaţionale, iar ra(a de curbură diferă din loc în loc, înfuncţie de densitatea masică locală. >e poate spune căsuprafaţa curbată a spaţiu-timpului se 7mulea(ă7 pe (onele



de densitate crescută a materiei, astfel că nu există (onevide în univers. ?impul curge mai încet la nivelul mării decât la altitudine.EaFing "+CC:# menţionea(ă un experiment efectuat în

+C2 cu autorul a două ceasuri foarte exacte plasate la ba(aşi la vârful unui turn. &ntr-adevăr, ceasul de la ba(a turnuluirămânea în urmă faţă de cel de la vârf "de această variaţie avite(ei curgerii timpului cu altitudinea se ţine seama încoordonarea prin sateliţi a navigaţiei aeriene#. Dacă un ceasornic se apropie de un corp masiv, timpulmăsurat de respectivul ceasormic pare să curgă mai încetconform constatării unui observator în repaus, deşiobservatorul n-ar sesi(a nimic în acest sens dacă s-ardeplasa solidar cu ceasul. &n ca(ul extrem în care ceasornicul

aunge în vecinătatea unei stele a!ate în colaps gravitaţional"o gaură neagră#, limbile ceasului par a sta pe loc pentruobservatorul terestru, dar se mişcă normal pentru posesorul"şi purtătorul# ceasornicului. ?impul de existenţă a stării decolaps gravitaţional este %nit pentru cel care se a!ă acolo,dar pentru observatorul terestru este in%nit, deoarece pentruel timpul stelei încetea(ă să mai curgă. Din cele de mai sus reiese că %(ica modernă nu maiignoră existenţa observatoruluiB timpul şi spaţiul pe care le

măsoară un observator diferă, în general, de valorile similaremăsurate de alt observator. 5venimente simultane pentru unobservator pot apărea ca succesive pentru un altul.5venimentele nu par a se succeda, în realitate, într-oanumită ordineB ordinea există numai din punctul de vedereal observatorului. &n fapt, în %(ica modernă, timpul şi spaţiuldevin simple elemente de limba, care permit observatoruluisă descrie segmentul de univers pe care îl cercetea(ă. &n lumea sub-atomică se legitimea(ă noţiunea de timpnegativ, compatibilă cu cea de timp po(itiv. 9 particulă carese mişcă înainte în timp po(itiv este ec)ivalentă cuantiparticula ei care se mişcă înainte în timp negativ. &nlumea sub-atomică apare, astfel, o simetrie completăreferitoare la direcţia şi sensul de curgere al timpului. 3entruparticulele sub-atomice nu există 7înainte7 sau 7după7.



*umea fotonilor, în care particulele sunt identice cuantiparticulele, este atemporalăB pentru ea timpul, pur şisimplu, nu există. ?rebuie subliniat faptul că în lumea sub-atomică

acţionea(ă legi speciale cu caracter cuantic. Aici, %(icaclasică se dovedeşte incapabilă să explice fenomenele careau loc, încercările în acest sens conducând la paradoxuri.$aptul că o particulă materială poate exista ca atare,ocupând un volum in%m dar %ind în acelaşi timp şirăspândită în spaţiu "sub formă de undă# într-un volum multmai mare, contra(ice un principiu fundamental al logiciibivalente "cel al identităţii#. Nu trebuie să ne mire, în acestecondiţii, că faimoasa maşină a timpului, atât de frecvent

întâlnită în literatura ştiinţi%co-fantastică pare a %, totuşi,

reali(abilă la nivel microcosmic unde domneşte principiulnedeterminării al lui Eeisenberg, alături de principiuleinsteinian al relativităţii. &ntr-un articol apărut în +CC "A)aronov et al.# estepre(entată sc)ema de principiu a unei maşini cuantice carear putea permite translaţia obiectelor în timp. *a ba(afuncţionării acestei maşini a timpului stă o operaţiefundamentală în mecanica cuantică, şi anume, superpo(iţia,adică obţinerea unei re(ultante a unor situaţii %(ice în

condiţiile indeterminismului la scară sub-atomică. ?ranslaţia în timp ar deveni posibilă datorită unei relaţiidirecte dintre forţele "în sens generali(at# implicate înproducerea fenomenului cuantic şi durata de aplicare aacestor forţe. Astfel, dublarea forţei ar avea acelaşi efect cudublarea duratei sale de aplicare. Dacă se suprapun câtevasituaţii care se reali(ea(ă în anumite intervale de timp, s-arputea obţine prin superpo(iţie o re(ultantă caracteri(ată deun interval de timp mai mare sau mai mic decât oricare dinintervalele de timp ale evenimentelor suprapuse, iarsistemul ar putea %, astfel, împins către viitor sau cătretrecut. 3ractic, maşina cuantică a timpului creea(ă situaţia încare timpul scurs într-un anumit loc depinde în modmăsurabil de potenţialul forţelor gravitaţionale în acel loc.>istemul cuantic studiat ar urma să %e înc)is într-un înveliş



sferic masiv a cărui ra(ă poate % mărită sau micşorată.'aşina descrisă ar funcţiona numai atunci când stareacerută de superpo(iţie s-ar reali(a prin efectul proceselorcuantice aleatorii şi ar avea ca re(ultat deplasarea către

viitor sau către trecut a unui sistem care, însă, trebuie să %emicroscopic, deoarece superpo(iţia necesită o coerenţă careeste extrem de problematică pentru sisteme macroscopice.

Ti'(u .i1ic )i !i'(u (*i31ic $iinţele vii par a dispune de un simţ al timpului care leface capabile să extragă numai 7felia7 îngustă a pre(entuluidin continuul spaţiu-timp, care conţine totalitateaevenimentelor care au avut sau care vor avea loc vreodată.

Unii autori se referă la un aşa numit timp biologic, legat

de trăsături fundamentale ale vieţii, cum sunt metabolismul,reproducerea, excitabilitatea, creşterea, de(voltarea etc. ?impul biologic este adesea pus în antite(ă cu timpulcronologic, prin acesta din urmă înţelegându-se timpulabsolut, uniform şi unidirecţional al %(icii clasice. >pre deosebire de timpul cronologic, curgerea timpuluibiologic nu pare a % uniformăB ea diferă de la specie laspecie şi de la individ la individ. @ergson aprecia(ă că, dacăpentru materia nevie există un singur timp "cel %(ic sau

cronologic#, %ecare organism îşi are propriul său timp carecurge cu o vite(ă proprie şi, mai mult decât atât, variabilă înfuncţie de diferitele etape ale vieţii.

?impul biologic pare să depindă de ritmul de desfăşurareal proceselor metabolice precum şi de modul de receptareconştientă sau subconştientă de către organismele vii acurgerii timpului cronologic . ?impul biologic al unui individ se măsoară pe o scarăcronologică ce depinde de vârsta acelui individ sau, maigeneral spus, de intervalul mediu de timp cronologic cuprins

între momentul naşterii şi cel în care mor în mod obişnuitindivi(ii aparţinând acelei specii. *ecomte de NouO introduce noţiunea de cuante de timp,a căror mărime este proporţională cu durata maximă a vieţiirepre(entanţilor unei specii.



*apiPue a%rmă că %ecare individ măsoară timpul înunităţi proprii. Unităţile de timp biologic, exprimate prin timpcronologic, nu pot % oricât de mici, deoarece fenomenelebiologice au nevoie de un interval de timp su%cient de mare

pentru a se desfăşura în întregimeB fracţiuni mai mici de timppot caracteri(a numai fenomenele rapide %(ice şi c)imicecare participă la reali(area procesului biologic propriu (is. &nbiologie, momentul pre(ent nu este doar un punct de contact

între trecut şi viitor, ci are o anumită durată, este o cantitatesau o cuantă de timp. 'omentul biologic al unui individ afost de%nit ca %ind intervalul minim de timp cronologic carepoate % sesi(at ca atare de către acel individ "Qittenberger,+C/+#. >e pare că organismele sunt în(estrate cu un simţ

înnăscut al timpului. 5xistenţa apriorică a noţiunii de timp nupoate % exclusă atâta vreme cât pare sigur că multevieţuitoare "şoarecii, de exemplu# se nasc în(estraţi, printrealtele, cu un mod de reacţie care exprimă frica faţă deinamicii lor de moarte "pisicile, de pildă# c)iar dacă îi vădpentru prima dată în viaţă. Kieţuitoarele par a dispune destructuri mentale înnăscute care le permit să perceapăspaţialitatea, temporalitatea şi, probabil, cau(alitatea. Unităţile de timp nu corespund unor intervale identice de

timp cronologic la toţi indivi(ii aceleiaşi specii sau c)iar laacelaşi individ în diferite perioade ale existenţei sale.@acman "+C:2# "citat în >ă)leanu, +C<:# de%neşte noţiuneade timp organic ca pe o funcţie logaritmică a timpuluicronologic. 5l pleacă de la un postulat conform căruialogaritmul vite(ei de creştere a unui organism esteproporţional cu pătratul logaritmului timpului cronologic.@acman observă o analogie între timpul organic şi timpuldinamic introdus în cosmologie de către 'ilne "citat în>ă)leanu, +C<:# şi aunge la conclu(ia conform căreia viaţaorganismelor se desfăşoară într-o lume logaritmică. Dincalculele lui reiese că, odată cu trecerea anilor, timpulcronologic se comprimă, sau, altfel spus, se accelerea(ă, iaraccelerarea lui este o funcţie crescătoare pe tot parcursulvieţii. Astfel, unei unităţi de timp organic îi corespunde untimp cronologic de ,0 ori mai mare dacă omul are 0 de ani



decât dacă ar avea numai + ani. 3entru un copil de şaseani, un an cronologic este perceput ca un interval foarte lungde timp, egal cu a şasea parte a duratei vieţii sale până înacel moment. Un bătrân în vîrstă de / de ani percepe un an

cronologic ca pe a opt(ecea parte a vieţii sale şi, evident,acel an nu i se pare c)iar atât de lung cum i se parestrănepotului lui. ?impul biologic poate % pus în relaţie cu vârsta biologică,aceasta %ind o noţiune complementară vârstei cronologice aorganismelor. =ndivi(i cu aceeaşi vârstă cronologică pot aveavârste biologice diferite în funcţie de istoria vieţii lor precumşi de vite(a cu care se desfăşoară procesele de senescenţă

în organismul lor. Un alt domeniu în care este implicat timpul biologic este

cel al bioritmurilor. &n ciuda multor abordări neştiinţi%ce aproblemei bioritmurilor, abordări care au condus la conclu(iifalse, este evident că multe fenomene biologice au oevoluţie ciclică în timp şi se repetă la intervale regulate, fărăsă poată % întotdeauna identi%cat un factor exterior care săle declanşe(e sau să le sincroni(e(e. De exemplu, ritmulcircadian permite o mai bună adaptare a vieţuitoarelor lasuccesiunea noapte-(i, dar el există independent de aceastăsuccesiune.

>e pare că Drosofla melanogaster "musculiţa de oţet#dispune de o genă capabilă să asigure succesiuneaevenimentelor biologice pe durata unei (ile şi nu este exclusca toate organismele să posede gene similare sau c)iar geneimplicate în ordonarea într-un anumit fel ca evenimentelorde-a lungul unor intervale de ordinul lunilor, al anilor, aldeceniilor sau al secolelor. Asemenea gene ar puteadeclanşa, în anumite momente ale vieţii, procese camenopau(a, andropau(a, involuţia timusului precum şi

îmbătrânirea şi moartea organismului. Un foarte interesant ceas biologic este acela carelimitea(ă numărul divi(iunilor succesive ale celulelorsomaticeB aşa cum se va arăta în capitolul despresenescenţa clonală, piesele acestui ceas par a % locali(ate întelomerele cromo(omilor iar defectarea ceasului ar putea



duce, printre altele, la degenerarea malignă a celulelorsomatice. &n ceea ce priveşte timpul psi)ologic, caracterul luisubiectiv este evidentB @enussi "citat în >ă)leanu, +C<:#

distinge un timp subiectiv, a cărui curgere ar depinde de7umplerea7 lui cu evenimente. &ntr-adevăr, timpul psi)ologicpare să depindă de densitatea evenimentelor trăite precumşi de cantitatea de informaţii recepţionate sau transmise.>porirea cantităţii de informaţie procesată pe unitate de timpcronologic duce la o dilatare a timpului psi)ologic. După

R.Seman "+C0/# "citat de >ă)leanu, +C<:# ar trebui utili(ată în asemenea situaţii noţiunea de timp gnoseologic. Densitatea evenimentelor este, fără îndoială, principalulmodulator al timpului psi)ologic. 3rofesorul Kictor >ă)leanu

scria în +C<: următoarele4 7ând ni se pare că timpul trecerepede sau încet "în situaţii în care avem prea multe dere(olvat, respectiv, atunci când aşteptăm nerăbdători#această apreciere se face în raport cu standarde deproductivitate evenimenţială. ând apreciem timpul care atrecut, mai adăugăm criterii legate de reali(ări şi desperanţe, îndeplinite sau nu, de caracterul favorabil saunefavorabil al situaţiilor etc. 9 (i de post este mai 7lungă7decât o (i de distracţii. 3articularităţile informaţionale ale

vieţii psi)ice fac ca timpul psi)ologic să curgă neuniform,capricios dar nu aleator, putând suporta servituţile timpuluiorganic dar putându-se regla şi după modelulcronometrărilor %(ice. 3si)icul are capacitatea de a reali(a oaccelerare a timpului său propriu pentru o mai bunăexplorare a resurselor permise de mecanismele %(ice care îlservesc. &n felul acesta, odată cu trecerea timpului,productivitatea "psi)ică, socială, culturală# a timpului %(ic şia timpului organic pot creşte, persoana adultă reali(ând,virtual, o densi%care temporală a creativităţii7. După Eenri @ergson, noi traducem timpul trăit într-oproiecţie spaţialăB locali(ăm impresiile şi sentimentelenoastre într-un fel de spaţiu determinat, numit timpspaţiali(at sau spaţiu-timp. Adevăratul 7eu7, însă, trăieşte

într-un timp veritabil, numit 7durată pură7. ?impul spaţiali(atse caracteri(ea(ă printr-un determinism ce leagă



repre(entările solidi%cate ale trăirilor. Durata pură aparţinesu!etului şi este o dimensiune a libertăţii umane. >oren Jieregaard vorbeşte de 7clipă7, care este oruptură existenţială a timpului datorită străpungerii timpului

de către o deci(ie liber luată. 5xistenţa însăşi este ţâşnirealibertăţii responsabile, actul liber al omului care nureacţionea(ă la ceva ci inaugurea(ă de %ecare dată un

început absolut. Deşi omul acţionea(ă în timp, actul său nuexistă în timpB există acolo doar efectele actului său. 3rinactul său, omul traversea(ă timpul, căruia îi produce oruptură existenţială. ?rebuie să ţinem seama, însă, că pentru un om obşnuiteste extrem de greu "dacă nu imposibil# să-şi imagine(e cumarată un spaţiu tetradimensional şi modul în care s-ar

reali(a curbura gravitaţională a spaţiu-timpului. 9rganelenoastre de simţ nu sunt construite pentru a explorauniversuri cu mai mult de trei dimensiuni spaţiale. 5ste, deasemenea, di%cil de imaginat curgerea timpului po(itivsimultan cu cea a timpului negativ în lumea sub-atomică şiatemporalitatea desăvârşită din lumea fotonilor sau din ceeace s-ar putea numi perioada anterioară big bang-ului.

u toate acestea, particularităţile timpului şi ale curgeriisale, aşa cum au fost menţionate mai sus, au un impact

deosebit asupra spiritului celui care se arată interesat să lecunoască. &n lucrarea sa 7>pirit şi materie7 "+C/#,>c)rTdinger scria 7?impul este stăpânul nostru cel mai sever,cel care, în aparenţă, restrânge existenţa %ecăruia dintre noi

în nişte limite înguste de <-/ de ani. 5ste o mare uşurarecând ţi se îngăduie să nu iei în serios programul acestuistăpân, până atunci inatacabil, să-ţi baţi oc de el măcar unpic7. &ntr-o cuvântare ţinută cu oca(ia morţii prietenului său'ic)ele @esso, 5instein spunea4 7'ic)ele a părăsit aceastălume ciudată înaintea mea. 3entru noi, %(icienii, distincţiadintre trecut, pre(ent şi viitor este o ilu(ie, deşi unapersistentă7.

$aptul că sunt posibile împreurări în care ordinea deapariţie a evenimentelor să-şi piardă sensul, iar ceea ceconsiderăm noi trecut şi viitor să coexiste într-un continuu



care ne gă(duieşte şi pe noi, lasă spaţii largi gândirii şiimaginaţiei, dacă nu c)iar şi încercărilor de a trece laexplorarea reală a timpului în ambele sale direcţii.

apitolul 2

PRESIUNEA TIMPULUI ŞI FORMELE EI DEMANIFESTARE

C"&"c!#&## $#f%i!&ii "# (&#*iu%ii !i'(uui

>tructura şi proprietăţile oricărui obiect se modi%că pemăsura trecerii timpului.

După trecerea unui interval de timp, obiectul nu va mai %identic cu cel de la începutul intervalului, c)iar în condiţiile încare el ar % complet i(olat de mediul exterior deoarece,conform principiilor termodinamicii, c)iar şi într-un sistemi(olat pot avea loc în mod spontan transformări care conduc

la omogeni(area şi la uniformi(area sistemului. Acesteprocese se desfăşoară ca urmare a existenţei unor 7tensiuni7

în sistem numite forţe termodinamice, repre(entate degradienţii unor parametri intensivi de stare cum sunttemperatura, presiunea, concentraţia, potenţialul electricetc. &n sistem vor avea loc !uxuri termodinamice, adicădeplasări de căldură, electricitate, substanţă etc., până cândparticulele sistemului se vor găsi în acele po(iţii care le oferă

posibilitatea de a reali(a numărul maxim de legături %(ico-c)imice în condiţiile date. >istemul se va îndrepta cu o vite(ă%nită către starea în care energia lui liberă "adică acea partea energiei sale interne care se poate transforma în lucru util#atinge valoarea minimă. 9biectul se învec)eşte sau

îmbătrâneşte de la sine, fapt manifestat prin sc)imbarea întimp a structurii şi a proprietăţilor lui.



După cum se ştie, corpurile solide sunt afectate întotdeauna de defecte ale reţelei cristaline, %e sub formanodurilor de reţea neocupate de particule, %e sub cea a unorparticule a!ate între noduri. 3e măsura trecerii timpului, ca

urmare a vibraţiilor reţelei cristaline şi a mişcării de agitaţietermică a particulelor, aceste defecte migrea(ă prin corpulsolid şi au tendinţa de a se contopi atunci când drumurile lorse intersectea(ă. După un timp su%cient de lung, determinatde di%cultăţile deplasării defectelor prin reţea şi de şanseleintersectării traiectoriilor lor, obiectul solid va % bră(dat delinii şi plane de dislocaţie iar proprietăţile lui mecanice vor %alterate. 9biectul solid va îmbătrâni.

'aterialele plastice tind să se rigidi(e(e cu timpuldatorită creşterii la nivel molecular a numărului de legături

intra şi inter catenare precum şi datorită unei tendinţespontane de cristali(are. Aceste transformări nu sunt instantanee, deoarece elepresupun deplasări de particule precum şi reacţii %(ico-c)imice care se desfăşoară cu o vite(ă %nită şi necesită timp.Acest timp creşte dacă particulele, în loc să aborde(e drumulcel mai scurt, se deplasea(ă pe trasee caracteri(ate defrecvente sc)imbări de direcţie "provocate, de exemplu, decoli(iuni cu alte particule care se agită termic#. 3entru a se

angaa într-o reacţie c)imică sau pentru a trece dintr-ocon%guraţie stabilă în altă con%guraţie stabilă, o moleculăeste nevoită să aştepte până când, printr-un concursfavorabil de împreurări, va primi din partea mediului

înconurător energia necesară. u alte cuvinte, moleculeletrebuie să aştepte producerea pur întâmplătoare a unei!uctuaţii termodinamice su%cient de intensă c)iar înimediata lor vecinătate, care să le transmită energianecesară tran(iţiei.

Acest timp de aşteptare poate % de ordinul fracţiunilor desecundă, dar şi de ordinul secolelor sau mileniilor şi, aşa cumse va arăta mai departe, poate % calculat pe ba(a legilor%(icii. Un bun exemplu care ilustrea(ă cele de mai sus este celpropus de >c)rTdinger "+C/#. Un amestec alcătuit din doii(omeri ai alcoolului propilic şi anume, i(omerul + "E8-



E9E-E8# şi i(omerul 2 "E8-E2-E2-9E#, va sfârşi, cutimpul, prin a conţine numai cel de al doilea i(omer, şiaceasta deoarece con%guraţia i(omerului 2 corespunde unuinivel de energie mai mic în comparaţie cu con%guraţia

primului i(omer, iar sensul în care au loc tran(iţiile spontaneeste cel de la stări cu energie mai mare către stări cu oenergie mai mică. 3entru a putea avea loc o astfel detran(iţie este necesar, însă, ca, mai întâi, moleculai(omerului + să primească din partea mediului înconurător oanumită cantitate de energie numită energie de activare.3entru aceasta, molecula i(omerului + va % obligată săaştepte până când, în microregiunea în care se a!ă se vor %

întrunit condiţiile favorabile unei !uctuaţii termice po(itivede amploarea necesară procesului de activare.

5voluţia sistemelor i(olate către stări caracteri(ate de oenergie liberă minimă este previ(ibilă şi inevitabilă.

5ste de la sine înţeles că nimic din afară nu este înmăsură să intervină în evoluţia unor sisteme i(olatetermodinamic, astfel încât se poate spune că doar timpuleste unica variabilă independentă în raport cu care se poatedescrie îmbătrânirea ireversibilă a acestor sisteme i(olate. &n acest sens, expresia metaforică de 7presiune a timpului7se usti%că, deoarece timpul pare să %e singurul factor ce

controlea(ă şi garantea(ă evoluţia ireversibilă a sistemuluiconsiderat. Acest fapt este într-atât de adevărat încât, aşacum s-a arătat în capitolul precedent, sensul de evoluţiespontană a proceselor ce se desfăşoară într-un sistemtermodinamic este cel care decide sensul curgerii timpului,stabileşte săgeata termodinamică a timpului. &n ca(ul sistemelor nei(olate lucrurile se complică,deoarece transformările lor pot avea orice sens dedesfăşurare, în funcţie de aportul de energie şi de entropiedin exterior. 5xistă, astfel, posibilitatea ca sistemul să nu

îmbătrânească odată cu trecerea timpului sau c)iar să7întinerească7.

De asemenea, în ca(ul sistemelor nei(olate, presiuneatimpului "aşa cum va % de%nită în acest capitol# se poatereali(a nu numai prin fenomene intrinseci obiectului ci şi prinacele in!uenţe exterioare pe care obiectul considerat nu le



poate evita în condiţiile date în care se a!ă "de exemplu,câmpul gravitaţional, radiaţiile cosmice etc.#.

&n ca(ul sistemelor vii, la toate acestea se adaugăefectele atacului c)imic declanşat de numeroase specii

moleculare reactive "printre care un loc de frunte îl ocupăradicalii liberi# şi efectele unor substituţii i(otopice înăuntrulunor biomolecule. =nevitabilitatea unor asemenea efecteprovine din faptul că organismele sunt obligate să preia dinmediul înconurător substanţe "alimente, apă şi oxigen# caresunt surse potenţiale de radicali liberi şi de i(otopi grei,pentru a nu vorbi de faptul că viaţa nu este posibilă fărădesfăşurarea miilor de reacţii c)imice care alcătuiescmetabolismul celular de pe urma cărora apar, printre altele,numeroşi produşi intermediari de reacţie foarte agresivi.

3resiunea timpului are ca re(ultat u(ura inevitabilă aobiectelor, c)iar dacă acestea se mulţumesc doar să existe,imobile şi inactive în timp. Această u(ură este mult maiaccentuată dacă obiectul considerat este o parte a uneimaşini a!ată în funcţieB creşterea gradului de u(ură devineexponenţială din momentul în care se instalea(ă un cercvicios în care alterarea funcţiei provoacă alterări alestructurilor iar acestea generea(ă, la rândul lor, noi alterăriale funcţiei.

5ste de la sine înţeles că obiectele, în general, şistructurile vii în particular, sunt expuse şi riscului de adeveni victime ale unor accidente grave care duc ladistrugerea lor parţială sau totală. 3rintre astfel de accidentese numără rupturi sau (drobiri, incinerări, otrăviri, inaniţie,atacuri biologice "din partea viroi(ilor, a viruşilor, abacteriilor, a para(iţilor#, mergând până la uciderea %inţelorvii de către agresori sau animale de pradă. 9rganismele caresupravieţuiesc, totuşi, unor astfel de accidente rămânmarcate de sec)ele, iar ritmul lor de îmbătrânire creşte. utoate acestea, accidentele astfel de%nite nu pot % incluse înrândul proceselor care reali(ea(ă presiunea timpului,deoarece ele au caracter conunctural şi pot % evitate cu maimultă sau mai puţină uşurinţă. Din cele de mai sus re(ultă că presiunea timpuluiexercitată asupra unei anumite clase de obiecte "vii sau



nevii# se reali(ea(ă prin procese care trebuie să respecteurmătoarele criterii4 a# să afecte(e, fără excepţie, toate obiectele aparţinândacelei categorii, indiferent de momentul şi de locul în care s-

ar a!a aceste obiecteb# să acţione(e la nivel molecular, în mod difu( şialeatoriu, atât în spaţiu cât şi în timp c# să se solde(e cu modi%cări ireversibile ale compo(iţiei,conformaţiei sau con%guraţiei moleculelor afectate precumşi a modului de aranare al acestor molecule în structurisupramoleculare d# să favori(e(e acumularea în timp a moleculeloralterate, a impurităţilor, a defectelor etc. e# să %e inevitabile, în sensul că atât procesele în discuţie

cât şi efectele lor să %e de neînlăturat "la nivelulcunoştinţelor şi al te)nicii (ilelor noastre#

&n ca(ul structurilor vii nu este exclusă "ba c)iar, dupăunii, este foarte probabilă# posibilitatea desfăşurării unorprocese controlate genetic, care duc la senescenţăB acesteprocese nu pot % incluse în rândul celor care alcătuiescpresiunea timpului, deoarece nu respectă cel de al doileacriteriu menţionat mai sus, %ind neîntâmplătoare "ca urmarea predeterminării lor spaţiale şi temporale#.

P&i%ci("## 4&'# $# '"%i4#*!"&# " (&#*iu%ii!i'(uui "5 "1i!"/i" !#&'ic2 " '#cu#&

>e ştie că la temperaturi mai mari de (ero absolut "-2<8,+#, moleculele sunt animate de mişcări care pot % detranslaţie "de-a lungul celor trei direcţii ale spaţiului#, derotaţie "în urul a două axe# precum şi de vibraţie în urulunei po(iţii %xe "în total, şase grade de libertate de mişcare#.5nergia acestor mişcări depinde de temperatură. onform principiului ec)ipartiţiei energiei, energiacinetică medie care măsoară mişcarea moleculei de-a lungulunui grad de libertate este ?;2 unde este constanta lui@olt(mann "+,8/.+-28 R;J# iar ? este temperatura absolută asistemului din care face parte molecula. Kaloarea produsului? este, pentru temperatura de 8< "8+ J#, :,8.+-2+ R sau



,2< eK "un electron-volt %ind energia cinetică de +,.+-+C R pe care o dobândeşte un electron sub in!uenţa uneidiferenţe de potenţial electric de + volt#. &ntr-un corp a!at la această temperatură există şi

molecule care au energii superioare sau inferioare valoriicalculate mai sus "care este o valoare medie#. 'oleculelecare participă la reali(area presiunii timpului sunt mai alesacelea care au energii mai mari "sau mult mai mari# decâtenergia medie şi aceasta în ciuda faptului că ele sunt cu atâtmai puţine cu cât au energii mai mari. Desigur, nu estevorba de mereu aceleaşi molecule ci de molecule caredobândesc la un moment dat energii mari iar acestea suntmereu altele ca urmare a transferului de energie de lamoleculă la moleculă, prin ciocniri neîncetate.

9 structură biologică normală presupune o compo(iţieatomică şi o con%guraţie normale "în conformitate cuinstrucţiunile genetice# a moleculelor care intră în alcătuireaei precum şi o dispunere a acestor molecule în conformaţiitridimensionale corecte. >c)imbările care pot surveni, atât la nivelul con%guraţieistabile a unei molecule cât şi la cel al conformaţiei unei "sauunor# macromolecule, necesită, pentru a % iniţiate, energii deactivare constând în creşterea energiei moleculei sau a

macromoleculei cu un număr Q de ouli şi având ca re(ultatatingerea unui nivel superior de energie. 3robabilitatea ca molecula să %e ridicată la acest nivelsuperior de energie, ca urmare a ciocnirilor ei cu altemolecule, depinde de surplusul necesar de energie Qprecum şi de temperatura medie a sistemului ?. Aceastăprobabilitate poate % exprimată şi prin 7timpul de aşteptare7care repre(intă intervalul mediu de timp necesar pentru ca

în vecinătatea moleculei să apară o !uctuaţie termică înmăsură să ofere surplusul cerut de energie. Acest timp deaşteptare este cu atât mai mare cu cât raportul Q;? estemai mareB de fapt, timpul de aşteptare depinde exponenţialde acest raport conform relaţiei t M t e Q;? unde t este oconstantă având valoarea cuprinsă între +-+8 şi +-+: s.



9 asemenea funcţie exponenţială este folosită pentru aevalua probabilitatea ca o cantitate de energie Q să seacumule(e accidental într-un punct din sistem. >e poate calcula că, de exemplu, pentru QM8 ?, timpul

de aşteptare este de ,+ s dar creşte la + luni pentru QM0? şi la 8. de ani pentru QM ? ">c)rTdinger, +C/#. 3entru ca asemenea salturi energetice să contribuie cuadevărat la reali(area presiunii timpului este necesar ca elesă %e su%cient de mari pentru a putea produce o sc)imbaresemni%cativă a con%guraţiei moleculelor "şi nu numaivibraţii, capabile doar să le anime pentru un timp#.

&n al doilea rând, sc)imbarea de con%guraţie trebuie să%e stabilăB cu alte cuvinte, revenirea la vec)ea con%guraţiesă %e imposibilă sau foarte di%cilă. Numai în acest mod

efectele presiunii timpului se pot menţine şi acumula în timp.3entru aceasta este nevoie, aşa cum s-a arătat mai sus, deegalarea sau depăşirea unui prag energetic, iar acestecreşteri de energie pot % reali(ate doar dacă moleculadobândeşte energia necesară dintr-o sursă exterioară ei"agitaţie termică, radiaţii, reacţii c)imice etc.#.

?oate trecerile fără prag de la o con%guraţie la alta sereali(ea(ă în mod continuu, sub forma unor simple !uctuaţii,şi nu pot avea un efect durabil, deoarece sunt urmate

imediat de revenirea la starea iniţială, sistemul alunecândspontan de la o stare de energie mai mare la o starecaracteri(ată de un nivel inferior de energie.

.5 B'."&$"'#%! 4!%ic )i c&(u*cu"& 9rice formă de viaţă are de suportat efectul radiaţiilorioni(ante şi neioni(ante, provenite %e din mediul

înconurător, %e din însăşi substanţa care alcătuieştestructura vie. &n ca(ul în care particulele incidente au energii cineticemai mici de + eK, ele vor reuşi doar să ridice unii dintreelectronii moleculei bombardate pe nivele superioare deenergie, fără a putea, însă, să-i scoată din edi%ciile atomiceşi moleculare cărora le aparţin, şi aceasta deoarece energiaminimă de ioni(are a principalelor specii atomice care



compun materia vie "E,9,N,,3,> etc# este de ordinul a +eK.

Aceste radiaţii se numesc radiaţii neioni(anteB energia loreste, însă, su%cientă pentru a putea declanşa reacţii

fotoc)imice "îndeosebi, polimeri(ări, depolimeri(ări şii(omeri(ări ale macromoleculelor#. Un ca( special îlconstituie dimeri(area ba(elor a(otate ale aci(ilor nucleici,mai cu seamă dimeri(area timinei sub acţiunea ra(elorultraviolete, proces care are consecinţe grave asupracelulelor afectate deoarece împiedică desfacerea lanţurilorcomplementare ale acidului de(oxiribonucleic "ADN# şireplicarea ulterioară a acestuia. 1adiaţiile ioni(ante, alcătuite din fotoni sau din alteparticule care transportă o energie cinetică mai mare de +

eK, sunt capabile să producă efecte mult mai grave asuprastructurii şi funcţiei materiei vii decât radiaţiile neioni(ante. &n maoritatea ca(urilor, impactul radiaţiilor ioni(ante custructurile vii se face prin transfer de energie de laparticulele incidente către moleculele de apă, deoarecemoleculele de apă au cea mai mare şansă să %e nimerite,%ind cele mai numeroase şi mai răspândite molecule dinsistemul viu. în urma acestui transfer de energie, moleculade apă pierde un electron şi devine ionul po(itiv E29V care

se va descompune curând în ionul de )idrogen EV

şi înextrem de periculosul oxidril neutru 9EW, socotit ca %ind celmai nociv radical liber "prin radical liber se înţelege un atom,un grup de atomi sau o moleculă care au în învelişul lorelectronic un electron cu spinul necompensat#. 5lectronul smuls moleculei de apă are o importantăenergie cinetică şi, parcurgând câţiva nanometri, produce petraseu o agitare violentă a moleculelor întâlnite, prileuindacumulări locale de energie capabile să antrene(emacromoleculele în reacţii c)imice. ând energia electronului aunge comparabilă cu energiaagitaţiei termice, el devine un electron )idratat sau unpolaron, deoarece se înconoară cu molecule de apă pe carele atrage electrostatic. în cele din urmă, electronul se vaataşa uneia dintre moleculele de apă iar aceasta va deveni



ionul negativ E29- care se va descompune curând în 9E - şiradicalul liber EW . ei doi radicali liberi EW şi 9EW proveniţi din radioli(a apeisunt foarte reactivi din punct de vedere c)imic şi au tendinţa

de a se combina atât între ei cât şi cu alte molecule întâlnite în cale, cărora le modi%că, astfel, compo(iţia atomică,preudiciind tot odată structura şi funcţia sistemului biologic

în care se a!ă moleculele le(ate. &n pre(enţa oxigenului,radicalii liberi menţionaţi se angaea(ă în reacţii care duc laapariţia radicalului liber E92W şi a moleculei de apăoxigenată E292 care au, la rândul lor, efecte distrugătoareasupra materiei vii.

'acromoleculele importante pentru structura şi funcţiacelulelor vii, cum sunt aci(ii nucleici şi proteinele en(imatice

sau citosc)eletale, pot % victime directe ale radiaţiilorioni(ante dacă absorb ele însele "şi nu prin intermediulmoleculelor de apă# energia acestora.

=nteracţiunea materiei vii cu radiaţiile ioni(ante ce facparte din fondul natural de radiaţii este inevitabilă, deoareceprintre sursele de iradiere se numără nu numai surse a!ate

în spaţiul cosmic şi nucli(i radioactivi tereştri exterioristructurii vii ci c)iar nucli(i radioactivi a!aţi în compo(iţiaacestor structuri vii, aunşi acolo prin alimentaţie, respiraţie

sau pe alte căi. De(integrându-se, aceste nuclee produc oiradiere internă deosebit de periculoasă, iar printransmutarea lor în elemente c)imice ce nu există în modobişnuit în acea structură vie, produce în continuare dauneacesteia.

c5 A!"cu c3i'ic " &"$ic"i& i.#&i 3entru a dispune de energia c)imică necesară sinte(elor,divi(iunii celulare, contracţiei, excitaţiei etc., celulele vii suntobligate să gă(duiască reacţii c)imice exoenergetice în careprincipalul element implicat este oxigenul. Dintr-un anumit punct de vedere, oxigenul biatomic 92

este o moleculă neobişnuită. După cum se ştie, electroniiatomilor şi moleculelor au un moment cinetic de spin carepoate lua două valori numerotate cu numerele cuantice +;2şi -+;2. =n termeni mai puţin riguroşi dar mai sugestivi,



electronii se rotesc în urul propriei lor axe "mişcare de spin#şi o pot face în sensul convenţional al acelor de ceasornicsau în sens contrar. onform principiului de exclu(iune al lui 3auli, doi

electroni pot ocupa acelaşi nivel energetic numai dacă spiniilor sunt diferiţi sau antiparaleli sau, cu alte cuvinte, dacă îşicompensea(ă reciproc spinii. &n învelişul electronic al oxigenului molecular există, însă,doi electroni cu acelaşi număr cuantic de spin, adică doielectroni cu spini paraleli. 3entru a putea oxida o altămoleculă "adică pentru a-i putea provoca o pierdere deelectroni#, oxigenul trebuie să primească din partea acesteiatot doi electroni cu spini paraleli, ceea ce este foarte puţinprobabil să se întâmple. Di%cultatea unui astfel de transfer

simultan de electroni este depăşită, însă, prin reali(area unuitransfer în trepte, cei doi electroni %ind acceptaţi de oxigen

în etape succesive.1educerea oxigenului în trepte succesive dă, însă, naştere

la produşi intermediari cu mult mai reactivi decât oxigenulmolecular şi care se pot dovedi nocivi pentru materia vie. >epoate vorbi despre 7paradoxul oxigenului7, care se referă laacest posibil rol nociv, în contrast cu principalul rol bene%c

ucat de oxigen, acela de a participa la reacţii ce oferă

energia necesară sinte(ei de A?3. 3rima treaptă a reducerii oxigenului duce la apariţiaradicalului liber superoxid 92

-W şi are loc prin acceptarea decătre oxigen a unui prim electron. Deşi nu foarte reactiv,superoxidul poate pune în pericol alte molecule cărora lesustrage cel de-al doilea electron necesar unei reducericomplete.

>uperoxidul este neutrali(at cu autorul unei en(imenumită superoxid-dismuta(ă ">9D# care converteştesuperoxidul la apă oxigenată " 2 92

-W V 2 EV >9D E292 V 92 # *a rândul ei, apa oxigenată este neutrali(ată %e cuautorul catala(ei "2 E292 catala(ă E29 V 92#, %e cuparticiparea glutationului redus "X>E# şi a glutation-peroxida(ei "X3x# "2 X>E V E292 X3x 2 E29 V X>->X#. 3recauţia celulei de a se debarasa de E292 este

usti%cată, deoarece apa oxigenată poate sta la ba(a



producerii celui mai reactiv metabolit cunoscut în sistemelevii şi anume, a radicalului liber 9EW. Acest radical liber apareprintr-un mecanism de tip $enton, care implică ioni feroşic)elaţi "Y$eVV# ce intervin în reacţia4 Y$eVV V E292 ---

Y$eVVV V 9E

-

V 9E

W

>uperoxidul se dovedeşte a % periculos şi prin faptul căparticipă la refacerea re(ervei de ioni feroşi c)elaţi prinreacţia4 Y$eVVV V 92- --- Y$eVV V 92

1eacţia globală de producere a 9E. se poate scrie 4

92- V E292 --- 92 V 9E- V 9EW

1adicalul liber oxidril este produs cel mai adesea în

imediata vecinătate a unor membrane fosfolipidice

"mitocondriale, peroxi(omale etc.# astfel încât primul săuatac la adresa altor molecule se efectuea(ă împotriva aci(ilorgraşi polinesaturaţi, cărora le sustrage un )idrogen "adiţiaulterioară a unei molecule de oxigen soldându-se cuformarea de radicali peroxi(i#. Zi proteinele au re(iduri de amino-aci(i care sunt foartesensibile la atacul prooxidanţilor "adică al speciilor reactivede oxigen menţionate mai sus#B unele dintre efectele acestoratacuri sunt ireversibile, aşa cum este clivarea inelelor

triptofanului şi )istidinei. 3roteinele astfel 7marcate7 sunt,apoi, recunoscute ca atare de protea(e, distruse şi eliminatedin celulă şi din organism.

$5 I%!#&c%#c!"&#" "%/u&i& '"c&'#cu"&#67c&**-i%8"1#75 &ntr-o structură biologică în care abundă lanţurilemacromoleculare, în special cele ale proteinelor, aci(ilornucleici sau ale )idrocarbonaţilor, producerea unei legăturitransversale între lanţuri "aşa numita 7cross-lin7# este, dupăcum a%rmă @orsten "+C<:#, reacţia c)imică ce generea(ăcel mai amplu efect nociv plecând de la cel mai mic nivel deinteracţiune c)imică. 'ediul celular conţine o mare varietate de agenţi capabilisă reali(e(e asemenea legături. 'oleculele de acest tipdispun de două locuri de legare, %ecare ataşându-se la câte



un lanţ macromolecular "sau la două porţiuni diferite aleaceluiaşi lanţ#. el mai simplu agent de legare intercatenară estealde)ida formică E29. >unt identi%cate cel puţin opt reacţii

care au loc în contextul metabolismului celular normal şicare dau naştere la formalde)idă "de exemplu, dimetilglicinaV 92, sarco(ina V !avin adenin dinucleotid, serina V aldola(aetc.# "@orsten, +C<:#. &n ca(ul macromoleculei de ADN, legarea transversală adouă lanţuri complementare este de natură să compromităviaţa celulei, deoarece o reparaţie prin exci(ie a celor douăregiuni de ADN a!ate faţă în faţă şi legate între ele duce lapierderea de%nitivă a informaţiei necesare pentrureconstituirea moleculei de ADN. Dacă exci(ia nu are loc,

re(ultă un ADN în formă de [, ceea ce face, de asemenea,neviabilă celula, pentru că despiralarea ADN nu mai esteposibilă. Nu numai formalde)ida poate iniţia legăturiintercatenare. >-a amintit de faptul că radiaţiile ultravioletepot produce dimeri(area timinei. 1adiaţiile ioni(ante pot şiele declanşa interconexiuni ale lanţurilor macromoleculare. >e ştie că în procesul de tanare "tăbăcire# apar legăturitransversale între macromolecule ca urmare a pre(enţei unor

aci(i graşi nesaturaţi, a unor gliceride sau a unor oxidanţilipidici de tipul speciilor reactive de oxigen, alde)ide,acroleină şi peroxi(i. De asemenea, se ştie că în gelatinatratată cu aci(i graşi nesaturaţi şi iradiată cu radiaţiiultraviolete apar numeroase legături transversale care duc,printre altele, şi la o creştere marcată a temperaturii detopire a gelatinei. Xrăsimile nesaturate sunt ele însele predispuse lainterconectare prin legături transversale "ceea ce le faceextrem de folositoare în industria de lacuri şi vopsele dar nurepre(intă nimic bun pentru celulele vii#. Aşa cum se va arăta mai departe "capitoul /#, glicaţia sauglicosilarea neen(imatică a proteinelor se soldea(ă adeseacu producere de legături intercatenare. ?endinţa de reali(are a legăturilor transversale este

încuraată şi din punct de vedere termodinamic, dacă se ia în



considerare principiul al doilea al termodinamicii, conformcăruia un sistem tinde în mod spontan să aungă în stareacăreia îi corespunde cel mai mic nivel al energiei libere. >căderea energiei libere a unui complex macromolecular

se poate reali(a prin producerea numărului maxim delegături între diferitele situri ale acestor macromolecule.3rintre aceste legături se numără legăturile de )idrogen,legăturile )idrofobe, legăturile electrostatice între grupăridiferit ioni(ate, legăturile disul%dice precum şi legăturiintercatenare mediate de alde)ide sau de alţi agenţi tananţi. 3roteinele astfel legate pot deveni re(iduri insolubile. îngeneral, prin procesul de tanare apar complexe moleculare şimacromoleculare care conţin grupe prea mari sau preapolare pentru a se putea di(olva în fa(a lipidică precum şi

grupe prea )idrofobe pentru a se di(olva în fa(a apoasă.Acest fapt poate pune mari probleme în )omeosta(ia celulei,care este silită să asiste neputincioasă la acumularea în timpa unor astfel de re(iduri. 5voluţia în timp a sistemelor macromoleculare poate %identi%cată cu ceea ce, în tratatele mai vec)i de c)imie%(ică, era de%nit ca proces de 7îmbătrânire a coloi(ilor7. >e pot face, de asemenea, comparaţii cu procesele lenteşi aparent spontane de cristali(are ale unor mase plastice.

#5 Su.*!i!u/i" i0!(ic2 Un număr de <+ de elemente c)imice din totalul celor C2existente în tabelul lui 'endeleev manifestă proprietatea dei(otopie, în sensul că %ecare din aceste elemente există înnatură sub forma unui amestec a cel puţin doi i(otopi stabili"prin i(otopi înţelegându-se atomi care ocupă acelaşi loc întabelul periodic dar au mase atomice diferite ca urmare aunui număr diferit de neutroni în nuclee#. =(otopii stabili nu se de(integrea(ă radioactiv "sau, dacă ofac, au un timp de înumătăţire atât de mare încât nu poate% determinat prin miloacele te)nice actuale#. &n tabelul următor este pre(entată compo(iţia i(otopică apatru dintre elementele c)imice mai des întâlnite în materiavie.



=(otop Abundenţănaturală

"#+E

"protiu#

CC,C/0

2E"deuteri

u#

,+0

+2 C/,C+8 +,++:N CC,0+0N ,80+9 CC,<

+<9 ,:+/9 ,2

>e remarcă faptul că abundenţa naturală a i(otopilor uşorieste, în ca(urile menţionate în tabel, net superioară celei ai(otopilor mai grei. Diferenţele dintre proprietăţile %(ico-c)imice ale i(otopiloraceluiaşi element sunt cu atât mai mari cu cât raportuldintre masa atomică a unui i(otop greu şi cea a unui i(otopmai uşor este mai mare. Kaloarea egală cu 2 a raportului dintre masa atomică adeuteriului şi cea a )idrogenului uşor este o valoare maximă

în comparaţie cu cele întâlnite în ca(ul i(otopilor carbonului"+,/#, ai a(otului "+,<# sau ai oricărui alt element c)imic.1e(ultă că şi diferenţele între proprietăţile i(otopilor)idrogenului sunt mai mari decât diferenţele dintreproprietăţile i(otopilor altor elemente. Din aceleaşi motive, efectul i(otopic produs prinsubstituirea )idrogenului uşor cu deuteriu în moleculele ce

participă la reacţii c)imice este mult mai mare decât celobservat în ca(ul altor elemente c)imice.

3rin efect i(otopic se înţelege modi%carea vite(ei uneireacţii c)imice ca urmare a înlocuirii unor atomi a!aţi încompo(iţia moleculei respective cu i(otopi ai acestor atomi.Dacă atomul substituit este el însuşi transferat în cadrulreacţiei, atunci efectul i(otopic poartă numele de efect



i(otopic primar. Dacă este vorba de substituirea unor atomicare nu sunt implicaţi direct în reacţia c)imică respectivă,atunci modi%carea vite(ei de reacţie este mai mică şi poartănumele de efect i(otopic secundar.

3entru ca substituirea i(otopică să poată % considerată oformă de manifestare a presiunii timpului este necesar %e carata substituirii să crească pe măsura trecerii timpului, încondiţiile în care sunt afectate macromoleculele cu turnoverlent, %e ca moleculele care au suferit substituţia i(otopică să-şi încetinească din această cau(ă turnoverul şi să seacumule(e cu timpul în structurile vii. Aşa cum se va arăta încap./, există unele dove(i care spriină ipote(a conformcăreia substituirea i(otopică ia parte la reali(area presiuniitimpului asupra structurilor vii. 3e de altă parte, substituirea

i(otopică este inevitabilă deoarece sistemul viu este, prinde%niţie, un sistem desc)is din punct de vederetermodinamic, care sc)imbă atât energie cât şi substanţă cumediul extern.

E4#c!# 3&'#!ic# "# u%& 4"c!&i f0ic-c3i'ici onform dicţionarului medical >tedman "+C#, prin3&'#*i* se înţelege un domeniu şiinţi%c care se ocupă cuefectele stimulante ale do(elor subin)ibitorii de toxineB el

face parte din )ormologie, adică ştiinţa care studia(ă factoriistimulanţi şi excitanţi. onform dicţionarului france( demedicină şi farmacie "'anuilo et al., +C<+#, termenul de7)ormese7 este de%nit ca o proprietate particulară a unorsubstanţe care, administrate în cantităţi mici au o acţiunestimulantă iar în do(e mari, o acţiune in)ibitoare. Eormesisprovine etimologic de la cuvântul grecesc hormao, al căruisens este acela de a pune ceva în mişcare sau de adetermina ceva să crească.

Un exemplu de )ormesis este cel al !uorurii de sodiucare, în do(e mari, in)ibă !uxul axoplasmic "transportul desubstanţă de-a lungul axonilor celulelor nervoase# iar în do(emici îl accelerea(ă "probabil prin determinarea creşteriicantităţii de ciclic-A'3 în neuron# "$rolis et al., +C/0#. Kan 5Fi \ Eoestra "+CC8# se referă la )ormesis ca laacţiunea subtoxică stimulatoare a unor factori %(ico-c)imici



care în do(e mari sunt toxici. 'odelul logistic standardutili(at în toxicologie nu mai poate % folosit atunci cândintervine fenomenul de )ormesis şi, de aceea, autoriide(voltă un model special, aplicabil acestui domeniu.

*ondon \ $einendegen "+CC8# se referă la acţiunea)ormetică a radiaţiilor, acţiune care nu mai poate % ignorată,aşa cum demonstrea(ă numeroase dove(i ştiinţi%ceacumulate în ultimul timp. $aptul că nivelele oase de radiaţiiioni(ante pot % considerate ca bene%ce organismelor şi nudetrimentale are, printre altele, şi o importanţă de ordineconomic. Acceptarea valorii )ormetice a acestor do(e deradiaţii ar face inutilă c)eltuiala de fonduri băneşti pentruprotecţia împotriva acestor radiaţii iar îngriorarea produsăde extinderea poluării radioactive ar putea % micşorată.

După cum se ştie, principala sursă de iradiere din cadrulfondului natural de radiaţii este radonul, care este un ga(radioactiv emanat din sol ca urmare a de(integrărilor şi carepoate % in)alat de vieţuitoare. în încăperile plasate laparterul sau subsolul unor clădiri care nu sunt prevă(ute cuplanşee de beton, radonul atinge concentraţii relativ mari,mai ales în condiţiile neaerisirii. Autorii conc)id că a sosittimpul să se renunţe la două dintre paradigmele gândiriibiomedicale 4"i# toate radiaţiile ioni(ante sunt dăunătoare şi

"ii# efectele do(elor oase de radiaţii ioni(ante pot % deduseprin extrapolare, plecând de la efectele biologice ale do(elormari şi milocii ale aceloraşi radiaţii. NeafseO et al. "+C//# de(voltă un model similar celuiba(at pe funcţia lui Xompert( "capitolul :# şi conform căruialogaritmul ratei mortalităţii speci%ce vârstei înaintate este ofuncţie liniară a intensităţii medii a inuriilor pe care lesuportă o populaţie omogenă. Autorii introduc în calcul şi ocomponentă care are ca efect micşorarea ratei mortalităţii,aşa numitul efect )ormetic asupra longevităţii "7longevitO)ormesis7#. Autorii consideră că, în timp ce efectele)ormetice sunt reversibile, cele toxice se acumulea(ăireversibil. în acest sens, se poate aprecia că factorii)ormetici ai mediului nu se constituie în forme ale presiuniitimpului.



Administrarea cronică în do(e mici a unor substanţetoxice poate duce la prelungirea duratei vieţii c)iar înpre(enţa unei toxicităţi concomitente. a şi *ondon \$einendegen "+CC8#, autorii menţionaţi pun la îndoială faptul

că studiile legate de toxicitatea unor do(e mari de substanţeadministrate cronic pot furni(a estimări realiste ale risculuiexpunerii la do(e mici ale aceloraşi substanţe. [aovlev et al. "+CC8# construiesc un model stoc)astic al)ormesisului, menit să descrie efectele de prelungire aduratei vieţii, şi aparţinând unor agenţi %(ico-c)imici care sedovedesc dăunători în do(e mari. Autorii consideră că există,concomitent, le(iuni la nivel molecular şi celular produse deaceşti factori precum şi fenomene reparatorii, de asemeneala nivel molecular şi celular. Acestea din urmă pot înclina

balanţa în favoarea lor şi devin, astfel, responsabile pentruefectele )ormetice. 'odelul permite interpretarea unor dateexperimentale legate de efectele )ormetice ale iradieriiprelungite şi ale administrării de procaină asupra longevităţiiunor animale. JopOlov et al. "+CC8# constată că administrarea unortoxine "Puinoid# în concentraţii apropiate acelora care sereali(ea(ă în sângele şoarecilor după o iradiere cu + cXO deradiaţii gamma, face ca efectele unei iradieri de <,0 XO

administrată două ore mai târ(iu să %e mult mai puţin grave,rata supravieţuirii crescând de la + - 2 la / iarpierderea în greutate %ind minimă. alabrese \ @aldFin "+CC8# publică un articol în carepre(intă numeroase exemple de )ormesis c)imic. NagaOa et al. "+CC8# constată că expunerea cronică aomului la do(e oase de tricloretilen, în loc să producă le(iuni)epatice, in!uenţea(ă po(itiv funcţiile )epatice legate demetabolismul colesterolului. reşterea nivelului colesteroluluidin lipoproteinele de mare densitate, provocată deexpunerea la nivele oase de tricloretilen, este consideratăde autori ca un exemplu de )ormesis c)imic la om. >e pare că şi apa grea, care este toxică în concentraţiimari, are efect )ormetic în concentraţiile mici apropiate cavaloare de concentraţia naturală ".+0 #.



>omlOai et al. "+CC8# aduc dove(i conform căroraconcentraţia naturală de deuteriu in!uenţea(ă puternic ratade creştere a liniilor celulare animale in vitro. în concentraţiede 8 ppm "părţi pe milion#, deuteriul in)ibă creşterea

%broblaştilor din linia *C2C, pentru ca în concentraţii puţinmai mari decât cea naturală să crească rata proliferării. 'ai mult încă, administrarea de apă sărăcită în deuteriupare să in)ibe proliferarea tumorală în ca(ul şoarecilorcărora li s-au transplantat celule adenocarcinomatoaseprovenite de la cancer de sân. Asemenea efecte sunt asemănătoare celor produse deapa grea în concentraţii mari care, de asemenea, in)ibăde(voltarea tumoralăB foarte probabil, însă, mecanismul deacţiune diferă mult în cele două ca(uri.

$aptul că abundenţa naturală a deuteriului pare a %esenţială pentru declanşarea şi menţinerea ratei normale decreştere a celulelor, permite atribuirea cali%cativului de)ormetic unor concentraţii mici de deuteriu, în contrastevident cu efectele dăunătoare sau c)iar mortale aledeuteriului administrat în concentraţii mari.

apitolul 8

TIMP ŞI DESTIN BIOLOGIC

Ti'(u 4",&i0#"02 *u(&",i#/ui&#" *(#cii& $"& %u)i (# c#" " i%$i,i0i& 'ai devreme sau mai târ(iu, presiunea timpului sfârşeşte

întotdeauna prin a altera structurile materiale, indiferent denatura acestora.

Deoarece orice structură presupune un anumit grad deordonare spaţială a componenţilor ei, se poate vorbi deconţinutul informaţional al unei structuri sau, cu alte cuvinte,de sc)ema sa structurală sau de proiectul ei de construcţie



pe ba(a căruia respectiva structură a fost sau ar % putut %construită. Dacă, din anumite motive, o structură oarecare se cuvinea % proteată cât mai bine de efectele distrugătoare ale

presiunii timpului, o griă mult mai mare trebuie arătatăproiectului acestei structuri, deoarece pe ba(a acestuiproiect, structura în cau(ă poate % reparată, refăcută şimultiplicată ori de câte ori este nevoie. ?otodată, proiectulpoate % îmbunătăţit, pentru ca prin punerea lui în lucru dupăamendare să se obţină în mod constant structuri calitativsuperioare. &n ca(ul structurilor vii, proiectul constă în ansamblul demesae informaţionale scrise în alfabetul tripletelor de ba(ea(otate care se succed de-a lungul macromoleculei de ADN,

al cărei lanţ are o lungime totală ce varia(ă între + mm labacterii şi 2 m la om. 'olecula de ADN este foarte stabilă, %ind capabilă săre(iste un timp îndelungat presiunii timpului. 5a nu este,

însă, indestructibilă în timp. $osilele foarte bine conservate conţin ADN a cărui vârstăpoate % de ordinul milioanelor de ani. Xolenberg et al."+CC# au reuşit să extragă şi să ampli%ce un segment deADN aparţinând unei frun(e de magnolie care a trăit cu +<-

2 de milioane de ani în urmă. 5i au comparat secvenţaba(elor a(otate ale acestui fragment cu cea a unorfragmente similare de ADN aparţinând aceleiaşi specii demagnolie dar care trăieşte în (ilele noastre. Autorii citaţi aupus în evidenţă alterări importante ale ADN-ului fosil carelasă să se creadă că eventuala lui utili(are astă(i pentrureconstruirea structurilor vii de acum 2 de milioane de aniar % imposibilă. >e poate, totuşi, deduce că, în ciuda le(iunilor suferite deADN-ul fosil de-a lungul timpului, structura sa nu s-amodi%cat esenţialB cu alte cuvinte, atât ADN-ul fosil cât şi celrecent recoltat au, practic, acelaşi conţinut informaţionalcorespun(ător structurii unor magnolii cvasi-identice. Numeroase date bioar)eologice pledea(ă în favoareaacestei conclu(ii. @ra)iopodul Lingula de astă(i este identiccu strămoşul său de acum : de milioane de ani iar scoicile



vec)i de 2 de milioane de ani nu diferă aproape de loc descoicile (ilelor noastre. Acelaşi lucru se poate spune şidespre specii mai evoluate cum ar % rec)inul, opossum sausphenodor . Aceste specii au reuşit, aşa cum atât de inspirat

se exprimă . 'aximilian "+C<8#, 7să supravieţuiască sute demilioane de ani, o perioadă imensă, în care în urul lor totuls-a sc)imbat în afară de ele7. De fapt, supravieţuitoare sunt sc)emele structurale alerespectivelor organisme care, împreună cu sc)emelecomportamentale, se a!ă înscrise în structurile ADNB ceeace a supravieţuit milioane de ani este ordinea în care sesucced ba(ele purinice şi pirimidinice de-a lungulmacromoleculei de ADN. Acest mesa informaţional reuşeşte să re(iste în timp

deoarece este adăpostit în structuri vii cărora, de regulă, el însuşi le dă viaţă.

Kiaţa pare a % singurul miloc prin care o structurăde%nită poate % conservată nelimitat în timp, prin ceea ceare ea esenţial şi speci%c şi anume, prin conţinutul eiinformaţional. 3rintr-un exerciţiu de raţionament a posteriori, atribuindunei situaţii pre(ente valoarea de scop al unei acţiuni trecutecare a generat-o, se poate da o de%niţie aparent paradoxală

a vieţii, conform căreia viaţa este modul prin care sereali(ea(ă conservarea în timp a informaţiei genetice. 5stevorba, desigur, de informaţia esenţială necesară construcţieiunui organism viabil şi capabil să se reproducă şi nu dedetaliile care asigură variabilitatea indivi(ilor înăuntrulspeciilor. Acceptând, în linii mari "şi cu o oarecare bunăvoinţă#, cămolecula de ADN oacă, din punct de vedere al stocăriiinformaţiei, acelaşi rol ca o bandă magnetică sau ca odisc)etă utili(ată în te)nica de calcul, se pot face uneleanalogii ba(ate pe faptul că mecanismul conservării în timpa informaţiei presupune eliminarea tuturor riscurilor legatede alterarea sau distrugerea suportului substanţial alacesteia. 9 bandă magnetică ce conţine o anumită informaţietrebuie copiată, şi aceasta înainte ca presiunea timpului să îi



producă alterări care ar duce la pierderi sau trunc)ieri deinformaţie. opia obţinută trebuie, la rândul ei, să %e din noucopiată la timp şi aşa mai departe. 3entru a micşora şi mai mult riscul de a pierde informaţia

prin macroaccidente "distrugeri mecanice, demagneti(ări,ardere etc.#, este bine ca de pe urma originalului să re(ultemai multe copii, iar copiile rămase în stare bună după unanumit interval de timp să %e recopiate, la rândul lor, într-unnumăr su%cient de mare de exemplare. Deoarece procesul de copiere este costisitor, necesitândconsum de energie şi de substanţă, el nu trebuie repetatprea des. Acest lucru presupune, desigur, creştereaintervalului de timp dintre două copieri succesive şi impune,deci, un ridicat grad de protecţie a copiei faţă de agresiunile

%(ico-c)imice şi biologice ale mediului precum şi existenţaunui set de miloace destinate reparării eventualelorstricăciuni care apar, totuşi, în po%da acestor precauţii.Deoarece şi aceste precauţii costă, intervalul de timp dintredouă copieri succesive trebuie să aibă o valoare optimă încondiţiile date, ţinând seama şi de faptul că numărul de copiiobţinute într-un singur proces de copiere "factorul demultiplicare# nu trebuie să %e nici el exagerat de mare.

u cât riscurile legate de alterarea suportului

informaţional sunt mai mari, cu atât intervalul de copieretrebuie să %e mai mic iar factorul de multiplicare trebuie să%e mai mare. &n termeni speci%ci formelor de viaţă, copierea sereali(ea(ă prin reproducere "iar la nivelul ADN, prinreplicare#, intervalului de copiere îi corespunde vârstaminimă de reproducere iar factorului de multiplicare îicorespunde proli%citatea repre(entanţilor specieiconsiderate. Aşa cum s-a mai menţionat, reproducerea %inţelor vii ar %obligatorie c)iar şi în lipsa microaccidentelor care fac partedin presiunea continuă a timpului, deoarece risculmacroaccidentelor este întotdeauna mai mare decât (ero. Dacă, într-adevăr, scopul vieţii este păstrarea nealterată

în timp a unei informaţii genetice, rămâne de vă(ut care estescopul păstrării inde%nite în timp a acestei informaţii.



?rebuie recunoscut faptul că, deşi mecanismul de copierea informaţiei este extrem de performant, el nu este perfect.Numeroase specii au dispărut şi dispar şi odată cu ele sepierde iremediabil informaţia genetică ce le permitea să

existe şi să trăiască. &n mare măsură, reproducerea se dovedeşte a % necesarăca urmare a neputinţei celulei de a trăi veşnic, cu altecuvinte, ca urmare a inevitabilităţii senescenţei celulare. Dar acolo unde celula în(estrată cu inteligenţa limitată aADN-ului a eşuat, o %inţă raţională care dispune deinteligenţa rapidă a unui uriaş computer neuronal poatereuşi. 9mul poate identi%ca atât mecanismul cât mai alescau(a senescenţei pe care o poate, apoi, elimina. Dacă acestefort merită să %e făcut, aceasta este o altă problemă.

B2!&9%#/#" )i '"&!#": "cc#(!"!# c" ,#&$ic!# "#

u%ui $#*!i% i'("c".i 3ământul este populat de %inţe vii aparţinând unui numărde peste 8 de milioane de speciiB este foarte probabil, însă,ca numai printre repre(entanţii speciei umane să poată %găsite vieţuitoarele care ştiu că din prima clipă a existenţeilor au fost condamnate fără drept de apel la pedeapsacapitală "care în cel mai bun ca( se reali(ea(ă printr-o

7moarte naturală7 ce survine la %nele unei perioade de îmbătrânire progresivă#. Ne considerăm înţelepţi când acceptăm ca pe un dat al%rii bătrâneţea noastră pre(entă sau viitoare precum şimoartea inevitabilă care îi va urma, şi aceasta cu oresemnare pe care adeseori nici nu o conştienti(ăm. >tim că va veni clipa în care moartea va pune capătrelaţiilor noastre cu cei dragi, %e prin dispariţia lor, %e prinpieirea noastră, dar considerăm lipsită de sens orice revoltă

împotriva acestei sentinţe, cu atât mai mult cu cât nu neeste de loc clar împotriva cui ar trebui să ne revoltăm. Nu ne revoltăm nici atunci când ne dăm seama"observându-i pe cei mai în vârstă decât noi sau constatândnoi înşine# că începând de la, să (icem, vârsta de 8 de ani,toate performanţele noastre biologice încep să scadă "%g.2-:# iar, dacă avem mai mult de 8 de ani, riscul de a muri



"indiferent din ce cau(ă# c)iar în cursul anului de viaţă pecare îl traversăm când citim aceste rânduri creşteexponenţial, el dublându-se la %ecare / ani " dacă la 0 deani, riscul de a muri în cursul anului este de +, la 0/ de ani

el creşte la 2, la : de ani devine :, la <2 de ani este /şi aşa mai departe#.

$ig. 2 - Diminuarea cu vârsta a performanţelor biologice4+-vite(a de conducere a impulsului nervos, 2-metabolismulba(al, 8-conţinutul în apă al celulelor, :-indexul cardiac, 0-%ltrarea glomerulară, -capacitatea vitală, < şi / -!uxulplasmatic renal, C-capacitatea respiratorie maximă "după>tre)ler, +C2#



$ig. 8 - >căderea cu vârsta a frecvenţei maxime audibile"stânga# şi a acuităţii vi(uale "dreapta# la omB în gra%ce suntpre(entate mai multe curbe obţinute de autori diferiţi "după>tre)ler, +C2#



$ig. : - >căderea cu vârsta a capacităţii de acomodare aoc)iului uman "după >tre)ler, +C2#

&n multe ca(uri, apelăm c)iar la argumente specioasepentru a ne usti%ca resemnarea în faţa bătrâneţii şi a morţii.Alteori încercăm să ne sustragem, cel puţin parţial, efectelordispariţiei noastre %(ice, refugiindu-ne în credinţa că morţii îiurmea(ă o altă viaţă, că su!etul nostru este nepieritor. &n aceste condiţii nu este de mirare că un număr multprea mic de oameni de ştiinţă îşi petrec timpul încercând săa!e cau(ele şi mecanismele îmbătrânirii precum şi căile deeliminare sau de amânare a senescenţei. 5forturile lorglobale sunt disproporţionat de mici în raport cu importanţacovârşitoare a temei abordate. Unul dintre marii gerontologi ai lumii, *eonard EaO!ic,scria în +C<: pe un ton amar4 7>enescenţa repre(intă singura



boală fatală căreia &i cad victime absolut toţi indivi(ii careaung la vârste &naintate. u toate acestea, cau(elefundamentale ale &mbătrânirii rămân astă(i la fel de &nvăluite&n mister ca şi oricând &nainte. 5ste remarcabil că, &n ciuda

universalităţii problemei senescenţei, ea a ocupat şi ocupă&ncă atenţia unui număr foarte mic de biologi. &n mod cert,efortul dedicat cercetării mecanismelor fundamentale ale&mbătrânirii biologice este invers proporţional cu importanţaacestora7 Nici acum, după două decenii, lucrurile nu par a se %sc)imbat substanţial. au(ele primare ale senescenţei sunt

în continuare necunoscute iar interesul pentru studiereamecanismelor de ba(ă ale senescenţei este mult mai micdecât, de exemplu, cel acordat problemelor de geriatrie.

ă aşa este, o dovedesc a%rmaţiile de dată relativrecentă ale unor reputaţi gerontologi4 7Natura procesului primar care determină senescenţarămâne, în continuare, să %e de%nit7 "[anici, '. 3., +C/# 7>enescenţa se produce la toate animalele, cu excepţiacâtorva specii de )idre care au un stoc de celule embrionareşi sunt nemuritoareB cau(ele senescenţei animale sunt răucunoscute7 "Kan Xansen, 3.,Kan *eberg)e, N., +C/# 7a şi despre vreme, mulţi oameni vorbesc despre

îmbătrânire, dar niciunul nu pare capabil să facă ceva cu ea7"@ort(, Q. '.,+C/# 7>enescenţa este un proces al cărui re(ultat este evident,dar al cărui mecanism rămâne cu obstinaţie obscur7"JirFood, ?.@., +C//# 7>enescenţa este un proces care, până de curând, a fostun subiect prea puţin investigatB c)iar şi termenul desenescenţă este greu de de%nit, iar cau(a fundamentală asenescenţei rămâne necunoscută, deşi se poate dovedisimplă şi, poate, modi%cabilă7 "Jirland, R. *., +CC2#

7&mbătrânirea mamiferelor este un fenomen universalcare este deopotrivă evident şi inevitabilB cu toate acestea,el este prea puţin înţeles şi prea puţin cercetat la nivelmolecular7 "Xutteridge, R. '., +CC2# 7&n ciuda caracterului ubicuitar al senescenţei, cau(ele eisunt necunoscute7 "S)ou, D. et al., +CC8#



7'ecanismul fundamental al îmbătrânirii rămâne încăfoarte puţin înţeles7 "?)aur, '.J. et al., +CC8# *ista citatelor de acest tip ar putea continua dar estefoarte probabil ca eventualul cititor al acestor rânduri să aibă

dea propria lui părere în această problemă şi c)iar să sesimtă într-o măsură cât de mică atras de ideea că unsegment al cercetării biologice atât de rămas în urmă arputea % un domeniu căruia să-i consacre o parte dinpreocupările sale ştiinţi%ce.

Şi !!u)i %u !"!# *i*!#'## ,ii +'.2!&9%#*c &n urmă cu un secol, August Qeismann a%rmaurmătoarele4 7'oartea naturală se întâlneşte numai la %inţelemulticelulareB ea nu există, de regulă, pentru organismele

unicelulare. )iar şi la meta(oare, moartea însăşi ca şidurata vieţii depind în întregime de adaptare. 'oartea nueste un atribut esenţial al materiei vii, nu este în modnecesar asociată cu reproducerea şi nici nu este o consecinţănecesară a ei7 "Qeismann, +/C+, citat în >tre)ler, +C2#. Unul dintre sistemele vii care nu îmbătrânesc este aşanumita 7linie germinativă7. Dacă suntem adepţiievoluţionismului, putem vorbi despre linii germinative careau atins o vârstă egală cu vârsta materiei vii pe ?erra, adică

8,0 miliarde de ani. )iar dacă nu am % adepţii modeluluievoluţionist şi nu am crede în posibilitatea speciaţiei "adică aapariţiei unor specii noi prin mecanisme evolutive şi prinprocese ce duc la i(olare reproductivă#, trebuie să acceptămcă durata de viaţă a unei linii germinative este, totuşi, foartemare. Dacă suntem de acord că omul modern Homo sapienssapiens a apărut "sau a fost creat# cu 2. de ani în urmăşi ştim că primul ovul uman fecundat a produs, după circa 20de divi(iuni succesive prealabile, un nou ovul care, fecundat,produce noi ovule şi aşa mai departe până la ovulul din caream apărut noi, re(ultă că acest ultim ovul provine, în liniedreaptă, de la primul ovul uman apărut pe pământ iar liniagerminativă umană are vârsta de 2. de ani, ovulele%ind perfecte pentru funcţia lor c)iar şi după 20. dedivi(iuni succesive ale primului ovul. Desigur, raţionamente



asemănătoare se pot face şi pentru gameţii masculini şi, îngeneral, pentru liniile germinative ale oricărei specii. 9 linie germinativă, care durea(ă nesc)imbată sute demii de ani şi al cărei sfârşit nu se întrevede, poate %

considerată nemuritoare sau, cel puţin, nesenescentă. ?rebuie subliniat că înăuntrul unei linii germinative suntincluse şi perioade îndelungate, uneori de ordinul anilor,

între două divi(iuni succesive ale celulei germinale, aşa cumeste situaţia ovulului uman care aşteaptă ani de (ile să %efecundat. &n aceste intervale de timp nu are loc nici un fel de

îmbătrânire deoarece, dacă nu ar % aşa, specia s-ar stingedupă un număr mic de generaţii, ca urmare a sumării micilorprocese senescente ce ar avea loc în %ecare generaţie.

Korbind despre nesenescenţa şi despre nemurirea liniilorgerminative am vorbit, tot odată şi despre caracterulnemuritor al organismelor unicelulare care sunt, evident, înacelaşi timp şi celule germinale. Un proto(oar nu

îmbătrâneşte, deoarece la sfârşitul vieţii lui dă naştere ladouă proto(oare iar acestea de asemenea nu îmbătrânescdeoarece dau %ecare naştere prin divi(iune la alte douăproto(oare şi aşa mai departe. >e poate spune că unproto(oar nici măcar nu moare, de vreme ce el poate %

regăsit în cei doi indivi(i în care s-a transferat în întregime,procesul repetându-se la nesfârşit. &n remarcabilul său eseu despre ereditate 7*ogica viului7,$rancois Racob scrie următoarele 4 7*a ce alt destin ar puteavisa, oare, o bacterie, o amibă, decât la acela de a formadouă bacterii, două amibe...eea ce caută să producă, fărăodi)nă o bacterie sunt două bacterii. =ată singurul ei scop,singura sa ambiţie pentru care mica celulă bacterianăexecută cele aproximativ două mii de reacţii care &ialcătuiesc metabolismul...&n timpul creşterii culturilormicrobiene, bacteriile nu mor. 5le dispar ca entitate4 acolounde exista una sunt acum două.7

5xistă, însă, şi organisme pluricelulare care nu îmbătrânesc. &n monogra%ile dedicate problemelor degerontologie se citea(ă numeroase ca(uri în care diferitespecii de celenterate, printre care în special anemonele, au



putut % menţinute în acvarii timp de peste C de ani fără a %fost observat nici un semn de declin al capacităţilor lor%(iologice sau al funcţiei reproductive. Anemona nu îmbătrâneşte şi nu moare, deoarece ea este

capabilă să-şi înlocuiască cu promptitudine celulele care au îmbătrânit cu celule proaspăt formate şi, deci, tinere. 5steadevărat că, înlocuindu-şi celulele una câte una, anemona vadeveni în curând un individ complet diferit de cel iniţial "dacănu ţinem seama de faptul că rămâne cu aceeaşi (estregenetică#. &n fond, ca şi în ca(ul organismelor unicelulare,are loc şi aici o succesiune in timp a apariţiei unui număr deindivi(i diferiţi, reuşindu-se pe această cale evitareasenescenţei şi a morţii conglomeratului de celule care esteanemona dar nu şi a %ecărei celule în parte.

Î% '"&#" & '";&i!"!#: &1"%i*'## (u&ic#u"&#

%u (! #,i!" +'.2!&9%i&#" )i '"&!#" 9rganismele superioare, dotate cu un sistem nervosde(voltat, sunt proiectate conform unui plan ce le impune oformă bine de%nită, cu pronunţate caractere de simetriegeometrică. >pre deosebire de celenteratele despre care afost vorba în paginile precedente, asemenea organisme numai au aceeaşi libertate de a se lipsi de celulele afectate de

senescenţă şi de a le înlocui cu celule proaspăt formate,deoarece o asemenea operaţie ar de(organi(a o serie dereţele de comunicaţie şi de structuri mecanice îndelungmodelate şi indispensabile vieţii organismului. Nu se poate renunţa atât de uşor la un neuron care aangaat conexiuni sinaptice privilegiate cu alte sute sau miide neuroni, %e în decursul embriogene(ei, %e prin învăţare şimemori(are. &nlocuirea acelui neuron creea(ă risculprăbuşirii întregului ansamblu, având ca re(ultat %e oamne(ie ce anulea(ă avantaele unei experienţe dobândite

în cursul vieţii, %e alterarea comportamentului instinctiv alindividului. Nici %brele musculare care reali(ea(ă sinapse cu neuroniimotori, dând muşc)iului posibilitatea de a răspunde într-omanieră precisă şi nuanţată la comen(ile nervoase, nu pot %

înlocuite fără a afecta preci(ia şi %neţea mişcărilor.



>tructurile cu rol mecanic ale %brelor de colagen şi deelastină şi ale elementelor citosc)eletale, care conservăforma şi ar)itectura celulelor şi organelor, nu pot % înlocuitecu uşurinţă, deoarece şi ele au suferit numeroase şi continui

adaptări de-a lungul vieţii individului, pentru a putea facefaţă solicitărilor mecanice curente. &n aceste condiţii, este mai avantaos "pentru organismulluat ca un întreg# ca numeroase specii de celule ale sale sănu se mai multiplice, c)iar dacă devin astfel pradăproceselor de senescenţă celulară. 9rganismul ca întreg îmbătrâneşte şi el şi, mai devremesau mai târ(iu, îşi încetea(ă existenţa, ne mai %ind capabilsă reacţione(e su%cient de prompt sau de adecvat ladiversele agresiuni ale mediului.

Dacă destinul se arată neîndurător cu organismelepluricelulare, nepermiţându-le să trăiască veşnic, el îngăduiemultora dintre ele să atingă vârste înaintate, uneori c)iar deordinul deceniilor, secolelor sau mileniilor, pentru ca altorasă le limite(e dreptul la existenţă la doar câteva (ile. &n tabelul următor sunt pre(entate câteva date,maoritatea reproduse din 1ocstein "+C<<#, Qalford "+C/8#,>tre)ler "+C2# şi Qas)burn "+C/+# privind durata maximăde viaţă atinsă de unele vieţuitoare.

3roto(oare

Tokophriainuzionum

2 (ile

3orifere Suberitis cornosue +0 anielenterate

Cereus pedunculatus

C ani

Kiermiplaţi

Taeniorrhyncussaginatum

80 ani

NematodeWuchereriabancroti +< ani

Caenorhabditiselegans

8 (ile

Anelide Sabella paronia + aniArac)nide ?arantula 2 ani



rustacee Homarus americana 0 ani=nsecte ?ermite ani

Stenammaestoodi +/ ani

Drosophilamelanogaster 8 (ile

5c)inoderme

!arthasteriasglacialis

< ani

'oluşte "enus mercenaria : ani

!egalonaiasgigantea 0: ani

1otifere #otaria macrusa 2 luni3eşti Silurus glaius aniAm%bii !egalobatrachus 02 ani1eptile Testudo sumeiri +02 ani3ăsări $ubo bubo / ani'amifere 9m ++/ ani @alenă / ani 5lefant indian < ani al 2 ani Xorilă 0 ani impan(eu 0 ani Urangutan 0 ani @abuin : ani 'acacus : ani Xibon 80 ani Urs brun 8 ani âine 8: ani 3isică 8 ani Kacă 8 ani 3orc 2< ani



9aie 2 ani =epure +8 ani Eamster auriu : ani obai <,0 ani >obolan : ani >oarece 8,0 ani

Alte date care se referă la vârsta maximă la care poateaunge un organism "date pentru care nu dispunem deindicaţii bibliogra%ce complete, maoritatea %ind prelulatedin 3ostelnicu et.al, +CC# sunt despre4

triton +0 anibroasca +-: anicrocodil : anivultur ++/ anibufniţă + anicorb + anicuc : anigăină 2 anicanar + anigâscă / anibar(ă < aniporumbel 0 anipapagal 0 anirinocer 0 ani(ebră 22 anileu 20 ani

vacă 8 anivulpe + aninisetru / anicrap : anibiban + ani



apitolul :

SENESCENŢA ŞI SPERANŢA DE VIAŢĂ

U%## (&.#'# $# !#&'i%1i# =denti%carea acelui cuvânt din limba română care săexprime cât mai %del totalitatea efectelor biologice negativeale trecerii timpului şi al cărui sens să %e legat în primul rândde consecinţele înaintării în vârstă a structurilor vii şi abia înal doilea rând de starea acestora la vârste foarte înaintate,

se dovedeşte a % foarte di%cilă. *imba engle(ă dispune de un astfel de termen, careprovine de la cuvântul 7age7 "vârstă#. Acest cuvânt este7aging7 "sau ageing#, înseamnă înaintare în vârstă şi nu areun corespondent cu sens identic în limba română. ?ermenul7îmbătrânire7, de exemplu, se referă mai cu seamă laprocesele biologice negative caracteristice vârstelor

înaintate. ?ermenul 7senescenţă7 pare a avea o semni%caţie mai

apropiată de cea a cuvântului engle(esc 7aging7 dacăadmitem, împreună cu 'artin et al. "+CC8# că prinsenescenţă se înţelege 7totalitatea modi%cărilor careafectea(ă negativ vitalitatea organismelor şi care crescprobabilitatea morţii acestora odată cu înaintarea în vârstă7sau, împreună cu 5vans "+CC8#, că senescenţa este7pierderea adaptabilităţii unui organism pe măsura treceriitimpului7 "adaptabilitatea însemnând, în de%niţia aceluiaşiautor, posesia unui domeniu cât mai vast de răspunsuriposibile la agresiunile mediului#. După urtis "+C#, termenul 7aging7 poate % folositpentru a descrie fenomenele biologice care debutea(ăimediat după concepţie. ?ermenul de 7senescenţă7 s-ar referinumai la acele aspecte ale înaintării în vârstă care aucaracter degenerativ, debutea(ă în fa(a adultă a existenţei şiprogresea(ă inevitabil până la deces.



?ermenul de senescenţă poate % folosit, fără obiecţiimaore, pentru a caracteri(a evoluţia în timp nu numai aorganismelor ci şi a organelor, ţesuturilor şi celulelor acestororganisme precum şi pentru a descrie starea în care se a!ă

un sistem viu afectat de procesele de senescenţăB se poatespune, de exemplu, 7un ţesut cu un înalt grad de senescenţă7sau 7un nucleu celular senescent7. 3rin sfera sa mai largă de cuprindere, noţiunea desenescenţă acoperă atât procesele timpurii de îmbătrânirecât şi pe acelea care au loc la bătrâneţe. 3referinţa arătată înpaginile acestei cărţi termenului de senescenţă esteoarecum usti%cată şi de re(onanţa afectivă nu tocmaiplăcută a unor cuvinte ca bătrâneţe, bătrân sau îmbătrânire,care sugerea(ă neaunsuri, aspecte inestetice şi in%rmităţi ce

acompania(ă viaţa oamenilor aunşi la vârste foarte înaintate"în literatura de specialitate a apărut termenul nou creat de7ageism7 care semni%că întreaga gamă de atitudini negativefaţă de procesul îmbătrânirii#. uvânt mai rar folosit în limbaromână, senescenţa are mai puţine asemenea conotaţii.Această constatare este valabilă şi pentru alte limbi decirculaţie internaţională care au în vocabularul lor acestcuvântB în limba engle(ă, de exemplu, atributul 7senescent7se conferă uneori, în sens poetic, lunii a!ate în fa(a de

descreştere.Di%cultăţi asemănătoare au apărut şi în alegereatermenilor celor mai potriviţi pentru de%nirea aceleidiscipline ştiinţi%ce care studia(ă efectele dăunătoare aletrecerii timpului asupra sistemelor biologice. ?ermenii de gerontologie sau geratologie, care provin dela cuvintele greceşti geron "bătrân# şi geras "bătrâneţe#de%nesc ştiinţa despre organismele bătrâne şi corespundnumai parţial scopului propus iar termenul de geriatrie, care

înseamnă medicina omului bătrân, nu poate % luat în discuţie în acest sens. ?ermenul de iliibiologie provine de la cuvântul grecescilikia, care înseamnă vârstă şi pare a % cel mai potrivit pentrua de%ni acea ramură a biologiei care studia(ă modi%cărileintervenite în sistemele biologice pe măsură ce acestea

înaintea(ă în vârstă. Ar mai putea % folosit şi termenul de



bioreutică pentru studiul vieţii în succesiunea continuă atimpului, cu menţiunea că el include în sfera sa decuprindere şi problematica auxologiei, adică a studiuluiapectelor legate de creşterea şi de(voltarea organismelor.

D#f%i/i" *#%#*c#%/#i >enescenţa este procesul aparent spontan de deteriorareprogresivă a structurilor vii, declanşat la nivel molecular,

începând din c)iar primul moment al existenţei acestorstructuri şi având ca re(ultat reducerea continuă aperformanţelor biologice precum şi creşterea riscului de

încetare a vieţii în urma agresiunilor de tot felul ale mediuluiambiant. >enescenţa se manifestă în mod special la nivelul

celulelor post-mitotice, al matricii extracelulare şi alstructurilor %broase ale ţesutului conunctiv. >enescenţaţesuturilor, organelor şi organismelor, fără a % absolutuniversală, este larg răspândită în lumea vie şi esteconsecinţa modi%cărilor senescente ale celulelor şi alestructurilor extracelulare precum şi a alterării manierei lor decooperare în reali(area funcţiilor %(iologice.

>enescenţa afectea(ă şi clonele unor celule somatice,atât in vitro cât şi in vivo.

5xistă controverse cu privire la momentul de debut alsenescenţeiB mulţi autori aprecia(ă că acest momentcoincide cu cel al concepţiei sau al fertili(ării oului iar alţiicred, c)iar, că debutul senescenţei este anterior concepţieişi face parte din istoria de viaţă a genitorilor, în sensul căcelulele germinale ce urmea(ă a se contopi au propriul lortrecut marcat de senescenţă. >tre)ler "+C2# împarte procesele care duc, odată cutrecerea timpului, la deteriorări structurale şi funcţionale alemateriei vii, în procese determinate şi procese subsidiare"ancilare#. 3rocesele determinate sunt acelea care ar avealoc c)iar în condiţiile în care structura vie ar % proteată total

împotriva oricărei agresiuni a mediului iar proceselesubsidiare sunt legate de efectele acestor agresiuni,constând în sec)ele care se acumulea(ă cu vârsta.



Desigur, o astfel de separare a proceselor este nu numaidi%cil de reali(at pe cale experimentală ci şi arbitrară,desc)i(ând drumul unor interpretări variate.

3rotearea structurilor vii faţă de agresiunile venite din

partea mediului înconurător ar trebui completată cuprotecţia faţă de autoagresiunile produse de agitaţia termicăa moleculor ce alcătuiesc materia vie, a iradierii interne, asubstituţiilor i(otopice precum şi a diferitelor atacuri c)imiceavând ca punct de plecare produşi intermediari ai unuimetabolism normal. )iar dacă nu s-ar pune decât problema proteăriistructurilor împotriva eventualelor agresiuni ale mediuluiexterior, ar % imposibil să se evite efectele tuturorcâmpurilor de forţe "de exemplu, ale celui gravitaţional#

precum şi consecinţele sc)imbului de substanţă şi energie cumediul, condiţie indispensabilă menţinerii vieţii. De fapt, prinprocese determinate, >tre)ler înţelege componenta geneticdeterminată a oricărui proces senescentB proceselesubsidiare intră în categoria fenomenelor de 7u(ură printrăire7, caracteri(ate prin pierdere treptată de substanţăşi;sau de ordine moleculară de către structurile vii. 'ulţi cercetători înclină să creadă că senescenţa este unefect secundar nedorit al proceselor vitale. >e poate

demonstra, însă, că, mai curând, viaţa este o consecinţă aproceselor de senescenţă sau, mai precis, un antidot alacestora. >e obişnuieşte să se spună că un obiect esteconsiderat viu dacă este capabil de autoreproducere şi deautoreînoire "prin metabolism# şi dacă se caracteri(ea(ă prinexcitabilitate şi motilitate.

Dacă scopul şi sensul vieţii este perpetuarea în timp astructurilor vii, perisabilitatea acestora datorată senescenţeieste principalul factor care obligă organismul să manifestetrăsăturile viului mai sus menţionate. 3resupunând "prin absurd# că macromoleculele unuiorganism viu ar înceta să se mai deteriore(e ca urmare acoli(iunilor produse de agitaţia termică a moleculelor şi deradiaţiile de tot felul, ar dispărea necesitatea continuei lorreparări sau înlocuiri. 9rganismul ar % scutit de obligaţia dea-şi procura din )rană substanţele necesare sinte(elor şi



reparărilor şi n-ar mai % silit să suporte reacţiile c)imicemetabolice care furni(ea(ă energia c)imică necesară acestorprocese "reacţii care generea(ă inevitabil şi produşiintermediari nocivi senectogeni#.

Devenind indestructibil, organismul s-ar dispensa şi deresursele materiale şi energetice necesare reproducerii şi, îngeneral, odată auns la maturitate, ar putea să seodi)nească pentru eternitate într-o imobilitate desăvârşită,asemenea %inţelor congelate, în aşteptarea unei eventualeintensi%cări a bombardamentului termic şi radiativ, care să-i

usti%ce ieşirea din încremenire, pentru a se împotrivi din nousenescenţei. 3ână atunci, însă, cu greu ar mai putea %considerat un obiect viu, însu!eţit. Desigur, demonstraţia de mai sus este în mare măsură

un so%sm, deoarece structurile vii nu se pot menţine caatare "şi aceasta pentru că aşa au fost proiectate de către un7ar)itect7 care ştia că vor avea de luptat cu factoriisenectogeni# decât printr-un continuu consum de energiemenit să le permanenti(e(e diferitele asimetrii şi să lepăstre(e intacţi gradienţii termodinamici necesari declanşăriiacelor reacţii provocate de variaţiile proprietăţilor mediuluiextern şi intern. 9rganismele ar % obligate să-şi înlocuiascăapa pierdută prin evaporare iar impulsurile sexuale şi cele

legate de curio(itate "impulsul de a explora împreurimile# arconstitui tot atâtea motive pentru ca %inţa respectivă sărefu(e imobilitatea. 3e de altă parte, s-ar putea obiecta că scopul vieţii estealtul decât simpla perpetuare a unor forme şi structuri şi căprogramul genetic conţine instrucţiuni legate de misiuni multmai înalte. Nu se poate nega, însă, că presiunea timpului sea!ă la originea unui important efort energetic şi substanţialdepus în proprie apărare de către orice organism viu. 'aoritatea gerontologilor sunt de acord că un proces,pentru a % într-adevăr senescent, trebuie să îndeplineascăpatru caracteristici fundamentale, care, aşa cum le-aformulat >tre)ler "+C2#, sunt universalitatea,progresivitatea, caracterul intrinsec şi nocivitatea. aracterul u%i,#&*" al proceselor senescente se referăla faptul că absolut toţi repre(entanţii unei specii trebuie să



%e afectaţi, pe măsura înaintării lor în vârstă, de senescenţă"desigur, în măsura în care nu mor accidental#. >e pot aduce,

însă, unele obiecţii legate de acest criteriu al universalităţiifenomenului de îmbătrânire. 5vident, nu este posibilă

investigarea tuturor celor care alcătuiesc o specieB existenţac)iar şi a unui singur individ nesenescent ar putea invalidacaracterul universal al îmbătrânirii. 3e de altă parte, există,aşa cum s-a arătat în capitolul 8, specii ale cărorrepre(entanţi nu îmbătrânesc.

P&1&#*i,i!"!#" senescenţei presupune că le(iunile carestau la ba(a ei se acumulea(ă pe măsura trecerii timpului,deşi aceste le(iuni apar numai la nivel molecular, sub formăde microaccidente. Afectarea unei singure macromoleculeare loc brusc, dar acumularea unor asemenea le(iuni se face

gradat şi, deci, progresiv. aracterul progresiv al senescenţei exclude din rândulproceselor de îmbătrânire pe acelea care duc la moartearapidă a indivi(ilor imediat după înc)eierea perioadeireproductive. >e cunosc numeroase specii caracteri(ate prinfaptul că indivi(ii, după o viaţă relativ îndelungată, mor subitla capătul unei prăbuşiri rapide şi generale a funcţiilor vitale,petrecută în câteva săptămâni, (ile sau c)iar ore. Deexemplu, repre(entanţii a 0 specii de somon care trăiesc în

oceanul 3aci%c au un comportament particular4 în perioada împerec)erii, ei se întorc în apele dulci din care au provenit,urcând cu mari eforturi în susul râurilor pentru a-şi depuneicrele sau lapţii şi pentru a muri apoi în masă, după numaicâteva (ile, marcaţi de ulcere tegumentare, le(iuni renale,)ipertro%i ale glandelor suprarenale, para(ito(e şi infecţiicare atestă prăbuşirea sistemului imunitar. 9 soartă asemănătoare au masculii unor specii de şoarecimarsupiali australieni care, după un se(on de împerec)ere,mor cu le(iuni şi simptome aproape identice cu cele alesomonului. Aşa cum arată >apolsO şi $inc) "+CC+#,principala cau(ă a morţii lor este deversarea bruscă încirculaţia sangvină a unei mari cantităţi de glucocorticoi(i,asociată cu o scădere a concentraţiei în sânge a acelorproteine care pot lega glucocorticoi(ii. De asemenea, (onelecreierului care sunt implicate în reglarea secreţiei



glucocorticoi(ilor îşi încetea(ă funcţia. 9 dovadă în spriinulacestor a%rmaţii este faptul că exemplarele de somonreuşesc să mai trăiască încă cel puţin un an dupăconsumarea împerec)erii, în ca(ul în care le-au fost extrase

glandele suprarenale aracterul i%!&i%*#c al proceselor senescente excludele(iunile produse de cau(e exterioare cum sunt, de exemplu,bolile infecţioase sau bolile de iradiere. aracterul %ci, al le(iunilor senescente se manifestăprin scăderea cu vârsta a capacităţii de supravieţuire aindivi(ilor în condiţiile unui mediu ce se dovedeşte nuarareori ostil. >tre)ler însuşi recunoaşte că universalitatea senescenţeieste greu, dacă nu imposibil, de demonstrat pe cale

experimentală. aracterul dăunător al proceselor senescenteeste şi el greu de de%nit fără o mare do(ă de subiectivitateiar caracterul intrinsec este imposibil de interpretat încondiţiile în care organismele vii sunt sisteme desc)ise dinpunct de vedere termodinamic şi sc)imbă continuusubstanţă şi energie cu mediul înconurător. >ingura dintre cele patru caracteristici ale senescenţei"menţionate de >tre)ler# care poate % acceptată fără re(erveeste progresivitatea. 5i ar trebuie să i se adauge

caracteristica proceselor senescente de a acţiona la nivelulmolecular al structurilor vii precum şi inevitabilitateaapariţiei "cel puţin în stadiul actual de de(voltare a ştiinţei şite)nicii# la un moment dat a proceselor senescente şi aprogresiei lor în timp.

>enescenţa face parte din procesele ce caracteri(ea(ăevoluţia normală în timp a structurilor vii. onvenţional, eanu poate % considerată o stare patologică sau o boală şi nicire(ultatul unor boli, indiferent de natura acestora. Unii autorifolosesc sintagma 7successful aging7 "care s-ar traduce7îmbătrânire încununată de succes7#B alţii socotesc că eaconţine o anumită do(ă de cinism. Din rândul proceselor senescente se exclud atâtmacroaccidentele "boli infecţioase, arsuri, (drobiri etc.# cât şiacele microaccidente produse la nivel molecular în contextulunor boli degenerative, al intoxicării cu substanţe străine de



metabolismul celular şi al iradierii cu radiaţii care sesupraadaugă celor din fondul natural de radiaţii, într-uncuvânt, al microaccidentelor evitabile. &n general, toţi autorii aung în cele din urmă la conclu(ia

că procesele senescente sunt %e determinate genetic, %ere(ultate ale inevitabilei presiuni a timpuluiB cu privire lanatura senescenţei se menţionea(ă dualitateagenetic;enviromental "de către unii# saudeterministic;stoc)astic "de către alţii#. Nu încape, însă, nicio îndoială că o combinaţie a celor două tipuri de proceseeste pe deplin posibilă.

L%1#,i!"!# )i *#%#*c#%/2 Durata de viaţă a unui individ aparţinând unei specii

oarecare este intervalul de timp dintre momentul naşterii"sau, după ca(, al eclo(iunii din ou# şi momentul morţii lui.Unii autori includ în durata de viaţă şi perioada scursă întremomentul fecundării şi cel al naşterii "sau eclo(iunii#. Durata de viaţă a repre(entanţilor unei specii este într-omare măsură o caracteristică a speciei respective, darpre(intă variaţii mai mici sau mai mari de la un individ laaltul şi depinde de numeroşi factori externi şi interni,

începând cu defectele genetice şi continuând cu variatele

agresiuni ale mediului "boli, accidente etc.#. 3entru a caracteri(a o specie, din punctul de vedere alduratei de viaţă, se utili(ea(ă mai mulţi parametri ale cărorvalori se determină prin prelucrarea statistică a datelorfurni(ate de un eşantion su%cient de mare pentru a permiteextrapolări credibile, aplicabile întregii populaţii din cadrulspeciei considerate. Du&"!" '#$i# $# ,i"/2 este o perioadă de timp a căreivaloare se obţine prin împărţirea timpului total "însumat#trăit de indivi(ii care alcătuiesc eşantionul, la numărulindivi(ilor din eşantion. &n ca(ul populaţiei umane, durata medie de viaţă, ca şiceilalţi parametri gerontologici, se calculea(ă pe ba(adatelor extrase din registrele de stare civilă, îndeosebi aceledate furni(ate de recensământul populaţiei. 3entru altespecii, datele provin din registrele unor grădini botanice sau



(oologice precum şi din observaţii şi experimente cu caracter7longitudinal7. Du&"!" %&'"2 $# ,i"/2 este un parametru care secalculea(ă în acelaşi mod ca şi durata medie de viaţă, dar se

referă la un eşantion alcătuit numai din acei indivi(i a cărormoarte nu a survenit în urma unui accident fatal sau a uneiboli incurabile. >e obişnuieşte să se spună că aceşti indivi(iau murit de bătrâneţe, deşi moartea lor se produce, în celemai multe ca(uri, în urma unei afecţiuni intercurente care, lapersoane mai tinere, este lipsită de gravitate. Du&"!" '"<i'2 &#"2 $# ,i"/2 este vârsta maximăatinsă de cel puţin un exemplar al populaţiei investigate. Du&"!" '"<i'2 (!#%/i"2 $# ,i"/2 se referă la vârstamaximă pe care ar putea să o atingă indivi(ii unei specii

dacă li s-ar asigura condiţii optime de viaţă şi o protecţiemaximă faţă de accidente şi îmbolnăviri de tot felul. S(#&"%/" $# ,i"/2 a unui individ de o anumită vârstăeste intervalul mediu de timp pe care l-ar mai avea ladispo(iţie pentru a trăi, dacă ar dispune de aproximativaceleaşi codiţii de viaţă ca acelea existente la data calculării.Acest parametru nu se referă, însă, la un individ anume"adică nu ia în considerare starea biologică în care segăseşte acesta la data când i se stabileşte speranţa de viaţă#

ci la o valoare medie calculată pentru un grup numeros deindivi(i.R"!" '&!"i!2/ii R este egală cu numărul $% de indivi(i

care mor în intervalul de timp $!, raportat la numărul % deindivi(i născuţi la aceeaşi dată, dar care erau încă în viaţă la

începutul intervalului "R = - $%>% $!#. >emnul minusprovine din faptul că dn este negativ, %ind, conformconvenţiei, calculat prin scăderea numărului celor care erau

în viaţă la începutul intervalului dt, din numărul desupravieţuitori la sfârşitul aceluiaşi interval. 1ata mortalităţiire!ectă "şi adesea c)iar se numeşte# probabilitatea demoarte la o anumită vârstă "unii autori o mai numesc forţamortalităţii, urtis, +C#. 3entru indivi(ii din aceeaşi specie,rata mortalităţii varia(ă cu vârsta. >tudiul mortalităţii înfuncţie de vârstă începe prin alcătuirea tabelelor de viaţăcare se referă, de obicei, la un eşantion de +. de



indivi(i născuţi la date foarte apropiate, alcătuind o co)ortă.Un astfel de tabel cuprinde următoarele coloane 4 dt M intervalul de timp ales înăuntrul căruia se facinvestigaţii privind numărul de decese intervenite şi cau(a

acestora n M numărul indivi(ilor a!aţi încă în viaţă la începutulintervalului dt dn M numărul celor morţi în intervalul dt 1 M rata mortalităţii în intervalul dt, adică - dn;n dt N M numărul total de indivi(i care alcătuiesc eşantionulconsiderat. 3e ba(a datelor din tabelele de viaţă se pot face diferiterepre(entări gra%ce, trecând în toate ca(urile pe abscisăvalori crescătoare ale vârstei cronologice ale indivi(ilor, după

cum urmea(ă 4 Cu&." $#c#*#& (# 1&u(# $# ,9&*!2, care se obţinetrecând pe ordonată numărul de indivi(i care mor la oanumită vârstă "sau, uneori, raportul dintre acest număr şinumărul de indivi(i din eşantionul considerat#. >e poatedesena o curbă care să repre(inte numai morţile anticipate"cau(ate de boli incurabile# precum şi o curbă numai pentrucei care mor 7de bătrâneţe7 "curba morţilor senescente#"%gura 0#.



$ig. 0 - urba deceselor pe grupe de vârstă4 a# totalitateadeceselor, b# decese senescente şi c# decese anticipate

b# cu&." *u(&",i#/ui!&i& (# 1&u(# $# ,9&*!2, în

care pe ordonată se trece numărul celor care mai sunt înviaţă la o anumită vârstă "sau raportul dintre acest număr şinumărul de indivi(i din eşantion# "%g.#

$ig. - urbe de supravieţuire reali(ate pentru

eşantioane de oameni care au trăit în locuri şi timpuridiferite4 B +->UA, albi "+C8C-+C:+#B 2->UA, albi "+C2C-+C8+#B8-=talia "+C8-+C82#B :->UA, albi "+C-+C2#B 0-Raponia"+C2-+C8#B -'exic "+C8#B <-Noua Seelandă "+C8:-+C8/#/-=ndia "+C2+-+C8#

c# cu&." &"!#i '&!"i!2/ii (# 1&u(# $# ,9&*!24 peordonată se trece rata mortalităţii "sau probabilitatea morţii#la diferite vârste "%gura <#



$ig.< - 1ata mortalităţii calculată pe un eşantion uman şiexprimată procentual în funcţie de vârsta indivi(ilor



$ig./ - 1epre(entare semilogaritmică a ratei mortalităţiicailor în funcţie de vârstă

Această curbă poate % reali(ată şi în coordonatesemilogaritmice "%gura /#, pe ordonată trecându-selogaritmul ratei mortalităţii. urba semilogaritmică a ratei

mortalităţii se mai numeşte curba Xompert(, după numelecelui care a publicat-o pentru prima dată "în +/20# şi estefolosită aici pentru a indica dependenţa de vârstă alogaritmului probabilităţii morţii "sau al ratei mortalităţii# $uncţia Xompert( este considerată o lege a mortalităţii, lafel ca şi alte funcţii cum sunt cele ale lui 'oivre, @abbage,>ang, *aurent sau 'ae)am "3ostelnicu \ ?ăutu, +C<+#.



$uncţia Xompert( se exprimă în forma sa diferenţială4

- dn;n dt M 1o eat

iar în forma sa integrată4 1o"+ - e at#;a Nt M No e

unde 1 şi a sunt nişte constante arbitrare. 'ae)am "+/<# "citat în 1osenberg et al.+C<8# amodi%cat în două rânduri funcţia lui Xompert( pentru a oface mai aptă să se suprapună perfect punctelorrepre(entând datele experimentale. 'ai întâi a adăugat un altreilea termen independent de timp, apoi un al patrulea care

depindea liniar de timp. în +C<8, 1osenberg et al. au pledat pentru utili(area uneinoi funcţii, găsite de unul dintre coautori "*. X. >mit)#,funcţie în care rata mortalităţii creşte cu vârsta după o legea puterii4

-dn;n dt M A tn

sau, după integrare 4

-A t "nV+#; "nV+# Nt M No e

în care n ia valori cuprinse între : şi 0 şi nu depinde de timp,iar A este un termen care depinde puternic de timp. *iteratura de specialitate este relativ bogată în formule şifuncţii utili(abile pentru exprimarea mortalităţii. 5xistă,printre altele, funcţia Qeibull "Rucett \ 1osenberg, +CC8#care pare să descrie mai bine mortalitatea produsă de osingură cau(ă în comparaţie cu funcţia Xompert(, care paremai potrivită pentru a înfăţişa mortalitatea indiferent decau(ă. 3entru a face mai clară semni%caţia parametrilorgerontologici este bine să %e anali(ate câteva situaţiiposibile, şi anume4 "i# cea a unei populaţii ipotetice în care



indivi(ii nu îmbătrânesc şi nu mor, "ii# cea a unei populaţii aicărei membri nu îmbătrânesc dar pot muri şi "iii# cea apopulaţiei formată din indivi(i care îmbătrânesc şi mor. &n primul ca( este evident că rata mortalităţii 1 este

constantă şi egală cu (ero, populaţia născută la o anumitădată păstrându-şi intact şi pentru totdeauna efectivul. &n ca(ul al doilea, în care unii indivi(i pot suferi accidentefatale, rata mortalităţii va % mai mare decât (ero dar va %constantă, adică nu va depinde de vârsta indivi(ilor,deoarece moartea, atunci când are loc, survine absolutaleatoriu. 1elaţia 1 M - dn;n dt se poate scrie dn;nM -1dt.3rin integrare între limitele şi t pentru timp şi no şi nt pentrunumărul celor din eşantion "no# şi numărul celor care atingdar nu depăşesc vârsta t "nt#, se obţine4

ln "nt;no# M -1? sau

nt M no e-1t

&n locul lui 1, care este probabilitatea de deces în unitatea

de timp, se poate folosi raportul +;?, unde ? este duratamedie de viaţă a indivi(ilor, relaţia devenind4

nt M no e-t;?

3opulaţia alcătuită din indivi(i care nu îmbătrânesc, dar

pot muri accidental, scade pe măsură ce trece timpul,perioadă de înumătăţire %ind4

? M "ln 2#;1 M ? ln 2 M ,C8 ?

*a oameni, cea mai mică rată a mortalităţii se întâlneştela vârsta de ++ ani. Dacă această rată ar rămâne constantăindiferent de vârstă iar oamenii nu ar îmbătrâni de loc, sepoate calcula cu uşurinţă, folosind relaţiile de mai sus, cădurata medie de viaţă ar % de /0 de ani iar efectivul uneico)orte "alcătuită din indivi(i născuţi la aceeaşi dată# arscădea la umătate după de ani. Nici în acest ca( nu s-arputea vorbi de o durată maximă potenţială de viaţă,



deoarece un număr mic de indivi(i ar putea % ocoliţi deaccidente şi ar % nemuritori, deşi, odată cu trecerea timpului,numărul acestora s-ar apropia de (ero. onsideraţiile de mai sus au plecat dela ipote(a conform

căreia un accident este %e mortal, %e suportat fără urmări,organismul având capacitatea de a repara integral le(iunile. în realitate, această capacitate este limitată iar starea desănătate a indivi(ilor se degradea(ă proporţional cu numărulşi gravitatea accidentelor cărora le supravieţuiesc. *uând înconsiderare şi existenţa proceselor senescente, se poatespune că organismele se 7u(ea(ă7 astfel încât probabilitateamorţii în unitate de timp "adică rata mortalităţii 1# nu ar mairămâne constantă ci ar creşte pe măsura înaintării în vârstă,c)iar în absenţa senescenţei. 5a poate % considerată

constantă numai pentru intervale mici de timp. 1elaţia dn;n M -1dt se poate integra ca şi în ca(ulprecedent dar numai pe un interval mic de timp Dt,obţinându-se ln nt;no M -1? sau ntMnoe-1t, unde nt estenumnărul supravieţuitorilor la sfârşitul intervalului de timp Dtiar no este numărul celor care mai trăiesc la începutul acestuiinterval. >e observă analogia dintre rata mortalităţii şi expresiileprobabilităţilor de reali(are a diferitelor evenimente aleatorii,

cum ar %, de exemplu, de(integrarea nucleelor radioactive,cu menţiunea că în ca(ul de(integrării, probabilitatea esteconstantă pe toată axa timpului. &n ca(ul unei populaţii ai cărei membrii îmbătrânesc şimor, trebuie cu atât mai mult luat în considerare faptul căprobabilitatea morţii în unitatea de timp "rata mortalităţii#creşte exponenţial după legea 1 M 1oeat V A, unde a este oconstantă egală cu panta curbei semilogaritmice Xompert(iar 1o este rata mortalităţii extrapolată la timpul t M

&ntre panta curbei Xompert( şi logaritmul rateiextrapolate a mortalităţii "1o# există o relaţie deproporţionalitate inversă care, în repre(entare gra%că, aratăastfel "%g.C#4



$ig. C - 1elaţia dintre panta a a curbei Xompert( şilogaritmul ratei mortalităţii extrapolate pentru vârstanaşterii.

&n %gura + sunt redate câteva curbe Xompert( obţinutede la populaţii umane care au trăit în epoci diferite, precumşi de la populaţii de indivi(i aparţinând unor diferite specii de

vieţuitoare.



$ig.+ - urbe semilogaritmice Xompert( pentru 4 A-

şobolani masculiB @-egipteni masculiB -albi americanimasculi "+C:C-+C0+#B D-americani masculiB 5-femei albeamericane "+C:C-+C0+#B $-Drosophila melanogaster

>e remarcă faptul că mărimea pantei curbei Xompert(se sc)imbă brusc la o anumită vârstăB în ca(ul populaţiilorumane, această vârstă este în ur de 8 de ani, acesta %indmomentul în care efectele senescenţei devin manifeste. Dinacest moment, rata mortalităţii se dublea(ă la %ecare / ani.

3anta curbei corespun(ând intervalului ++-8 de ani arre!ecta efectul cumulat al accidentelor mortale şi al aceloracare, deşi fără a % mortale, generea(ă le(iuni ireparabile.

între vârstele de ++ şi 8 de ani, intervalul care arcorespunde dublării ratei mortalităţii este : de ani. Qitten "+C//# împarte mortalitatea populaţiei umane întrei categorii. 3rima se referă la pierderile înregistrate în



perioada timpurie a vieţii "mortalitate neonatală#, a douarepre(intă morţile clasice gompert(iene iar a treia repre(intămorţile geriatrice "la vârste foarte înaintate#. 'odelulelaborat de Qitten explică abaterile de la legea Xompert(,

caracteristice vârstelor foarte înaintate. areO et al. "+CC2# remarcă şi ei că într-o populaţie demuşte rata mortalităţii descreşte la vârste înaintate.

urtsinger et al. "+CC2# studia(ă mortalitatea laDrosophila melanogaster . După părerea lor, este vorba de ocurbă a mortalităţii care corespunde unui model Xompert(cu două trepte, fără o creştere a ratei mortalităţii dupăvârsta de 8 de (ile "care este o vârstă înaintată pentrumuşte#. Aceste date sunt contrare paradigmei duratei deviaţă limitată care postulea(ă pentru vârste foarte înaintate

o perioadă scurtă de accelerare intensă a ratei mortalităţii.NeasseO et al. "+C//# de(voltă un model al mortalităţii ce

re(ultă atât din efecte )ormetice "stimulatoare# cât şi toxiceale factorilor de mediu, ba(at pe ideea că logaritmul rateimortalităţii speci%ce vârstei este o măsură liniară aintensităţii medii a inuriilor suferite din partea mediului de opopulaţie de vieţuitoare aparţinând aceleiaşi specii.omponenta care reduce mortalitatea "longevitatea)ormetică# este considerată a % reversibilă, iar efectele

toxice s-ar acumula ireversibil. După administrarea cronică îndo(e mici a unor substanţe toxice s-a demonstrat că, înunele ca(uri, longevitatea )ormetică poate mări durata deviaţă c)iar în pre(enţa unei toxicităţi concomitente. )iaratunci când toxicitatea este evidentă, fenomenul de)ormesis poate ameliora mortalitatea. Aşa cum s-a mai spus, anali(a curbei deceselor în funcţiede vârstă şi de cau(ele morţii permite obţinerea curbeideceselor anticipate şi a curbei deceselor senescente. Dacăse desenea(ă curbe ale supravieţuirii "desigur, retroactiv#pentru cei care au murit 7de bătrâneţe7 se obţin curbeapropiate de forma rectangulară, aşa cum se vede şi din%g. care scoate în evidenţă că şi îmbunătăţirea condiţiilorde viaţă duce la acelaşi re(ultat "pe gra%c#. EaO!ic susţine că în ca(ul în care cancerul ar % eradicat,speranţa de viaţă la naştere ar creşte cu numai 2 ani iar



dacă s-a eradica şi bolile cardio-vasculare, s-ar mai câştiga+< ani. După calculele lui Dublin "+C:C#, eradicareacancerului ar creşte durata medie de viaţă cu +,0 ani iareliminarea maladiilor cardio-vasculare şi renale, cu <,0 ani.

Dacă toate bolile ar % eradicate iar oamenii ar % perfectproteaţi de consecinţele diverselor accidente, curbasupravieţuirii ar deveni rectangulară. După o viaţă în deplinăsănătate, spune EaO!ic "+C<:# 7moartea ar surveni printr-orapidă prăbuşire a funcţiilor vitale, la împlinirea vârsteimaxime de viaţă. Această vârstă de +2 de ani a rămasnesc)imbată de când există omul pe pământ7.

P&i%ci("## !#&ii "# '&!"i!2/ii Aşa cum s-a amintit mai sus, o consecinţă importantă a

senescenţei este creşterea ratei mortalităţii pe măsura înaintării în vârstă a indivi(ilor. Deşi rata mortalităţii se referăla totalul unei populaţii de indivi(i, >tre)ler "+C2# admiteposibilitatea de a deduce unele fapte privind senescenţaindivi(ilor ce alcătuiesc acea populaţie pe ba(a studiuluiparametrilor gerontologici ai populaţiei. 3entru a % corect, un model teoretic al mortalităţiitrebuie să %e compatibil cu expresiile matematice ce descriudependenţa de vârstă a ratei mortalităţii, în special cu

referire la porţiunea gompert(iană "exponenţială# a acesteicurbe. a orice teorie, şi teoriile mortalităţii trebuie să seba(e(e pe ipote(e care să nu vină în contradicţie cuobservaţiile şi, de asemenea, să evite să facă predicţiiincompatibile cu legile naturii. în mod particular, teoriilemortalităţii trebuie să îndeplinească trei criterii4 -să %e compatibile cu funcţia Xompert( 1 M 1o eat "sau cuo altă funcţie analogă dacă aceasta este în mod usti%catmai potrivită pentru descrierea mortalităţii populaţieiconsiderate# -să %e compatibile cu corelaţia inversă dintre ln 1o şi a"%g.C# "în termeni mai sugestivi, acest criteriu înseamnă că,de exemplu, în ţările cu rată mică a mortalităţii, unde sepresupune că se trăieşte mai bine, panta curbei Xompert( ar



trebui să %e mai mare decât în ţările în care se trăieşte prostşi unde rata mortalităţii este mai mare# -să %e compatibile cu datele experimentale care arată căpe măsura trecerii timpului, principalele funcţii biologice

manifestă un declin cvasi-liniarB capacitatea funcţionalăglobală a omului, de exemplu, pare să marc)e(e anual opierdere de ,/-,C din capacitatea funcţională existentăla vârsta de 8 de ani ">tre)ler \ 'ildvan, +C#.

9 primă categorie de teorii "@roda-$alla# sugerea(ă orelaţie de proporţionalitate inversă între rata mortalităţii 1 şivitalitatea K a organismului "socotită ca o însuşire %(iologicăa organismului# care este maximă la naştere dar semicşorea(ă cu timpul, proporţional cu cantitatea de vitalitate

încă existentă în momentul respectiv. Aceasta înseamnă că

K M Koe-at , unde Ko este vitalitatea la timpul considerat (ero"de exemplu, la naştere sau la 8 de ani#. Aşa dar, 1 M ;K M;Koe-at Meat ;Ko

5ste su%cient să se atribuie raportului ;Ko valoarea1o pentru ca să se obţină relaţia lui Xompert(. Din păcate,teoriile din această categorie nu sunt compatibile cu cel deal treilea criteriu deoarece ele postulea(ă o scădereexponenţială şi nu liniară a vitalităţii organismului, aşa cumpare a se întâmpla în ca(ul tuturor proceselor vitale "ve(i %g.

2-:#. A doua categorie de teorii ">imms-Rones# se ba(ea(ă peipote(a conform căreia senescenţa apare ca urmare aacumulării de le(iuni "*#, iar rata acestei acumulări esteproporţională cu nivelul le(iunilor dea acumulate, adică * M*oeat, unde *o este nivelul iniţial de le(iuni "de exemplu, celexistent la vârsta de 8 de ani#. 3resupunând că rata mortalităţii 1 este proporţională cunivelul le(iunilor * "1 M *#, se poate scrie 1 M *oeat şi,de%nind pe *o ca 1o, se aunge la relaţia lui Xompert(. Aceste teorii nu respectă nici ele criteriul 8 deoarece,dacă le(iunile se acumulea(ă exponenţial în timp, este puţinprobabil ca declinul funcţiilor biologice să %e liniarB acesteteorii nu respectă nici criteriul 2, deoarece, în condiţii grelede viaţă, ar % de aşteptat ca rata acumulării de le(iuni să %emai mare şi nu mai mică, aşa cum reiese din aceste teorii.



A treia categorie de teorii ">immms->ac)er# introduceconceptul de stabilitate şi cel de !uctuaţii, susţinând că ceeace ucide ar % !uctuaţia şi, deci, în cele din urmă, nivelul destabilitate al stării %(iologice a organismului.

Deşi funcţiile %(iologice scad liniar cu vârsta, au loc înpermanenţă oscilaţii ale lor de o parte şi de cealaltă avalorilor medii iar moartea survine atunci când o asemeneaoscilaţie depăşeşte o amplitudine prag. u vârsta, din ce înce mai multe !uctuaţii ating pragul letal. 3rintr-o ingenioasă tratare matematică se aunge şi înacest ca( la relaţia gompert(iană, fără să se încalce criteriul2 şi nici c)iar criteriul 8B punctul slab al acestor teorii stă înfaptul că, din punct de vedere cantitativ, pre(ic un declinmult mai lent şi mai mic decât cel observat.

A patra categorie de teorii ">tre)ler-'ildvan# postulea(ăcă un organism este alcătuit din subsisteme supuse înpermanenţă unor stress-uri care le silesc, pentru a reveni lastarea normală, să solicite energie de la organism. în acesteteorii, vitalitatea este de%nită ca rata maximă cu careenergia poate % oferită pentru refacerea condiţiilor iniţialeale unui subsistem. Kitalitatea întregului sistem poate %de%nită ca o medie ponderată a vitalităţii tuturorsubsistemelor.

'oartea survine atunci când cererea de energiedepăşeşte rata maximă cu care subsistemele pot intervenipentru a elibera această energie. ?eoriile din această ultimăcategorie par a îndeplini toate cele trei condiţii. Zi ele iau în consideraţie !uctuaţiile ce survin în ceea cepriveşte cererea de energie şi care îşi au originea în!uctuaţiile mediilor extern şi intern al organismului. >tress-urile provocate de aceste !uctuaţii se distribuie exponenţial,asemănător distribuţiei de tip 'axFell-@olt(mann a energieicinetice a moleculelor de ga(. Astfel, frecvenţa stress-urilor de o mai mare intensitatecreşte exponenţial, deşi rata c)eltuielilor de energie scadeliniar. 1ata mortalităţii 1 va depinde proporţional defrecvenţa stress-urilor letale, adică a acelora care depăşesccapacitatea subsistemelor de a reveni la condiţiile iniţiale.



&n înc)eierea acestui subcapitol trebuie reamintit faptulcă rata senescenţei nu este tot una cu rata mortalităţii"despre care s-a vorbit aici#. onclu(iile prileuite deobservaţii legate de rata mortalităţii pot %, însă, valabile şi

pentru rata senescenţei, cu condiţia să se accepte căle(iunile biologice care explică mortalitatea sunt identice cucele care explică scăderea viabilităţii %(iologice a celulelor,ţesuturilor şi organismelor. ?rebuie, de asemenea, să seaccepte că entalpia de activare a scăderii viabilităţii are ovaloare apropiată de cea a mortalităţii "ve(i capitolul /#.

C#&c#!"&#" #<(#&i'#%!"2 " *#%#*c#%/#i >tudiul experimental al senescenţei presupuneinvestigaţii în care abordarea sistemelor biologice să se facă

%e în manieră 7longitudinală7, %e în manieră 7transversală7.Din raţiuni legate de simpli%carea exprimării, cele două tipuride cercetări vor % denumite cercetări longitudinale şicercetări transversale. ercetările transversale iau în studiu o populaţie alcătuitădin indivi(i de diferite vârsteB modi%cările senescentesurvenite la aceşti indivi(i sunt notate, căutându-se ocorelaţie a lor cu vârsta.

9 cercetare longitudinală a îmbătrânirii unui sistem viu

presupune urmărirea variaţiei unor parametri măsurabili aiacestuia de-a lungul întregii sale vieţi, la intervale egale detimp "şi pe cât posibil mai mici#. 'odelele biologice la care se apelea(ă într-o cercetarelongitudinală sunt sistemele vii cu o durată redusă de viaţă. Un prim exemplu pentru un astfel de model esteproto(oarul suctorian Tokophrya inusionum a cărui duratăde viaţă nu depăşeşte o lună. ?rebuie menţionat faptul că,spre deosebire de alte proto(oare, Tokophrya inusionum nuse înmulţeşte prin divi(iune ci printr-un fel de înmugurire,7născând7 câte un embrion, continuându-şi viaţa individuală,

îmbătrânind şi, %nalmente, murind. Din rândul organismelor pluricelulare, nematodulCaenorhabditis elegans se dovedeşte a % un modelexcepţional, atât prin durata sa de viaţă "care este de ordinula 8 de (ile# cât şi prin numeroase alte însuşiri legate de



dimensiunile mici ale genomului celular şi de faptul că existăpredominant în formă )ermafrodită. 'ult studiată este şimusculiţa Drosophila melanogaster , care trăieşte în modnormal aproximativ 8 de (ile.

>oarecii şi şobolanii, care trăiesc cel mult câţiva ani,constituie, alături de alte câteva ro(ătoare mici, principalelemodele experimentale pentru studiul longitudinal al

îmbătrânirii mamiferelor. &n ceea ce priveşte studiul longitudinal al îmbătrâniriicelulelor, o bogată literatură de specialitate este consacratăsenescenţei )ematiilor dar şi a altor tipuri de celule, printrecare de un interes deosebit se bucură %broblastul, la care sestudia(ă îndeosebi fenomenul de senescenţă clonală. >tudiile cu caracter transversal se adresea(ă în special

organismelor cu durată mare de viaţă şi, în mod deosebit,omului. 3rincipalele di%cultăţi pe care trebuie să le depăşeascăgerontologul care studia(ă senescenţa umană sunt, înordinea în care le trece în revistă Andres "+C<:# 4 - complexitatea extraordinară a genomului uman, careface di%cil studiul comparativ al fenomenului de îmbătrânirela oameni atât de diferiţi din punct de vedere geneticBstudiile efectuate pe perec)i de gemeni univitelini ar % în

măsură să anule(e acest impediment, dar acest tip decercetare nu este la îndemâna oricui şi, pe de altă parte, arlimita drastic ca(uistica - omul nu poate % menţinut într-un mediu de viaţă binede%nit pe durata întregii sale existenţeB dieta omului varia(ăinevitabil în diferitele perioade ale vieţii lui. 9amenii devârste diferite petrec etape din viaţa lor în epoci diferite,marcate de evenimente care pot avea un impact maorasupra existenţei lor "perioade de ră(boi, catastrofe naturaleetc.# -eşantionarea populaţiei umane în vederea studiilortransversale ale senescenţei este extrem de di%cilă datorită,printre altele, şi gradului diferit al civili(aţiei în (one diferiteale globului. 5xistenţa acestor di%cultăţi face ca cercetareatransversală a îmbătrânirii umane să %e mult mai accesibilă



decât cercetarea longitudinală, %e şi numai pentru faptul că în cercetarea longitudinală este pe deplin posibil, ba c)iarfoarte probabil ca experimentatorul să trăiască mai puţindecât obiectul uman al investigaţiei sale. în plus, în multe

ca(uri, oamenii studiaţi sub aspectul senescenţei refu(ă laun moment dat să mai colabore(e şi nu se mai pre(intă lacontrol la intervalele stabilite de protocolul experimental. Andres "+C<:# se exprimă astfel în legătură cu cele douătipuri de cercetări4 7&ntr-o cercetare transversalăgerontologică putem avea ideea lucrării în februarie, putemsă stabilim metodologia de lucru în martie, să obţinemaprobarea fondurilor în aprilie, să recrutăm subiecţii în mai,să-i studiem în iunie şi să trimitem lucrarea unei reviste îniulie pentru a apărea în noiembrie şi a % celebri de răciun.

Dar să comparăm acest ritm cu cel dintr-o cercetarelongitudinală în care corespondentul acelei singure luni iuniedestinată colectării datelor este o perioadă de cel puţin 8ani, 0 ani sau + ani7 'ulte dintre aceste di%cultăţi dispar când cercetarealongitudinală se face pe animale de experienţă. Astfel,pentru a da un exemplu, dacă modelul ales este nematodulCaenorhabditis elegans, diferenţele dintre condiţiile decercetare în acest ca( şi cele din ca(ul utili(ării subiecţilor

umani, sunt i(bitoare. Astfel, genomul nematodului este multmai mic decât cel al omului iar secvenţa nucleoti(ilormaorităţii genelor acestui nematod este, astă(i, cunoscută,la fel ca şi %liaţia tuturor celulelor care provin din oulfecundat. Caenorhabditis elegans poate % cultivat în condiţiiaxenice şi menţinut după dorinţă la valori bine preci(ate detemperatură, iluminare etc. Datorită dimensiunilor reduse"lungimea maximă este de + mm#, sute de exemplareidentice pot % simultan urmărite în înaintarea lor în vârstă,durata necesară observării întregului ciclu de viaţă %indre(onabil de scurtă "circa o lună# în comparaţie cu intervalulde un secol pentru observaţii similare făcute pe om. *uând în consideraţie aspectele menţionate "precum şimulte altele# re(ultă că activitatea de cercetare ştiinţi%că îndomeniul senescenţei nu este uşoarăB ea ar trebui să atragă,

însă, cât mai mulţi oameni de ştiinţă prin promisiunile mari



pe care le face explorarea unui teritoriu care este, la oraactuală, încă aproape necunoscut.

apitolul 0

SELECŢIA NATURALĂ ŞI PROCESELE DE SENESCENŢĂ

M$## #,u/i%i*!# )i c&#"/i%i*!# "# .i1#%#0#i &ncercările de a descrie şi explica spectacolul copleşitor al

naturii vii, întruc)ipată în (ecile de milioane de specii ce

îmbracă forme de o incredibilă diversitate, se încadrea(ă %e în modelul evoluţionist, %e în modelul creaţionist aluniversului şi al vieţii. Devine, astfel, necesar ca şi senescenţa să %e anali(ată,atât în contextul unuia cât şi în al celuilalt model.

'odelul evoluţionist este o abordare reducţionistă afenomenelor legate de apariţia universului şi a vieţii. onform acestui model, evoluţia presupune existenţaunui univers de sine stătător, capabil să se de(volte pe ba(a

propriilor lui legi interne şi să atingă treptat nivele tot mai înalte de ordonare şi de organi(are, materiali(ate, printrealtele, în apariţia vieţii şi a omuluiB de(voltarea şiorgani(area universului continuă şi în pre(ent şi nu va încetaniciodată. Această organi(are poartă numele de evoluţieB viaţa ar %re(ultatul evoluţiei materiei anorganice iar omul ar % unre(ultat al evoluţiei formelor succesive de viaţă. 5voluţia este de%nită ca %ind universală, continuă,direcţională, ireversibilă, de sine stătătoare, respectândlegile naturii, având cau(e naturale şi %ind lipsită de scop. 'area maoritate a lucrărilor de specialitate care se referăla originile senescenţei abordea(ă acest subiect din punct devedere evoluţionistB descrieri mai amănunţite ale teoriilorevoluţioniste vor % pre(entate pe măsură ce vor % discutate



diferitele ipote(e legate de aspectele evoluţioniste alesenescenţei. &n contrast cu evoluţionismul, modelul creaţionistpostulea(ă un proces de creaţie specială supranaturală cu

scopuri precise "proces teleologic#, direcţionat din exterior şi înc)eiat la această dată. Nu toţi creaţioniştii sunt, însă, deacord cu această ultimă a%rmaţieB deiştii cred că, după ce acreat universul, Dumne(eu s-a retras, lăsând lumea săevolue(e singură, iar teiştii a%rmă că Dumne(eu continuă săintervină în viaţa noastră. Aria de aplicabilitate a modelului creaţionist este, ca şicea a modelului evoluţionist, universală. >pre deosebire deevoluţionism, creaţionismul acceptă o evoluţie negativă"involuţie# a universului către nivele inferioare de organi(are

şi complexitate. reaţia originară ar % fost perfectă înmomentul în care a avut loc şi, de atunci, universul s-ar a!a

într-o stare de conservare energetică şi structurală, măcinatătreptat de un proces continuu de deteriorare entropică.3rocesele aşa (is 7evolutive7, ce se desfăşoară la nivelmolecular, ar % modi%cat treptat organismele perfect create,până ce le-au adus în starea în care le găsim astă(i. 'ulţioameni de ştiinţă de mare anvergură au fost, sub o formăsau alta, creaţioniştiB printre ei se numără NeFton, @acon,

Jepler, Xalilei, @oOle, 3ascal, $aradaO, 3asteur, 'axFell,5instein. 'odelul creaţionist pune în prim plan problemacreatorului universului "spre deosebire de modelulevoluţionist în care acest aspect este escamotat# fără, însă,a putea % împiedicată formularea de întrebări de tipul 7ine l-a creat pe creator67. 3unctul forte al modelului creaţionist este acela că admitecaracterul fundamental al celor două principii aletermodinamicii "principiul conservării energiei şi principiulcreşterii entropiei#. De asemenea, modelul creaţionist admiteunitatea universului, constanţa legilor naturii "în formularealor# precum şi necesitatea existenţei inteligenţei umane.

onform creaţionismului, viaţa nu a apărut de la sine dinmateria nevieB %inţele vii au fost create sub formă de indivi(iaparţinînd unor specii distincte. După înc)eierea procesului



de creaţie, numeroase specii mai puţin adaptabile lasc)imbările mediului înconurător tind să dispară. >elecţianaturală, evident, există, dar are ca re(ultat conservareaspeciei şi nu apariţia de specii noi prin evoluţie. în sfârşit,

omul ar % o creaţie specială, distinctă de cea a altorvieţuitoare "'orris, +C<:#.5ste important să admitem imposibilitatea de a decide în

mod de%nitiv în favoarea unuia sau a altuia dintre modeleleevoluţioniste şi creaţioniste. &n lipsa unei maşini a timpului, nu putem % martori direcţiai vremurilor trecute în care se presupune că a avut locapariţia vieţii pe planeta noastră. >ingurele indicii de caredispunem sunt probele materiale ce pot aduce mărturii că întrecut au avut loc evenimente în acest sens. Aceste probe

trebuie, însă, să %e datate în timp. 5venimentele care au avut loc în trecutul apropiat se potdata utili(ând documente scrise iar în lipsa lor "şi acolo undeeste posibil#, cu autorul probelor dendrologice ba(ate penumărul de inele de creştere din trunc)iul arborilor care aufost martori la aceste evenimente. 3entru evenimente din ce

în ce mai îndepărtate în timp se procedea(ă la anali(araportului i(otopic al carbonului în fosilele studiate, la emisiatermoluminescentă a acestora şi la stabilirea proporţiei în

care apar substanţele provenite din de(integrarearadioactivă a uraniului. >e admite faptul că datarea probelor materiale are uncoe%cient limitat de credibilitate, coe%cient care scade pemăsură ce vec)imea probelor creşte, atât datorităimpreci(iei în sine a metodelor de datare cât şi multitudiniide evenimente care ar % putut surveni şi altera probele înmiile, milioanele sau miliardele de ani care s-au scurs de laacele evenimente. într-adevăr, este foarte probabil ca unmesa care călătoreşte distanţe uriaşe prin spaţiu şi timp săpiardă din claritate, riscând să devină indescifrabil.

Linând seama de toate acestea, oamenii de ştiinţă încearcă, totuşi, să construiască sisteme coerente ba(ate peo anumită logică a corelării diferitelor evenimente presupusea % avut loc în trecut, cu probele materiale disponibile. Dinpăcate, însă, reconstituirea evenimentelor trecute se face cel



mai adesea prin deducţii ce pleacă de la consecinţeleactuale ale acestor evenimente. Nu în puţine rânduri, datarea fosilelor descoperite într-unstrat geologic se face pe ba(a pre(enţei altor fosile în acel

strat, fosile despre care se crede "fără dove(i ar)eologicesu%ciente, ci doar admiţând aprioric existenţa unui ipoteticlanţ evoluţionist alcătuit din organisme ce par să % fost

înrudite şi în care unele sunt anterioare altora# că suntcaracteristice unei anumite epoci. u alte cuvinte, în practicăse aunge, uneori, la situaţia aberantă în care nu fosilele suntdatate după vec)imea rocilor ci vec)imea rocilor sestabileşte in funcţie de vec)imea fosilelor pe care leadăpostesc.

C%c#(/i" #,u/i%i*!2 (&i,i%$ "("&i/i":$#0,!"&#" )i $i,#&*ifc"&#" 4&'#& $# ,i"/2

'aoritatea modelelor evoluţioniste aprecia(ă căuniversul a apărut cu +-2 de miliarde de ani în urmă, cânda avut loc marea explo(ie "Hbig bangI# a unei concentrărimateriale cvasipunctiforme extrem de dense şi de %ebinţi.După o serie de etape, în urmă cu :,0 miliarde de ani aapărut ?erra şi, în urmă cu 8,0 miliarde de ani "înprecambrianul îndepărtat#, ar % apărut prima celulă vie pe

pământ, undeva în 7supa primordială7 a oceanului planetar"sau poate în altă parte, dar tot pe ?erra#. 5ste încădominantă credinţa conform căreia condiţiile create deradiaţii, de descărcări electrice, de o anumită temperaturăetc. existente probabil pe ?erra în precambrianul îndepărtatau permis sinte(a unor molecule organice prebiotice şiconcentrarea acestora în structuri microscopice ve(icularedelimitate de bistraturi lipidice, în interiorul căroracomponentele de ba(ă ale aci(ilor nucleici s-auinterconectat, devenind fragmente de A1N sau ADN, dintrecare unele, cu totul întâmplător, au devenit capabile săsinteti(e(e setul de en(ime necesare autoreplicării. Dateleconform cărora A1N poate avea el însuşi proprietăţien(imatice "Xilbert, +C/# au încuraat susţinerea unor astfelde ipote(e.



3robabilitatea in%mă a apariţiei prin pură întâmplare aunor combinaţii reuşite a determinat, însă, pe specialiştii înmaterie să imagine(e alte scenarii mai realiste "'e)ta +C/#conform cărora moleculele de aminoaci(i din supa

primordială s-ar dispune în urul unor molecule de gluco(ădin aceeaşi supă, legându-se între ele pentru a forma oproteină. Una dintre combinaţiile aminoaci(ilor ar puteaavea, tot din întâmplare, putere catalitică asupra gluco(ei pecare ar scinda-o, eliberând energia necesară unui ipoteticproces de revers-translaţie către structuri de A1N, urmat,eventual, de sinte(a unei minigene prin revers-transcripţie. După *ae "+C//#, prima celulă nu a apărut în supaprimordială ci într-un mediu %erbinte şi sulfuros ca acela încare trăiesc astă(i eocitele. 5l a auns la aceste conclu(ii

studiind secvenţele aci(ilor nucleici ribo(omali pentru astabili un arbore %logenetic conform căruia bacteriile ar)aice"eocite, bacterii metanogene şi )alobacterii# suntprecursoare ale eubacteriilor şi eucariotelor. =ndiferent de modul în care a luat naştere, prima celulăapărută pe ?erra s-a multiplicat prin divi(iune de-a lungulunui lanţ de generaţii succesive.

>e a%rmă că multe dintre aceste celule au suferit mutaţiicare au dat naştere unor specii noi. 'ai târ(iu, acum un

miliard de ani, celulele ar % reuşit să se asocie(e, devenindorganisme pluricelulare.'ecanismul evoluţiei speciilor a fost propus de Qalace şi

DarFin "+/0C# iar teoria care se ba(ea(ă pe acest mecanismpoartă numele de teorie darFinistă. 5senţa acestei teoriieste universalitatea tendinţei de adaptare la mediu a%inţelor vii prin intermediul selecţiei naturale carefavori(ea(ă indivi(ii capabili să producă numărul cel maimare de urmaşi în unitate de timp "adică acei indivi(i care îşi

încep mai devreme şi îşi înc)eie mai târ(iu activitateareproductivă şi sunt mai proli%ci înăuntrul acestei perioade#. Ulterior, darFinismul a fost mereu austat pentru arămâne compatibil cu progresele geneticiiB de exemplu,gradualismul darFinist "adică evoluţia prin paşi mici şi egali#a fost înlocuit cu teoria ec)ilibrului punctuat, ba(at pe ideeade salt evolutiv prin intermediul speciaţiei "apariţie de noi



specii#, fapt care ar explica aparenta inexistenţă a verigilorintermediare în presupusul lanţ evolutiv al fosilelor"Xingeric), +C/:#. >-a renunţat complet la teoria lamarianăa transmiterii ereditare directe a însuşirilor dobândite şi,

apreciindu-se că ţinta atacului mutaţiei este gena, au fostluate în considerare mutaţiile genetice la nivelul ADN şi almanifestările fenotipice ale acestora.

Darvinismul devine, astfel, neodarFinism. 5xistă maimulte curente în cadrul neodarFinismului dar toatepăstrea(ă integral mecanismul selecţiei naturale descris deDarFinB unele, însă, lasă loc şi posibilităţii apariţiei şiperpetuării unor mutanţi care sunt neutri în raport cu rigorileselecţiei naturale. Astfel este teoria neutrală a lui Jimura,conform căreia evenimentele aleatorii oacă un rol mai

important decât selecţia naturală în procesul evoluţiei iarrata evoluţiei este mai mare acolo unde presiunea selectivăeste mai mică. ?rebuie menţionată şi teoria antidarFinistă alui =manis)i "comentată de Ealstead, +C/0# care, în loculluptei, vede armonia în natură. 3rintre curentele neodarFiniste recente se numără şineodarFinismul molecular, care abordea(ă matematicprocesul selecţiei naturale, aplicând principiile de optimi(areunei populaţii de macromolecule autoreplicative cu rate

diferite de reproducere.Deşi foarte combătută, nu trebuie omisă şi ipote(amutaţiilor diriate care, spre deosebire de mutaţiile naturale,apar ca răspuns la o anumită provocare a mediului "airns \9verbaug), +C/8B airns, +C//#

C%!&,#&*# (&i,i%$ ''#%!u "("&i/i#i*#%#*c#%/#i +% $#cu&*u #,u/i#i vasi-universalitatea procesului de senescenţă este unfapt incontestabil. 9piniile specialiştilor diferă, însă, în ceeace priveşte momentul în care, de a lungul evoluţiei, a apărutşi s-a generali(at senescenţa. 'ulţi cercetători cred că7senescenţa şi moartea şi-au făcut apariţia în mod secundarca fenomene de adaptare7 "Qeismann,+/C+# sau că 7nuexistă contradicţii inerente şi nici proprietăţi inerente alecelulelor individuale sau ale meta(oarelor care să excludă



organi(area lor în structuri perpetuu funcţionale sauautoînlocuibile. >enescenţa este re(ultatul lipsei uneipresiuni selective su%cient de puternice pentru a întreţine şi

încuraa de(voltarea acelor rase nemuritoare ale

meta(oarelor7 ">tre)ler, +C2#. &n general, aşa cum arată Jirland "+C/C#, din punct devedere evolutiv, teoriile senescenţei se împart în teoriiadaptative şi teorii non-adaptative. ?eoriile adaptative a%rmăcă senescenţa este un proces programat genetic care îşi faceapariţia de-a lungul evoluţiei, deoarece o durată limitată avieţii pre(intă avantae pentru specie. ?eoriile non-adaptativesusţin că senescenţa s-ar datora mutaţiilor somaticenefavorabile şi ar % numai un produs secundar al evoluţieicare nu poate interveni prin selecţie asupra evenimentelor

post-reproductive. $ie că senescenţa a existat din totdeauna, %e că a apărutla un moment dat pe scara evoluţiei, ritmul ei de avansare laindivi(ii diferitelor specii şi, în legătură cu acesta, duratamaximă a vieţii indivi(ilor acelor specii, poate % obiectulselecţiei naturale prin presiune selectivă directă, prinpresiune selectivă indirectă sau, paradoxal, prin lipsaparţială sau totală a presiunii selective.

S#%#*c#%/" c" &#0u!"! " u%& (&#*iu%i *##c!i,#$i&#c!# Deoarece senescenţa micşorea(ă fertilitatea şi creşte

mortalitatea, ea are un efect negativ asupra succesuluireproductivB în mod normal, selecţia naturală ar trebui săamâne senescenţa pentru vârste cât mai înaintate sau c)iarsă o elimine complet. 3e de altă parte, evoluţia ar putea favori(a senescenţa,dacă efectele ei negative asupra ratei de creştere a uneipopulaţii iniţial nesenescentă ar % contracarate de apariţiatimpurie a unor caracteristici avantaoase pentruperpetuarea speciei "Eirsc), +C/<#. A.1.Qallace a fost, probabil, primul care a sugerat căselecţia naturală ar putea favori(a procesul de senescenţă aindivi(ilor, dacă acest proces s-ar asocia cu producerea unuinumăr mai mare de urmaşi în unitatea de timp şi dacă, prin



aceasta, s-ar dovedi a % în bene%ciul speciei. u alte cuvinte,indivi(ii care trăiesc mult "sau inde%nit# dar sunt mai puţinproli%ci decât cei care îmbătrânesc mai rapid nu pot săgenerali(e(e la nivelul întregii specii remarcabila calitate a

longevităţii "sau a nemuririi lor potenţiale#. Acest fapt cere acceptarea existenţei unei relaţii inverse între longevitate şi fertilitate, relaţie care nu a putut %dovedită. 5ste drept, însă, că unii autori "1ose \)arlesFort), +C/, citaţi de 3arer \ 'aOnard->mit), +CC#găsesc o covarianţă negativă între longevitatea şifecunditatea femelei Drosophila la care, de exemplu,iradierea cu 0 rad de ra(e Y reduce fecunditatea darcreşte longevitatea. Ro)nson et al. "+CC8#, creatoriimutantului longeviv age-+ al nematodului Caenorhabditis

elegans, au luat în consideraţie faptul că acest mutant s-adovedit a %, în acelaşi timp, mai puţin proli%c decâtrepre(entanţii liniei sălbatice. 5i au stabilit că între gena age-+ care determină longevitatea şi gena fer-+0 care seraportea(ă la fertilitate nu există nici o legătură morfologicăsau funcţională, deşi ambele gene se a!ă pe acelaşicromo(om 2. De altfel, defectul legat de fertilitate poate %

înlăturat transgenic, prin transferul genei fer-+0 de lanematode sălbatice.

JirFood \ 1ose "+CC+# explică universalitateasenescenţei prin faptul că presiunea selectivă este mai micăla vârste înaintate "deoarece puţine exemplare aung laaceste vârste# precum şi prin aceea că dobândirea uneilongevităţi sporite implică un cost pe care organismele nu şi-l pot permite. în legătură cu cea de a doua explicaţie, autoriiacordă credit teoriei somei sacri%cabile "7disposable soma7#,conform căreia există o competiţie între reproducere şisporirea longevităţii, câştigată de prima şi pierdută de ceade a doua, deoarece resursele energetice ale organismuluisunt limitate şi diriate predominant către efortul dereproducere. ompetiţia dintre reproducere şi longevitate evoluea(ă încontextul ec)ilibrului ce se reali(ea(ă între presiuneaselectivă asupra ratei de reproducere şi cea asupra e%cienţeimecanismului de reparare a le(iunilor somatice produse de



mediul ambiant. >trategia optimă în condiţiile unui mediupericulos este reproducerea cât mai timpurie şi mai rapidă,cu sacri%carea longevităţii. într-un mediu mai puţin ostil arecâştig de cau(ă longevitatea, care permite organismelor,

atunci când este ca(ul, să-şi ocrotească descendenţii,autându-i să aungă la maturitate. în acest scop,metabolismul este comutat de la efortul reproductiv către celdepus pentru asigurarea longevităţii. După JirFood "+CC2#, evoluţia nu va duce niciodată laeradicarea totală a senescenţei, ci va asigura un ec)ilibrudinamic între durata de viaţă şi parametrii reproducerii,ec)ilibru care depinde de gradul de periculo(itate al mediului

în care trăiesc vieţuitoarele. Un exemplu în acest sens este oferit de situaţia

particulară a două grupuri de păsări din specia %oeciliareticulate "1e(ni, +CCB )arlesFort), +CC#. Unul dintregrupuri trăieşte într-un teritoriu în care animalele de pradăucid mai cu seamă exemplarele adulte. elălalt grup estevânat de prădători de dimensiuni mai mici care preferăexemplarele tinere. în aceste condiţii, indivi(ii din primulgrup dobândesc capacitatea de a se maturi(a mai repede iarfemelele scot mai mulţi pui după o clocire. 9 parte mai marea energiei de care dispun indivi(ii este alocată activităţii

reproducătoare, deoarece mortalitatea mare în rânduladulţilor favori(ea(ă selecţia genelor care asigură oreproducere mai timpurie şi o durată de viaţă mai mare.>trămutarea acestui grup de indivi(i în teritoriul celui de aldoilea grup "unde animalele de pradă atacă exemplareletinere# a fost urmată de scăderea efortului reproductiv, dereducerea intervalului de timp pentru clocire şi de debutulmai tardiv al perioadei reproductive. ?oate aceste efecte s-auconstatat după trecerea a numai ++ ani, adică pe durata a8 - de generaţii. =deea că părinţii devin, la un moment dat o povarăpentru progenitura lor "prin consum de )rană şi de alteresurse, prin ocupare de teritorii şi adăposturi în daunaurmaşilor, prin cramponarea de po(iţii dominante în grup şi

împiedicarea accesului tinerilor la actul de reproducereprecum şi prin limitarea posibilităţii descendenţilor de a-şi



manifesta diverse comportamente inovatoare#, determină pemulţi să creadă că selecţia naturală ar trebui să favori(e(egrupurile de indivi(i în care adulţii îmbătrânesc "şi mor# mairepede.

Un mecanism posibil în acest sens este cel al selecţiei degrup "QOnne-5dFards, +C/#. onform acestui mecanism,un grup de indivi(i îşi stabileşte contingentul la o valoareoptimă care îi permite gospodărirea în cele mai bune condiţiia resurselor de care dispune. a re(ultat al interacţiunilorsociale de grup cum ar % vânătoarea şi apărarea în grup,capacitatea totală de reproducere a grupului va atinge unanumit nivel. în aceste situaţii, selecţia naturală ar acţionamai cu seamă asupra grupului şi ar ţine seama în mai micămăsură de criteriul succesului reproductiv al indivi(ilor.

>elecţia naturală va favori(a acele gene care asigurăfenotipul capabil să determine nu performanţa reproductivămaximă ci pe cea optimă. 3ot % selectate gene care crescreproductivitatea globală, c)iar dacă unii indivi(i din grupsunt siliţi să-şi scadă performanţele reproductive în raport cualţi indivi(i ai aceluiaşi grup. Unii autori vorbesc de trecerede la comportamentul 7egoist7 la cel de 7altruism moderat7,prin care individul plăteşte un anumit cost în bene%ciulgrupului "@randon, +CC#, iar alţi autori vorbesc despre

7selecţie de rudenie7 sau c)iar de 7autosacri%ciu7 în acelaşiscop. Alţi autori neagă, pur şi simplu, existenţa vreuneiselecţii de grup ")arnov, +C/#.

&n selecţia de grup, importante ar % relaţiile între grupurişi nu cele dintre indivi(ii diferitelor grupuriB grupul selectatva domina numeric şi va împinge spre extincţie celelaltegrupuri "sau le va determina să-şi caute alte nişe ecologice#.>e aprecia(ă că în selecţia de grup există două fa(e dereglare a procesului de îmbătrânire. într-o primă fa(ă,indivi(ii care nu îmbătrânesc "sau îmbătrânesc lent# vor %favori(aţi, se vor înmulţi ca efect al selecţiei naturaleindividuale. Xrupul, însă, va deveni necompetitiv în raport cualte grupuri, moment în care intervine selecţia de grup, careva avea prioritate şi va coborî durata de viaţă a indivi(ilor lanivelul optim pentru supravieţuirea grupului.



u alte cuvinte, selecţia naturală ar trebui să încurae(eindivi(ii cei mai proli%ci ai grupului dar, dacă membriigrupului îmbătrânesc lent şi trăiesc mult, ei vor oferi grupuluio cantitate mai mică de gene în unitatea de timp decât dacă

ar trăi mai puţin şi s-ar reproduce mai des. *a nivel de grupva % selectată o longevitate mai mică în favoarea unui ritmmai accelerat de furni(are a genelor necesare reproducerii.Dacă durata de viaţă scade prea mult, apare riscul caindivi(ii să moară înainte de sfârşitul perioadei dereproducere sau c)iar înaintea declanşării ei. în cele dinurmă se aunge la o perioadă optimă de reproducere care vaţine seama de timpul necesar atingerii maturităţiireproductive, de numărul mediu de urmaşi apăruţi în urmaunui episod reproductiv şi de intervalul dintre împerec)eri.

Unul dintre miloacele prin care se ating aceste obiectiveeste senescenţa, care limitea(ă atât perioada reproductivăcât şi durata de viaţă a indivi(ilor ale căror performanţereproductive au scă(ut, acordându-le totuşi timpul necesarpentru a-şi îngrii şi instrui urmaşii, şi, acolo unde este ca(ul,autându-i să aungă la maturitate "QOnne-5dFards, +C/#.

S#%#*c#%/" c" &#0u!"! " (&#*iu%ii *##c!i,#i%$i&#c!#

ea de a doua categorie de teorii evoluţioniste alesenescenţei are ca element central existenţa unei presiuniselective indirecte. Un mecanism posibil prin care s-ar reali(aacest tip de presiune selectivă este pleiotropismul negativ,care admite existenţa unor gene pleiotrope "gene care aumai mult decât un singur efect fenotipic# ce determină ovigoare crescută a individului în prima parte a vieţii sale darcu preţul scăderii performanţelor biologice la vârste mai

înaintate. >elecţia naturală va conserva aceste gene pentrusimplul motiv că posesorii lor au mai mulţi urmaşi în unitateade timpB valoarea selectivă a unei gene depinde exclusiv demăsura în care ea afectea(ă performanţa reproductivă aunui individ pe întreg parcursul vieţii sale. Un exemplu degenă pleiotropă este cea care determină anemia falciformăBpe lângă efectul negativ al îmbolnăvirii, această genăsporeşte re(istenţa )ematiilor faţă de microorganismul



răspun(ător de producerea malariei, ceea ce este un efectpo(itiv. în (onele cu malarie endemică, această genă estemai curând bene%că şi va % favori(ată de procesul selecţieinaturale, dar va % eliminată în (onele în care malaria a fost

eradicată. Xena răspun(ătoare de boala Euntington produce într-oprimă fa(ă "înainte de : de ani# tulburări psi)ice, printrecare şi )ipersexualitatea, care măreşte performanţelereproducătoare ale indivi(ilorB după : de ani, boala produceparali(ie şi demenţă, moartea survenind la circa de ani.Din motive lesne de înţeles, selecţia naturală este incapabilăsă elimine această genă. *a fel se petrec lucrurile şi cu o altăgenă care creşte vite(a metabolismului celulelor dinprostată, sporind proli%citatea individului în prima parte a

existenţei sale dar mărind incidenţa cancerului la vârste mai înaintate.

$aptul că efectele negative târ(ii ale genei pleiotrope seexercită asupra unui segment numeric redus al unei populaţiialcătuit din indivi(ii ce au avut şansa să scape de accidentefatale, face să precumpănească efectele po(itive timpurii,vi(ibile la nivelul unui segment mai numeros al populaţiei,segment format din exemplare tinere cu o activitatereproducătoare mai bogată.

>elecţia naturală va favori(a acele gene pleiotrope care îşi manifestă efectele negative cât mai târ(iu în cursul vieţii,acţionând, deci, la nivelul unui segment din ce în ce mairedus din punct de vedere numeric şi alcătuit din indivi(i cucapacitate reproductivă scă(ută. Din această cau(ă, se poatevorbi de o amânare a senescenţei prin împingerea cătresfârşitul vieţii a efectelor ei dăunătoare.

S#%#*c#%/" c" &#0u!"! " u%#i i%*ufci#%!# (&#*iu%i*##c!i,# &n mod normal, o eventuală inexistenţă a senescenţei artrebui să %e un atribut po(itiv al indivi(ilor care ar dispune deaceastă însuşire "precum şi pentru specia din care fac parte#,deoarece mortalitatea nulă sau scă(ută permite creştereapopulaţiei şi răspândirea ei pe (one mai întinse ale planeteişi, mai ales, permite o sporire considerabilă a experienţei de



viaţă a indivi(ilor, cu efecte din cele mai bune asupracomportamentului individual şi de grup, perfecţionat prin

învăţare pe parcursul unei vieţi îndelungate. Din păcate, specia nu este în măsură să selecte(e genele

care ar asigura lipsa senescenţei, şi aceasta datorită uneipresiuni selective insu%ciente. 3resupunând că un anumitprocent dintr-o populaţie este format din indivi(i care nu

îmbătrânesc, aceştia nu vor reuşi să lase un număr deurmaşi cu mult mai mare în comparaţie cu restul populaţieideoarece, pe măsură ce înaintea(ă în vârstă, vor deveni totmai puţini, maoritatea pierind în accidente ce survinaleatoriu dar inevitabil. u excepţia oamenilor şi aanimalelor domestice sau a!ate în captivitate, vieţuitoarele,

în marea lor maoritate, nu ating vârsta înaintată la care

senescenţa se poate manifesta. 3resupunând că existăanimale care nu îmbătrânesc, acestea, pur şi simplu, nu vorputea pro%ta de acest avanta, deoarece în urma bolilor, aluptelor, a accidentelor de tot felul, au o speranţă redusă deviaţă încă de la naştere. ?ot ce se poate reali(a în acestecondiţii este împingerea cât mai târ(iu a perioadei desenescenţă. )iar în ca(ul în care ar supravieţui şi ar aungela vârste înaintate, indivi(ii care îşi dovedesc calităţile delongevivi nu mai sunt în măsură să procree(e, %e din cau(a

sterilităţii %e din cau(a şanselor mai reduse pe care le au încompetiţia pentru dobândirea de parteneri sexuali, astfel încât, pe lângă faptul că sunt din ce în ce mai puţini, sunt şidin ce în ce mai puţin productivi în urmaşi care să lemoştenească longevitatea. ?oate aceste considerente par a susţine po(iţia aceloracare a%rmă că senescenţa este o ac)i(iţie a procesului deevoluţie. în realitate, o anali(ă nepărtinitoare a faptelor artrebui să conducă la conclu(ia conform căreia, deşi mică,presiunea selectivă în favoarea eliminării senescenţei artrebui să existe. >e a%rmă că o mutaţie ale cărei efectefenotipice repre(intă o ameliorare de un procent se %xea(ă

în decursul a 0-+ generaţii "'aximilian, +C<8#, astfel încât ar % trebuit ca astă(i să existe specii care să nu maicunoască senescenţa şi să dobândească o imortalitatepotenţială a repre(entanţilor lor.



5ste mai plau(ibil să admitem ipote(a conform căreiadeteriorarea treptată a organismelor vii are o cau(ă primară

împotriva căreia nu există încă antidot, în sensul cămecanismele de reparare de care dispun celulele nu pot

recunoaşte efectele acestei cau(e primare sau nu potinterveni la timp pentru a le elimina.=ndiferent de aceste speculaţii, la ora actuală concepţia

dominantă cu privire la evoluţia senescenţei este că rămândouă ipote(e posibile şi credibile4 cea a genelor pleiotrope"selecţia reţine genele care, deşi dăunătoare la vârste

înaintate, sunt bene%ce în perioada tinereţii# şi cea aacumulării de mutaţii somatice "deoarece presiuneaselectivă împotriva mutaţiilor care acţionea(ă târ(iu în viaţăeste slabă, efectul nociv al acestora va apăsa mai greu în

periooada vârstelor înaintate# "3artidge \ @arton, +CC8#.

S#%#*c#%/" +% c%c#(/i" c&#"/i%i*!2 &n concepţia creaţionistă, organismele vii sunt perfecte înmomentul creării lor. >upuse agresiunilor de tot felul alemediului înconurător, ele se abat treptat de la această starede perfecţiune ca urmare a mutaţiilor genetice dăunătoareintervenite pe parcursul succesiunii generaţiilor.

3rocesul de selecţie naturală există, dar are ca principal

re(ultat eliminarea organismelor incapabile să se adapte(esc)imbărilor survenite în proprietăţile mediului. >e considerăca extrem de puţin probabilă ameliorarea semni%cativă aspeciilor sau apariţia unor noi specii, superioare, prin mutaţiibene%ce deoarece, pe de o parte, procentul acestor mutaţiieste in%m în comparaţie cu cel al mutaţiilor negative şi, pede altă parte, deoarece o mutaţie punctuală nu poate aveaun efect fenotipic su%cient de mare pentru a % reţinută prinselecţie naturală. Astfel, susţin creaţioniştii, o aripăincipientă nu poate % decât o povară pentru animalulterestru care o dobândeşte prin mutaţie şi va % mai curândeliminată decât reţinută de selecţia naturalăB este puţinprobabil ca o singură mutaţie să permită apariţia uneiperec)i de aripi atât de reuşite încât să poată % imediatfolosite pentru (bor. în concepţia creaţionistă, este imposibilsă mai apară specii noi iar cele dea existente vor pieri, mai



devreme sau mai târ(iu, în funcţie de capacitatea lor desupravieţuire. în acest sens, creatorul a în(estrat %ecarespecie cu o gamă întreagă de module structurale şicomportamentale de re(ervă. >c)imbarea brutală a

proprietăţilor mediului creea(ă condiţiile în care să %evalori%cate seturi de gene ţinute până atunci în re(ervă,făcând posibilă adaptarea la mediu. 1estul sc)imbărilor suntsimple variaţii minore pe aceeaşi temă. 3entru a anali(a po(iţia senescenţei în lumina teoriilorcreaţioniste ar % necesar să cunoaştem logica folosită decreator atunci când a proiectat cele peste 8 de milioane despecii. Deşi o asemenea încercare este temerară, s-ar puteaaprecia că există două posibilităţiB prima ar % că vieţuitoareleau fost nemuritoare în momentul creaţiei iar senescenţa a

apărut pe parcurs, ca urmare a deteriorării treptate aprogramelor genetice afectate de mutaţii nocive. 5steposibil, de asemenea, ca în momentul creaţiei, mediulambiant să % conţinut ceva care făcea posibilă evitareasenescenţei "sau să nu % conţinut ceva ce făcea imposibilăevitarea senescenţei# astfel încât cau(a primară asenescenţei să % apărut ulterior, datorită modi%căriicompo(iţiei la scara generală a mediului. A doua ipote(ă ia în consideraţie posibilitatea ca

senescenţa să marc)e(e destinul vieţuitoarelor încă dinmomentul în care au fost create. Acest fapt s-ar datoraexistenţei unei cau(e primare ale cărei efecte sunt deneînlăturat sau pentru înlăturarea cărora ar % necesareeforturi disproporţionat de mari din partea organismelor,astfel încât creatorul a preferat să nu în(estre(e celulele cuaceste mecanisme.

reatorul ar % putut impune de la bun început senescenţaprin programe genetice speciale, care să declanşe(e

îmbătrânirea sau care să limite(e activitatea de reparare şide înlocuire a structurilor modi%cate sub presiunea timpului.aracterul deliberat al introducerii unui asemenea programar putea % explicat prin scopul de a prelungi starea deconservare a structurilor vii printr-o mai sigură propagare şiperpetuare în timp a informaţiei genetice.



apitolul

SENESCENŢA CLONALĂ

D#f%i/i" *#%#*c#%/#i c%"# 3rin clonă se înţelege totalitatea generaţiilor succesive dedescendenţi ai unei celule, descendenţi ce re(ultă prin

înmulţire asexuată, adică prin divi(iuni celulare neprecedatede fecundare.

>enescenţa clonală, numită uneori şi senescenţă celularăsau senescenţă replicativă, se manifestă prin modi%cări ceafectea(ă negativ performanţele biologice ale celulelor uneiclone, modi%cări constând în variaţii din ce în ce mai

însemnate ale expresiei unor gene, micşorarea treptată anumărului de generaţii celulare în unitate de timp şi, în celedin urmă, încetarea de%nitivă a divi(iunilor celulare.

S#%#*c#%/" c%"2 " &1"%i*'## u%ic#u"&#

>enescenţa clonală a organismelor unicelulare a fostintens studiatăB cercetările lui >mit)->onneborn "+C/<# audemonstrat că la unele specii de !agelate care alcătuiesccolonii există atât linii care au viaţă clonală in%nită cât şi liniicare manifestă senescenţă clonală. Diferitele specii de 3aramecium au durate diferite deviaţă clonalăB în condiţiile unei )rane abundente, unele clonetrăiesc două luni, altele +/ luni iar altele, ani de (ile">onneborn, +C#. >e pare că există unele specii de3aramecium "de exemplu, %arameciummultimicronucleatum# ale căror repre(entanţi sunt capabilisă se multiplice inde%nit c)iar în lipsa conugării sau a uneiforme de autogamie numită automixis ce înlocuieştefertili(area încrucişată ">onneborn \ 1ofolo, +C0<#. &n general, însă, clonele organismelor unicelularemanifestă senescenţă şi pier dacă nu survine la timp un



proces de reorgani(are nucleară prin conugare sau prin altemecanisme ">tre)ler, +C2#. 3rimele semne vi(ibile de senescenţă la %arameciumaurelia se manifestă prin modi%carea numărului de nuclei,

de la doi nuclei cât este normal, la unu, trei sau patrunuclei. Apar şi aspecte anormale legate de structura fusuluimitotic şi de po(iţia intracelulară a unor substructuri.'acronucleul şi aparatul bucal se locali(ea(ă tot maiaproape de extremităţile proto(oarului, fapt ce împiedicădespărţirea completă după divi(iune a celulelor %ice. *aclonele foarte vârstnice "peste / de (ile#, toate acestemanifestări se accentuea(ă pe fondul unor desincroni(ări alefa(elor divi(iunii celulare. Aparatul bucal şi micronucleii îşi

încep divi(iunea abia după ce se divide macronucleul şi după

ce apare planul de divi(iune, astfel că nu rare sunt ca(urilecând unii parameci apar lipsiţi de micronucleu sau de aparatbucal ">onneborn \ Dippel, +C#. De regulă, senescenţa clonală provoacă scădereanumărului de urmaşi viabili ">onneborn \ >c)neller, +C#. >onneborn \ >c)neller "+C# cred că explicaţiasenescenţei clonale constă în deteriorarea progresivă acitoplasmei pe măsură ce clona înaintea(ă în vârstă. 5l seba(ea(ă pe faptul că nucleii recoltaţi de la proto(oare tinere

"cu vârstă clonală mică# pier în câteva (ile dacă suntimplantaţi în proto(oare vârstnice enucleate. &n vederea elucidării acestor aspecte, Jarino \ EiFatas)i"+C/:# investig)ea(ă, cu autorul transplantului de nuclei,posibila contribuţie a micronucleilor la producerea sterilităţiicaracteristice senescenţei clonale terminale. 5i găsesc douăcategorii de micronuclei în clonele bătrâne de %arameciumcaudatum. 3rima categorie cuprinde micronuclei care potfuncţiona normal într-o citoplasmă tânără, iar cea de a douacategorie este formată din micronuclei ce nu reuşesc acestlucru. Autorii presupun că în primul ca( sterilitatea cloneisenescente s-a datorat degradării macronucleului şi;sau acitoplasmei iar al doilea ca( îi face să presupună cămicronucleii transplantaţi sunt dea le(aţi de citoplasmadonatorului. într-adevăr, micronucleii tineri încetea(ă curând



să funcţione(e când sunt transplantaţi în celulele unei clonesenescente. Ambele situaţii sugerea(ă că senescenţa clonală nu parea % generată de micronuclei.

Aufder)eide "+C/:# încearcă să stabilească partea decontribuţie a macronucleului şi a citoplasmei în producereasenescenţei clonale la %aramecium tetrautrelia. 5l atransferat citoplasma unor celule din clone tinere în celuleleunei clone bătrâne precum şi în sens invers. în nici unul dinca(uri nu s-a constatat o modi%care statistic semni%cativă aduratei de viaţă a clonelor şi acest fapt pledea(ă pentruinexistenţa unui efect citoplasmic asupra senescenţeiclonale. eva mai târ(iu, Aufder)eide "+C/# studia(ă contribuţia

macronucleului la instalarea fenomenului de senescenţăclonală, inectând macronuclei prelevaţi de la celule ale uneiclone tinere de %aramecium tetraurelia în celule aparţinândunei clone de o vârstă mai mareB ei constată că durata deviaţă a celei din urmă clone creşte în mod semni%cativ.3aradoxal, viaţa clonei se prelungeşte "deşi într-o foarte micămăsură#, c)iar dacă macronucleii transplantaţi aparţincelulelor unei clone mai vârstnice. 9bservând că potenţialul de proliferare al macronucleului

prelevat de la un donor nu pare a % modi%cat ca urmare atransplantării lui în celule ga(dă de vârste clonale diferite decea a donorului, Aufder)eide a%rmă că 7macronucleul îşireaminteşte vârsta după transplantare7. Din datele pre(entate re(ultă, deci, că senescenţa clonalăa paramecilor pare a % determinată în primul rând demacronuclei.

M$ifc2&i c&'0'"# +% *#%#*c#%/" c%"2 5xistă multe date care pledea(ă pentru implicareaspeci%că a segmentelor terminale ale ADN-ului cromo(omal

în fenomenele de senescenţă clonală. >pre deosebire de cromo(omii circulari ai bacteriilor,cromo(omii eucariotelor sunt formaţi din molecule liniare deADN.



$iecare cromo(om al celulelor eucariote are la cele douăextremităţi ale sale o anumită cantitate de material nuclearinclus în aşa numitele telomere. ?elomerele au menirea de apermite replicarea completă a ADN-ului purtător de gene

a!at la periferia cromo(omilor, de a împiedica fu(iuneaextremităţilor noilor cromo(omi, atât unele cu celelalte cât şicu diferite regiuni mai centrale ale cromo(omilor, precum şide a contribui la %xarea cromo(omilor pe membrananucleară. *anţul ADN al unui cromo(om aparţinând unui organismmonocelular se sfârşeşte la cele două extremităţi alecromo(omului printr-un număr de secvenţe repetitive detipul ?nXm, unde ? repre(intă timina şi X este guanina.Aceste secvenţe se repetă de un număr ori şi, împreună cu

lanţul paralel complementar format din secvenţele repetitiveAnm "unde A este adenina şi este cito(ina#, alcătuiesctelomerul. >ecvenţa ?X se a!ă în lanţul a cărui extremitate87 se a!ă în acel telomer "'urraO, +CC#. *a vertebrate,secvenţa repetitivă este de tipul ?nAXm. 5xistenţa unor secvenţe simple de ADN care se repetă nueste neobişnuităB în multe lanţuri de ADN asemeneasecvenţe sunt răspândite din loc în loc în structuracromo(omului sau apar în blocuri compacte în vecinătatea

centromerelor, în special în regiunea prin care cromo(omii sevor ataşa de fusul mitotic. eea ce este mai neobişnuit pentru telomer este că ADN-ul telomeric nu se replică în manieră semiconservatoare, caorice alt ADN. >e ştie că en(imele care sinteti(ea(ă ADN facaceastă operaţie într-o singură direcţie şi anume, de lacapătul 07 către capătul 87 al lanţului de ADN a!at în formare. *a nivelul telomerului, acest fapt nu ridică problemepentru capătul 07 dar riscă să genere(e o pierdere deinformaţie la capătul 87 "%gura ++#.



$ig.++ - &n timpul replicării ADN-ului, cele două lanţurivec)i "linii continue# sunt folosite ca matriţe pentru lanţurilenoi. Deoarece nu se poate iniţia un lanţ nou c)iar la capătulmatriţei, va lipsi un segment de ADN la capătul 07 al nouluilanţB dacă această lipsă nu va % completată, macromoleculade AND va deveni din ce în ce mai scurtă după %ecare nouă

replicare

Acest pericol poate % înlăturat datorită unei en(imenumită telomera(ă, care adaugă o secvenţă repetitivă

?nXm la capetele 87 şi furni(ea(ă astfel o matriţă mai lungăpentru noul capăt 07 ce se va forma. "%g.+2#

>e pune, %reşte, întrebarea, cum reuşeşte telomera(a săsinteti(e(e şi să adauge exact secvenţa necesară şi speci%cătipului de celulă, fără a avea la îndemână matriţa unui lanţcomplementar de ADN. @lacburn şi Xreider "citat în ec), +C//# au auns laconclu(ia că telomera(a conţine propria sa matriţă şi, într-adevăr, ei descoperă în structura acestei en(ime un micfragment de A1N conţinând, în ca(ul telomera(ei deTetrahymena, +0C de ba(e a(otate. 5i identi%că secvenţa

AAAA care, după cum se vede, este complementarăpentru o secvenţă şi umătate de tip ?2X:. Această conclu(ie a fost con%rmată şi în ca(ultelomera(ei de &uplotes, unde s-a identi%cat secvenţaAAAAAAA care, la rândul ei, este complementară uneisecvenţe şi umătate ce există în materialul telomeric alacestei celule. >e con%rmă, astfel, că este vorba de o en(imă



ribonucleoproteică "ec), +C//# şi se demonstrea(ă căsinte(a ADN se poate face şi prin alt mecanism decât prin celpropus de Qatson şi ric, adică pe ba(a perec)ilor A-? şi X-.

'odul în care telomera(a reuşeşte să evite pierderile deADN telomeric cu oca(ia replicării este pre(entat în %gura +2"după Xall, +CC#.

$ig.+2 - ?elomera(a extinde capătul 87 al lanţului vec)ide ADN, construind o matriţă suplimentară pentru

extremitatea 07 a noului lanţ de ADN "ve(i şi %gura ++#

Deşi telomerele sunt menite să asigure stabilitatea

cromo(omilor, se obişnuieşte să se spună că ele repre(intăun adevărat 7călcâi al lui A)ile7 "EarleO et al., +CC# pentruADN-ul cromo(omal, deoarece pot sta la originea replicăriiincomplete a acestuia. &ncă din +C<8, când 9lovniov "citat în EarleO, +CC+# asugerat că după %ecare divi(iune celulele pierd un fragmentde ADN din cau(a incapacităţii ADN-polimera(ei de a replica

în întregime ADN-ul telomeric, au apărut tot mai numeroaselucrări care spriină implicarea ADN-ului telomeric înfenomenele de senescenţă clonalăB unele dintre ele comparătelomerele, care se scurtea(ă proporţional cu înaintarea învârstă a clonei, cu nişte ceasuri mitotice. $aptul că macronucleul proto(oarelor este considerat caprincipal vinovat de senescenţa clonală poate % explicat şi



prin ipote(a scurtării telomerelor deoarece, spre deosebirede micronuclei, care conţin cromo(omi întregi, macronucleiiconţin fragmente de cromo(omi. Xradul de fragmentarediferă de la specie la specie, atingând un maxim la

'(ytrichia şi la &uplotes unde, practic, %ecare genă se a!ăpe un singur fragment de ADN. Aceste fragmente, deşi foartemici în comparaţie cu cromo(omii obişnuiţi, sunt în(estratecu telomere la ambele capete, astfel încât telomerelerepre(intă o parte foarte mare din materialul nucleic almacronucleului în comparaţie cu situaţia existentă înmicronuclei. Din această cau(ă, macronucleul ar % maisensibil la fenomenul de scurtare a telomerelor ce survineodată cu înaintarea în vârstă a clonei "Xall, +CC#.

Zi la alte unicelulare telomerele par a uca un rol

important în senescenţa clonală.*undblad \ >(osta "+C/C# i(olea(ă un mutant de drodie

caracteri(at de o scădere progresivă a lungimii telomerelorca şi de o creştere a frecvenţei pierderilor de cromo(omi.Acest mutant posedă o genă numită 5>?+ "5ver >)orter

?elomeres +# ale cărei alele sunt viabile dar manifestăsenescenţă clonală. 3ierderea treptată a unor secvenţeesenţiale ale telomerelor duce la o descreştere progresivă astabilităţii cromo(omiale.

Numeroase lucrări demonstrea(ă că senescenţa clonală aorganismelor monocelulare se însoţeşte şi de le(iuni aleaci(ilor nucleici. Anali(a ADN extras de la celule de%aramecium tetraurelia aparţinând unor clone în vârstă de :,+0 şi 2< de (ile "corespun(ând generaţiilor cu numerele +, şi +/# a pus în evidenţă un proces de acumulare treptatăde le(iuni, printre care şi rupturi sau întreruperi ale lanţurilorcomplementare de ADN. Eolmes şi Eolmes "+C/#, care aupublicat aceste re(ultate, consideră că, cel puţin la acestetipuri de parameci, acumularea acestor le(iuni poate % c)iarcau(a senescenţei clonale.

S#%#*c#%/" c%#& u%& c#u# *'"!ic# "#&1"%i*'#& (u&ic#u"&# &ntr-o lucrare intitulată 7Despre viaţa eternă a ţesuturilor

în afara organismului7, Alexis arrel "citat în >tre)ler, +C2#



acreditea(ă în +C+2 o teorie care va re(ista circa o umătatede secol. arrel demonstra că %broblaştii recoltaţi din inimaembrionilor de pui de găină se multiplică nelimitat dacă sunt

cultivaţi in vitro. =deea că in vitro culturile de celuleleanimale trăiesc veşnic a marcat profund concepţiile privindsenescenţa, determinând pe mulţi cercetători să-şiconcentre(e eforturile în căutarea acelor substanţe existente

în mediul intern al organismului sau a acelor interacţiunicelulare care limitea(ă potenţialul de proliferare al celulelorsomatice şi determină îmbătrânirea şi moartea lor. &n +C+, EaO!ic şi 'oor)ead "5xp.ell.1es. 20, 0/0, citat

în EaO!ic, +C<:# spulberă mitul imortalităţii celulelorcultivate in vitro, sugerând că re(ultatele lui arrel se referă

la celule care, pe parcursul divi(iunilor succesive, au devenitanormale şi s-au transformat în celule neopla(ice. înrealitate, celulele normale ale vertebratelor au o capacitatelimitată de proliferare atât in vitro cât şi in vivo. EaO!ic "+C<:# a%rmă că limitarea potenţialului demultiplicare este o expresie a fenomenului de senescenţăclonală la nivel celular. 5l a observat că celulele diploideprelevate din embrionul uman şi cultivate in vitro semultiplică activ circa un an, după care ritmul mito(elor se

încetineşte treptat până ce cultura degenerea(ă complet şimoare. &ntr-o lucrare publicată în +C/:, EaO!ic enumeră câtevaconclu(ii cu privire la senescenţa clonală4 -există o relaţie inversă între potenţialul de dublare alcelulelor prelevate dela un donor şi vârsta acestuia -există o relaţie direct proporţională între potenţialul dedublare al %broblaştilor embrionilor unei anumite specii şidurata maximă de viaţă caracteristică acelei specii -potenţialul de dublare al celulelor prelevate dela pacienţicu sindroame de îmbătrânire accelerată este mai mic încomparaţie cu situaţia existentă la oameni sănătoşi -%broblaştii proveniţi dela specii cu durată mare de viaţăau o capacitate sporită de reparare a le(iunilor suferite deADN



-centrul care determină numărul maxim de dublări al uneicelule se a!ă în nucleu. Natura oferă posibilitatea comparării ratei de senescenţăclonală a celulelor unui organism cu rata de senescenţă a

individului, c)iar şi în ca(ul organismelor unicelulare. Aşacum s-a mai menţionat, există un proto(oar suctorian, numitTokophrya inusionum, care se înmulţeşte prin înmugurire şicare, după sfârşitul perioadei reproductive, îmbătrâneşte şimoare, viaţa lui %ind de aproximativ o lună. Jaraas)ian et al. "+C/:# constată că, deşi clonele

îmbătrânesc mult mai lent decât indivi(ii, există o relaţieclară între vârsta clonei şi vârsta individului. Kiaţa unuiproto(oar aparţinând unei clone bătrâne este mult scurtată.ele două tipuri de senescenţă se dovedesc a %, într-un fel,

cuplate. &ntr-o lucrare de sinte(ă, Kan Xansen \ Kan *eberg)e"+C//# pre(intă câteva conclu(ii cu privire la efectelesenescenţei clonale a %broblaştilor ro(ătoarelor şi anume,scăderea plasticităţii cromatinei, modi%carea organi(ării%lamentelor citoplasmatice şi modi%carea organi(ăriimatricei extracelulare.

$ibroblaştii proveniţi din ţesutul uman fetal reali(ea(ă unnumăr de aproximativ 0 de dublări în circa luni. Numărul

de dublări celulare varia(ă de la un tip de celulă la altul, dardepinde şi de specia căreia îi aparţine organismul, %ind, înlinii mari, proporţional cu durata maximă de viaţă arepre(entanţilor speciilor respective, aşa cum se vede întabelul următor "EaO!ic, +C/:# care se referă la %broblaştifetali aparţinând mai multor specii de animale4

>pecie Număr de dublăriDurata maximă de

viaţă@roască ţestoasă C - +20 +<0 ani

9m : - ++ aniXăină +0 - 80 8 ani

Zoarece +: - 2/ 8,0 ani



Dacă o clonă provenită dintr-un %broblast uman "plămânfetal - linia Q=-8/# este capabilă de 0 de dublări, acelaşinumăr de dublări va % reali(at şi dacă la un moment dat, ogeneraţie celulară este îng)eţată în a(ot lic)id un interval de

timp care poate % c)iar 28 de ani, aşa cum au evidenţiatexperienţele întreprinse în acest sens "EaO!ic, +C/0#.Numărul de dublări ce se mai produc după de(g)eţare esteegal cu diferenţa dintre numărul total de dublări "0# şinumărul de dublări dea efectuate până în momentul

îng)eţării. Nu trebuie cre(ut, însă, că potenţialul de dublare alcelulelor cultivate este atât de precis stabilit pentru oricarecelulă. Rones et al. "+C/0# măsoară potenţialele proliferativeale celor două celule ce re(ultă dintr-o divi(iune. >tudiind

numeroase asemenea perec)i mitotice, ei constată că existăo fracţiune semni%cativă de clone care au un număr diferitde dublări, ceea ce înseamnă că există o componentăstoc)astică importantă în punerea în valoare a potenţialuluiproliferativ moştenit. *a fel ca la organismele monocelulare, se pare că şisenescenţa celulelor somatice este însoţită "dacă nu c)iarprovocată# de diminuarea până la dispariţie a materialuluinucleic telomeric.

>e ştie că la vertebratele superioare, inclusiv la om,secvenţa de ba(e care se repetă este ?2AX8; A2?8 "sau ??AXXX; AA?# spre deosebire de monocelulare unde se întâlnesc secvenţele ?2X:; A2: "sau ??XXXX; AA# laTetrahymena şi ?:X:; A:: "sau ????XXXX; AAAA# la'(ytrichia şi &uplotes "Xall, +CC#. *ungimea telomerelor umane "??AXXX#n varia(ă de lacelulă la celulăB în ca(ul celulelor sangvine, lungimea medieeste de +. de perec)i de ba(e a(otate "Jipling \ ooe,+CC#. în general telomerele umane au între 2. şi 2.de perec)i de ba(e "Qilie et al., +CC#, în timp ce la şoarecelungimea telomerelor aunge la +0. de perec)i de ba(e"Jipling \ ooe, +CC#. *a şoareci există mari variaţii delungime a telomerelor de la o familie la alta, sugerând oneobişnuită rată a mutaţiilor la acest animal "Jipling \ooe, +CC#.



5ste greu de spus dacă aceste telomere lungi aleşoarecilor repre(intă re(ultatul unui proces de selecţienaturală sau este o simplă variaţie neutră din punct devedere selectiv.

EarleO et al."+CC# studia(ă evoluţia culturilor de%broblaşti umani in vitro până ce acestea aung la ultima lordivi(iune, urmărind la %ecare pasa dimensiunea telomerelor.*ungimea telomerelor scade, în medie, cu 2 de perec)ide ba(e, ceea ce corespunde unei pierderi medii de 0 deperec)i de ba(e la %ecare divi(iune celulară. 5ste vorba de opierdere reală de material nucleic şi nu de o redistribuire aacestuia, dovadă %ind scăderea cantităţii totale de ADNtelomeric. *a aceeaşi conclu(ie aung şi *evO et al. "+CC2# care,

plecând dela pierderea a 0 pb pe generaţie, aprecia(ă cafatală pentru clonă pierderea de : de pb la cea de a /-ageneraţie, mai ales că la unele telomere pierderea poate %

încă şi mai mare, deoarece cifra de 0 de pb este o valoaremedie calculată pentru toate telomerele genomului. Ka(iri et al. "+CC8# determină pierderile de materialtelomeric la limfocite provenind de la oameni sănătoşi şi dela pacienţi cu sindrom DoFn, constatând că în cel de aldoilea ca(, se pierd +88 plus sau minus +0 pb pe an faţă de

numai :+ plus sau minus < pb pe an la oamenii sănătoşi. ?otei calculea(ă că, în culturi in vitro, limfocitele indivi(ilornormali pierd aproximativ +2 de perec)i de ba(e la odublare celulară, cifră comparabilă cu cele obţinute de laalte celule somatice cultivate. ercetările grupului lui Ka(iri sunt importante şi pentrufaptul că sindromul DoFn determină, printre altele, oaccelerare a îmbătrânirii. Zi în ca(ul sindromului Qerner,care produce îmbătrânirea prematură, %broblastele prelevatede la pacienţi cu acest sindrom au o senescenţă clonalăaccelerată. ?)Featt \ Xoldstein "+CC8# presupun că motivuleste o mutaţie într-o genă represoare care declanşea(ă oexprimare prematură a unor in)ibitori ai sinte(ei de ADN. Deoarece pierderea de ADN telomeric observată însenescenţa clonală in vitro ar putea avea loc şi in vivo pemăsură ce celulele somatice se divid, este important să se



determine eventuala dependenţă a lungimii telomerelor devârsta organismului investigat. Jru et al. "+CC0# pun la punct o metodă capabilă sădetecte(e le(iunile apărute la nivelul telomerelor umane

precum şi măsura în care ele sunt reparate. 5i constată cătelomerele %broblastelor prelevate de la donatori sănătoşivârstnici sau de la bolnavi cu sindroame de îmbătrânireprecoce Qerner sunt mai scurte iar ritmul reparării le(iunilorproduse la nivelul lor este mai lent "în comparaţie cu situaţiaconstatată la tineri sănătoşi#. ?elomerele celor cu sindromAlt()eimer nu sunt, însă, serios afectate. >curtarea telomerelor cu vârsta, atunci şi acolo unde eaexistă, poate avea o semni%caţie biologică legată de întregulproces de senescenţă al organismului, c)iar dacă J)aliavin

"+CC:# susţine contrariul, ba(ându-se pe faptul că %broblaştiiumani cultivaţi timp de un an nu şi-au pierdut capacitatea deproliferare. Deoarece telomerele %broblastelor tinere au :. deperec)i de ba(e, o pierdere de 2. pb ec)ivalea(ă cu o

înumătăţire a numărului lor, ceea ce, evident, nu este opierdere negliabilă. *ucrurile apar într-o altă lumină dacă ţinem seama defaptul că %ecare celulă umană are C2 de telomere ale căror

lungimi sunt în medie de :. de pb, unele putând % multmai scurteB pentru acestea din urmă, pierderea a 2. deperec)i de ba(e poate însemna dispariţia lor totală iar uncromo(om fără telomere poate declanşa senescenţa clonalăşi oprirea divi(iunii. 5ste cunoscut faptul că spre sfârşitulvieţii unei clone cultivată in vitro, apar cromo(omi dicentricia căror existenţă se explică prin pierderi parţiale sau totalede telomere "EarleO, +CC+#. De regulă, telomerele celulelor germinale sunt mai lungidecât cele ale celulelor somatice. De exemplu, unspermato(oid uman are telomere lungi de C. pb, adicămai mult decât dublu în comparaţie cu telomerele%broblaştilor "EarleO, +CC+B Eastie et al.,+CC#. EarleO et al. "+CC# aprecia(ă lungimea telomerelor la+. de ba(e în celulele sangvine şi +0. pb laspermato(oi(i. ?elomerele celulelor somatice recoltate de la



un făt de 2 de săptămâni au doar cu +. - 2 pb maipuţin decât telomerele spermato(oi(ilor. *ungimeatelomerelor celulelor epiteliale din colonul unor oameni învârstă este mult mai mică decât cea observată în ca(ul

spermato(oi(ilor "cu +2. pb# iar la celulele sangvine, cu+:. pb. Dacă celulele fătului au dea în urma lor 2-0 dedivi(iuni succesive, celulele mucoasei colonului şi cele alecelulelor sangvine aparţinând persoanelor în vârstă de peste de ani au o istorie de câteva sute sau mii de divi(iuni.1e(ultă că reducerea lungimii telomerelor este mai mult saumai puţin proporţională cu numărul de divi(iuni prin care atrecut celula respectivă. *indseO et al."+CC+# constată, studiind ADN-ul telomeric

în celulele epiteliale din pielea a 2+ de oameni având vârste între şi C2 de ani, că atât lungimea telomerelor cât şicantitatea de material telomeric scad semni%cativ cu vârsta. &n sc)imb, Jipling et al. "+CC# nu constată o reduceresemni%cativă a dimensiunii telomerelor odată cu înaintarea

în vârstă a şoarecilor. Animalele în vârstă de +< luni secaracteri(ea(ă printr-o distribuţie normală a lungimiitelomerelor. Acest re(ultat, alături de faptul că speciilecaracteri(ate printr-o durată redusă de viaţă au telomere

mult mai lungi decât cele ale vieţuitoarelor cu viaţă lungă,sugerea(ă că scurtarea telomerelor nu poate % cau(asenescenţei in vivo. >curtarea telomerelor la oamenii bătrânipoate % considerată mai curând un efect al senescenţeidecât o cau(ă a ei. *ue et al. "+CC:# constată că lanonagenari atât telomerele cât şi centromerii au o stabilitateremarcabilă şi, într-o oarecare măsură, surprin(ătoare înraport cu date similare publicateB ei constată, totuşi, cătelomerele nonagenarilor sunt mai scurte decât cele alecelor de : de ani. De altfel, gradul scurtării telomerelorvaria(ă mult de la un om la altul. >lagboom et al. "+CC:#studia(ă acest aspect la peste + de perec)i de gemeni şia%rmă că probabilitatea ca diferenţele să %e ereditare"determinate genetic# este de </. 5i calculea(ă cătelomerele pierd, în medie, 8+ perec)i de ba(e pe an.



9 altă problemă importantă este absenţa expresieitelomera(ei "EarleO et al., +CCB Eastie et al.,+CC# lacelulele somatice dar nu şi la celulele germinale care, dupăcât se ştie, sunt nemuritoare.

De asemenea, *evO et al."+CC2# consideră că celuleleeucariote capabile de un număr nelimitat de divi(iuni dispunde telomera(ă pe care o folosesc pentru a-şi menţineconstantă lungimea telomerelor şi pentru a contracara,astfel, replicarea incompletă a ADN-ului terminal, în timp ce

în celulele care îmbătrânesc clonal nu s-a identi%cattelomera(a. Nu este pe deplin clar modul în care sunt implicatetelomerele în divi(iunea nucleară şi celulară. ?elomerele aufost găsite adesea în lamina a!ată imediat sub membrana

nucleară. omplexul proteină-ADN-telomeric reali(ea(ăforme polimerice extinse. >ecvenţele sintetice de ADNtelomeric sunt interconectate cu lamina nucleară prin%lamente formate din vimentin, ceea ce indică posibilaasociere a telomerelor cu lamina nucleară. Acest fapt poateavea consecinţe în segregarea cromo(omilor acentrici şi îndivi(iunea macronucleului proto(oarelor, aşa cum s-aconstatat că se petrece în ca(ul speciei Tetrahymena "Xuo-*iang et al., +CC#.

&n aceeaşi ordine de idei, 3ienta et al."+CC2# susţin cădeşi matricea nucleară, în calitatea ei de citosc)elet dinamical nucleului, este apreciată de unii autori ca ucând un rolcritic în procesele de îmbătrânire, în realitate ea nu semodi%că semni%cativ în senescenţă, în ciuda faptului cănucleul celulelor bătrâne se )ipertro%a(ă. Dell79rco \ Q)ittle"+CC:# constată, totuşi, unele modi%cări ale matriceinucleare pe care le de%nesc ca %ind o exprimaredefectuoasă a proteinelor ce o alcătuiesc. Nu trebuie să se înţeleagă din cele de mai sus că singuramodi%care a aci(ilor nucleici întâlnită în senescenţa clonalăeste scurtarea telomerelor. în senescenţa clonală a%broblaştilor umani şi a limfocitelor de şobolan apar, cu ofrecvenţă ce creşte cu vârsta, atât in vitro cât şi in vivo,forme circulare de ADN extracromo(omal "Junisada et al.,+C/0#, în mod special, forme circulare cu un contur mai mare



de metri şi care conţin mai mult de +0 de perec)i de ba(e.Autorii găsesc şi forme mai mici de ,0 metri în %broblaştiivârstnicilor precum şi în cele ale celor cu sindrom Qerner.$ormele circulare de ADN sunt considerate a % produşi ai

rearanării ADN-ului cromo(omal sau re(ultate ale unorampli%cări genice ce au loc în cromo(om. Unii autori presupun participarea ADN-ului mitocondrial înprocesul de senescenţă clonalăB se pare, însă, că acest faptnu se manifestă întotdeauna, aşa cum susţin Q)ite \ @unn"+C/0# care anali(ea(ă probe de mt-ADN prelevate de la%broblaşti a!aţi la cea de a 2<-a, :+-a şi -a dublare"numărul maxim de dublări este 8#. în capitolul următorpot % găsite mai multe detalii privind procesul de senescenţăal ADN-ului şi al cromo(omilor atât în celulele mitotice cât şi

în cele post-mitotice.

S#%#*c#%/" c#u"&2 )i c"%c#&u=pote(a conform căreia senescenţa clonală a celulelor

diploide este un miloc de protecţie împotriva proliferăriinecontrolate a celulelor canceroase a fost formulată pentruprima dată de DO)ui(en în +C<: "citat în airns \ *ogan,+C/8#. airn şi *ogan "+C/8# de(voltă această idee a%rmînd că

7unul dintre programele menite să protee(e întregulorganism împotriva inva(iei unor clone necontrolate estesenescenţa programată, care intervine în mod normal dupăun număr de generaţii celulare succesive. Această barierătrebuie depăşită ori de câte ori se de(voltă un cancer sau sestabileşte o linie imortală in vitro7.

EolidaO "+C/8# pune la îndoială ipote(a lui DO)ui(en.Deoarece potenţialul de creştere al %broblaştilor esteapreciat la de dublări, el calculea(ă că o celulă vaproduce în %nal 2 celule, adică ++/ celule în greutatetotală de + de tone. 5ste clar că o clonă a unei celulecanceroase poate ucide organismul ga(dă în mult mai puţinedublări, deci fără a % în situaţia de a depăşi potenţialulmaxim de dublare şi a trece, astfel, bariera impusă desenescenţa clonală.



De altfel, celulele de pui de găină infectate cu virusoncogenic produc tumori maligne, fără ca linia celulară astfelmodi%cată să %e nemuritoare. 3e de altă parte, %broblaştiiprelevaţi din tumori, în ca(ul sindroamelor @loom, $alconi

sau Qerner şi cultivaţi in vitro se dovedesc a avea unpotenţial de multiplicare mult mai mic decât de dublări. Admiţând că senescenţa este programată genetic, sepoate pune întrebarea de ce este ea accelerată în acesteforme de cancerB pe de altă parte, dacă senescenţa este obarieră în calea cancerului, de ce nu proteea(ă ea indivi(ii

împotriva tuturor formelor de creştere tumorală6 $aptul că celulele încetea(ă la un anumit moment dat săprolifere(e poate avea două explicaţii posibile4 "i# există odeterminare genetică a unor evenimente succesive, riguros

programate, care culminea(ă cu blocarea divi(iunii celularesau "ii# senescenţa se produce prin acumulare treptată demacromolecule defecte care, de asemenea, în %nal, potbloca multiplicarea. ?rebuie avută în vedere şi posibilitatea ca anumite liniicelulare nemuritoare să dea naştere, din când în când, unorclone senescente, care ar putea deveni maoritare, diluândclona nemuritoare până la dispariţie. 5ste, de asemenea,posibil, ca o clonă să aibă o singură linie celulară

nemuritoare, celelalte subclone având potenţial %nit demultiplicare. întreruperea din diferite motive a continuităţiiliniei nemuritoare transformă întreaga clonă într-o clonămuritoare. $aptul că potenţialul %nit de multiplicare al celulelorsomatice este în acelaşi timp un factor ce limitea(ăproliferarea dar şi o cau(ă a senescenţei clonale, adeterminat pe mulţi cercetători să examine(e mai atentinterelaţiile la nivel celular ale senescenţei şi cancerului. 3)ilipson şi >orentino "+CC+# menţionea(ă că reglareacreşterii celulare se poate reali(a pe două căi, în funcţie deceea ce înţelegem prin starea normală a celulelor. Dacăcelulele sunt în mod natural lipsite de tendinţa spontană dea se divide, atunci este nevoie de un factor de creştere caresă inducă divi(iunea. Dacă, dimpotrivă, tendinţa demultiplicare celulară este o caracteristică a stării naturale a



celulei, atunci încetarea multiplicării este o restricţie impusăde sistem, celula urmând să primească semnale care sădetermine încetarea divi(iunii. Asemenea semnale s-ar puteaprimi şi din exteriorul celulei şi ar determina %nalul

diferenţierii celulare, senescenţa şi c)iar supresia creşteriitumorale, dacă aceasta are loc. 'ulţi autori vorbesc de imortali(area celulară prinintermediul oncogenelor "prin imortali(are a celulelor se

înţelege dobândirea de către acestea a unui potenţialnelimitat de multiplicare, adică generarea unei clone care săevolue(e fără senescenţă sau cri(e de creştere#.=mortali(area ar % efectul unor gene speci%ce care previnsenescenţa in vitro fără, însă, a % exprimate in vivo "3illoF \@endix, +C/0#.

5ste posibil ca o celulă, de-a lungul diferenţierii eitreptate, să nu mai poată întrerupe o genă reglatoare, celulacontinuând să exprime aceste gene reglatoare precum şigenele ale căror expresii le controlea(ă până când celulaeste blocată de însăşi starea ei de a exprima genenepotrivite şi nu-şi mai poate termina diferenţierea "3illoF \@endix, +C/0#.

Nu trebuie exclusă nici posibilitatea dediferenţierii celuleisomatice şi transformarea ei într-o celulă în stare cvasi-

embrionară, asemănătoare celulelor germinale. 3rindediferenţiere s-ar putea ca celula să devină capabilă săevite acumularea de macromolecule defecte care, în celulelesomatice diferenţiate par a % cau(a îmbătrânirii şi a morţii.>e consideră că dispun de o capacitate nelimitată dedivi(iune "sunt nemuritoare# celulele germinale, celuleleneopla(ice precum şi celulele devenite astfel printransformări provocate de agenţi cancerigeni sau de virusuri.Unii autori susţin că maligni(area presupune două etapesuccesive4 imortali(area şi maligni(area propriu-(isă "Juroi\ Eu), +CC8#. @rOan et al. "+CC0# se întreabă dacă activareatelomera(ei în celulele umane este necesară pentrudobândirea imortalităţii acestora. onclu(ia lor este cămenţinerea lungimii constante a telomerelor este o condiţienecesară pentru imortali(area liniei celulare respective, dar



că la acest re(ultat se aunge nu numai prin reactivareatelomera(ei ci şi printr-un alt mecanism încă neidenti%cat. $enomenul de imortali(are a celulelor somatice a foststudiat şi cu autorul te)nicilor de fu(iune celulară. Au fost

efectuate fu(iuni între celule muritoare şi celule nemuritoarepentru a se putea constata dacă imortalitatea clonală estedominantă sau recesivă. Eibridi(area unei celule normale "muritoare# cu celuleEe*a sau cu celule transformate prin >K: "virus simian# aarătat că fenotipul imortalităţii este recesiv, ceea ce

înseamnă, desigur, că senescenţa este dominantă. 3ereira->mit) "+CC2# constată că )ibri(ii produşi prinfu(iunea celulelor normale cu cele nemuritoare au unpotenţial proliferativ limitat. =ntroducerea prin fu(iune

microcelulară a unui cromo(om : uman normal la celulelecarcinomului cervical Ee*a este su%cientă pentru a inducesenescenţa în linia nemuritoare. >asai et al. "+CC:#,introducând diferiţi cromo(omi în celule tumorale, induc înacestea senescenţă clonală. Autorii menţionaţi identi%că doicromo(omi speci%ci şi mapea(ă peste + gene implicate.

?oate aceste re(ultate experimentale conduc la conclu(iaconform căreia senescenţa clonală re(ultă din mecanismegenetic active.

$u(iunea a două celule nemuritoare duce, uneori, la)ibri(i nemuritori, alteori la )ibri(i cu potenţial limitat deproliferare. $u(iunile efectuate între celule aparţinând unuinumăr de peste 8 de linii nemuritoare au permisidenti%carea a : grupe de complementaritate care conduc la)ibri(i senescenţi. 1e(ultă că imortali(area presupuneintervenţia a cel puţin : gene diferite "Xolet( et al., +CC:#.3entru ca o celulă să evite senescenţa clonală este necesarca genele ce o provoacă să %e pierdute sau inactivate. Eensler et al. "+CC:# introduc cromo(omul uman + încelule din linii nemuritoare aparţinând grupei din cele :grupe complementare mai sus menţionate şi obţin scădereacapacităţii proliferative. 5fectul nu se produce la celelaltegrupe. 'ai mult, încă, dacă cromo(omul + este lipsit debraţul P, el nu mai poate induce senescenţa clonală. 3rinurmare, pe braţul P se a!ă o genă sau un set de gene care



sunt alterate în celulele din grupa şi care par a % implicate în senescenţă. Aceste re(ultate surprin(ătoare au fost interpretate de3ereira->mit) ca dove(i în favoarea ipote(ei senescenţei

programate, în sensul că, acolo unde anumite disfuncţii înaplicarea acestui program duc la nemurirea celulară, )ibri(iipot avea şanse de restabilire prin complementare a acestuiprogram de senescenţă şi moarte. 1Oan et al. "+CC:# neagă, însă, posibilitatea ca prinfu(iunea unor celule din linii nemuritoare să se obţină )ibri(isenescenţiB în orice ca(, ei nu au reuşit aceasta şi explicăre(ultatele diferite ale altor autori prin deteriorareaculturilor, ca urmare a toxicităţii drogurilor utili(ate pentruselectarea liniilor celulare.

într-un articol publicat în +CC8, NeFbold et al. susţin căsenescenţa in vitro a celulelor de mamifere este controlatăde un grup mic de gene, dintre care una sau mai multe suntvictime ale unei deleţii funcţionale în procesul deimortali(are. Qistrom şi Killeponteau "+CC2# folosesc procedeul)ibridi(ării pentru a identi%ca genele preferenţial exprimate

în %broblaştii senescenţi, gene pe care le numesc geneasociate senescenţei ">AX#. Autorii constată că expresia

acestor gene este de trei ori mai mare în %broblaştiisenescenţi şi creşte proporţional cu încetinirea ritmului demultiplicare. 5i au arătat că >AX este o genă activă înaproape toate tipurile de celule testate şi este păstrată deprocesul selecţiei naturale de-a lungul evoluţiei. &n ultimii ani au fost identi%cate o serie de proteineimplicate în procesul imortali(ării celulare. Qad)Fa et al."+CC:# i(olea(ă o proteină de . de daltoni pe care onumesc mortalin şi care, dacă este locali(ată în citoplasmăeste capabilă să inducă senescenţa "locali(area eiperinucleară nu reuşeşte aceasta#. *iu et al. "+CC:# descriuproteina pro)ibitin iar >c)ipper et al. "+CC:# se referă înacest sens la proteina termininB aceste proteine se exprimă

în %brocitele senescente. Qang "+CC2# identi%că antigenul > asociat cu ADN înnucleii celulelor a!ate în curs de multiplicare "dar nu şi în cei



ai celulelor senescente#. Antigenul > este distribuit uniform în nucleoplasmă cu excepţia nucleolilor şi este asociat cucromo(omii în ca(ul celulelor mitotice. ?ratamentul cu A1N-a(ă nu in)ibă colorarea cu anticorpi a acestor nuclei, în timp

ce ADN-a(a reuşeşte aceasta. Antigenul > este o proteinăde 0. daltoni. 5xperienţele arată că încetarea expresieigenice manifestată prin dispariţia antigenului > esteasociată cu fa(a terminală a diferenţierii şi cu declanşareasenescenţei. JirFood "+CC+# admite că limitarea proliferării celulareare o cau(ă imediată care implică, probabil, o formă decontrol genetic activ, dar crede că, în cele din urmă,explicaţia senescenţei clonale trebuie căutată în teoriaevoluţiei speciilor, ce sugerea(ă că procesul de senescenţă

nu este programat activ ci, mai curând, se datorea(ăacumulării de le(iuni moleculare şi structurale. $aptul că celulele diploide cultivate in vitro au o durată%nită de viaţă nu pare a % re(ultatul lipsei de răspuns acelulelor la factori de creştere, aşa cum a%rmă [enable et al."+CC:#, deoarece celulele tumorale pot % cultivate în mediicomplet lipsite de proteine ")igira \ Qatanabe, +CC8#. =pote(a conform căreia senescenţa clonală este unmecanism normal de evitare a cancerului, adică un

mecanism )omeostatic de evitare a ireversibilităţiiproliferării celulare, se spriină, aşa cum sinteti(ea(ă >ager"+CC+# datele din literatură, pe două grupe de dove(iexperimentale. 3rima serie de dove(i a fost obţinută prinexperienţe de transfecţie cu ADN >K: a %broblaştilor tinerinormali din pielea umană şi apoi infectarea lor cu virus -ras"sarcom de şobolan#. elulele devenite nemuritoare dupătransfecţie vor da naştere la tumori mari "la şoareci#B dacă,deşi capabile să producă >K: ?-antigen, celuleletransfectate cu >K: nu devin nemuritoare, ele vor danaştere unor tumori de dimensiuni reduse, care vor

îmbătrâni după aproximativ acelaşi număr de dublări ca şicel constatat în culturi in vitro. A doua grupă de experienţe la care se referă >agerconstă în imortali(area celulelor epiteliale mamare umaneprin transfecţie cu ADN viral obţinut de la virusul + sau +/



al papilomului uman, virusuri care nu erau asociate cucancerul de sân. =mortali(area produsă prin transfecţie cuvirus de papilom este însoţită de modi%cări cromo(omale.Nici o clonă din asemenea transfectanţi nu s-a dovedit a %

generatoare de tumori la şoareci, ceea ce demonstrea(ă căimortali(area poate % separată c)iar şi experimental decapacitatea de a genera tumori. 5xistă şi teorii conform cărora transformarea malignă esteo faţetă inevitabilă a procesului de senescenţă ce urmea(ăacumulării de mutaţii somatice a cărei rate este determinatăde le(iunile ADN produse prin atacul radicalilor liberi şi deine%cienţa mecanismelor de reparare a acestor le(iuni.'arusic "+CC+# consideră că pericolele la care sunt expuşiindivi(ii unei specii conduc la o micşorare a vârstei propice

reproducerii sexuale cu preţul micşorării e%cacităţiimecanismelor de reparare a ADN.

A((!0" *"u '"&!#" c#u"&2 (&1&"'"!2 elulele pot cădea victime ale unor accidente cu urmăriireparabile "situaţie în care survine necro(a celulară# sau potmuri prin executarea unui 7program de sinucidere7 existentdea în informaţia genetică a celulei şi a cărui punere în lucrueste declanşată de un factor intra sau extra celular. în acest

din urmă ca( se vorbeşte de moarte celulară programată sauapopto(ă, descrisă pentru prima dată în anii 7<. Apopto(a are loc îndeosebi în organismele multicelulare,iar raţiunea ei de a % este legată, după cum crede o)en"+CC8#, de binele restului comunităţii celulare. Apopto(a sedovedeşte a % necesară în procese ca embriogene(a,eritropoie(a, )omeosta(ia sistemului imunitar prin selecţieclonală, eratogene(a cutanată etc. &ntr-adevăr, conexiunileintercelulare care sunt caracteristice formelor superioare deviaţă nu ar % posibile fără un mecanism capabil să

îndepărte(e, fără asocierea unui proces in!amator, celuleleanormale sau pe cele care nu mai sunt necesare "arson \1ibeiro, +CC8#. Apopto(a se petrece în condiţii %(iologice şi este urmareaunor procese %(iologice relativ lente, care solicităparticiparea celulei la propria ei moarte.



1eacţia in!amatorie consecutivă apopto(ei este mult maimică în comparaţie cu cea care urmea(ă necro(ei celulare,deoarece celula apoptotică nu se de(agregă ci e fagocitatăca atare, iar fagocito(a se desfăşoară cu o rapiditate

neobişnuită. 3aOne et al. "+CC:# recomandă neutro%lele camodel pentru studiul apopto(ei in vitro B separarea celulelorapoptotice, care au densitate crescută, se face princentrifugare.

'ecanismul sinuciderii celulare este controlat de unprogram genetic foarte precis. Apopto(a începe printr-o fa(ăpreliminară reversibilă, caracteri(ată de o acumulareintracelulară importantă de mesageri secun(i "de tipul c-A'3, c-X'3, =?3 etc.# ca răspuns la semnalele mesagerilorprimari inductoriB această fa(ă este urmată de fa(a

ireversibilă, în care moartea celulei se produce c)iar dacăstimulii inductori sunt îndepărtaţi. &n timpul apopto(ei, celula suferă modi%cări importante şispeci%ce net diferite de cele care au loc în necro(ă.'embrana plasmatică îşi pierde ar)itectura caracteristică şipre(intă vaste (one 7băşicate7, astfel încât, în %nal, întreagacelulă se fragmentea(ă în câteva corpuri apoptotice "Desoi(e\ >en, +CC2B >en, +CC2#. Activarea transglutamina(eitisulare determină apariţia unor legături transversale "7cross-

lins7# între proteine, fapt care generea(ă complexeleinsolubile care sunt c)iar corpurile apoptotice "3iacentini etal., +CC+#. Kolumul celular scade iar densitatea celuleicreşte. elulele apar ca un ansamblu de corpuri mici,condensate, în care cromatina devine granulară, intensosmio%lă şi aderă la suprafaţa membranei nucleare. în celedin urmă, cromatina se fragmentea(ă în corpusculi compacţilegaţi de membrane şi amestecaţi la întâmplare cu alteorganite subcelulare. DipasPuale \ [oule "+CC2#demonstrea(ă că fragmentarea nucleului este cau(a şi nuefectul morţii celulare. Din punct de vedere bioc)imic, se remarcă două procese.3rimul constă într-o intensi%care a sinte(ei proteice iar cel deal doilea este fragmentarea 7în scară7 a ADN-ului, adică însegmente conţinând un multiplu întreg al numărului de +/-2 de perec)i de ba(e. ?ermenul 7în scară7 se datorea(ă



imaginii ce re(ultă prin anali(a electroforetică a ADN-uluiextras din celule apoptotice.

?rebuie subliniat faptul că, spre deosebire de ADN-ulnucleic, ADN-ul mitocondrial "mt-ADN# nu este fragmentat în

cursul apopto(ei "'urgia et al., +CC2#. $ragmentarea ADN-ului este opera unei en(ime numităendonuclea(a a2V-'g2V sensibilă iar punctele de rupturăale ADN-ului sunt plasate între nucleo(omi. 5ndonuclea(aexistă în permanenţă în unele celule cum sunt timociteleB laalte celule, ea poate % exprimată prin inducţie. 5ndonuclea(aeste o proteină anionică cu o greutate moleculară mai marede ++ Da şi are un pE optim de <,0. Activitatea ei estereglată de gene proto-oncogene şi oncosupresoare printrecare c-mOc, Ea-ras, bcl-2 şi p08 "QOllie, +CC2#.

Declanşarea apopto(ei se poate reali(a pe două căiprincipale. 3rima dintre ele constă în privarea celulei deefectul protector al unor factori de creştere, factori care

împiedică în mod normal activarea endonuclea(ei şi care împiedică punerea în mişcare a mecanismului sinucigaş alcărui punct de plecare este, totuşi, intrinsec celulei. ea de adoua cale este activarea endonuclea(ei ca urmare ainteracţiunii membranei celulare cu stimuli extracelulari"$rancesc)i, +C/C#.

9Fens \ o)en "+CC2# descriu trei moduri de activare aapopto(ei şi anume, inducţia "în care are loc exprimareaunor gene ca urmare a stimulării#, transducţia "în care oasemenea exprimare nu este necesară în momentulstimulării# şi eliberarea "în care apopto(a este activată prinin)ibiţia exprimării genice#. Una dintre genele implicate în apopto(ă este gena c-mOc,o proto-oncogenă ce intervine, de asemenea, în procesele detransformare şi de diferenţiere celulară. $aptul că c-mOcparticipă în două procese diametral opuse cum suntcreşterea şi moartea celulară, presupune participarea înapopto(ă şi a altei gene care, prin produşii ei, să determineexprimarea genei c-mOc în celulă. 9 asemenea genă arputea % bcl-2 ai cărei produşi sunt, într-adevăr, capabili săprelungească viaţa celulei şi să bloc)e(e apopto(a.@issonnette et al. "+CC2# demonstrea(ă că bcl-2 previne



apopto(a indusă de c-mOc, permiţând celulei să exprimegena c-mOc în operaţiile de transformare celulară, fărăpericolul apopto(ei. Eomeosta(ia ţesuturilor normale re!ectă un ec)ilibru

între proliferarea celulară şi moartea celulară. Xena bcl-2este unică în rândul proto-oncogenelor, prin aceea că estelocali(ată în mitocondrie şi are calitatea de a bloca apopto(a,mai curând decât pe cea de a afecta proliferarea celulară"JorsmeOer, +CC2#. ând bcl-2 este supra-exprimată, eaproteea(ă de apopto(ă numeroase tipuri de celule, fără însăca mecanismele prin care face aceasta să %e prea binecunoscute. 3roteina codi%cată de această genă are "în ca(ulpuiului de găină# 20./< Da şi conţine 288 de aminoaci(i"5guc)i,+CC2#. 5a este întotdeauna asociată cu membrane.

Unele studii sugerea(ă că bcl-2 este asociată cu membrananucleară sau cu cea a reticulului endoplasmic, alte studiipledând pentru locali(area ei la nivelul membranei internemitocondriale. Aceste din urmă studii permit să se creadă căbcl-2 previne apopto(a prin modi%carea funcţieimitocondriale şi că, prin urmare, mitocondriile ar % implicate

în apopto(ă. u toate acestea, linii de celule umanemutante, lipsite de mt-DNA, pot muri prin apopto(ă şi suntproteate de această soartă de gena bcl-2 "Racobson et al.,

+CC8#. *a Caenorhabditis elegans, apopto(a normală estecontrolată de gena ced-C, dar faptul că gena umană bcl-2poate preveni apopto(a şi la acest nematod arată că celedouă gene sunt înrudite "Kaux, +CC8#. Aşa cum s-a amintit mai sus, în reglarea genică aapopto(ei sunt implicate, de asemenea, gene oncogene şioncosupresoare, printre care un rol aparte îl are gena c-mOc,care acţionea(ă ca un reglator bivalent, capabil să determineatât proliferarea celulei cât şi moartea ei, re(ultatuldepin(ând de pre(enţa sau de absenţa factorilor de creşteresau a unor agenţi blocanţi ai ciclului celular. Xeneleoncosupresoare, cum este p08, pot interveni iniţiindapopto(a în celulele în care gena c-mOc este exprimată"QOllie, +CC2#.



Apopto(a poate % declanşată de numeroşi stimuli, printrecare )ormonii glucocorticoi(i, ionoforii de calciu "ionomOcinA28+/<#, ionofori de potasiu "valinomicină şi beauvericină#,i(oproterenol ">u(ui et al., +CC+#, dexameta(on, A?3

extracelular "'urgie et al.+CC2#, virusuri oncolitice,transfecţii cu plasmide ce transportă gena p08 ">inovics,+CC+#, prostaglandină 52, colc)icină "Xianais et al., +CC+#,radiaţii gamma etc.

Apopto(a mai poate % mediată de antigenul $as "careeste o proteină a!ată la suprafaţa celulei şi aparţine familieide receptori ai factorilor de necro(ă tumorală# în pre(enţaanticorpilor pentru $as "=to) \ Nagata, +CC8#. Acest antigeneste alcătuit din 8 aminoaci(i, are greutatea molecularăde 8:.C<+ Da şi dispune de un singur domeniu

transmembranar "Qatanabe-$uunaba et al., +CC2#. Zi alţi factori extracelulari pot induce apopto(a. 3rintreaceştia, un loc aparte îl ocupă E292 generat prin oxidareaextracelulară a poliaminelor de către o familie de en(imenumite amino-oxida(e "3arc)ment, +CC8#.

3rintre stimulii care îl declanşea(ă se numără şi substanţecare, în concentraţii mari, pot provoca necro(a celulară. >econsideră că apopto(a, din punctul de vedere al re(ultatelorsale, este opusă mito(eiB apopto(a contribuie la îndepărtarea

celulelor nedorite sau periculoase cum sunt, de exemplu,celulele precanceroase ">c)ulte-Eermann et al., +CC2#. Eormonii sunt capabili şi ei să inducă apopto(a. 5stecunoscut faptul că prin castrare se induce apopto(a masivă acelulelor epiteliale secretorii prostatice "olumbel et al.,+CC2#.

*a rândul lor, unii factori %(ici pot declanşa apopto(a. Aşasunt şocurile termice "de exemplu, expunerea timp de 2 deminute a timocitelor la :8#. 5ste interesant faptul căşocurile termice pot preveni apopto(a indusă de dexametamsau de ionoforii de a2V "probabil, prin in)ibiţia sinte(eiproteice necesare reali(ării apopto(ei# "'igliorati et al.,+CC2#. 'artin \ otter "+CC+# demonstrea(ă că şi iradiereacu radiaţii ultraviolete este capabilă să declanşe(e apopto(a. &n prima fa(ă a apopto(ei se constată creştereaconcentraţiei de ioni de calciu în celulă, probabil ca urmare a



efectului ino(itol trifosfatului "=?3# provenit din surseintracelulare sau extracelulare. De asemenea, creşteconcentraţia de c-A'3 precum şi cea a proteinc)ina(ei .

într-un mod sau altul, ionii de calciu activea(ă, în anumite

condiţii, endonuclea(a a2V-'g2V dependentă. &n ceea ce priveşte sinte(a proteică ce ar avea loc înapopto(ă, ?aano et al., "+CC+# pun la îndoială caracteruldecisiv al rolului pe care l-ar uca aceasta, deoarececiclo)eximidina care in)ibă sinte(a proteică nu este capabilăsă prevină apopto(a. Apopto(a poate % prevenită de lipopoli(a)aride,interleuin + şi factorul de necro(ă tumorală alfa, gamma-interferon "'angan et al., +CC8#, factorul de creştereneuronală "Jannan et al., +CC2#, (incul care in)ibă

endonuclea(a, citoc)ala(in @ "otter et al., +CC2#, D29 "careprevine fragmentarea ADN-ului fără, însă, a in)ibaendonuclea(a "'atOlevic) et al., +CC+#, spermina "şi maipuţin alte poliamine, cum ar % spermidina# "@rune et al.,+CC+# etc. &n cele din urmă, pentru curăţarea terenului, intervinmacrofagele, care recunosc şi apoi fagocitea(ă celuleleapoptotice, ca urmare a faptului că pesuprafaţa acestora este expusă fosfatidilserina "$ado et al.,

+CC2#.

apitolul <

SENESCENŢA CELULELOR POST-MITOTICE ŞI ASTRUCTURILOR EXTRACELULARE

M$ifc2&i "# '#'.&"%#& c#u"&#: "*ci"!#*#%#*c#%/#i M$ifc2&i "# ?ui$i!2/ii '#'.&"%#i@ Numeroasecercetări experimentale demonstrea(ă că !uiditateamembranei celulare şi a membranelor organitelor



subcelulare scade pe măsura trecerii timpului, atât în ca(ulsenescenţei clonale cât şi în ca(ul senescenţei celulelor post-mitotice.

Această scădere contrastea(ă cu creşterea !uidităţii

membranelor aparţinând celulelor neopla(ice, membranecaracteri(ate de un nivel scă(ut al colesterolului. >e ştie că !uiditatea unei membrane celulare depinde înprimul rând de compo(iţia ei c)imică, mai precis, de raportulcolesterol;fosfolipide, de raportul aci(i graşi nesaturaţi; aci(igraşi saturaţi, de raportul s%ngomielină ;lecitină, de raportulfosfatidilcolină;fosfatidiletanolamină şi de raportulproteine;lipide "după '.>)init(O, @ioc)im. @iop)Os. Acta,+C/:, <8/, 20+, citat în 1usu et al., +C//#

3rin te)nici de re(onanţă electronică de spin şi de

re(onanţă magnetică nucleară s-a demonstrat creşterea cuvârsta a ordinii ce caracteri(ea(ă structura membranelorlimfocitare, asociată cu o scădere a !uidităţii lor "rigidi(areamembranelor# "@. 1ivnaO, >. @ergman, '. >)init(i, A.Xloberso - 'ec). Ageing Dev., +C/, +2, ++C, citat în 1usu etal., +C//#. u autorul probei !uorescente, *aurdan, 3arasassi et al."+CC2# constată scăderea !uidităţii membranelor celulelor02 cultivate timp de câteva luni.

Nuno( \ >otomaOor "+CC2# sesi(ea(ă o scădere a!uidităţii membranelor celulelor de !ycoplasma canadensepe măsura avansării în vârstă a cloneiB această scădere esteasociată cu o reducere a raportului aci(i graşi nesaturaţi;aci(i graşi saturaţi. $luiditatea scade cu vârsta şi la nivelulmembranelor mitocondriale şi micro(omale la şobolani "[u etal., +CC2#. &ncercând să veri%ce experimental ipote(a conform căreianumărul de receptori şi a%nitatea acestora pentru proteina Xscad cu vârsta în special datorită reducerii !uidităţiimembranelor, $raOeman et al."+CC8# constată că, spredeosebire de celulele din %cat şi creier unde, într-adevăr,!uiditatea membranelor scade cu vârsta, la celuleleepiteliale pulmonare !uiditatea membranară creşte cuvârsta şi nu poate %, de aceea, cau(a alterărilor ce privesc-receptorii membranari.



>e acceptă că rigidi(area cu vârsta a membranelor estegenerată de trei factori4 -creşterea concentraţiei de colesterol în membrană -scăderea gradului de nesaturare al lanţurilor aci(ilor

graşi din lipidele membranare -creşterea gradului de peroxidare al lipidelor membranare 5xistă date publicate din care reiese că peroxidarealipidică ar putea uca un rol mai important c)iar decâtcreşterea raportului colesterol;fosfolipide sau scăderearaportului aci(i graşi nesaturaţi; aci(i graşi saturaţi. într-adevăr, preparatele de membrane peroxidate "micro(omi şilipo(omi# pot % rigide c)iar atunci când valorile colesteroluluişi cele ale aci(ilor graşi nesaturaţi sunt normale "Dobretsovet al., +C<<B urtis et al., +C/:#.

&n cea ce priveşte creşterea cu vârsta a raportuluicolesterol;fosfolipide, ea se poate reali(a atât prin creştereaconcentraţiei de colesterol cât şi prin scăderea concentraţieifosfolipidelor. în ca(ul mitocondriilor din rinic)i şi %cat deşobolan, de exemplu, colesterolul creşte cu 80 în %cat şi cu< în rinic)i, în timp ce nivelul fosfolipidelor nu se modi%că"Xrina, +C<<#. Acelaşi autor, studiind compo(iţiamembranelor micro(omale din %catul şi din rinic)iulşobolanilor, constată că nivelul colesterolului nu se modi%că

la animalele bătrâne dar concentraţia fosfolipidelor scade cu+/-2. în eritrocitele care îmbătrânesc, atât colesterolul câtşi fosfolipidele scad, ceea ce face ca raportulcolesterol;fosfolipide să nu se modi%ce prea mult"Qinterbourn . . \ 1. D. @att - @@A 22, +, +CC, citaţi de

[oung \ [u, +CC:#. reşterea cu vârsta a valorii raportului fosfatidil-colină;fosfatidil-etanol-amină pare să se datore(e în special scăderii

în timp a concentraţiei fosfatidil-etanol-amidei, aşa cumarată Xrina "+C<<#, care anali(ea(ă micro(omi şi membranemitocondriale din %catul şi din rinic)ii şobolanilor în vârstede luni şi de 2: de luni.

&n celulele nervoase ale creierului uman, creşterea valoriiraportului colesterol;fosfolipide şi a celui des%ngomielină;lecitină determină scăderea !uidităţiimembranei pe măsură ce celula avansea(ă în vârstă "'.



>)init(O,[. @aren)ol( - @ioc)im. @iop)Os. Acta, +C</, 0+0,8<, citat de 1usu et al., +C//#. Kariaţiile cu vârsta ale concentraţiei diferitelor lipide nusunt întotdeauna în acelaşi sens. în membrana mitocondriilor

şi în micro(omii din %catul de şobolan, acidul linoleic tinde săscadă cu vârsta, spre deosebire de membranele similare dinrinic)i, unde se înregistrea(ă o creştere cu vârsta a niveluluiacidului linoleic "Xrina, +C<<#. într-o grupă de membrane"micro(omi şi mitocondrii din %cat#, senescenţa induce ocreştere a concentraţiei lanţurilor lungi polinesaturate aleaci(ilor graşi, asociată cu o scădere a concentraţiei aciduluilinoleic. 9 altă grupă de membrane "din rinic)i sau provenitede la eritrocite# se comportă exact invers din punctul devedere al variaţiei concentraţiei aci(ilor graşi nesaturaţi şi a

acidului linoleic, pe măsura înaintării în vârstă. 9 anali(ă a datelor publicate în literatură îl determină pe

[ang \ [u "+CC:# să admită că, în general, raportul aci(igraşi nesaturaţi; aci(i graşi saturaţi din diferite preparatemembranare "inclusiv micro(omi şi mitocondrii# nu semodi%că cu vârsta. el mai adesea, alterarea membranei este explicată prinle(iunile produse de atacul radicalilor liberi, îndeosebiperoxidarea lipidelor şi producerea de legături intercatenare

"[ang \ [u, +CC:#.Atât lipidele cât şi proteinele pot deveni ţinte ale acestuiatacB cea mai mare vulnerabilitate o au aci(ii graşipolinesaturaţi, mai ales în pre(enţa metalelor de tran(iţie. 3e lângă le(iunile structurale produse, peroxidarealipidică poate % cau(a apariţiei unor specii moleculareagresive, printre care se numără malondialde)ida "'DA# şi :-)idroxinonenol "EN5#. 'DA se remarcă prin capacitatea ei dea produce legături intercatenare ce afectea(ă lipidele şiproteinele, şi aceasta datorită bifuncţionalităţii părţii salealde)idice. EN5 reacţionea(ă cu compuşi tiolici, producând orapidă descreştere a puterii reducătoare a grupării >E. eledouă substanţe se fac vinovate şi de accelerarea ritmului deproducere a lipofuscinei ca re(ultat al acumulării produşilornedigeraţi alcătuiţi din lipide polimeri(ate, proteine legateintercatenar şi aci(i nucleici oxidaţi.



T&"%*(&!u ("*i, )i "c!i, (&i% '#'.&"%##*#%#*c#%!#@ 5ste cunoscut rolul important ucat destructura şi de proprietăţile membranelor celulare îndesfăşurarea diferitelor forme de transport transmembranar.

&n ceea ce priveşte transportul pasiv prin canale, s-aconstatat că densitatea canalelor de calciu în membranacelulelor musculare netede din colonul şobolanilor varia(ăsemni%cativ cu vârsta. Yiong et al. "+CC8# au măsuratdensitatea curentului de calciu prin aceste membrane şi auconstatat că ea creşte de peste 0 ori la celulele şobolanului

în vârstă de 2 luni faţă de cele ale şobolanului nou născutBdupă împlinirea vârstei de 2 luni, densitatea canalelor decalciu scade lent cu vârsta.

?ransportul activ prin membrane, îndeosebi cel efectuat

prin pompe ionice alimentate cu energia de )idroli(ă aacidului adeno(in trifosforic "A?3#, este, de asemenea,afectat de senescenţa membranelor. *a maoritatea celulelor din ţesuturile vârstnicilor seconstată un declin al activităţii A?3-a(ei NaV;JV sensibilă.Acest declin nu este, însă, o regulă generală. @ure \ 'cJaO"+CC8# observă că densitatea pompelor de NaV şi JV dinmembrana celulelor epiteliului pigmentar din polul posterioral oc)iului uman, cultivate in vitro, nu se modi%că cu vârsta.

1usu et al. "+C//# arată că activitatea A?3-a(eiNaV;JV sensibilă în membrana celulelor )epatice poatec)iar să crească odată cu înaintarea în vârstă. Dependenţa de vârstă a activităţii A?3-a(elor NaV;JVşi'gVV;aVV dependente din membranele eritrocitelor va %expusă într-un capitol special.

P&#uc&"&#" i%4&'"/i#i " %i,#u '#'.&"%#&*#%#*c#%!#. 'embrana celulară oacă un rol important şi înprocesele de recepţie şi de transmitere a informaţiei,procese printre care se numără şi declanşarea sinte(ei demesageri secun(i, cum este acidul adeno(in monofosforicciclic "cA'3#. >ugaFa \ 'aO "+CC8# constată că în nucleul striat alşobolanului bătrân, nivelul cA'3, este mai scă(ut încomparaţie cu situaţia întâlnită la animale tinere. 3aradoxal,acivitatea adenilil-cicla(ei creşte cu vârsta. Această stare de



lucruri nu este, însă, caracteristică tutruror regiunilor dincreierB există (one în care activitatea adenilil-cicla(ei nucreşte.

elula nu se limitea(ă la a recepţiona informaţii din

exteriorB ea este capabilă să emită informaţii către exterior,necesare stabilirii nivelului de proliferare sau a celui deautodistrugere prin apopto(ă . JaO "+C/0# constată că la nivelul membranelor celulelorsenescente îşi face apariţia o glicoproteină de circa 2.Da care are valoarea unui antigen speci%c senescenţeicelulare. 1ecunoscut de autoanticorpi, reacţia ce va urma vaprileui atacul macrofagelor şi îndepărtarea celulei bătrâne.Acest antigen senescent apare, probabil, în urma uneimodi%cări conformaţionale la nivelul structurii terţiare a unei

proteine din banda 8, cunoscută "în ca(ul )ematiilor# caprincipala proteină transportoare de anioni. Nu trebuie ignorată nici posibilitatea apariţiei unorcomplexe proteice la suprafaţa celulei ca urmare a angaăriide legături încrucişate între lanţurile macromoleculareproteice. Xag(Onsa \ @artOos( "+C/# demonstrea(ă că înpre(enţa cupric-+,+-fenantrolinei, proteinele din membranaeritrocitelor vârstnice manifestă o tendinţă crescută de aangaa legături intercatenare.

'odi%cările survenite în numărul, distribuţia şi a%nitateareceptorilor ca urmare a înaintării în vârstă sunt ample.Astfel, s-a constatat reducerea numărului de receptori pentrudopamină în nucleul striat al şobolanului. >căderea densităţiireceptorilor este, de regulă, asociată cu scăderea a%nităţiilor pentru celelalte componente ale lanţului de prelucrare amesaelor informaţionale cum ar % proteinele X "guanin-nucleotid sen(itive# sau adenilil-cicla(a "1usu et al.,+C//#. >econsemnea(ă şi modi%carea distribuţiei receptorilor, aşacum este ca(ul receptorilor -adrenergici care, cu vârsta, nuse mai redistribuie atât de rapid ca în tinereţe sub in!uenţaciclului întuneric-lumină "1usu et al., +C//#. >e ştie că membrana celulară dispune de un număr desarcini negative %xe generate de acidul sialic, acidul)ialuronic, condroitin-sulfatul şi )eparan-sulfatulB acestnumăr scade pe măsura înaintării în vârstă a celulei, aşa



cum arată 'itsui et al. "+C/0#, care măsoară mobilitateaelectroforetică a %broblaştilor proveniţi din pielea umană.>căderea este mai accentuată în ca(ul în care este vorba depersoane care suferă de sindromul Qerner care, după cum

se ştie, este însoţit de o accelerare a îmbătrânirii. A%'"ii %uc#"&# )i c&'0'"# #0iu%i "#

"ci0i& %uc#ici $i% c#u## *#%#*c#%!#Di,i0iu%i %uc#"&# "'i!!ic#. AndreF "+C00# arată că

există indicii în favoarea existenţei unor divi(iuni amitoticeale nucleului, divi(iuni care ar permite celulei să-şisporească masa de cromatină necesară. 5xistă, într-adevăr,nuclei multipli în unele celule post-mitotice, dar ei par a-şiavea explicaţia într-un polimor%sm nucleic, mai curând,

decât într-un proces activ de replicare a ADN. 5xistă o marevarietate de sc)imbări ce survin în dimensiunea nucleuluiprecum şi în intensitatea colorării lui cu diferite substanţe. îngeneral, în ţesuturile senescente raportul nucleo-citoplasmatic scade cu vârsta ">tre)ler, +C2#. L#0iu%i "# c&'"!i%#i. 'edvedev "+C/:#, apreciindcromatina ca %ind cea mai complexă parteautoreproducătoare a celulei, atribuie proteinelorcromatinice o foarte accentuată speci%citate de ţesut şi de

specie. în acest sens, este posibil ca proteinele cromatidienesă %e implicate în procese legate de senescenţă, %indcunoscut faptul că senescenţa celulară manifestă ea însăşispeci%citate de ţesut şi de specie. >ing) et al."+C/# studia(ă digestia nucleilor celuleloraparţinând unor exemplare tinere sau vârstnice alenematodului Caenorhabditis elegans, digestie provocată %ede o nuclea(ă micrococală, %e de DNA-a(a =. ineticadigestiei nu pare să depindă de vârstăB cu toate acestea,creşte cu vârsta procentul nucleotidelor solubile în aci(i,apărute în urma digestiei cu DNA-a(a =, demonstrând posibilemodi%cări subtile ale cromatinei ce ar surveni pe măsuratrecerii timpului. >e pare că are loc o intensi%care a )eterocromatini(ăriicelulelor senescente "*e()ava, +C/:#, fapt ce ar puteastâneni eventualele activităţi de reparare en(imatică a



genelor afectate şi ar putea duce la aberaţii cromo(omale. într-adevăr, Ju(net(ova "+C/<# stabileşte o legătură întrepolimor%smul cromo(omilor referitor la )eterocromatina şilongevitatea umană măsurată în câteva regiuni ale Ucrainei

şi Ab)a(iei. 9 atenţie deosebită a fost acordată, în ultimii ani,tendinţei de pierdere a cromo(omilor sexuali, atât la bărbaţicât şi la femei, cu alte cuvinte, tendinţei celulelor somaticede a % afectate de aneuploidie. 1ic)ard et al. "+CC:# explicăaceasta %e printr-o excesivă pierdere de cromo(omi Y, %eprintr-o supravieţuire mai bună a celulelor cu monosomie Y.>tone \ >anberg "+CC0# observă că pierderea cromo(omuluiY la sexul feminin şi a cromo(omului [ la cel masculin se pot

întâlni în special "sau numai la# limfocite periferice şi la

celulele măduvii osoase. Nu se poate demonstra vreoconsecinţă de ordin patologic a pierderii acestor cromo(omi. u vârsta, creşte şi numărul de celule în care îşi faceapariţia un micronucleu "de la ++ la limfocitele celor sub+ ani până la 2, în ca(ul celor trecuţi de < de ani#"Xuttenbac) et al.,+CC:#. Eando et al. "+CC:# constată că în<2 din micronuclei a fost identi%cat cromo(omul Y.1e(ultate similare obţin şi atalan et al. "+CC0#. 9dată cu

înaintarea în vârstă creşte frecvenţa aberaţiilor cromo(omale

la limfocitele provenite de la donatori de peste 0 de ani"Jing et al., +CC:# L#0iu%i# "ci0i& %uc#ici %uc#"&i: "*ci"!#*#%#*c#%/#i. în ciuda remarcabilei lor stabilităţi c)imice,aci(ii nucleici suferă, totuşi, diverse le(iuni din parteamediului ambiant. 1e(ultatele acestor atacuri pot % mutaţiipunctuale "în care o ba(ă a(otată este înlocuită cu o altăba(ă a(otată#, dimeri(ări ale unei perec)i de ba(e a!ate peacelaşi lanţ sau pe lanţuri complementare de ADN, rupturiale unui singur lanţ, rupturi de lanţ dublu, rearanări dematerial genetic, transpo(iţii ale unor segmente de ADN şideleţii "sau pierderi# ale unor segmente de ADN. Uneori, în ADN-ul cromo(omal au loc inserţii ale unorfragmente de ADN străin provenite de la plasmide, virusurisau c)iar dela ADN-ul mitocondrial din aceeaşi celulă.Alteori, fragmentul inserat este o parte a ADN-ului



cromo(omal, iar re(ultatul este o rearanare a materialuluigenetic. Numeroase experienţe au arătat tendinţa de acumulare

în timp a le(iunilor ADN. Astfel, *aFson \ >to)s "+C/0#

constată că nivelul le(iunilor din ADN creşte în %catul deşoarece, începând de la vârsta de luni şi atingând unmaximum la vârsta de +/ luni. 3rincipala le(iune observatăeste ruptura unui singur lanţ iar autorii o pun pe seamaatacului speciilor reactive de oxigen, deoarece administrareade antioxidante de tipul )idroxianisolului butilat sau aloltipra(olului duce la reducerea nivelului le(iunilor. >u et al. "+C/:# studia(ă rata acumulării le(iunilor ADN ladouă specii de ro(ătoare foarte asemănătoare dar dintrecare una "%eromyscus leucupus# trăieşte dublu faţă de

cealaltă "!us musculus#. Autorii citaţi constată că le(iunileADN nu se acumulea(ă în creier, dar există tendinţaacumulării lor în %cat şi în alte organe. 1ata acumulăriivaria(ă invers proporţional cu durata maximă de viaţă aorganismului de la care s-au recoltat probele de ADN supuseinvestigaţiei. Autorii cred că există o diferenţă între pragurilede tolerare a le(iunilor ADN la diferite specii, de acestepraguri depin(ând durata maximă de viaţă a vieţuitoarelorrespective.

on%rmând tendinţa de acumulare a le(iunilor ADN încelulele post-mitotice ale mamiferelor, Eolmes et al. "+CC2#aprecia(ă că scăderea capacităţii ADN de a servi dreptmatriţă pentru trancriere "sinte(ă de m-A1N# este cau(afundamentală a senescenţei. au(a primară ar %, credautorii, atacul oxidativ al radicalilor liberi celulari.

>tudiile efectuate de Jlass et al. "+C/8# peCaenorhabditis elegans cu autorul ADN-polimera(ei extrasăde la &scherichia coli au pus în evidenţă rupturi de lanţ şi audemonstrat că numărul acestora creşte cu vârsta. ADN-ulprelevat de la exemplare bătrâne a fost testat într-un sistemde transcriere in vitro) folosindu-se celule Ee*a şiconstatându-se că ADN-ul nematodelor bătrâne are ocapacitate mai redusă de transcriere. 3aradoxal, este posibil ca o le(iune la nivelul ADN săprelungească durata de viaţă. Astfel, o mutaţie survenită la



nivelul genei age-+ la aenor)abditis elegans creşte duratamedie a vieţii acestuia cu 0 iar durata maximă de viaţă cu<. 1ata de creştere a mortalităţii se reduce cu 0"Ro)nson, +CC#.

Sc2$#&#" cu ,9&*!" " c"("ci!2/ii $# &#("&"&# "#0iu%i& "ci0i& %uc#ici. ADN-ul cromo(omal le(atdispune de numeroase mecanisme de reparare, care, înprincipiu, constau în exci(ia fragmentului purtător de le(iuneşi reconstituirea lui în forma corectă prin sinte(ă cu autorulmatriţei oferite de porţiunea intactă de pe lanţul ADNcomplementar. Această reconstituire nu mai este posibilă atunci cândambele lanţuri complementare sunt afectate în aceeaşiregiune topogra%că, deoarece în acest ca( exci(ia se

soldea(ă cu o pierdere de%nitivă de informaţie genetică. Acumularea unor le(iuni ale ADN poate avea loc %e prinmărirea numărului de agresiuni i(butite împotrivamaterialului genetic, %e prin scăderea capacităţii deautoapărare a ADN, %e, desigur, prin ambele căi. în modspecial, capacitatea de reparare prin exci(ie a fost multstudiată la diferite specii. 1adiaţiile ultraviolete au fost folosite în multe experienţeca miloc prin care se produc le(iuni ale ADN, în vederea

evaluării capacităţii lui de autoreparare. Eall et al. "+C/:# produc le(iuni ale ADN prin iradiere curadiaţii ultraviolete şi stabilesc o corelaţie po(itivă întredurata maximă de viaţă a indivi(ilor aparţinând unor specii şicapacitatea de reparare a le(iunilor. Niedermuller et al. "+C/0# studia(ă mecanismul dereparare al ADN la nivelul a nouă tipuri de organe aparţinândunor şobolani de C, +/ şi 2/ luni. Autorii urmăresc reparareaexci(iilor, repararea rupturilor unui singur lanţ şi cea arupturilor lanţului dublu şi constată că doar e%cienţa celuide al doilea tip de reparare scade uşor cu vârsta. Autoriiobservă, de asemenea, că susceptibilitatea ADN-ului laatacul cu gamma-endonuclea(ă creşte cu vârsta.

?argovni et al."+C/:#, studiind nematodul Turbatri( aceti,arată că exemplarele tinere dispun de o capacitatesuperioară de reparare a le(iunilor ADN.



'aslansi \ Qilliams "+C/0# arată că celulele )epaticeprovenind dela cinci specii de mamifere îşi repară le(iunileADN "produse prin iradiere cu radiaţii ultraviolete în do(emici# într-un ritm mai mare la cobai şi la iepure decât la

şoarece şi la şobolan. >-ar părea că potenţialul de reparareeste direct proporţional cu durata maximă de viaţăcaracteristică speciei. în realitate, s-a constatat că pentrudo(e mari de ultraviolete, capacitatea de reparare esteaceeaşi la toate speciile, deci toate au acelaşi potenţialmaxim de reparare a le(iunilor ADN, indiferent de durata deviaţă. =s)iaFa "+C/0# investig)ea(ă celule epitelialetegumentare prelevate de la şoareci tineri şi bătrâni, folosindte)nica autoradiogra%ei. în ca(ul do(elor mici de ultraviolete,

răspunsurile au fost foarte asemănătoare la toate vârstele.*a iradierea cu do(e mari, răspunsurile diferă, în sensul că laanimalele bătrâne, do(ele mari afectea(ă într-o mai maremăsură mecanismele de reparare ale ADN. Eartman et al. "+C//# au studiat sensibilitatea la radiaţiiultraviolete, radiaţii gamma precum şi la metil-metan-sulfata unor linii de Caenorhabditis elegans caracteri(ate dedurate diferite de viaţă. Nu s-a constatat vreo relaţie întredurata de viaţă a nematodelor şi efectul letal al acestor

agenţi. în orice ca(, animalele cu viaţă lungă nu s-au doveditmai capabile să-şi reparare le(iunile ADN. Acest faptdetermină pe mulţi autori să considere că procesele dereparare ale ADN oacă, în cel mai bun ca(, un rol minor însenescenţa acestui nematod. Zi alţi autori "1ao \ *oeb,+CC2# menţionea(ă că încercărilede a demonstra declinul proceselor de reparare a ADN odatăcu înaintarea în vârstă au dus la re(ultate contradictorii. C&#)!#&#" 4&#c,#%/#i !&"%*(0i/ii& +% ADN-u*#%#*c#%!@ Un fenomen care are loc în genom şi care arputea avea legătură cu senescenţa este procesul detranspo(iţie, în care un segment al ADN rămâne în po(iţia luinormală, în timp ce o copie a lui, numită transpo(on, seplasea(ă în alt loc al genomului. ?ranspo(onii pot inactivagene esenţiale pentru celula care îi gă(duieşte. împreună cuprocesele de revers-transcriere, transpo(iţia poate % o cau(ă



a senescenţei celulare. 'urraO "+CC# constată creştereanumărului de transpo(oni odată cu înaintarea în vârstă. Unuldintre cei mai cunoscuţi transpo(oni descoperiţi laCaenorhabditis elegans, numit ? +, poate % inserat în

diferite locuri ale genomului. Acest fapt poate deveni, aşacum arată >c)uin \ 3laster "+CC#, principala cau(ă aunor mutaţiilor spontane. Mic)&"&#" &"(&!uui ARN> ADN +% c#u##*#%#*c#%!#. =n ceea ce priveşte posibila alterare cu vârsta aA1N există mai puţine date publicate în literatura despecialitate. >ing) et al. "+C/# arată că A1N-ul organismelorvârstnice de C*elegans este mai expus atacurilor en(imatice,probabil pentru că este mai puţin proteat de proteine. $apteste că raportul A1N; ADN scade cu vârstaB scade,

deasemenea, şi cantitatea absolută de A1N, simultan cuscăderea nivelul sinte(ei proteice. M$ifc"&#" 1&"$uui $# '#!i"&# " "ci0i&%uc#ici. Nivelul metilării ADN se bucură de o atenţiespecială. 5l pare a % implicat în fenomenele de senescenţăcelulară, în măsura în care metilarea ADN are importanţă înexprimarea genelor, adică în transcrierea lor în vedereatraducerii. >ingura ba(ă a(otată care poate % metilată estecito(ina, care acceptă o grupare metil în po(iţia 0. ito(inele

metilate "aproximativ 8 din totalul cito(inelor# se întâlnescmai ales în segmentele de ADN având secvenţa ba(elor detipul XX sau XX. 1ecent, lar et al. "+CC:# comunică ometodă care permite detectarea oricărei cito(ine metilateprovenind din ADN-ul recoltat de la mai puţin de 2 decelule. Din ceea ce se ştie astă(i, )ipermetilarea împiedicăexprimarea genică, iar )ipometilarea o favori(ea(ăB acolounde o proteină nu se sinteti(ea(ă, gena care o codi%că este)ipermetilată iar acolo unde sinte(a acelei proteine are loc,gena este )ipometilată sau nemetilată. &n momentul replicării ADN, cito(ina apare nemetilată înlanţul nou format, astfel încât celula %ică va avea doar unlanţ metilat, celălalt lanţ %ind încă nemetilat. ito(inele dincel de al doilea lanţ vor %, însă, curând metilate de către oen(imă specială numită en(imă de menţinere a metilăriiB vor



% metilate acele cito(ine care corespund secvenţialcito(inelor metilate din primul lanţ "cel moştenit de la celulamamă#. în linii generale, celulele somatice se caracteri(ea(ăprintr-o scădere cu vârsta a gradului de metilare a ADN-ului

"ooneO, +CC8#. 'a(in "+CC8-a# anali(ea(ă ritmul de pierdere a 0-metilcito(inei din ADN-ul celulelor cultivate in vitro. 5lconstată că rata pierderii de 0-m este invers proporţionalăatât cu limita de dublare celulară EaO!ic caracteristicărespectivei culturi, cât şi cu durata maximă de viaţăcaracteristică speciei de la care s-au prelevat celulelecultivate. în liniile celulare nemuritoare, conţinutul de 0-meste constant sau creşte cu vârsta. Autorul aunge laconclu(ia că metilarea ADN-ului este un mecanism

programat genetic, care duce la acumularea cu vârsta amutaţiilor. &ntr-o altă lucrare, 'a(in "+CC8-b# studia(ă conţinutul 0-m în %catul şobolanilor de diferite vârste şi aunge laconclu(ia surprin(ătoare "despre care a%rmă că este primareferire de acest fel în literatură# că de-a lungul vieţii,genomul pierde, practic, toate re(idurile de 0-m. Acelaşi'a(in "+CC:# găseşte o relaţie de proporţionalitate între rata)ipometilării ADN şi rata îmbătrânirii, atât in vivo cât şi in

vitro. 5l consideră că 0-m poate % apreciată ca un bunmarer al senescenţei, cu atât mai mult cu cât la celuleleaparţinând liniilor nesenescente, 0-m are tendinţă decreştere cu timpul. Qilson et al. "+C/<# constată o pierdere cu vârsta a 0-metil cito(ineiB rata pierderii este invers proporţională cudurata de viaţă caracteristică speciei respective. într-adevăr,%eromyscus leucopus, care, aşa cum s-a mai spus, trăieştedublu faţă de !us musculus, pierde lunar 28. re(iduri de0-m "adică , din numărul total de astfel de re(idurila data naşterii# faţă de :<. re(iduri ",+2# pierdutelunar de !us musculus. >ing)el et al. "+C/<# constată o scădere a 0-m din%catul şoarecilor, începând din luna a şasea de viaţă şi pânăla vârsta de 2: de luni, după care nivelul cito(inei metilatenu mai scade sau c)iar creşte puţin. Din considerente ce nu



vor % expuse aici, autorii cred că )ipometilarea DNA este unproces activ. 9no et al. "+C/C# studia(ă gena c-mOc din splina şi din%catul aparţinând unor şoareci în vârstă de 2, +: şi 2 de

luni. 5i constată că, pe tot acest interval de timp, nu au locnici ampli%cări şi nici rearanări de gene. în sc)imb, semodi%că pro%lul metilării ADN. în mod normal, gena c-mOcare, cu 2 de ba(e în amonte de capătul 07 al primuluiexon şi până către capătul 87 al primului intron, un domeniunemetilat, !ancat de regiuni parţial metilate. Aceste regiuni

îşi modi%că nivelul metilării odată cu trecerea timpului.Astfel, în %cat, capătul dinspre 87 al domeniului nemetilat se)ipermetilea(ă. *a splină se constată o )ipometilare laambele capete ale domeniului nemetilat.

DrinFater et al. "+C/C# studia(ă gradul de metilare alsecvenţei de nucleotide m-XX în ADN-ul din limfociteleunor tineri în vârstă de 20 de ani şi din limfocitele unorbătrâni de <0 de ani. elulele persoanelor bătrâne au maipuţin 0-m atât în ADN-ul activ transcripţional din care s-aextras secvenţa anali(ată cât şi în genomul integral. Autoriicitaţi susţin implicarea )ipometilării în senescenţă, subliniindlegătura dintre reglarea genică şi distribuţia metilării în ADN. ?aFa et al. "+CC2# aung la conclu(ii diametral opuse,

constatând că ADN-ul din %catul diferitelor specii demamifere nu îşi micşorea(ă conţinutul de 0-m odată cu înaintarea în vârstă iar scăderea 0-m în splină se dovedeştea % foarte mică. în consecinţă, autorii lucrării aprecia(ă că)ipometilarea ADN nu este o caracteristică a senescenţei lamamifere. 1e(ultatele numeroaselor cercetări întreprinse în aceastădirecţie sunt destul de greu de interpretat, deoarece aparnumeroase contradicţii, atât în ceea ce priveşte modul încare este descris unul şi acelaşi sistem biologic de către maimulţi cercetători cât, mai ales, al modului în care par să secomporte celule aparţinând unor tipuri diferite de ţesuturiale aceluiaşi organism. Astfel, deşi >impson et al. "+C/# a%rmă că nematodulCaenorhabditis elegans nu conţine 0-m în nici o fa(ă aevoluţiei sale, Jlass et al. "+C/8# vorbesc despre o creştere



exponenţială a nivelului de 0-m pe măsură ce nematodulavansea(ă în vârstă. 9no et al."+CC8# semnalea(ă scăderea cu vârsta ametilării genomului în %catul de şoarece dar nu în %catul de

om şi nici în creierul de şoarece. $lodin "+C/:# aunge la conclu(ia că mecanismul de ba(ăal senescenţei este conversia progresivă a 0-m dinsegmentele ADN, acest fapt putând duce la scădereanumărului de promotori ai transcrierii.

S#%#*c#%/" 'i!c%$&ii&: i00'i& )i(#&<i0'i&

C&#)!#&#" cu ,9&*!" " $i'#%*iu%i& 'i!c%$&ii&.'itocondriile provenite de la animale vârstnice se deosebesc

de cele ale animalelor tinere din numeroase puncte devedere. @ertoni-$reddari et al. "+CC8# constată, de exemplu,că procentul mitocondriilor care au o lungime mai mare de0m este 2 la şobolanii bătrâni, 0,8 la adulţi şi /, la tineri.Aceste date se referă la mitocondriile din terminaţiilesinaptice din cerebel. Sc2$#&#" cu ,9&*!" " "c!i,i!2/ii #%0i'#&'i!c%$&i"#. @oFling et al. "+CC8# au întreprins ocercetare ce vi(a en(imele care catali(ea(ă fosforilarea

oxidativă în mitocondrii, studiind complexele =, ==-===, =K şi K şiconstatând că se poate vorbi de o scădere cu vârsta doar aactivităţii complexelor = şi =K.

&n miocardul de şobolan, activitatea NADE-citocrom-c-reducta(ei, a citocrom-oxida(ei şi a ubiPuinol citocrom-c-reducta(ei scade treptat, începând cu a +/-a săptămână deviaţă, în timp ce activitatea succinat citocrom-c-reducta(eicreşte monoton de-a lungul întregii vieţi "astelluccio et al.,+CC:#. 'uller-Eocer et al. "+CC2# studia(ă citocrom-c-oxida(a"complexul =K al lanţului respirator# în muşc)ii extraoculari aiomului şi constată defecte ale succinat-de)idrogena(ei ceapar întotdeauna începând cu al doilea deceniu de vârstă.>căderea activităţii citocrom-c-oxida(ei s-ar datora uneiabsenţe aproape complete a subunităţilor de provenienţănucleară şi mitocondrială ale acestei en(ime, ceea ce arată



participarea factorilor nucleari în declinul lanţului respirator în cursul senescenţei. Esie) et al. "+CC:#, studiind mitocondriile din %brelemusculare, constată că înaintarea în vârstă este asociată cu

scăderea activităţii citocrom-c-oxida(ei, mai puţin a NADcitocrom-c-reducta(ei şi deloc a succinat-c-reducta(ei. *a Drosophila melanogaster , Nassie \ Jogut "+C/<#constată că activitatea speci%că a cel puţin patru tipuri deen(ime nu se modi%că pe măsură ce insecta înaintea(ă învârstăB ei nu pot, însă, formula conclu(ii generale,recunoscând că en(imele studiate repre(intă doar un micprocent din totalitatea en(imelor ce acţionea(ă înmitocondrie. L#0"&#" cu ,9&*!" " '#'.&"%#i i%!#&%#

'i!c%$&i"#. 'embrana internă a mitocondriei pare a %partea cea mai afectată a acestui organit celular, ca urmarea îmbătrânirii. onform celor a%rmate de >)igenaga et al. "+CC:#,!uiditatea membranei interne scade cu vârsta, odată cumicşorarea concentraţiei de cardiolipin "despre care se ştiecă este implicat în funcţia multor proteine ce intră înalcătuirea acestei membrane#. >cade, de asemenea, ratatransferului de protoni prin membrana internă. Dipotrivă,

astelluccio et al. "+CC:# consideră că !uiditateamembranelor mitocondriale din inima de şobolan nu estesemni%cativ modi%cată de vârstă. ?urpeenoa et al. "+C//# separă membrana internă de ceaexternă şi de matrixul mitocondriilor din neuronii cerebeluluiunor şobolani de diferite vârste şi anali(ea(ă proteineleextrase din aceste structuri prin gel-electrofore(ă. Nu s-auconstatat modi%cări ale proteinelor din matrix sau dinmembrana externă mitocondrialăB în sc)imb, proteinelemembranei interne au arătat le(iuni care se agravea(ă cutrecerea timpului. L#0iu%i# ADN-uui 'i!c%$&i": "*ci"!#*#%#*c#%/#i. în ultimii ani au fost întreprinse numeroasecercetări privind implicarea în senescenţa celulară a ADN-ului mitocondrial "mt-ADN#, despre care ?aasaFa et al."+CC8# a%rmă că scade cantitativ cu 0/ la şobolanii în



vârstă de + de săptămâni faţă de cei ce au numai <săptămâni de viaţă. >e ştie că mt-ADN are formă circulară, %ind asemănătorADN-ului bacterian. 5l se sinteti(ea(ă la nivelul membranei

interne mitocondriale, în imediata vecinătate a locului undeapar speciile reactive de oxigen care sunt, după cum se ştie,radicali liberi foarte agresivi. $aptul că mt-ADN nu dispune demecanismele de reparare prin exci(ie şi recombinare aleADN-ului nucleic îl face foarte vulnerabil la atacul radicalilorliberi. ADN-ul mitocondrial conţine +8 gene pentru tot atâteaproteine )idrofobe ce alcătuiesc compartimentele lanţuluirespirator şi de sinte(ă a A?3, precum şi gene necesaresinte(ei mt-A1N ribo(omal şi de transfer.

3io et al. "+C/:# constată creşterea cu vârsta a formelorcatenate ale mt-ADN, adică a acelor molecule de ADNformate din două sau mai multe unităţi circulareinterconectate. >e remarcă în mod deosebit frecvenţacrescută a dimerilor circulari de mt-ADN, deşi nu în aceeaşimăsură la specii diferite şi la ţesuturi diferite "număruldimerilor creşte cu +,C la creier de şoarece, cu +,0 larinic)i de şobolan, cu ,:-,< în inima de şoarece şi în ceade şobolan#. Autorii cred, de altfel, că această creştere face

parte din deteriorările %(iologice ale ţesutului şi că nu esteun semn speci%c de senescenţă mitocondrială. 1ic)ter "+CC2# constată că nivelul de /-)idroxi-deoxiguano(ină în mt-ADN creşte odată cu înaintarea învârstă, ceea ce poate explica atât mutaţiile punctuale cât şideleţiile care, în opinia autorului, stau la ba(a senescenţeicelulare ca, de altfel, şi a multor boli. încă şi mai clar seexprimă 'iguel "+CC2# când a%rmă că senescenţameta(oarelor se explică prin mutaţii, inactivări şi deleţii ceau loc în genomul mitocondrial al celulelor post-mitotice. &ntr-adevăr, *innane et al. "+CC2# constată mutaţiialeatorii precum şi deleţii care afectea(ă mt-ADN cu ofrecvenţă care creşte cu vârsta. Nu de aceeaşi părere suntEaOas)i et al. "+CC:# care a%rmă că acumularea cu vârsta amutaţiilor, deşi există, se petrece numai în nucleu şi c)iar



dacă acest fapt este urmat de disfuncţii mitocondriale, nueste vorba de mutaţii ale ADN-ului mitocondrial. S)ang et al. "+CC8# demonstrea(ă, însă, existenţa uneimutaţii prin care adenina din po(iţia 82:8 a mt-ADN-ului

uman este înlocuită cu guanina. Numărul acestor mutaţiicreşte odată cu înaintarea în vârstă. &n sc)imb, allea et al. "+CC8#, studiind integritateagenomului mitocondrial al musculiţei Drosophilamelanogaster , constată excepţionala lui stabilitateB efectelesenescenţei par a se concentra în aval de mt-ADN, adică înprocesul transcrierii şi traducerii informaţiei ADN-uluicromo(omal. @ittles "+CC2# se referă la deleţia "pierderea# unuifragment de circa 0 b "mai precis, :C<< perec)i de ba(e#,

deleţie ce are loc atât la om cât şi la animalele investigate,atribuind acestei deleţii consecinţe importante legate desinte(a de A?3, NAD3E precum şi de apărarea contraradicalilor liberi. De fapt, la animale nu este vorba de o deleţie absolutidentică cu cea de :C<< pb a omului. Astfel, la bovineprincipala deleţie este de 0,8 b, nivelul ei crescănd de +-+ ori de la naştere până la bătrâneţe "'arin Xarcia et al.,+CC:# iar la şobolani, deleţia predominantă este cea de :/8:

pb care, în intervalul -2: de luni de viaţă creşte de circa+ de ori "5dris et al., +CC:#. 5xistă similitudine dar nuidentitate şi în ceea ce priveşte celelalte deleţii. @rossas etal. "+CC:# identi%că la şoarece deleţiile de 8<2, 8/< şi:28 pb. &n cortexul frontal al oamenilor având vârste cuprinse

între <+ şi C0 de ani, mt-ADN caracteri(at de deleţia :C<<pb repre(intă ,+8 din mt-ADN-ul total "@lanc)ard et al.,+CC8#. &n celulele din pielea umană, deleţia :C<< apare numaidupă vârsta de de ani la 2 dintre cei având vârstacuprinsă între + şi < de ani, la : pentru vârstele <+-/de ani şi la /8,: după /+ de ani. =ncidenţa deleţiei este maicrescută în pielea expusă luminii "[ang et al., +CC:#. orral-Debrinsi et al. "+CC2-a# studia(ă deleţiile mt-ADNdin miocard constatând pre(enţa unor fragmente de :C<<



perec)i de ba(e al căror număr creşte în timp cu maximum,< precum şi alte fragmente de <:8 şi +.:22 perec)ide ba(e provenind tot din deleţii. $recvenţa acestor deleţiicreşte după vârsta de : de ani.

&ntr-un alt articol, orral-Debrinsi et al. "+CC2-b# constatăo creştere semni%cativă a deleţiilor mt-ADN :C<< la oameniibătrâni. $racţiunea de mt-ADN care pre(intă acest tip dedeleţie creşte în cortex de la ,28 la ,+2 la oameni de<-<< de ani şi la mai mult de ,8: la subiecţi de peste /de ani. Kariaţii similare au fost observate şi în ceea cepriveşte deleţia de <:8 perec)i de ba(e. Esie) et al. "+CC:# găsesc că deleţia :C<< apare după 8de ani iar < dintre cei trecuţi de de ani o au. Deleţia8 poate % găsită la :<,2 din cei trecuţi de de ani iar

deleţia <:8 se remarcă prin variaţii foarte mari de la unindivid la altul. >oong et al. "+CC2# sugerea(ă, însă, că deleţia :C<<poate % doar 7vârful icebergului7 constituit de întreaga gamăde mutaţii şi le(iuni ale ADN-ului mitocondrial. Arn)eim şi ortopassi "+CC2# constată că deleţiile de:C<< pb se acumulea(ă cu vârsta în celulele post-mitoticenervoase şi musculare, frecvenţa lor crescând în creier decirca + de ori. Acumularea acestor fragmente de deleţie

este mai evidentă în ţesuturile caracteri(ate de un consumsporit de oxigen. 5xistă două grupe de deleţii. 3rima secaracteri(ea(ă prin faptul că extremităţile 07 şi 87 alefragmentelor ce urmea(ă să %e pierdute sunt !ancate desecvenţe repetitive alcătuie din : sau mai multe nucleotideBa doua grupă nu are această caracteristică. $ragmentele de deleţie ale mt-ADN se pot insera îngenomul nucleic putând, astfel, deveni posibile cau(e alesenescenţei şi cancerului. Aşa cum arată >)aO şi Qerbin"+CC2#, fragmente ale mt-ADN se inseră, într-adevăr, îngenomul nucleic. $olosind celule Ee*a, autorii arată căsecvenţe ale mt-ADN care codi%că subunitatea === a citocrom-oxida(ei sunt plasate în contact cu capetele 07 ale exonilor2 şi 8 ai oncogenei c-mOc. Această genă )imerică a fost c)iartranscrisă. >e consideră că inserţia unor asemeneafragmente în genom se face %e direct, %e plecând dela



fragmente de mt-A1N din vacuolele autofagice care daunaştere inserţiilor în ADN-ul nucleic prin revers-transcriere. Deşi este neîndoielnic faptul că numărul deleţiilor în mt-ADN creşte cu vârsta, Xadaleta "+CC2# aprecia(ă că

procentul în care au ele loc este mult prea mic pentru asusţine ipote(a rolului primar sau principal al le(iunilor mt-ADN în senescenţa celulară, mai cu seamă că ei constată că

în celulele vârstnicilor există o cantitate mai mare de mt-ADN decât în cele ale adulţilor.

I'(ic"&#" i00'i& )i (#&<i0'i& +%(&c#*##: "*ci"!# *#%#*c#%/#i. Zi li(o(omii par a %puternic implicaţi în fenomenele de senescenţă celularăBtermenul de li(o(om de%neşte numeroase structuri

delimitate de membrane, ale căror element comun estepre(enţa )idrola(elor. 1olul li(o(omilor este dublu. 3e de o parte, ei contribuie lanutriţia celulei prin digestia corpurilor fagocitate "şi, uneori,c)iar prin digestia unor porţiuni din propria celula -autofagie# iar, pe de altă parte, participă la apărarea celuleiprin distrugerea unor particule străine sau prin limitareaextinderii unor procese celulare degenerative, mergând,uneori, până la autodistrugere. *i(o(omii sunt principalii

răspun(ători pentru producerea pigmenţilor de vârstă, maiales a lipofuscinei. Din rândul li(o(omilor se desprind, ca entităţi distincte,peroxi(omii, care sunt organite de mici dimensiuni avândfuncţia de a cataboli(a ba(ele purinice provenite dindegradarea aci(ilor nucleici, de a participa, alături demitocondrii, la beta-oxidarea aci(ilor graşi "până la radicalulacetil ce se va combina cu coen(ima A# precum şi la reglareacatabolismului gluco(ei prin oxidarea NADE. @eier et al. "+CC8# studia(ă alterarea cu vârsta aperoxi(omilor )epatici şi a en(imelor pe care aceştia leconţin. atala(a şi acetil-oA-oxida(a au o activitate scă(ută

în peroxi(omii şobolanilor în vârstă de 8C de luni încomparaţie cu cei ai şobolanilor de numai 2 luni. în sc)imb,creşte cu vârsta activitatea tiola(ei şi a urat-oxida(ei. Dacă)epatocitele şobolanilor tineri conţin aproximativ acelaşi



număr de peroxi(omi indiferent de locali(are, la şobolaniibătrâni numărul peroxi(omilor este mai mare în celulelepericentrale faţă de celulele periportale. Autorii cred că,odată cu vârsta, survin modi%cări importante ale

peroxi(omilor, cu consecinţe asupra metabolismului lipidic. în plus, scăderea catala(ei şi creşterea urat-oxida(ei potcontribui la aşa numitul stress oxidativ care pare a % implicat

în senescenţă.

A("&i/i" )i "cu'u"&#" u%& &#0i$u&i '#!".ic# +%c#u## (*!-'i!!ic#

Acu'u"&#" i(4u*ci%#i +% c#u## *#%#*c#%!#.'aoritatea autorilor constată tendinţa de acumulareintracelulară a lipofuscinei pe măsura înaintării în vârstă a

celulelor post-mitotice "detalii cu privire la natura şiproprietăţile lipofuscinei vor % pre(entate în capitolul C#.

>tre)ler "+C2# calculea(ă rata acumulării lipofuscinei înmiocardul uman şi constată o relaţie de liniaritate, ,8 dinvolumul celular %ind ocupat, în decursul unui deceniu, delipofuscină. în miocardul unei persoane de C de ani,lipofuscina ocupă -< din volulmul celular "%g.+8#.



$ig. +8 - 1epre(entare gra%că a acumulării lipofuscinei în

%brele miocardice "pe ordonată este înscrisprocentul din volulul celular ocupat de pigment#

Jiugava et al. "+CC:# constată că, la şobolan, organulcare se remarcă prin cel mai ridicat nivel al acumulării delipofuscină pe măsura înaintării în vârstă este rinic)iul.Acumulări mari de lipofuscină au fost observate şi în celuleleepiteliului retinian al şobolanilor bătrâni "1app et al., +CC:#. După Xordin "+C<:#, cele mai bogate depo(ite delipofuscină se întâlnesc în testiculele ro(ătoarelor"caracteri(ate de un nivel foarte mare de aci(i graşipolinesaturaţi#, în creier, inimă şi testicul la cobai şi câiniprecum şi în celulele tractului gastro-intestinal al muştelor



"unde lipofuscina poate ocupa, către sfârşitul vieţii, peste0 din volumul celular#. >o)al et al. "+C/:# studia(ă lipofuscina din celulelemuştelor în vârstă de 8 şi +8 (ile, constatând că, în acest

interval, volumul ocupat de pigment creşte de 2-8 ori "înfuncţie de tipul celulei investigate# şi nu depinde de gradulde oxidare al aci(ilor graşi polinesaturaţi. *a melcul %lanorbis din al cărui regim alimentar lipseştevitamina 5, concentraţia lipofuscinei în nevroglii creşte, cuvârsta, de peste + de ori. =n pre(enţa vitaminei 5, rataacumulării se reduce la umătate "QinstanleO \ 3entreat),+C/0#. DoFson "+C/C# reali(ea(ă o cercetare complexă alipofuscinei neuronale, constatând că se poate vorbi de o

corelaţie directă între nivelul lipofuscinei şi vârsta subiectuluiinvestigat precum şi de variaţia cantităţii de pigment galben

în diferite boli cum ar % demenţa Al()eimer şi ceroido(aneuronală. ?ot el constată variaţii ale conţinutului delipofuscină în ca(ul administrării cronice a unor droguri cadi)idroergotoxină, etanol, centrofenoxină, clorproma(ină.Drogurile care scad concentraţia de lipofuscină "de exemplu,centrofenoxina# par a avea efect bene%c asupra ţesuturilor,probabil ca urmare a eliminării cau(elor care duc la

acumulare de pigment, cau(e legate de atacul radicalilorliberi. ei mai mulţi autori consideră că lipofuscina nu estetoxică dar poate aduce preudicii celulei prin micşorareavolumului efectiv disponibil şi prin stânenirea difu(iei unormolecule şi ioni sau a circulaţiei unor molecule semnal"Xordin, +C<:#. &n legătură cu acumularea în timp a pigmentului galben,este interesant faptul că unele celule nu sunt deloc afectate,dar altele încep foarte devreme să conţină acest pigment.De exemplu, la şoareci, neuronii mari din nucleul vestibularlateral acumulea(ă cu vârsta mult mai multă lipofuscinădecât neuronii mici. ?rebuie remarcat, de altfel, că în timp cenumărul neuronilor mici rămâne constant cu vârsta, numărulneuronilor mari scade de la :// la vârsta de 20 luni, la 2C/la vârsta de 8+ luni ">turroc, +C/C#. Administrarea de acetil-



*-carnitină "A*A1# reduce în mod semni%cativ acumulareade lipofuscină în neuronii piramidali cerebrali "Amenta etal.,+C/C#. Alcoolismul cronic creşte rata acumulării cu vârsta a

lipofuscinei în creier. >uprimarea alcoolului, după cum arată3aula-@arbosa et al. "+CC+#, creşte încă şi mai mult rataacumulării, fenomen ce poate % contracarat prinadministrare de piracetamol, ale cărui proprietăţiantioxidante şi de protecţie a membranelor intra-neuronalesunt cunoscute. Davies et al. "+C/8# constată că neuronii nucleilorsupraoptici prelevaţi de la şoareci tineri " luni# şi bătrâni "2/luni# produc aceeaşi cantitate de granule neurosecretorii ceconţin )ormoni, deşi neuronii şoarecilor bătrâni conţin mai

multă lipofuscină decât cei ai şoarecilor tineri, pledândpentru lipsa de toxicitate a pigmentului galben. *a conclu(iisimilare aung şi ollins \ ?)aF "+C/8# care arată căacumularea lipofuscinei, c)iar masivă, nu afectea(ăcapacitatea celulelor nevrogliale umane de a supravieţuisubcultivării arti%ciale şi de a reintra în ciclul celular normal. Acumularea de lipofuscină este mai rapidă în culturile decelule in vitro, aşa cum arată re(ultatele experienţelor lui

?)aF et al. "+C/:#B diferite substanţe pot accelera sau

reduce ritmul de acumulare a pigmentului galben"prooxidanţi ca vitamina , antioxidanţi ca vitamina 5,dimetilsulfoxidul, glutationul redus etc.#. 'etil-fenil-tetra)idropiridina "'3?3# induce acumularea rapidă alipofuscinei în neuronii dopaminergici ai retineiBEadiconstantinou et al. "+C/<# cred că acest efect este legatde radicalii liberi ce apar în procesul metaboli(ării '3?3. &n ceea ce priveşte vârsta la care lipofuscina îşi faceapariţia, Naano et al. "+CC8# constată că la maimuţele!acaca ascicularis, pigmentul galben apare în miocard lavârsta maturi(ării sexuale iar rata acumulării ulterioare nudepinde de durata de viaţă caracteristică diferitelor specii deprimate ale căror repre(entaţi au fost anali(aţi. 9dată cu vârsta, apar şi alte depo(ite de produşi greumetaboli(abili. Aşa sunt granulele ceroid-lipofuscinice,bogate în en(ime li(o(omale şi !uorescente. 5le au, spre



deosebire de granulele de lipofuscină, un pro%l lamelarcaracteristic "QisnieFi \ Qen, +C//#.

D#(u%#&i $# "'ii$ +% /#*u!u&i# *#%#*c#%!#. Eerriot

\ Qaler "+C/C# studia(ă componenta 3 a amiloidului întesticolul uman, de-a lungul înaintării în vârstă. Amiloidul 3este invariabil detectat în asociaţie cu %brele elastice din

urul tubilor seminiferi şi în vasele sangvine, mai ales dupăvârsta de 8 de ani şi niciodată sub +/ ani. [oota et al."+C/C# măsoară activitatea factorului de intensi%careamiloidă "A5$# în splina de diferite vârste şi constată căacesta creşte cu timpul. 'orOs et al. "+CC:# constată că, la câini, depunerile deamiloid în creier încep la vârsta de +< ani şi progresea(ă

rapid în intervalul +< - +C ani. Depunerile de amiloid în creier se fac sub formă de plăcide amiloid "numite şi plăci neuritice sau plăci senile#.3rincipala componentă a acestor plăci este un polipeptidsolubil alcătuit din :2 de aminoaci(i "numit :2 aa- beta-amiloid sau proteina A:# care provine dintr-un precursor ceare o moleculă mult mai mare şi care este sinteti(at în toatetipurile de celuleB cu toate acestea, principalul "dacă nusingurul# organ în care apar depuneri de beta-amiloid este

creierul. 'eier-1uge et al. "+CC:# crede că declanşarea acumulăriide beta-amiloid în creier este reducerea sub 0 aturnoverului energiei oxidative, metabolismul normal alprecursorului de amiloid %ind afectat de lipsa de A?3. *arândul lor, Naamura et al. "+CC:# susţin că expresia,metabolismul şi transportul precursorului beta-amiloid suntafectate de procesele senescente. &n ca(ul sindromului DoFn şi al bolii Al()eimer seconstată depuneri mari de amiloid în creier "$riedlic) \@utc)er, +CC:#. De altfel, plăcile senile şi aşa numitele

împâsliri neuro%brilare intraneuronale pot % consideratesemne patognomonice în boala Al()eimer "@eeson et al.,+CC:#. 3rintre pigmenţii care se acumulea(ă cu vârsta în neuronise numără şi neuromelanina, produs de oxidare apărut în



sinte(a catecolaminelor. $enomenul este mai răspândit laprimate "Eerrero et al. +CC8#. M$ifc2&i *#%#*c#%!# "# ci!*c3##!uui )i "#'"!&i<uui #<!&"c#u"&

itosc)eletul "sau sc)eletul celular# este alcătuit din%lamente de natură proteică, dispuse într-o reţeatridimensională extinsă în citoplasmă şi având funcţia de aconferi celulei o formă optimă în diferitele ei etape dede(voltare, de a crea condiţiile necesare sc)imbării acesteiforme şi de a permite deplasarea activă a organitelorcelulare în citoplasmă. itosc)eletul pare a % implicat, deasemenea, şi în numeroase alte procese ce au loc la nivelulcelulei, printre care transmiterea mesaelor informaţionale,

învăţarea şi memori(area etc.

@acteriile nu dispun de citosc)eletB el pare să existenumai în celulele eucariote. >c)eletul celular este alcătuit din micro%lamente deactină, microtubuli şi %lamente intermediare.

'icro%lamentele de actină sunt formate din monomeri deactină globulară "X-actină# dispuşi în două şiruri liniareparalele, răsucite sub forma unei duble elice "%gura +:#.

$ig.+: -Ar)itectura caracteristică a %lamentelor de actină

$ilamentele de actină oacă un rol important în edi%careacitosc)eletului tuturor tipurilor de celule, îndeosebi prinreali(area în imediata vecinătate a membranei celulare aunei reţele bidimensionale sau tridimensionale. După cum se

ştie, %lamentele de actină repre(intă, de asemenea, uncomponent fundamental al structurilor contractile din %brelemusculare. în reţelele de actină, lanţurile de $-actină "actină%brilară# sunt interconectate prin legături intercatenare"7cross-lins7# reali(ate de aşa numiţii factori de gelaţie,printre care se numără gelactina, alfa-actinina, fascina,%mbrina şi mai ales %lamina.



$ilamina este un dimer format din două polipeptideidentice legate cap la cap, ale căror extremităţi suntprevă(ute cu câte un loc de legare pentru actină "%gura +0#.

$ig.+0 - 1eali(area reţelei

tridimensionale actinice prin interconectarea %lamentelorde actină

3e extremităţile libere ale %lamentelor de actină se pot%xa, la un moment dat, anumite molecule proteice "cappingproteins, fragmin, severin, accumentin, gelsolin, vilin etc.#care au tendinţa de a separa %lamentele de actină unele dealtele şi de a opri creşterea lor în lungime, blocând ataşareaunor noi monomeri de actină globulară.

Jim et al. "+CC2# arată că în celulele prelevate dincorneea animalelor tinere, $-actina formea(ă reţele cuoc)iuri )exagonale, având forme de o regularitateremarcabilă. 3e măsura înaintării în vârstă, această reţeadevine din ce în ce mai de(ordonată.

&n eritrocite, citosc)eletul format din $-actină se leagă demembrana celulară prin intermediul unor molecule de tipulspectrinei şi anirinei. >pectrina formea(ă o reţeabidimensională în care tetrameri de spectrină suntinterconectaţi cu autorul unor %lamente foarte scurte de $-

actină "%gura +#. 'oleculele de anirină au relaţii strânse cumoleculele proteice din membrană, îndeosebi cu cele din aşanumita bandă 8.



$ig.+ - 1elaţii întremembrana celulară şi reţeaua de spectrină

&n neuroni, rolul spectrinei din eritrocite este preluat defodrina a!ată în citoplasma perimembranară, unde leagă%lamentele de actină cu membrana celulară. 3rintre altele,fodrina reglea(ă şi numărul receptorilor pentru mediatorulc)imic *-glutamat, %ind, astfel, implicată în procesele de

învăţare şi memori(are. *a rândul ei, fodrina este subcontrolul unei protea(e, numită calpain =, care o degradea(ă

în anumite condiţii.@a)r et al. "+CC:# constată scăderea cu vârsta a

concentraţiilor de actină, talină, anirină şi spectrină încreierul şoarecilor, precum şi creşterea proteinei tau "oproteină de 8 Da, mai cunoscută prin faptul că esteimplicată în apariţia împâslirilor neuro%brilare din neuroniisenescenţi sau ai celor bolnavi de maladii degenerative detip Al()eimer#. Roncţiunea citosc)eletului actinic cu membrana celulară

diferă de la celulă la celulă. *a această legătură iau partemolecule de tipul vinculinei şi talinei precum şi alfa şi betaintegrinele, care leagă reţeaua citosc)eletală de receptorii%bronectinei a!aţi în membrană. Astfel, se asigurăconexiunea citosc)eletului cu matrixul extracelular, un rol deseamă avându-l în acest proces moleculele glicoproteiceade(ive de tipul %bronectinei care există sub formă de



dimeri, oligomeri şi c)iar sub formă de %brile interconectateprin legături disul%dice "EorFit( et al., +C/# "%gura +<#

$ig.+< - 1epre(entare sc)ematică a relaţiilor dintrecitosc)eletul de actină, proteinele membranare şi

%bronectina din matrixul extracelular $ibronectina este o proteină extracelulară care a fost

i(olată din preparatele de %broblaşti cultivaţi in vitro. *acelulele nevrogliale şi în cele ale ţesuturilor embrionare, rolul%bronectinei este preluat de tenascină, care există sub formaunui )examer în care monomerii sunt dispuşi ca spiţele uneiroţi. =mplicarea în procesele de senescenţă a %bronectinei aatras atenţia unui număr relativ mare de cercetători. 'artinet al. "+CC# determină expresia genelor care codi%că%bronectina în %broblaşti, constatând că nivelul A1N-uluimesager pentru această proteină creşte în fa(a desenescenţă clonală a culturilor de %broblaşti. *a acelaşi re(ultat aung şi Juma(ai "+CC2# şi Juma(aiet al. "+CC8#, care îmbogăţesc această informaţie, arătând căun fenomen similar se petrece nu numai în ca(ul%broblaştilor care îmbătrânesc clonal in vitro ci şi în ca(ul%broblaştilor recoltaţi de la donori vârstnici.

>tudiind prin te)nici imunocitoc)imice nivelul%bronectinei în membranele ba(ale ale diferitelor celule,Kitellaro-Succarello et al. "+CC2# constată că %bronectinaapare sub formă de conglomerate dispuse într-o manierădiscontinuă de-a lungul %brelor de colagen iar concentraţiaei manifestă o tendinţă de scădere cu vârsta, cel puţin îndermul reticular.



1asoamanantena et al. "+CC8# constată un nivel crescutal biosinte(ei de %bronectină în %broblastele senescenteumane cultivate in vitro. =n sc)imb, ?aasai et al. "+CC:#observă că în aorta şobolanilor nu se înregistrea(ă creşteri

cu vârsta a concentraţiei de %bronectină. 'icrotubulii sunt formaţi din monomeri de tubulinădispuşi în şiruri strâns spiralate formând cilindri cu diametrulexterior de 2: nm şi diametrul interior de +: nm "%gura +/#.*a formarea microtubulilor participă şi numeroase alte tipuride proteine de care depinde stabilitatea în timp şisolubilitatea în diferiţi solvenţi ale acestor structuri dinamicecitosc)eletale, implicate mai ales în divi(iunea celulară.5xistă substanţe de tipul colc)icinei care împiedicăpolimeri(area tubulinei şi, ca o consecinţă, suprimă

divi(iunea celulară.

$ig.+/ - 1epre(entare sc)ematică a microtubulilor

$ifova \ 'orales "+CC2# studia(ă variaţia în cursulsenescenţei a raportului dintre tubulină şi alfa-tubulina



acetilată şi constată o creştere a acestui raport pe măsură ceşobolanii, utili(aţi ca animale de experienţă, îmbătrânesc. $ilamentele intermediare sunt mai groase decât%lamentele de actină dar mai subţiri decât microtubulii.

5xistă mai multe tipuri de %lamente intermediare. în tipul= predomină eratina, în tipul == există multă vimentină "încreier# şi desmină "în muşc)i, unde leagă liniile S alemio%brilelor vecine#. ?ipul === de %lamente intermediare esterepre(entat de neuro%lamente iar tipul =K, de proteine dinlamina nucleară. 3roteinele care alcătuiesc %lamentele intermediare suntfoarte re(istente, stabile şi insolubile în maoritateasolvenţilor. 5le formea(ă o reţea densă în urul nucleului,radiind către periferia celulei. 'onomerii acestor proteine au

o regiune centrală care conţine 8+ re(iduri de amino-aci(idispuşi într-un alfa-)elix "porţiunile colorate în negru din%g.+C#, întrerupt, însă, de trei (one înguste non-alfa-)elix.1egiunea centrală se continuă prin două extremităţi mailungi sau mai scurte, în funcţie de tipul proteinei.

Aceste proteine pot exista ca monomeri, ca dimeri, catetrameri "proto%lamente# sau ca %lamente groase de + nmalcătuite din / proto%lamente "adică din 82 de lanţuripolipeptidice# "%g.+C#.



$ig.+C - 1epre(entare sc)ematică a structurii %lamentelorintermediare

1olul ucat de %lamentele intermediare pare a % purmecanic, deoarece experienţele au arătat că celula poate

supravieţui şi în lipsa lor. $ilamentele intermediare potalcătui reţele tridimensionale datorită unor molecule de tipulplectinei care reali(ea(ă legături intercatenare "Qic)e et al.,+CC8#. 5xistă relativ puţine lucrări ce descriu participarea%lamentelor intermediare în procesul de senescenţă celulară.

într-una dintre acestea, Qard et al. "+CC2# studia(ă printe)nici imuno)istoc)imice modi%carea cu vârsta a expresiavimentinei în rinic)iul şobolanilor de diferite vârste, precum

şi în rinic)ii unor oameni de diferite vârste. Autorii citaţiconstată că la embrioni, la nou născuţi şi la adulţi tineri deşobolani, vimentina nu este exprimată în tubulii renalicorticali. 5a nu există nici în rinic)ii copiilor sub doi ani. însc)imb, la vârstnici, vimentina există din abundenţă. Autoriinumesc trecerea celulei din stadiul în care nu exprimă



vimentină în cel în care vimentina îşi face apariţia încitoplasmă, metapla(ie de vimentină. 'atrixul extracelular "'5# este o reţea de macromoleculesecretate de celule. 5l asigură asocierea celulelor în vederea

formării de ţesuturi şi organe, permiţând, totodată, migrareaordonată a celulelor în procesele de creştere şi dede(voltare. &n multe ca(uri, asocierea celulelor se face nemilocit, princonexiuni intercelulare, aşa cum se întâmplă cu celuleleepiteliale care reali(ea(ă între ele oncţiuni strânse. el maiadesea, însă, legăturile dintre celule se reali(ea(ă prinintermediul matrixului extracelular. Jantorova "+CC:# descrie matrixul extracelular ca ostructură complexă supramoleculară, alcătuită din colagen

polimeri(at, elastină, proteoglicani şi glicoproteinestructurale. 5ste de remarcat feed-bac-ul permanent dintrematrix şi celulele conunctive precum şi existenţa unor relaţiistructurale şi funcţionale între membranele ba(ale, matrixulextracelular şi pericelular şi citosc)elet, relaţii în care un rolimportant revine integrinelor transmembranare. &n matrixul extracelular se a!ă cel puţin ++ tipuri decolagen, / - + tipuri de proteoglicani, peste +2 tipuri deglicoproteine structurale precum şi elastină "1obert, +C/#.

'acromoleculele care intră în alcătuirea matrixuluiextracelular pot % clasi%cate în două categorii. 3rimacategorie este repre(entată de proteine %broase care pot %structurale "colagen şi elastină# şi ade(ive "%bronectină,laminină#. în cea de a doua categorie intrăglico(aminoglicanii "XAX# "acid )ialuronic, condroitin-sulfat,)eparan-sulfat, eratan-sulfat, )eparină etc.#. 'oleculele de glico(aminoglicani se caracteri(ea(ă prinnumeroasele lor sarcini negative care atrag ionii de sodiuputernic )idrataţi asigurând, prin cantitatea mare de apăreţinută, atât turgorul caracteristic tesuturilor cât şi o marere(istenţă la compresiune mecanică. XAX formea(ă

împreună cu proteinele aşa numiţii proteoglicani. De fapt,XAX se inseră de-a lungul lanţurilor polipeptidice, la distanţede +-2 nm unii de alţii, perpendicular pe axa longitidinalăa lanţului "%gura 2#.



$ig. 2 - 1epre(entaresc)ematică a structurii moleculare a proteoglicanilor

>pre deosebire de oligo(a)aridele rami%cate care intră încomponenţa glicoproteinelor, glico(aminoglicanii nu suntrami%caţi. 1oug)leO \ *ee "+CC:# fac o amănunţită descriere acelor 0 proteoglicani din matricea extracelulară a cartilaului)ialin. el mai mare dintre proteoglicani este agrecanul, careare peste + de lanţuri de condroitin-sulfat şi eratan-sulfat.5l interacţionea(ă cu acidul )ialuronic pentru a reali(a

agregate mari de proteoglicani. 3entru a-şi îndeplini aceastăfuncţie legată de proprietăţile osmotice ale cartilaului,agrecanul este prevă(ut cu numeroase sarcini negativefurni(ate de lanţurile de glicoaminoglicani. 3rintre ceilalţiproteoglicani, a căror menire este de a interacţiona cucolagenul, se numără decorinul "prevă(ut cu un lanţ dedermatan-sulfat#, biglicanul "cu două lanţuri de dermatan-



sulfat# şi %bromodulina. Decorinul şi %bromodulinainteracţionea(ă cu colagenul tip == din matrix şi, împreună,pot uca un rol important în %brilogene(a acestuia şi îninteracţiunile inter%brilare. @iglicanul se a!ă în matrixul

pericelular unde interacţionea(ă cu colagenul tip =K. Autoriiaprecia(ă că c)iar şi colagenul tip =Y poate % considerat unproteoglican de vreme ce poate purta un lanţ deglico(aminoglican.

Xelurile de proteoglicani oacă un rol mai mult sau maipuţin important în controlul difu(iei micromoleculelor şiionilor în spaţiul extracelular precum şi în sc)imburile desubstanţă între celule şi mediul extracelular. Acest lucru esteevident în ţesuturile conunctive avasculare cum suntcartilaele, discurile intervertebrale, corneea etc., unde

di%cultăţile de oxigenare sunt cu atât mai mari cu cât căilede difu(ie sunt mai lungi "situaţie întâlnită în ca(ulstructurilor nevasculari(ate de mari dimensiuni aparţinândorganismelor de talie mare#. >ituaţia oxigenării în acesteţesuturi depinde şi de vârsta organismului şi poate %apreciată, după >cott "+CC2#, pe ba(a raportului cantitativdintre două componente ale matrixului şi anume, condroitin-sulfat "a cărui sinte(ă necesită mult oxigen# şi eratan-sulfat,mai puţin pretenţios din acest punct de vedere.

9 formă specială a matrixului extracelular este aşanumita membrană ba(ală "sau lamina ba(ală# a celulelor. 'embrana ba(ală poate înveli întreaga celulă,alăturându-se membranei celulare pe toată suprafaţaacesteia, aşa cum se întâmplă în ca(ul celulelor musculare,adipoase sau al celulelor >c)Fann. în alte ca(uri, membranaba(ală reali(ea(ă un strat continuu pe care sunt aşe(atecelulele care intră în contact cu ea numai printr-o regiunelimitată a membranei lor celulare "epitelii, endotelii etc.#."%gura 2+#



$ig. 2+ - 1epre(entări sc)ematice ale membranei ba(ale într-o secţiune prin piele4 +-celule epitelialeB 2-membranaba(alăB 8-macrofagB :- %broblastB 0-glicosaminoglicaniB -%bre de colagenB <-capilareB /-%bre elasticeB C-adipocit

'embrana ba(ală este formată din lamina lucida "careeste un strat transparent pentru electroni# ce aderă lamembrana celulară, lamina densa, care este o reţea densăbogată în colagen de tip =K şi mărginită pe ambele feţe destraturi formate de proteoglicani "mai ales )eparan-sulfat# şiglicoproteine "laminin şi entactin# şi, în sfârşit, laminareticulata, care leagă membrana ba(ală de ţesutulconunctiv. el mai bine de%nite glicoproteine ale membraneiba(ale sunt cele de laminin care au o formă de cruce "%gura

22#, %ind alcătuite dintr-un lanţ A şi două lanţuri @. Aceastăcon%guraţie permite lamininei să stabilească, în acelaşi timp,legături cu moleculele de colagen =K, cu receptorii delaminină de pe suprafaţa celulei precum şi cu moleculele de)eparan-sulfat.



$ig.22 - 1epre(entare sc)ematică a structurii şi a formeiprincipalelor molecule ce intră în compo(iţia matrixuluiextracelular

'atrixul extracelular, în general, şi membrana ba(ală, înspecial, oacă roluri importante pentru structura şi funcţia

celulelor cu care se a!ă în contact. 1une et al. "+CC2# cultivăcelule >ertoli pe diferite matrixuri extracelulare şi constatăcă gradul de diferenţiere celulară, forma şi ultrastructuraacestor celule au de câştigat dacă matrixul este bogat înlaminină, în comparaţie cu situaţiile în care matrixul este

îmbogăţit în special cu colagen, %bronectină sau sulfat de)eparan. 9dată cu trecerea timpului, apar tot mai numeroasesemne de senescenţă a matrixului extracelular.

După cum a%rmă 1obert "+CC8# declinul cel mai rapid cuvârsta îl marc)ea(ă ţesuturile elastice "vasele, plămânii,pielea etc.# care au mult matrix extracelular în structura lor.*a nivelul acestor organe, sunt afectate atât celulele "care s-ar apropie de limita EaO!i a divi(iunilor permise# cât şi%brele matrixului angaate în legături intercatenare, atacatede radicalii liberi sau degradate proteolitic.



&n procesul de senescenţă se constată adesea îngroşareamembranelor ba(ale. urri "+C/# observă acest fenomen înca(ul membranelor ba(ale de la nivelul vaselor sangvinefoarte mici şi pune acest proces pe seama creşterii masive a

cantităţii de proteoglicani. După acest autor, microvaselearteriale, venoase şi limfatice formea(ă, împreună cusubstanţa ba(ală a ţesutului conunctiv în care suntincorporate, adevărate unităţi funcţionale. EenrO et al."+CC2# notea(ă apariţia, odată cu înaintarea în vârstă, a unoradevărate 7gulere7 bogate în colagen dispuse în urul micilorvase de sânge din timus. Aceste structuri par a controlasc)imburile de molecule şi ioni la nivelul capilarelor dintimus, comportându-se ca adevărate 7bariere )emato-timice7"după cum se exprimă autorii#.

artilaele bătrâne se remarcă, după Kilim \ $osang"+CC:#, prin cantităţi scă(ute de decorin şi biglican precum şiprin cantităţi importante de fragmente de agrecan trunc)iat . *a şoarecii cu senescenţă accelerată ">A' - un modelrecent pentru studiul senescenţei la ro(ătoare# creştegrosimea membranelor ba(ale iar dispo(iţia %brelor decolagen capătă un aspect de(ordonat. &n pielea celor trecuţi de de ani apar alterăricantitative şi calitative ale glico(icanilor, în special ale

acidului )ialuronic şi dermatan-sulfatului. >cădereaconcentraţiei de acid )ialuronic este cau(a scăderiiturgidităţii, a apariţiei ridurilor şi a pierderii elasticităţii pielii"Xersetic) et al., +CC:#. 'eOer \ >tern "+CC:# vorbesc despre )ialuronan cadespre un component maor al matrixului extracelular dinpiele, implicat în reţinerea unor cantităţi importante de apăla persoanele tinere. Autorii constată cu oarecare surpri(ăcă nici concentraţia şi nici mărimea moleculei de polimer nuse modi%că cu vârsta, deşi remarcă asocieri mai puternice custructurile celulare. =c)i)ara et al. "+CC8# constată creşterea volumului ocupatde %brele de colagen în matrixul extracelular din testicolulşobolanilor de vârste înaintate, ca şi în membrana ba(ală dinpereţii vaselor de sânge ale acestor animale. ?aada et al."+CC8# studia(ă liniile de şoareci caracteri(ate de o



senescenţă accelerată şi observă că în membrana ba(ală acapilarelor acestora distanţa dintre %brele de colagen creşteca urmare a apariţiei în urul acestora a unor %brile foarte%ne, tot de colagen. a urmare, membrana ba(ală a

capilarelor se îngroaşă mult. De Rong et al. "+CC2#, studiindcu autorul microscopului electronic secţiuni din creierulşobolanilor bătrâni, constată două tipuri de modi%cări înmembrana ba(ală, sub forma apariţiei la acest nivel a unorinclu(iuni membranoase precum şi sub forma %bro(ei şi a

îngroşării membranei ba(ale. Autorii citaţi constată că laşobolanii foarte vârstnici, %brele de colagen încep să sedepolimeri(e(e iar %bro(a membranei ba(ale face loctreptat îngroşării acesteia. $ornieri et al. "+CC2# constată şiei producerea unei %bro(e progresive la nivelul matrixului

extracelular din pereţii aortei de şobolan, %bro(ă asociată cumodi%cări ale %brelor elastice. 1adner et al. "+CC:# remarcă

îngroşarea cu vârsta a membranei ba(ale glomerulare,datorită acumulării de colagen. M$ifc2&i *#%#*c#%!# "# c"1#%uui )i #"*!i%#i$i% '"!&i<u #<!&"c#u"& )i $i% /#*u!u c%;u%c!i, olagenul repre(intă un sfert din cantitatea totală deproteine a mamiferelor şi 0 din masa lor corporală.'oleculele de colagen sunt secretate de %broblaste, sub

forma unor alfa-lanţuriB trei asemenea alfa-lanţuri serăsucesc unele în urul celorlalte pentru a forma o moleculăde colagen de circa 8 nm lungime şi +,0 nm grosime,moleculă caracteri(ată printr-o structură rigidă de tip triplu)elix. >tructura primară a colagenului scoate în evidenţăpre(enţa re(idului glicinei, care repre(intă %ecare al treileare(iduu amino-acidic, sc)ema structurii primare putând %scrisă astfel4 Xlicină - aa - aa - Xlicină - aa - aa - Xlicină - aa- .. etc. în acest context, devine evident de ce substituireaglicinei cu un alt amino-acid poate avea efecte catastrofaleasupra structurii triplului )elix "mai ales dacă amino-acidulsubstituent este cisteina, capabilă să genere(e legăturidisul%dice#. 3o(iţiile celorlalţi aminoaci(i pot % ocupate denumeroase tipuri de re(iduri de aminoaci(i. 9 proporţieneobişnuit de mare aparţine, însă, prolinei "+2,0# şi



)idroxiprolinei "+ #. De altfel, )idroxiprolina este unamino-acid care poate % întâlnit numai în colagen, astfel

încât măsurarea cantităţii totale de colagen dintr-un ţesut sepoate face determinând nivelul )idroxiprolinei în acel ţesut.

>e cunosc astă(i peste 2 de tipuri de lanţuripolipeptidice de colagen, %ecare %ind codi%cat de o genăbine de%nită. Aceste lanţuri sunt notate prin simbolurile +"=#,"==#, +"===# etc., 2"=#, 2"==#, 2"===# etc., 8"===#, etc. 'oleculele de colagen se reali(ea(ă prin răsucirea subformă de triplu )elix a 8 -lanţuri de colagen . Deşi, teoretic,există peste + de posibilităţi de combinare câte trei a-lanţurilor, se cunosc numai circa + tipuri de molecule decolagen dintre care mai răspândite sunt 4

?ipul = 4 +"=#-+"=#-2"=#, a!at în piele, oase, tendoane sub

formă %brilară ?ipul == +"==#-+"==#-+"==#, a!at sub formă %brilară încartilae, discuri intervertebrale, corpul vitros al oc)iului etc. ?ipul === +"===#-+"===#-+"===#, a!at în piele, vase, organeinterne sub formă de %bre ?ipul =K +"=K#-+"=K#-2"=K#, care formea(ă o reţeapoligonală în membrana ba(ală. =nteresant este faptul că în genele care codi%că -lanţurileşi care au circa 8-: iloba(e sunt intercalaţi 0 de introni

"regiuni care nu codi%că proteine# care repre(intă <-Cdin numărul total de nucleotide. ei 0 de exoni "carecodi%că -lanţuri# sunt alcătuiţi %ecare din 0: de nucleotidesau dintr-un număr ce este multiplu exact al valorii de 0:, caşi cum ar % vorba de o reduplicare multiplă a unei geneprimordiale alcătuită din 0: de nucleotide. $apt este căexistă mari asemănări între colagenul extras de lavieţuitoare aparţinând unor specii foarte puţin înrudite.Astfel, Xuo et al. "+CC+#, pre(intă comparativ secvenţaamino-aci(ilor în două lanţuri similare de colagen, unulaparţinând omului iar celălalt provenind de la nematodulCaenorhabditis elegans, subliniind asemănările dintre ele. Alfa-lanţurile de colagen se sinteti(ea(ă la nivelul unorribo(omi legaţi de membrana reticulului endoplasmic şi suntinectaţi, apoi, în lumenul acestuia sub formă de precursorisau pro--lanţuri care se deosebesc de -lanţuri prin faptul că



au la extremităţi amino-aci(i suplimentari sub forma unorpropeptide. în lumenul reticulului endoplasmic are loc)idroxilarea prolinei şi li(inei, care devin )idroxiprolină şi)idroxili(ină. 3ro--lanţurile se combină trei câte trei, dând

naştere unor molecule de procolagen, care părăsesc%broblastul şi îşi fac apariţia în mediul extracelular, undepierd propeptidele "excepţie face tipul =K de colagen care nuşi le pierde#, devenind, în sfârşit, molecule de colagen "%g.28#.

$ig. 28 -1epre(entare sc)ematică a sinte(ei colagenului 'oleculele de colagen au tendinţa de a se asocia în

structuri %brilare. 'olecula unică de colagen formată din treilanţuri poartă numele de tropocolagen şi are un diametru de+,0 nm. 'oleculele de tropocolagen se asocia(ă în %bre decolagen cu diametrul cuprins între + şi 8 de nanometri. Deşi colagenul este degradat încet dar continuu decolagena(e, turnoverul său este foarte lentB moleculele decolagen rămân ca atare în ţesuturi timp de (eci de ani "spre



deosebire de cele mai multe proteine celulare care au untimp de înumătăţire de ordinul (ilelor sau c)iar al orelor#. 9dată formate, %brele de colagen sunt întărite prinlegături covalente la nivelul re(idurilor li(inice aparţinând

aceluiaşi lanţ sau unor lanţuri diferite. Aceste legăturiintercatenare "Hcross linsI# se adaugă legăturilor de)idrogen care asigură structura de triplu )elix. 5fectele trecerii timpului asupra colagenului se manifestăsub aspect cantitativ şi calitativ. M$ifc2&i c"%!i!"!i,# "# c"1#%uui $i% /#*u!u&i*#%#*c#%!#. Din punct de vedere cantitativ, se observămodi%cări ale cantităţii totale de colagen raportată la masafragmentului de ţesut investigatB au loc, de asemenea,modi%cări, odată cu înaintarea în vârstă, ale raportului dintre

cantităţile repre(entate de diferitele tipuri de colagen.9iarinen "+CC:# arată că proteina colagen repre(intă

<-/ din greutatea pielii uscate. 9dată cu vârsta,sinte(a de colagen în piele scade, la fel ca şi grosimea pielii"în special după < de ani#. astelo-@ranco et al. "+CC2# arată că în pielea femeiloravând vârste mai mari de : de ani se remarcă o scădereprogresivă a cantităţii de colagen. Kitarello-Succarello et al."+CC:# constată că densitatea %brelor de colagen din piele

creşte cu vârsta până la : de ani, după care scade. în alteţesuturi, însă, colagenul se acumulea(ă cu vârsta, aşa cumse petrece cu discurile intervertebrale la om "9lc(O, +CC2#.

în unele ţesuturi, cantitatea de colagen aunge, c)iar, să setriple(e la vârste înaintate "Kelican \ Kelican, +C<#. >căderea cantităţii totale de colagen din piele poate aveadrept cau(ă %e reducerea ratei sinte(ei colagenului, %ecreşterea ritmului de distrugere a colagenului prin ataculcolagena(ei. 5xperienţe cu amino-aci(i marcaţi radioactiv arată căincorporarea acestora în colagen nu mai are loc la şobolaniiavând vârste mai mari de 2 ani, semn că, odată cu

înaintarea în vârstă, biosinte(a de colagen încetea(ă.1eis)ner \ 'en(el "+CC:# arată că incorporarea unoraminoaci(i în tendon este mai mare la tineri decât la bătrâni.



>tudiile reali(ate asupra expresiei colagenului înprincipala celulă care îl fabrică, %broblastul, arată că, odatăcu senescenţa clonală a %broblastului cultivat in vitro,expresia colagenului scade, cu deosebire cea a colagenului

de tip =. 'ai mult încă, o bună parte a moleculelor decolagen sinteti(ate este degradată încă înainte de trecereamoleculelor de colagen în spaţiul extracelular "'artin etal.,+CC#. 5xistă multe nepotriviri între datele pre(entate îndiferite lucrări, cu privire la acest aspect. Astfel, dacă 'artinet al. "+CC# a%rmă că nivelul m-A1N pentru colagenul =scade în %broblastele bătrâne "spre deosebire de m-1NApentru colagenul === care creşte, fapt constatat şi de Kitellaro-Succarello et al. +CC2#, datele publicate de 3eleg et al."+CC8# arată că în %broblastele recoltate de la şobolanii

bătrâni, m-A1N pentru colagenul = creşte. Anali(ând îndetaliu a%rmaţia conform căreia raportul colagen ===;colagen= scade cu vârsta, 'aOs et al. "+C//# spun că acest lucru esteadevărat în unele ţesuturi "piele# dar nu în altele "inimă şiplămâni#. După @rincmann et al. "+CC:#, referitor la colagenulsinteti(at de %broblaşti recoltaţi de la oameni tineri şi de laoameni bătrâni, nu există nici o diferenţă privind raportuldintre colagenul === şi colagenul = şi nici între nivelul

)idroxilării unor aminoaci(i. >e pare că %broblaştii menţintoată viaţa un nivel constant al sinte(ei de colagen, din toatepunctele de vedere. Dimpotrivă, Dumas et al. "+CC:# aung la conclu(iidiferite4 biosinte(a de colagen reali(ată de %broblaştiprelevaţi de la tineri şi de la bătrâni scade cu vârsta "pentrucolagenul = şi pentru colagenul ===, cu 2C după vârsta de :Cde ani#. Jovanen \ >uominen "+C/C# studia(ă colagenul dinmuşc)i şi constată o participare mai marcată a colagenuluide tip = în procesele senescente, deoarece concentraţiaacestui tip de colagen creşte cu vârsta în dauna colagenuluide tip ===. ?ot ei arată că, în general, rata biosinte(ei decolagen scade cu vârsta dar această scădere este mai mică

în muşc)ii lenţi supuşi unui antrenament %(ic de lungădurată. Zi Xoldspin et al. "+CC:# arată că îmbătrânirea duce



la scăderea expresiei colagenului în muşc)iB după ei,creşterea %bro(ei musculare cu vârsta nu este re(ultatulexpresiei genei colagenului ci, mai curând, o diminuare sau oalterare a degradării colagenului.

$edaro et al. "+CC2# arată că nivelul colagenului creşteodată cu vârsta donorului, atingând un maxim la vârstapubertăţii, după care scade, începând cu vârsta de 2 de ani,la o treime din nivelul iniţial.

M$ifc2&i *#%#*c#%!# '#c"%ic# )i !#&'$i%"'ic#"# c"1#%uui@ >c)imbările calitative ale colagenuluiprovocate de trecerea timpului se re!ectă, printre altele, înproprietăţile mecanice şi termodinamice ale ţesutuluiconunctiv %bros. ele mai multe experienţe de acest tip,

iniţiate de $.Ker(ar, au utili(at ca model biologic tendonul dincoada şobolanilor de diferite vârste. >-a constatat că %brelede colagen au tendinţa generală de a se contracta prin

încăl(ire. Un fragment de tendon recoltat de la un şobolantânăr, fragment încăl(it la 0/, se scurtea(ă cu un sfert dinlungimea saB dacă, deşi încăl(it, este împiedicat să sescurte(e, tendonul de(voltă o anumită forţă de contracţie. >-a constatat că forţa necesară pentru a bloca 0 dinscurtarea tendonului unui şobolan de +/ luni este de 8,C ori

mai mare decât cea necesară în ca(ul unui şobolan de 8 luni. ?endonul co(ii unui şobolan de de 0 luni se scurtea(ă cu2 la temperatura de 0/ şi într-un interval de < minute.*a un şobolan în vârstă de 2: de luni, scurtarea atinge <la aceeaşi temperatură şi în acelaşi interval de timp "Ker(ar$., Xerontologia, +C:, C, 2C-22+, citat în Kelican \ Kelican,+C<#. Devine, astfel, posibil să se determine vârsta biologică atendonului din coada de şobolan prin diferite metode, cum ar%4 - măsurarea forţei necesare pentru a împiedica scurtarea

în urma unei încăl(iri progresive controlate - determinarea temperaturii la care începe contracţia şi acelei la care contracţia este maximă - determinarea temperaturii la care %brele încep să serupă în situaţia în care este împiedicată scurtarea



- măsurarea perioadei de timp necesară apariţiei relaxăriidupă contracţia maximă - determinarea cantităţii de )idroxiprolină care esteeliberată în cursul procesului de contracţie termică

&n ceea ce priveşte acest ultim tip de experiment,cercetările efectuate de Ker(ar $. şi N.'aOer, Xerontologia,+C+, 0, +8 "citat de Kelican \ Kelican, +C<# arată că princontracţia termică a tendonului unui şobolan în vârstă de 8- de luni se elimină doar 20 din )idroxiprolina totală,spre deosebire de procentul de <0 - C constat în ca(ulşobolanilor în vârstă de + - 8 luni. Qoo et al. "+C/# supun la teste mecanice ligamenteprelevate de la iepuri de diferite vârste şi constată o creşteresemni%cativă a tensiunii de rupere ca re(ultat al maturi(ării

şi al îmbătrânirii colagenului. ?ot odată, are loc şi creştereacu vârsta a ariei suprafeţei de )istere(is a ciclului întindere-relaxare. Dacă proprietăţile mecanice ale colagenului se sc)imbămult odată cu înaintarea în vârstă în ca(ul şobolanilor,iepurilor şi al altor mamifere de mici dimensiuni, nu acelaşilucru pare să se petreacă în ca(ul omului. Eubbard et al."+C/:# prelevea(ă fragmente de tendon de la :: depersoane cu vârste cuprinse între + şi // de ani şi supune

aceste fragmente unor stress-uri mecanice de tipul extensieicontinue sau ciclice. 1e(ultatele lor arată că vârstasubiectului nu are vreun efect asupra modulului deelasticitate al tendonului iar efectul vârstei asupra relaxăriidupă stress şi asupra fenomenului de )istere(is în ciclulstress-relaxare este mic. Autorii îşi iau precauţia de a a%rmacă este posibil ca aceste efecte să existe, totuşi, dar să %emascate de alte efecte legate de modul de alimentaţie,antrenamentul şi de starea generală de sănătate apersoanelor investigate. Ro)nson et al. "+CC:# studia(ăproprietăţile vâscoelastice ale tendonului rotulian fără aconstata modi%cări importante odată cu înaintarea în vârstă.

A%1";"&#" c"1#%uui *#%#*c#%! +% 1ic*i"&# )ii%!#&c%#c!"&#. 'odi%cările care survin în proprietăţile



mecano-termodinamice ale colagenului odată cu înaintarea în vârstă se explică, de regulă, prin două procese c)imice 4- apariţia unor legături covalente între segmente diferite aleaceluiaşi lanţ de colagen sau între lanţuri diferite de colagen

"numite legături intercatenare, legături transversale sauHcross-linsI#.- ataşarea la lanţul de colagen a unor molecule)idrocarbonate "glicare sau glicosilare#, urmată, uneori, deinterconectarea lanţurilor &n ceea ce priveşte glicarea, ea se reali(ea(ă, înprincipiu, printr-o legătură intervenită între un re(iduu deamino-acid şi un )idrocarbonat, în urma unei reacţiinecontrolate en(imatic, în care grupul carbonil al gluco(eicondensea(ă direct cu re(idul de amino-acid. 5xpunerea

îndelungată a colagenului din ţesuturi la gluco(a existentă în plasma sangvină favori(ea(ă formarea şi acumularea unorproduşi %nali ai glicării avansate "3$XA# care sunt moleculereactive ce pot ataca molecule de importanţă fundamentalăcum sunt ADN, colagen, molecule din teaca de mielină etc.">ensi et al.,+CC+#. Atât îmbătrânirea cât şi diabetul (a)arat sunt însoţite deo creştere a intenstăţii radiaţiei !uorescente de :8 nmemisă de colagen ca urmare a iradierii acestuia cu radiaţii

ultraviolete având lungimea de undă egală cu 8< nm"'isi et al., +CC+#. Acest fenomen are loc şi în urmaincubării in vitro a colagenului cu gluco(ă "dar şi cu alte)idrocarbonate cum sunt fructo(a, galacto(a, ribo(a, tetro(e,trio(e etc#. 'onnier et al. "+C//# administrea(ă şobolanilor odietă conţinând 88 galacto(ă. După 8 luni nu se observă

încă nici o modi%care dar după +2 luni, în condiţiile acestuiregim de alimentaţie, timpul de rupere al tendonului"Hbreaing timeI# în uree se dublea(ă şi îşi fac apariţia!uorofori, care emit radiţii cu lungimea de undă de :8 nmdacă sunt excitaţi cu radiaţii ultraviolete având lungimea deundă de 800 nm. Autorii pun !uorescenţa observată peseama glicosilării neen(imatice a colagenului "sau a reacţiei'aillard avansate#. ?anaa et al. "+C//# utili(ea(ă, în experienţele lor deglicare a colagenului, ribo(a, care are avantaul de a



reacţiona mai rapid cu proteinele decât gluco(a saugliceralde)ida. Xlicarea reali(ată duce la expansiunea cupeste +2 a unităţii care descrie structura tridimensionalăacolagenului, expansiune care are loc pe o direcţie

perpendiculară pe axa longitudinală a moleculei de colagen. Nares) \ @rodsO "+CC2# con%rmă creşterea nivelului deproduşi ai reacţiei 'aillard în urma glicosilării neen(imatice,dar face aceasta cu autorul te)nicii de difracţie a ra(elor Y. DOer et al. "+CC8# studia(ă variaţia cu vârsta a produsuluiiniţial de glicare, şi anume, fructo(o-li(ina, constatând cănivelul acesteia creşte cu 88 în pielea omului de /0 de ani

în comparaţie cu nivelul ei în pielea unui tânăr de 2 de ani. în sc)imb, carboximetil-li(ina şi pento(idina, care apar prinreacţii 'aillard târ(ii cresc de 0 ori de-a lungul aceluiaşi

interval şi tot de 0 ori creşte şi intensitatea !uorescenţeilegate de colagen. 'acDonald et al. "+CC2#, cercetând produşii %nali aiglicosilării avansate în artera me(enterică a unor oameniavând vârste cuprinse între 2C şi /2 de ani, demonstrea(ă orelaţie clară între vârstă şi nivelul !uorescenţei legate decolagen. 'odi%cările datorate glicării sunt deosebit de evidente îndiscurile intervertebrale ale vârstnicilor, discuri care devin

galbene-brune. Numeroşi autorii aduc dove(i legate de faptulcă atât cromoforii cât şi !uoroforii identi%caţi în acest ţesutsunt produşi ai glicării. într-adevăr, aşa cum arată =guc)i etal. "+CC8#, gluco(a formea(ă cu proteinele, pe caleneen(imatică, produşi Amadori care se des)idratea(ă şi serearanea(ă pentru a deveni 3$XA, care sunt bruni,!uorescenţi şi care, în contrast cu produşii Amadori, suntireversibili şi se acumulea(ă în colagen şi în alte proteine cuturnover lent. >ell et al. "+CC+# cercetea(ă natura c)imică a cromoforilorlegaţi de colagenul oamenilor bătrâniB ei identi%că uncromofor cu un mare grad de !uorescenţă şi anume,imida(ol-]:,0-b^-piridina, care este un produs %nal alglicosilării avansate ce re(ultă din reacţia unor pento(e cuarginina şi li(ina proteinelor şi pe care l-au numitpento(idină. Dar şi gluco(a poate da naştere pento(idinei,



după o prealabilă fragmentare a )exo(ei. 3ento(a care stă laba(a formării pento(idinei poate proveni şi din trio(e, tetro(eşi eto(e prin condensare sau prin alte reacţii. 'ecanismulformării pento(idinei implică des)idratarea unui compus

Amadori derivat din pento(ă, compus care este atacat degruparea guanin a argininei. Acest proces nu este posibil înlipsa oxigenului. &n ceea ce priveşte locurile preferate pentru glicosilare,acestea sunt, în special, re(idurile de li(ină ale moleculei decolagen. 1eisser et al. "+CC2# studia(ă lanţul de colagen tip =2 @ 8-0 şi identi%că +/ resturi de li(ină şi un rest de)idroxili(ină pe care se %xea(ă moleculele de gluco(ă. Dintreacestea, însă, trei re(iduri de li(ină "*i(-:08, *i(-:<C şi *i(-C2:# reţin peste / din gluco(a %xată pe polipeptidul

colagenic. Distribuţia siturilor de %xare a gluco(ei diferă înfuncţie de vârsta animalului de experienţă. Autorii aung laconclu(ia că locurile de %xare a gluco(ei de-a lungul lanţuluipolipeptidic depind decisiv de structura primară a acestuiadar că preferinţa gluco(ei pentru unele sau pentru alteledintre aceste locuri potenţiale de %xare depinde şi destructurile de ordin superior ale proteinei. elălalt fenomen care are consecinţe importante asupramodi%cării proprietăţilor %(ico-c)imice ale moleculelor de

colagen este apariţia legăturilor intercatenare "7cross-lins7#. &n general, legăturile intercatenare pot % asigurate de omultitudine de molecule, cu condiţia ca aceste molecule sădispună de o grupare alde)idică şi un grup formil terminal,să %e marcate de o substituţie care să atragă electroni lanivelul carbonilor "din grupul carbonil sau -#, să aibă încomponenţa lor atomi care să %e legaţi de un lanţ alifaticcare să nu posede mai mult de +-2 atomi de carbonadiţionali. Aceste condiţii au fost enunţate de 'ilc) 1.A,Xerontologia, +C8, <, +2C-+02 "citat în Kelican \ Kelican,+C<# care înc)eie şirul condiţiilor pre(entate a%rmând căagentul de legare trebuie să %e nu mai mare de < A pentru aputea încăpea în spaţiul dintre lanţurile de colagen şi cătrebuie să dispună de un )idrogen terminal. 3rintre posibiliiagenţi de legare se numără alde)idele glicerică, piruvică,



glicolică, crotonică, acroleina, derivaţi dialde)idici, c)inoneetc. Numărul de legături intercatenare creşte mult atunci cândcolagenul este tratat cu ioni de ascorbat de cupru "Jano et

al.,+C/<#. Autorii arată că anali(a prin electrofore(ă aacestui tip de colagen de(văluie multe asemănări cu celepetrecute în cursul senescenţei naturale a colagenului. *egăturile intercatenare apar, în mod normal, încă dinprimele fa(e ale existenţei moleculei de colagen, sub formalegăturilor divalente reductibile de tip aldimină şi oxoiminăsau di)idroxili(inonor-leucina "1eiser et al., +CC0#. Auns lamaturitate, colagenul se caracteri(ea(ă prin creştereaprogresivă în timp a legăturilor intercatenare "Hcross linsI#multivalente ireductibile. @arnard et al. "+C/<# i(olea(ă un

amino-acid derivat din li(ină şi pre(ent numai în colagenulmatur, amino-acid a cărui concentraţie creşte monoton cuvârsta atât în piele cât şi în oase. Autorii a%rmă că acestprodus "insu%cient caracteri(at la data apariţiei articolului#,este cel care asigură maoritatea legăturilor intercatenare încolagenul matur. [amauc)i et al. "+C//# identi%că natura produsului careasigură legăturile intercatenare în colagen, ca %ind)istidino-)idroxili(in-norleucina. Numărul acestor molecule

creşte, începând de la naştere şi până la vârsta matură, atât în pielea de om cât şi în cea a bovinelor. ?reptat, creştereaeste din ce în ce mai lentă, concentraţia produsului aungândtotuşi la + mol;mol de colagen. oncentraţia acestui produseste direct proporţională cu valoarea raportului dintrecolagenul insolubil şi cel solubil din ţesutul investigat.>ubstanţa mai sus menţionată lipseşte, însă, din colagenulaltor ţesuturi, cum ar % tendonul, dentina sau osul. în oase şicartilae, legăturile intercatenare sunt asigurate de)idroxipiridină. oncentraţia acestor forme mature delegături intercatenare atinge un maxim la vârsta de + - +0ani, după care nivelul lor rămâne constant în viaţa adultă.oncentraţia )idroxipiridinei este de 0 - + ori mai mare încartila, în comparaţie cu osul. în ceea ce priveşte raportuldintre nivelurile celor două forme de legături încrucişatemature caracteristice colagenului din os şi cartila, adică



raportul )idroxili(il-piridinolină ; li(il-piridinolină, acesta este8,0;+ în os şi +;+ în cartila "5Ore et al., +C//#. 3e măsură ceformele mature ireductibile de legături încrucişate crescnumeric în procesul de maturi(are, cele reductibile scad

treptat între momentul naşterii şi vârsta de 20 de ani, fără, însă, să dispară cu totul în os dar dispărând complet încartila, unde lasă în totalitate locul produselor mature de)idroxipiridină. Jollerup et al. "+CC2# con%rmă că piridinolina şi)idroxipiridinolina sunt formele sub care se pre(intălegăturile intercatenare în colagenul matur. Jim et al. "+CC:#descriu piridinolina ca un Hcross-linI matur al %brei decolagen la cobaiB după vârsta de 2 luni, concentraţia eicreşte marcat dar tinde să scadă după + săptămâni în

cartila dar nu şi în tendon "la om, scăderea intervine dupăadolescenţă#. ?)omas et al. "+CC2# constată că la şobolanii de 28 deluni, concentraţia prolinei şi oxiprolinei în muşc)ii papilarieste mai mare decât la vârsta de 0 luni iar concentraţiaventriculară de )idroxili(il-piridolină creşte de 0 ori laşobolanul bătrân în comparaţie cu cea de la şobolanul tânăr,aungând la ,2/0 mol;mol colagen. Această valoare indicăgradul de maturare a colagenului prin formare de legături

ireductibile. Autorii mai arată că antrenamentul %(ic reduceacesată valoare la ,+8+ mol;mol colagen. >e poate a%rma cu certitudine că, în toate ca(urile,densitatea legăturilor intercatenare la nivelul colagenuluicreşte cu vârsta. JoOama et al. "+CC8#, plecând de laconstatarea că )idroxiprolina din sânge provine dindescompunerea colagenului din ţesuturi şi că nivelul eiscade odată cu înaintarea în vârstă, deduce că aceasta

înseamnă că are loc o creştere a numărului de legături încrucişate.

u vârsta, colagenul din muşc)i devine mai rigid, caurmare a creşterii numărului de legături intercatenare. înlucrarea în care descrie acest fapt, ?aa)asi "+CC2# adaugăcă procedeele de frăge(ire a cărnii se ba(ea(ă nu pe rupereaacestor legături ci, mai curând, pe ruperea mio%brilelor.



$aptul că timpul de rupere a %brelor din tendonul co(ii deşobolan creşte cu vârsta este, de asemenea, un indiciuprivind creşterea continuă a concentraţiei legăturilorintercatenare la nivelul colagenului "Eeller \ 'clearn,

+CC2#. ?ot odată, aşa cum s-a menţionat ceva mai devreme,timpul de rupere "breaing time# creşte ca urmare aintensi%cării procesului de glicare "'onnier et al.,+C//# iaracest fapt este un indiciu al legăturii care există întreglicosilare şi interconectarea prin legături încrucişate. 5ste, de asemenea, evident faptul că modi%careaproprietăţilor mecanice ale colagenului este un re(ultatdirect al creşterii numărului de legături intercatenare.reşterea re(istenţei mecanice, creştere asemănătoare celeicare se produce în procesul industrial de tanare "tăbăcire#,

nu este singurul re(ultat al creşterii numărului de legăturiintercatenare. Au loc, de asemenea, reduceri ale spaţiuluidintre lanţurile moleculei de colagen ca şi dintre moleculelede colagen, blocarea reactivităţii c)imice a unor grupăridispuse de-a lungul lanţului colagenic, scăderea gradului de)idratare al colagenului şi micşorarea turnoveruluicolagenului "Kelican \ Kelican, +C<#. &ntre glicosilare şi legare intercatenară există o legăturădirectă, deoarece produşii %nali ai glicării avansate pot uca

rolul unor agenţi de legare, aşa cum este ca(ul pento(idinei. ?aa)as)i et al. "+CC:# a%rmă că numărul legăturilorintercatenare mature "piridolină# nu creşte cu vârsta"eventual c)iar scade puţin#, spre deosebire de numărullegăturilor intercatenare senescente "pento(idin# care creştecu timpul. Aiba et al. "+CC8# demonstrea(ă creştereanumărului de legături intercatenare ale colagenului în corpulvitros al oc)ilor vârstnicilor. După >ensi et al. "+CC+#, 3$XA pot altera structuraterţiară a macromoleculelor de colagen şi, astfel, pot blocafuncţia acestora. 'ai mult, încă, poate apărea un adevăratcerc vicios în care glicosilarea, prin legăturile intercatenaregenerate, micşorea(ă turnoverul colagenului, făcându-l astfelmai vulnerabil la glicosilare etc.



M$ifc2&i *#%#*c#%!# "# f.&#& #"*!ic#. $ibreleelastice din matrixul extracelular şi din ţesutul conunctivsunt alcătuite dintr-un mie( central de elastină, înconurat deo teacă micro%brilară care conţine %brilină, glicoproteine şi o

proteină cu greutatea moleculară de 80 Da, dotată cuactivitate en(imatică amino-oxida(ică. 5lastina este un component maor al %brelor elastice, înspecial al celor a!ate în matrixul extracelular. DupăEernande( "+CC2#, ea lipseşte din unele formaţii ca laminacribrosa din oc)iul omului a!at în stadiul fetal de de(voltare,apare ca agregate la copii şi poate % identi%cată în %breleelastice la adulţiB aceste %bre devin mai groase pe măsura

înaintării în vârstă şi capătă un aspect tubular, %ind înconurate de %bre de colagen dens împac)etate.

5lastina este o proteină )idrofobă re(istentă la procesulde glicosilare. 5a conţine multă prolină şi glicină dar puţină)idroxiprolină şi )idroxili(ină. 'oleculele de elastină suntconectate prin intermediul unor legături intercatenare ce sereali(ea(ă la nivelul re(idurilor li(inei într-un modasemănător celui întâlnit în ca(ul colagenului şi carereali(ea(ă, astfel, reţele extinse "%gura 2:#.



$ig. 2: - 1epre(entare sc)ematică a reţelelor alcătuite demoleculele de elastină şi a modului în care se manifestăelasticitatea acestora în cursul solicitărilor mecanice

'oleculele de elastină au tendinţa de a-şi păstraconformaţia 7random coil7 "g)em statistic# determinată deagitaţia moleculară termică. >ub efectul solicitărilormecanice, moleculele de elastină capătă forme mai mult saumai puţin liniare, pentru ca la încetarea stress-ului mecanicsă revină la forma de g)em, utili(ând energia oferită demişcările proprii de agitaţie termică precum şi impulsurileprimite din partea altor molecule ce se agită termic înimediata lor vecinătate. 5lasticitatea lor este remarcabilă,depăşind de 0 ori pe cea a cauciucului natural. Această

elasticitate este, însă, limitată ca urmare a asocierii elastineicu %bre inextensibile de colagen precum şi a apariţiei, odatăcu înaintarea în vârstă, a unui număr tot mai mare delegături covalente între domenii aparţinând uneia şi aceleiaşimolecule de elastină.

Kitarello-Succarello et al. "+CC:# arată că, la om,densitatea %brelor elastice din piele creşte în primul deceniude viaţă, după care scade. *a femei, volumul relativ ocupatde %brele elastice scade după 2 de ani, în timp ce la bărbaţi

scăderea se instalea(ă după : de ani. După 3oFell et al. "+CC2#, elastina nu mai este sinteti(atădupă atingerea vârstei mature a organismului din care faceparte. Această conclu(ie se ba(ea(ă pe faptul că, începândde anii tinereţe şi până la vârste înaintate "peste / de ani#,cantitatea de D-aspartat în elastină creşte liniar de la 8 la+8. Devine explicabil faptul că raportul elastină;colagenscade cu vârsta, aşa cum constată amilleri "+CC2#, caredetermină valoarea acestui raport în matrixul extracelulardin pereţii vaselor sangvine. 1ucman et al. "+CC:# explică declinul cu vârsta alcantităţii de elastină prin )ipermetilarea genei elastinei. 3e de altă parte, elastina este supusă atacului unorelasta(e, care sunt responsabile de li(a %brelor elastice ceare loc în mod treptat pe măsură ce organismul sematuri(ea(ă şi îmbătrâneşte. 1obert et al. "+C/:# remarcă



creşterea cu vârsta a concentraţiei serin-protea(ei legată demembrana celulelor musculare netede din pereţii arterelorprecum şi a metalo-protea(ei din %broblastele pielii, en(imece atacă în special glicoproteinele din %brele elatice dar şi

elastina. Din cele de mai sus, re(ultă că senescenţa matrixuluiextracelular are ca re(ultat rigidi(area acestuia nu numaiprin legăturile intercatenare care afectea(ă moleculele decolagen ci şi datorită degradării elastinei. *a acestea seadaugă scăderea cantităţii de proteoglicani şi degradarea cutimpul a acestora în condiţiile în care glicoproteinelestructurale de tipul %bronectinei pot creşte cu vârsta înţesuturi "1obert, +C/#.

S#%#*c#%/" c#u#& %#&,"*#Sc2$#&#" %u'2&uui $# %#u&%i c" u&'"&# "

*#%#*c#%/#i. elulele nervoase şi musculare sunt, prinexcelenţă, celule %xe post-mitotice a!ate în imposibilitateade a se multiplica prin divi(iune. 3e măsura înaintării învârstă a organismului, celulele nervoase şi musculare

îmbătrânesc iar unele dintre ele pier prin apopto(ă sau prinnecro(ă celulară. Datele din literatură privind pierderile de neuroni ce

survin odată cu înaintarea în vârstă sunt, aparent,contradictorii. Unii autori comunică mari pierderi de neuroniiar alţii nu sesi(ea(ă vreo reducere a numărului de celulenervoase la organismele vârstnice sau constată, c)iar, ocreştere a densităţii numerice neuronale la vârste înaintate"1amos et al., +CC0#. în realitate, amploarea pierderilor deneuroni diferă de la o regiune a creierului la alta şi de la ospecie la alta. '.1ocstein "R.ell.omp.3)Osiol. +C0, 80, ++28, citat

în >tre)ler, +C2# numără neuronii din secţiuniletransversale ale creierelor unor albine având vârste cuprinse

între o (i şi < de (ile şi notea(ă o scădere importantă anumărului de neuroni, de la 02 la 88, scăderea %ind liniară

în raport cu timpul. E. @rodO "R. omp. Neurol. +C00, +2, 0++, citat de>tre)ler, +C2# studia(ă secţiuni la nivelul unui număr de :



regiuni ale cortexului cerebral uman şi constată o scădere anumărului de neuroni, mai ales în girul temporal superior. înceea ce priveşte celulele nervoase mari de tip 3urine dincerebel, 1.>.5lis "R.omp.Neurol. +C2, 82, +, citat de

>tre)ler, +C2# menţionea(ă pierderea unui sfert dinnumărul iniţial de neuroni. Alţi autori nu găsesc pierderi importante de neuroni caurmare a îmbătrânirii. Kincent et al. "+C/C# nu detectea(ăasemenea pierderi în aria +< a cortexului vi(ual almaimuţelor rhesus nici c)iar la vârste înaintate ale acestora"20-80 de ani#. Jar)unen et al. "+CC:#, referindu-se la neuronii 3urinedin vermisul cerebelar al omului, constată că nici numărul şinici densitatea topogra%că a acestora nu scad cu vârsta. *a

şobolani, numărul neuronilor 3urine şi cel al neuronilorgranulari nu se modi%că în timp dar stratul contactelor lorsinaptice se subţia(ă cu vârsta "Dlugos \ 3entneO, +CC:#.'oni et al. "+CC:# stabilesc că la şobolan numărul neuroniloradrenergici şi noradrenergici rămâne constant de-a lungultimpului. >turroc "+CC2# numără neuronii din nucleulparaventricular din creierul unor şoareci în vârstă de , 20,2/ şi 8+ de luni şi nu găseşte o variaţie semni%cativă cu

vârsta a numărului de celule nervoase. Acelaşi >turro constată în +C/C ">turro, +C/Ca# cănumărul neuronilor mari ai nucleului vestibular lateral dincreierul şoarecilor scade de la :// "la 20 de luni# la 2C/ "la8+ de luni#. în sc)imb, numărul neuronilor mici din aceeaşiregiune nu scade cu vârsta, aceştia acumulând, de altfel,cantităţi mult mai mici de lipofuscină decât neuronii mari.>tudiind densitatea numerică neuronală în nucleul reticulartalamic al şobolanilor, 1amos et al. "+CC0# constată otendinţă de scădere a acesteia, începând cu luna a treia deviaţă şi până în luna a 2:-a, urmată de o creşteresemni%cativă între lunile 2: - 8. Numărul de neuroni din nucleii intracerebrali ai şoarecilorrămâne constant între şi 22 luni de viaţă, după care scadesemni%cativ, de la C< la :+: ">turroc, +C/Cb#. Numărulde neuroni scade şi în nucleul cuneat extern al şoarecelui,



începând din cea de a +0-a săptămână de viaţă, scădereaaccentuându-se cu vârsta ">turroc, +C/Cc#. M$ifc2&i *#%#*c#%!# "# %#u&%i&. în ceea cepriveşte neuronii cerebrali, au fost consemnate neregularităţi

tot mai numeroase odată cu înaintarea în vârstă, legate dedimensiunea şi de forma celulei şi a nucleului acestoraB aparinvaginări ale membranei nucleului "AndreF, +CC# caresugerea(ă un proces de divi(iune amitotică. Acumularea de granule de lipofuscină este întâlnită înmod constant şi nu diferă substanţial, în aspectele pe care leia, de fenomene similare care au loc în alte celule. >esemnalea(ă, însă, apariţia în corpul neuronal şi înprelungirile sale a unor inclu(iuni citoplasmatice, avânddimensiuni cuprinse între 0 şi 0 micrometri şi %ind alcătuite

în exclusivitate din granule de alfa-glicogen sau beta-glicogen "Xert( et al., +C/0#. Autorii sublinia(ă faptul că celedouă tipuri de glicogen nu coexistă niciodată în aceeaşicelulă. Aceste granule au fost observate în neuronii dincreierul unor oameni în vârstă de peste de ani şi re!ectă,probabil, tulburări în metabolismul )idrocarbonatelor. Nu s-au observat granule de glicogen legate de membrane.

&n neuronii senescenţi pot % întâlnite mitocondriidegenerate. Numărul neuro%lamentelor şi al neurotubulilor

creşte în axoni, acest fenomen putând % cau(a dar şi efectulmicşorării vite(ei cu care se efectuea(ă transportulaxoplasmic. $rolis et al. "+C/:, +C/0# urmăresc migrarea prin axoni aunor substanţe marcate radioactiv "inclusiv proteine# şiconstată o micşorare a vite(ei lor de deplasare în axoniişobolanilor bătrâni. Kite(a de transport este mai mică în(onele distale ale axonilor faţă de cea din (onele maiapropiate de corpul neuronal. 9prirea completă a !uxuluiaxonal cu autorul colc)icinei are efecte mai mici asuprapragului de excitabilitate şi asupra potenţialului demembrană în ca(ul în care axonul aparţine unui animalbătrân. Eipoxia, ca şi in)ibiţia glicoli(ei cu autorul !uoruriide sodiu produc o decelerare mai intensă a !uxului axonal laşobolanii bătrâni iar dipropionatul de estradiol accelerea(ătransportul axonal mai cu seamă la şobolanii bătrâni "spre



deosebire de propionatul de testosteron care are efecteacceleratoare mai mari la şobolanul adult#. 'odi%cările survenite în regimul de transport axonal lavârstnici pot % cau(a pentru care regenerarea axonului după

secţionare necesită mai mult timp la nervii organismelorbătrâne decât la cei aparţinând tinerilor "Kaug)an, +CC2#.Axonii regeneraţi provenind din neuronii senescenţi au oconcentraţie neobişnuit de mare de microtubuli iar raportulneuro%lamente; neurotubuli este foarte scă(ut, sugerând oimplicare puternică a citosc)eletului în procesele desenescenţă. &n mod similar, regenerarea %brelor musculare dupădegenerarea lor prin inectare de buvicaină necesită treisăptămâni la şobolanii bătrâni, adică triplu decât la cei tineri

">ade), +C//#. $rolis et al. "+C/:# studia(ă neuronii unei moluşte"Lymnaea stagnalis# foarte înaintată în vârstă şi remarcădistrugerea cristelor mitocondriale, apariţia de autofago(omişi corpuri re(iduale dar şi punerea în valoare a unormecanisme adaptative constând în )ipertro%a mitocondriilor,)iperpla(ia aparatului Xolgi şi creşterea ariei membraneinucleare. Autorii nu observă, însă, modi%cări alepotenţialului electric de repaus, ale amplitudinii potenţialului

de acţiune sau ale re(istenţei electrice a membranei celularedeşi unii parametri ai excitabilităţii se modi%că cu vârsta iarsensibilitatea neuronilor bătrâni la acetilcolină, noradrenalinăşi serotonină creşte. *iteratura de specialitate nu consemnea(ă, însă, ounanimitate de păreri cu privire la semnele senescenţei laneuroni. 'ulţi autori neagă aceste modi%cări deteriorative cear surveni odată cu înaintarea în vârstă a neuronilor. Kincentet al. "+C/C# aung la conclu(ia că neuronii din aria +< acortexului cerebral aparţinând unor exemplare bătrâne demaimuţe rhesus nu pre(intă modi%cări structuralesemni%cativeB mai afectate de vârstă par a % prelungiriledendritice şi axonale. ru(->anc)e( et al. "+CC0# studia(ăneuronii din substantia nigra a omului şi constată că lavârstnici, pro%lul corpului neuronal devine distorsionat iardendritele apar um!ate din loc în loc, semănând cu un şirag



de mătănii. *a cei foarte vârstnici, pierderea de dendritedevine evidentă. Autorii nu consemnea(ă, însă, modi%căricitosc)eletale de tipul celor din maladia 3arinson. =maginile microscop-electronice ale terminaţiilor axonale

sinaptice nu arată vreo scădere a numărului mediu deve(icule sinaptice ci, mai curând, o tendinţă de aglutinare aacestora către (ona plăcii terminale "Xutmann et al., +C<+#. >tudiind ultrastructura nucleului caudat din creierulpisicii, *evine et al. "+C//# constată că, după 8 ani de viaţă,densitatea sinapselor scade, concomitent cu apariţia unorsinapse neobişnuit de lungiB neuronii încep să acumule(elipofuscină, cu deosebire dendritele şi corpul neuronal. >aitset al. "+CC:# arată că la şobolanii vârstnici scade numărulsinapselor în creier iar conţinutul de sinapto%(in se reduce la

<<- din cel existent la animalele tinere. >mit) "+C//# menţionea(ă trei trăsături caracteristice alesenescenţei sistemului nervos 4 "+# de%cit al transmisieisinaptice, "2# reglare defectuoasă a nivelului de calciu înneuron şi "8# modi%cări ale arbori(aţiei neuronale. 5lconstată că în sinapto(omii i(olaţi de la animale bătrâne,!uxul transmembranar de calciu este mai mic decât laanimalele tinere. Xradul de arbori(are al dendritelor şiaxonilor creşte, până la un moment dat, cu vârstaB la vârste

înaintate, însă, gradul de arbori(are scade.>e aprecia(ă că la vârste înaintate are loc o scădere aplasticităţii neuronale atât în sistemul nervos central cât şi încel periferic. 3lasticitatea neuronilor cerebrali este un procescompensator prin care sistemul nervos central se adaptea(ăla boli, droguri sau la pierderi de neuroni. Unul dintreaspectele plasticităţii neuronale se referă la modi%careanumărului de receptori membranari, a expresiei A1N-uluimesager pentru proteinele care intră în alcătuireareceptorilor precum şi a cuplaului dintre receptori şisistemul de traducere al semnalelor la nivelul membranei.3edigo "+CC:# constată scăderea cu vârsta a plasticităţiineuronale în general şi a celei ce se referă la receptoriimuscarinici, în special. 'ori "+CC8# încearcă să identi%ce cau(ele acestui proces,urmărind pro%lul proteinelor neuronale asociate creşterii ca



şi mecanismul de reglare a inducţiei lor de către factorul decreştere neuronală. 5l studia(ă în mod deosebit proteina >X+ care menţine un grad înalt de plasticitate în cursulsinaptogene(ei şi consideră că mai sunt necesare astfel de

studii atât în ca(ul unor afecţiuni patologice ale creierului câtşi în procesele de îmbătrânire.9dată cu înaintarea în vârstă, raportul dintre substanţa

cenuşie şi cea albă din creier scade până la 0 de ani, dupăcare creşte, aşa cum arată Earris et al. "+CC:# care au folositte)nica re(onanţei magnetice nucleare. &n creierul vârstnicilor se întâlnesc diverse alte modi%cărisenescente. 3oras "+CC:# constată o similitudine între

îmbătrânirea creierului şi efectele intoxicaţiei cu glutamat. [ang \ Qang "+CC:#, con%rmând datele ce se referă la

şobolani, constată că în )ipocampul uman, vârsta înaintatăse însoţeşte de apariţia în neuroni a unei cantităţi importantede terminin "polipeptid de 8 Da despre care s-a mai vorbit

în capitolul despre senescenţa clonală#. &n neuronii cerebrali se acumulea(ă proteine oxidate, aparde(ordini ale citosc)eletului iar activitatea creatin-ina(ei şia glutamat-sinteta(ei scade "arneO et al., +CC:#. 9 problemă speci%că pentru sistemul nervos central esteapariţia cu vârsta a plăcilor de amiloid "plăci senile sau plăci

neuritice# şi a împâslirilor neuro%brilare intraneuronale"Hneuro%brillar tangleI#. După Dani et al. "+CC:#, însenescenţă apar mai întâi plăcile senile şi apoi împâslirileneuro%brilare. @oures et al. "+CC:# îi contra(ic, însă,a%rmând că au întâlnit în creierul uman împâslirineuro%brilare fără plăci senile dar niciodată plăci amiloidefără împâsliri neuro%brilare. ?ot ei observă că depunerile deamiloid apar mai devreme în neocortex decât în )ipocamp.Naamura et al. "+CC:# depistea(ă la şobolanii bătrâniacumularea precursorului de amiloid în dendritele şi în corpulneuronilor 3urine.

S#%#*c#%/" f.&#& 'u*cu"&# M$ifc2&i "# %u'2&uui $# f.&# +% 'u)c3ii*#%#*c#%/i. în ceea ce priveşte pierderile înregistrate înrândul %brelor musculare, numeroşi autori scot în evidenţă



faptul că există o disparitate între reducerea numărului de%bre musculare în procesul de atro%e senilă a muşc)ilor şireducerea concomitentă a numărului %brelor nervoasemotorii care inervea(ă muşc)ii respectivi.

R. 5. @irren şi 3. D. Qall "R. omp. Neurol. +C0, +:, +,citat de >tre)ler, +C2# a%rmă că numărul de %bre motoriinervoase din nervul sciatic de şobolan nu scade cu vârsta. &ntr-adevăr, se pare că pierderile de %bre musculare însenescenţă sunt mai mari decât pierderile înregistrate înrândul neuronilor motori care inervea(ă aceste %bre"Xutmann \ Ean(liova, +CB Xutmann et al., +C/#.

3robabilitatea dispariţiei prin apopto(ă a %brelormusculare creşte cu vârsta, astfel încât aria secţiuniitransversale a muşc)iului scade fără, însă, ca numărul

unităţilor motorii să %e afectat "unitatea motorie este unansamblu alcătuit dintr-un neuron motor şi din totalitatea%brelor musculare pe care le inervea(ă#. *exell et al. "+C//# anali(ea(ă secţiuni transversale înmuşc)ii vastus lateralis care au aparţinut unui număr de :8de oameni având vârste cuprinse între +0 şi /8 de ani. 5iconstată că atro%a acestui muşc)i debutea(ă în urul vârsteide 20 de ani, după care continuă până la moarte. Atro%a sedatorea(ă în special micşorării numărului de %bre musculare

şi mai puţin micşorării diametrului acestora. Nu există opreferinţă în acest sens pentru %brele rapide sau pentru celelente. >e ştie că în muşc)i există mai multe tipuri de %bre. >tein\ 3adOula "+C2# clasi%că %brele musculare în %bre de tipA, @ şi , în funcţie de nivelul activităţii en(imatice oxidativeşi glicolitice. 5ngel "+C2# clasi%că altfel %brele musculare, înfuncţie de nivelul activităţii A?3-a(iceB el denumeşte %brelecu activitate scă(ută %bre lente sau de tip = iar pe celelalte,%bre rapide sau de tip ==. >tudiind muşc)iul soleus alşobolanilor având vârste de 8, +2 şi 2: de luni, $uimoto etal. "+CC:# observă că numărul total de %bre rămânenemodi%catB ei nu constată transformări ale %brelor de tip =

în %bre de tip == sau invers. =s)i)ara et al. "+C/<# compară pierderile de %bremusculare din muşc)iul soleus cu pierderile de %bre



nervoase din nervul tibialis anterior care inervea(ă acestmuşc)i. Numărul %brelor musculare rapide scade la şobolani

începând cu vârsta de 0 de săptămâni, spre deosebire de%brele lente şi de neuroni care încep să scadă numeric abia

după vârsta de +80 de săptămâni de viaţă. Din datele menţionate mai sus re(ultă că dispariţia%brelor musculare nu este o consecinţă a unei denervări alor deoarece %brele nervoase care le inervea(ă nu dispar.Aceasta nu înseamnă, desigur, că neuronii, c)iar dacă numor, nu pot % capabili să in!uenţe(e într-un fel sau altuldestinul celulei musculare cu care stabilesc contactesinaptice, şi aceasta deoarece, după cum s-a menţionat maisus, neuronii sunt marcaţi progresiv de senescenţă. $ibrele musculare şi neuronii care supravieţuiesc suferă

modi%cări mai mult sau mai puţin vi(ibile la nivelmicroscopic şi ultramicroscopic. M$ifc2&i "# f.&#& 'u*cu"&#: "*ci"!#*#%#*c#%/#i. 'odi%cările structurale şi ultrastructurale caresurvin la celulele musculare senescente sunt asemănătoarecelor ce apar după denervarea muşc)ilor "Xutmann \Ean(liova, +C<2;+C<8#. 5lementele reticulului sarcoplasmicşi tubulii transversali proliferea(ă, ceea ce duce la apariţia,pe alocuri, a pentadelor în locul triadelor "triada este

denumirea dată ansamblului format dintr-o porţiune a unuitubul transvers şi cele două cisterne ale reticululuisarcoplasmic cu care este în contact strânsB la nivelul triadeise eliberea(ă ionii de calciu din cisterne ca urmare aexcitaţiei %brei musculare#. reşte cu vârsta numărul denuclei din %brele musculare striate, iar nucleii au tendinţa săocupe po(iţii mai centrale. reşte şi cantitatea de ADN din%bră, probabil ca urmare a unor divi(iuni amitotice alenucleilor, aşa cum sugerea(ă apariţia unor invaginări alemembranei nucleare. 'embrana ba(ală a %brelor musculare se îngroaşă şi serigidi(ea(ă "ceea ce dă bătăi de cap gospodinelor cândprepară carnea unor animale bătrâne# iar spaţiile sinapticedevin mai largi. u vârsta, se remarcă tot mai numeroase granule deglicogen în vecinătatea sarcolemei, pentru a nu mai vorbi



despre nelipsitele acumulări de granule de lipofuscină. *iniileS care delimitea(ă sarcomerele devin mai mari şi au formemai neregulate. >c)mucer \ >ac)s "+C/0# studia(ă cu autorul

microscopului electronic miocardul ventricular al unorşobolani $isc)er 8::, în vârstă de , + sau 8 de luni. 5iconstată că fracţiunea din volumul celulei ocupată demitocondrii, ca şi masa mio%brilelor şi a lipidelor, rămânnesc)imbate de-a lungul timpului. în sc)imb, volumul ocupatde corpii denşi creşte de : ori între şi 8 de luni iarelementele reticulului sarcoplasmic manifestă o creşterenumai între şi + luni, după care rămân nesc)imbate.Autorii anali(ea(ă şi activitatea en(imatică a două en(imeli(o(omale, constatând că fosfata(a acidă are o activitate

constantă iar activitatea _-glucuronida(ei manifestă o uşoarătendinţă de creştere. Kariaţii mai mari cu vârsta au fost observate în ceea cepriveşte unele molecule implicate în reacţiile redox"glutation, NAD şi NAD3# "NoO et al., +C/0#. *a şobolaniibătrâni, concentraţia formei oxidate a glutationului creştemult în defavoarea concentraţiei formei reduse. în general, aşa cum arată Jlausner \ >c)Fart( "+C/0#,nu se pot aduce dove(i convingătoare conform cărora

declinul funcţional al muşc)iului poate % atribuit doarmodi%cărilor asociate senescenţei propriu (ise. =nevitabil,participă în acest proces le(iunile produse de-a lungultimpului în contextul unor boli asociate vârstelor mai

înaintate. Dacă modi%cările patologice sunt mai numeroase în celulele musculare din miocardul, din valvele şi dinarterele coronare ale vârstnicilor, aceasta se datorea(ă şifaptului că structurile vii menţionate au avut mai mult desuferit de pe urma unor boli decât structurile similareaparţinând tinerilor. 3ot % puse exclusiv pe seamasenescenţei numai acumularea de lipofuscină şi amiloidprecum şi degenerarea ba(o%lă a muşc)iului cardiac. &n ceea ce priveşte anumite regiuni ale inimii ce conţintipuri speciale de celulele musculare, s-a constatat cănodurile atrio-sinusal şi atrio-ventricular se micşorea(ă cuvârsta şi sunt progresiv in%ltrate cu %bre de colagen, elastină



şi reticulină precum şi cu grăsimi. *e(iuni similare dar maipuţin marcate pot % întâlnite şi la nivelul fasciculului lui Eissşi al %brelor lui 3urine "Xutman \ Ean(liova, +C<8#. @eregi et al. "+C//# examinea(ă microscop-electronic

%bre musculare sc)eletale provenite de la oameni tineri şi dela oameni bătrâni, precum şi de la şoareci tineri şi şoarecibătrâni. 5i constată că senescenţa produce modi%căriimportante la nivelul mitocondriilor, ale căror criste nu maisunt atât de regulat dispuse spaţial şi pre(intă îmtreruperi,%ind, în parte sau în totalitate, înlocuite cu structuri lamelareasemănătoare mielinei. >e observă, adesea, mitocondriigigante. 5vident, lipofuscina este pre(entă, mai cu seamă învecinătatea mitocondriilor din %brele musculare alevârstnicilor.

Ru "1&","%! " i*c3#'i#i +% *#%#*c#%/"

!#*u!u&i& %#&,"*# )i 'u*cu"&#. *e(iunile observate încelulele nervoase şi musculare pot avea drept cau(ămodi%cările senescente propriu (ise, cu punct de plecareintracelularB ele pot re(ulta şi din reducerea !uxului sangvinşi, deci, din consecinţele acestei reduceri în privinţa nutriţieişi oxigenării celulelor. @aron \ 'arc)al "+CC2# utili(ea(ătomogra%a prin emisie de po(itroni "35?#, capabilă să

măsoare simultan !uxul sangvin şi parametrii metabolici"consumul de oxigen şi de gluco(ă# în una şi aceeaşi regiunedin creier. în senescenţa normală are loc o scădereprogresivă a consumului de oxigen şi de gluco(ă,concomitent cu reducerea !uxului sangvin, cu deosebire înneocortexul cerebral. =ntensitatea acestor fenomene creşte

în ca(ul existenţei unor le(iuni vasculare multiple. =n +CC2,'arc)al et al. "+CC2# utili(ea(ă aceeaşi te)nică "35?# şiconstată o scădere liniară a consumului de oxigen cu vârsta"de circa pe deceniu#B talamusul şi cerebelul nu par a % lafel de intens afectate de acest tip de senescenţă. Deoarece bariera )emato-encefalică este un modulatormaor al distribuţiei oxigenului şi substanţelor nutritive însistemul nervos central, modi%cările senescente ale acesteibariere devin importante prin posibilele lor urmări asuprastării neuronilor. 'ooradian "+C//# menţionea(ă, printre



modi%cările ce apar odată cu înaintarea în vârstă, pierderi decelule din endoteliul capilar, compensate prin alungireaendoteliului rămas, ceea ce duce la îngustarea capilarelor încortexul cerebral al şobolanilor bătrâni "dar nu şi în cel al

maimuţelor şi al oamenilor# precum şi o scădere cu vârsta anumărului de mitocondrii în celulele endoteliale alecapilarelor maimuţelor "dar nu şi în cele ale şobolanului#.>cade transportul colinei şi al gluco(ei prin bariera )emato-encefalicăB transportul amino-aci(ilor nu pare, însă, a %alterat odată cu înaintarea în vârstă. în sindromul Al()eimermodi%cările menţionate sunt mai accentuate. în acestemodi%cări pot % antrenate şi celulele musculare netede dinpereţii arteriolelor care se pot modi%ca până într-atât încâtsă %e considerate 7străine7 de către macrofage şi eliminate.

3roteinele cu viaţă lungă din substanţa fundamentală aţesutului conunctiv pot % glicosilate "prin reacţia Amadori# şise pot acumula, îngroşând intima. ?oate acestea duc, în %nal,la diminuarea !uxului de nutrienţi şi la îngreunarea pasauluitransendotelial al macrofagelor "*agerlof \ Nilsson, +C/C#.

D#ci%u 4u%c/i%" " *i*!#'uui %#u&-'u*cu"&.'odi%cările cele mai evidente care intervin în sistemulneuromuscular pe măsura trecerii timpului fac parte din

următoarele trei categorii4 "+# micşorarea vite(ei depropagare a impulsului nervos de-a lungul axonilor, "2#micşorarea randamentului transmisiei sinaptice şi "8#micşorarea forţei şi vite(ei de contracţie a %brelormusculare. XaneriFal et al. "+C/8# măsoară vite(a de conducere aimpulsului nervos în nervii ulnar şi median aparţinând unuinumăr de <0 de persoane sănătoase. 5i con%rmă scădereacu vârsta a vite(ei de conducere, scădere mai accentuată însegmentele distale ale nervilor investigaţi. EasegaFa et al."+CC8# arată că vite(a conducerii impulsului nervos prinnervul median de om scade cu vârstaB la fel se petrece şi cuamplitudinea potenţialului de acţiune al aceluiaşi nerv. Qilson \ ardaman "+C/:# studia(ă modi%cările%(iologice, ce intervin odată cu înaintarea în vârstă, înprocesul transmisiei neuromusculare la şobolani având



vârste cuprinse între 2/ şi 8: de (ile. 5i folosesc un sistemde înregistrare a potenţialelor plăcii terminale în muşc)iuldiafragmatic, în condiţiile în care potenţialul electric generatde %bra musculară a fost eliminat prin tăierea %brei.

>obolanii în vârstă de 2/ de (ile stoc)ea(ă mai puţineve(icule sinaptice şi eliberea(ă mai puţine cuante demediator cu oca(ia excitării decât şobolanii în vârstă de :2de (ile. După această vârstă, parametrii presinaptici aitransmisiei neuro-musculare nu se mai modi%că până lavârsta de 8: de (ile, fapt care permite autorilor să conc)idăcă şobolanii ating maturitatea, din acest punct de vedere, lavârsta de săptămâni. Două mecanisme neuronale de ba(ă pot % afectate odatăcu înaintarea în vârstă4 "a# funcţia pe termen scurt a

sinapsei, implicând participarea membranei în recepţia şi înconducerea impulsului nervos şi "b# funcţia tro%că pe termenlung a sinapsei, legată de sinte(a, transportul şi eliberareaspontană a unor macromolecule, polipeptide şi mediatoric)imici care stimulea(ă %bra musculară inervată. Aşa cum s-a mai arătat, funcţia pe termen scurt asinapsei nu pare a % afectată de trecerea timpuluiB nu acelaşilucru se poate spune, însă, despre funcţia tro%că atransmisiei sinaptice, deoarece există dove(i privind

scăderea ritmului de sinte(ă a proteinelor neuronale,asociată cu încetinirea transportului acestora de-a lungulaxonilor. Xutmann \ Ean(liova "+C<8# cred că acestefenomene pot explica diminuarea acţiunii tro%ce nervoaseasupra celulelor musculare, c)iar în condiţiile în carenumărul axonilor inervanţi nu se modi%că cu vârsta. Autorii citaţi insistă asupra similitudinilor dintre atro%asenilă a muşc)iului şi atro%a în urma denervării muşc)iului.Aceste asemănări cuprind şi aspecte numite de ei7dediferenţierea 7 %brelor musculare, în sensul cădiferenţierea acestor %bre în %bre lente şi rapide tinde sădispară, atât în denervare cât şi în senescenţă. în ca(ul atro%ei musculare senile se poate vorbi de odenervare funcţională, lipsită de modi%cări ultrastructuraleale sinapsei neuro-musculare dar însoţită de reducerea



eliberării spontane de mediatori şi de scăderea sinte(ei lanivel presinaptic. Destinul comun al %brelor musculare şi al %brelornervoase care le inervea(ă nu este surprin(ător, dacă se ia

în considerare faptul că în perioada embrionară %brelenervoase îşi adudecă %brele musculare în vederea inervăriidupă o adevărată competiţie soldată cu victime "moarteaunor %bre nervoase prin apopto(ă#. >e pare că răsplatapentru inervare este un efect tro%c retrograd al %breimusculare ţintă, efect care creşte vitalitatea neuronuluiangaat în oncţiunea neuro-musculară "*ic)tman, +C/<#. &n ceea ce priveşte performanţa mecanică a muşc)iului,se constată, ca o con%rmare a teoriei dediferenţierii %brelor,că vite(a de contracţie a %brelor rapide scade cu vârsta iar

cea a celor lente creşte. Aceste modi%cări sunt însoţite desc)imbările corespun(ătoare ale activităţii A?3-a(iceactomio(inice "care creşte în %brele lente şi scade în celerapide#. &n ceea ce priveşte forţa de contracţie, 3)illips et al."+CC+#, studiind muşc)ii soleus ai şoarecilor tineri "2,0 - /luni# şi vârstnici "2/ -8+ luni# constată că atât forţa maximă

în condiţii i(ometrice cât şi forţa în contracţiii i(otonice"bineînţeles, raportate la aria secţiunii transversale a

muşc)ilor# scad la şoarecii vârstnici cu +8,8 . ?impul derelaxare, repre(entând scăderea forţei generate într-untetanus "de la C la + #, este mai lung la şoareciibătrâni. Autorii sublinia(ă faptul că, în aceste condiţii,raportul dintre forţa i(ometrică şi cea i(otonică nu depindede vârstă.

Nici forţa generată prin alungirea bruscă a unui muşc)icontractat nu varia(ă cu vârsta. Aceste modi%cări seamănăbine cu cele care survin în condiţiile în care creşteconcentraţia de fosfat anorganic "3i# sau când pE-ulintracelular este scă(ut, fapt care încuraea(ă pe autori săfacă unele speculaţii interesante legate de cau(ele şi demecanismele senescenţei %brelor musculare. AlFaO "+CC0#, studiind senescenţa muşc)iului latissimusdorsi, constată că are loc o încetinire a secuselor "o creşterea duratei lor# precum şi o tendinţă mai mare de fu(ionare a



secuselor. Kite(a de scurtare a muşc)iului se micşorea(ă darforţa tetanică maximă rămâne constantă. @roos \ $aulner "+CC:# arată că, deşi forţa decontracţie a muşc)ilor de şoarece scade atât în contracţia cu

scurtare cât şi în cea i(ometrică, forţa de contracţie a%ecărei %bre în parte nu scade, ceea ce arată că mecanismulmolecular al contracţiei musculare nu este afectat desenescenţă. &n po%da tuturor celor scrise până aici cu privire lasenescenţa celulelor nervoase şi musculare, rămâne cuadevărat impresionantă performanţa maorităţii acestorcelule de a supravieţui presiunii timpului de-a lungul unorintervale de timp ce pot atinge şi depăşi un secol.

S#%#*c#%/" #&i!&ci!#& A*(#c!# ("&!icu"&# #1"!# $# *#%#*c#%/"3#'"!ii&. *iteratura de specialitate dedicată senescenţeieritrocitelor este relativ bogată, cel puţin în comparaţie cucea consacrată îmbătrânirii altor tipuri de celule. Aceastăsituaţie se explică, probabil, prin facilităţile pe care le oferăinvestigarea acestor structuri celulare care se remarcă prinsimplitate şi prin omogenitate morfologică şi funcţională şicare, în plus, sunt uşor de recoltat şi de manipulat în

conformitate cu protocoalele te)nicilor experimentalecurente. unoaşterea fenomenelor care au loc în eritrocitelesenescente este, desigur, importantă în sine, permiţând omai bună înţelegere a destinului biologic al acestui tip decelule şi furni(ând informaţii valoroase atât cercetătorilorcare studia(ă patologia )ematologică cât şi celor care seocupă cu probleme legate de transfu(ia sângelui. &nţelegerea mecanismelor care determină îmbătrânirea)ematiilor poate % utilă, însă, şi pentru elucidarea unui marenumăr de aspecte legate de senescenţa altor tipuri de celuleprecum şi pentru progresul cercetărilor care au ca scopidenti%carea unui mecanism general al senescenţei celulare.

Xlobulele roşii, lipsite de nucleu la maoritatea speciilor,constituie un model experimental excepţional pentruveri%carea numeroaselor ipote(e şi teorii care încearcă să



identi%ce un proces sau altul drept cau(e primare alesenescenţei. 5vident, re(ultatele observaţiilor efectuate pe )ematii nuse aplică integral altor celule. $aptul că eritrocitele conţin

proteine care nu se găsesc în alte celule, aşa cum este)emoglobina, nu exclude, însă, posibilitatea de a extrapolaobservaţiile cu privire la această macromoleculă la alteproteine, de exemplu, la acelea care funcţionea(ă ca en(imerespiratorii în maoritatea celulelor şi intervin în reacţiilec)imice oxidante într-o manieră asemănătoare celei a)emoglobinei. 'embrana globulului roşu nu este cu nimic mai preosdecât membrana altor celule, având, însă, avantaul de a %mult mai bine cunoscută din punct de vedere structural şi

funcţionalB la fel stau lucrurile şi în ca(ul citosc)eletului)ematiei. >uprafaţa externă a membranei eritrocitare esteangaată, ca şi suprafeţele altor celule, în procese de naturăimunologică, având proprietăţi antigenice şi putând %punctul de plecare al sinte(ei unor autoanticorpi. >tudiulsuprafeţei celulare a )ematiilor se face în condiţii mult maifavorabile decât acelaşi studiu aplicat altor celule şi permiteobţinerea unor re(ultate mai precise şi mai credibile.

=nexistenţa aci(ilor nucleici şi a mitocondriilor, ca şiscă(uta capacitate de autoapărare în faţa atacurilorradicalilor liberi, permit eludarea unor aspecte care nu pot %trecute cu vedera în studiul senescenţei altor celuleB esteclar că senescenţa )ematiei nu este controlată pas cu pas deADN-ul cromo(omal sau mitocondrial şi nici nu poate %efectul unui de(ec)ilibru lent între le(area %(ico-c)imică acomponenţilor celulari şi autorepararea acestora. 'aterialul din care este alcătuit eritrocitul se învec)eşte,pur şi simplu, în timp, oferind celulei un timp mediu de viaţăde +2 de (ile la om, de (ile la şobolan, 20 de (ile laşoarece etc. 5ste evident că durata medie şi maximă deviaţă a eritrocitului, atât de dependente de specie, suntprogramate genetic dar tot atât de clar este că informaţiagenetică se mulţumeşte să stabilească %abilitateamaterialelor din care sunt confecţionate )ematiile, deoarece



comen(ile de origine genetică nu mai pot interveni îndecursul existenţei eritrocitului. Diferenţele în ceea cepriveşte durata vieţii )ematiilor între indivi(ii aceleiaşispecii con%rmă această deducţie şi demonstrea(ă

importanţa unor factori extracelulari în stabilirea în cele dinurmă a longevităţii eritrocitului. D#f%i&#" !#&'#%uui $# 7*#%#*c#%/2 " #&i!&ci!uui7.Noţiunea de 7senescenţă a )ematiilor7 se poate aplicaacestor celule în măsura în care se poate demonstra cămortalitatea )ematiilor respectă relaţia lui Xompert( "ve(icapitolul :#. ?rebuie, deci, adusă dovada că globulele roşiimor sau sunt omorâte într-un ritm ce este dependent devârsta lor. =ntr-adevăr, la multe specii, inclusiv la om,)ematiile dispar din circulaţie în această manieră, adică rata

mortalităţii lor creşte pe măsură ce creşte şi vârsta atinsă deele "%gura 20#. 5xistă, însă, specii la care dispariţia din circulaţie a)ematiilor se dovedeşte a urma o cinetică de ordinul +"adică moartea )ematiilor este un fenomen aleatoriu, %gura20 @# precum şi specii la care se constată o combinaţie întrecele două forme "%gura 20 #. 9 altă întrebare, al cărei răspuns este necesar pentru aaprecia dacă termenul de senescenţă se aplică în mod corect

eritrocitelor, este legată de felul în care dispar )ematiile"adică dacă mor de 7moarte bună7 sau sunt omorâte#. Dinpăcate, deşi se ştie că locul dispariţiei )ematiilor bătrâneeste sistemul reticuloendotelial din splină, %cat, oase etc., nuse poate a%rma cu certitudine dacă ele sunt fagocitate devii. $aptul că în anumite boli, cum sunt sferocito(a sau)idrocito(a, splenectomia prelungeşte viaţa )ematiilor,pledea(ă pentru ipote(a că acestea, în mod normal, suntomorâte.

S!u$iu #<(#&i'#%!" " *#%#*c#%/#i #&i!&ci!"&#.9bţinerea unor co)orte de )ematii bătrâne sau de )ematiitinere se face, în mai toate ca(urile, prin centrifugareasângelui. >e consideră că )ematiile senescente au odensitate mai mare decât cele tinere şi că, de aceea, se vorgăsi după centrifugare la fundul eprubetei. *a aceastăconclu(ie au auns @orun et al. "+C0<# care au constatat că la



scurt timp după reinectarea unor )ematii marcate cu 0C$e,radioactivitatea coloanei de )ematii este mai mare în parteaei superioară şi că, pe măsură ce trece timpul, noile anali(eprin centrifugare a sângelui arată că )ematiile de la fundul

eprubetei devin mai radioactive.Această situaţie este similară cu cea observată în ca(ultrombocitelor. >avage et al. "+C/# marc)ea(ă trombocitelebabuinului cu +++=n, le reinectea(ă şi anali(ea(ă în gradientde densitate trombocitele extrase după (ile de la acelaşianimal constatând că trombocitele cu densitate mai mare auşi un grad sporit de radioactivitate. Din păcate, după entu(iasmul iniţial legat dedescoperirea unei metode atât de simple pentru separarea)ematiilor tinere de cele bătrâne, un număr tot mai mare de

autori pun la îndoială corectitudinea acestei ipote(e. utoate acestea, şi în pre(ent )ematiile senescente se preparăpe ba(a principiului conform căruia )ematiile dense sunt,neîndoielnic, )ematii bătrâne. Kincen(i \ Einds "+C//#, de exemplu, obişnuiesc săcentrifug)e(e sângele timp de 8 de minute în tuburi subţiride sticlă, după care recoltea(ă / din partea de sus acoloanei de )ematii, considerând aceste eritrocite drepttinereB un alt procent de / din coloana de )ematii,

recoltată începând de la stratul inferior este alcătuit, spunautorii, din )ematii senescente. în alte lucrări se recurge lasepararea )ematiilor în gradient de densitate. 3entru obţinerea unei populaţii omogene de )ematiisenescente s-a apelat şi la alte metode, ba(ate pe ipote(eleconform cărora )ematiile bătrâne au dimensiuni mai micidecât cele tinere sau că )ematiile bătrâne manifestă ungrad superior de fragilitate osmotică. 5xistă şi convingereacă )ematiile bătrâne au o densitate mai mică de sarcininegative la suprafaţă, fapt care ar permite separarea lor cuautorul electrofore(ei "@artos( et al., +C/:#. Zi corectitudinea acestor metode este pusă la îndoială deun număr tot mai mare de autori. în plus, pre(enţa printre)ematii în proporţii variate şi insu%cient preci(ate areticulocitelor, care sunt foarte deosebite din multe puncte



de vedere de eritrocitele mature, ridică numeroase problemede interpretare a re(ultatelor experimentale.

$ig. 20- urba supravieţuirii în timp a )ematiilor de om "A#,şoarece "@# şi porc "#. 3e ordonată este trecut procentul"sau fracţiunea# supravieţuitorilor iar pe abscisă este trecutăvârsta în (ile a )ematiilor



$ig. 2 - 1epre(entare sc)ematică ametodei de obţinere a )ematiilor senescente prin transfu(iirepetate

5xistă, însă, o metodă de concentrare a )ematiilor

senescente in vivo, care cu greu poate % atacată din punctde vedere logic. 5ste vorba de metoda )ipertransfu(iilor saua transfu(iilor repetate "%gura 2#. 3rin această metodă se bloc)ea(ă eritropoie(a laşobolanii ce alcătuiesc un anumit lot şi se recoltea(ă sângede la umătate din animalele acestui lot pentru a % inectat lacealaltă umătate. Apoi, sângele recoltat de la umătate din

animalele noului lot re(ultat este inectat la cealaltă umătate etc. până ce se aunge la un singur şobolan însângele căruia vor exista numai )ematii senescente a cărorvârstă va putea % uşor cunoscută "Xan(oni et al. +C<+#. Dacăse acceptă că aceste )ematii sunt, într-adevăr, senescente,atunci faptul că densitatea lor nu este în toate ca(urile maimare decât cea socotită normală "'orrison et al., +C/8# este

încă un argument al celor care contestă semnul egalităţii pus între )ematiile bătrâne şi )ematiile cu densitate crescută. ?oate cele de mai sus se referă la studiul senescenţei

eritrocitelor in vivo. 5ste posibil, însă ca )ematiile să îmbătrânească in vitro, în timp ce sunt stocate în vedereatransfu(iei sângelui. 5xistă dove(i că )ematiile îmbătrânesc

în sângele conservat într-un mod asemănător celui ce are locin vivo. De exemplu, XreenFalt \ DumasFala "+C//#constată că microve(icularea )ematiilor are loc atât in vivo



cât şi in vitroB sunt, însă, necesare mai multe probe care săpreci(e(e până la ce limite senescenţa )ematiilor in vitropoate % considerată identică cu cea in vivo.

M$ifc2&i *#%#*c#%!# "# #&i!&ci!#&. în cele ce

urmea(ă vor % pre(entate principalele deosebiri constatateexperimental între )ematiile dense şi cele mai puţin dense,evitând intenţionat formulări care să se refere la deosebiriledintre )ematiile bătrâne şi cele tinere. a# 1educerea concentraţiei intracelulare a ionilor depotasiu "Astrup, +C<:B o)en et al., +C<#, explicabilă princreşterea permeabilităţii membranei eritrocitare pentruacest cationB un număr mai mic de ioni de potasiu înseamnăşi o cantitate mai mică de apă intracelularăB

b# Deformabilitate mai mică a )ematiei ca urmare a

concentraţiei crescute de )emoglobină "Nas) et al.,+C/8#dar şi ca o consecinţă a modi%cărilor senescente alecitosc)eletului şi a scăderii elasticităţii membranei "@osc) etal., +CC:#B c# Declin metabolic al )ematiei, soldat cu reducereaconcentraţiei de A?3 şi având drept principale consecinţemicşorarea e%cienţei pompelor care elimină ionii intracelularide natriu şi de calciu ">eaman et al., +C/#. reştereaconcentraţiei intracelulare de calciu reali(ea(ă, prin efectul

Xardos "Xardos, +C0C#, creşterea permeabilităţii membraneipentru potasiu iar prin interacţiunea cu proteinelecitosc)eletale, poate duce la rigidi(area citosc)eletuluieritrocitar. Unii autori a%rmă, însă, că, dimpotrivă,concentraţia intracelulară de A?3 creşte cu <0 la )ematiilea!ate la numai + (ile de data morţii lor pre(umate. Astfel,>u(ui \ Dale "+C//# recoltea(ă )ematii de iepure, asocia(ăpe cale c)imică biotin pe suprafaţa lor şi le reinectea(ăpentru a le recolta după de (ile şi a le concentra cuavidină "pentru care )ematiile manifestă o mare a%nitate#.3e lângă re(ultatele referitoare la creşterea concentraţiei deA?3, autorii mai constată că activitatea glicolitică în )ematiinu varia(ă cu vârsta, la fel ca şi concentraţia glutationului şia 2,8-difosfogliceratului. d# 'odi%cări la nivelul suprafeţei celulare "printre carecele mai des menţionate sunt pierderea de acid sialic# şi



consecinţele acestora. >e ştie că acidul sialic este legat de oglicoproteină "glicoforina# şi că, prin multitudinea grupărilordisociabile, oferă celulei o densitate mare de sarcini electricesuper%ciale negative. 3ierderea cu vârsta a acidului sialic ar

duce la micşorarea densităţii sarcinilor negative de lasuprafaţa )ematiei "deşi @artos( et al., +CC8, nu au depistatvreo reducere cu vârsta a densităţii de sarcină la )ematiilede iepure# şi ar permite, astfel, fagocitelor să se apropiedecisiv de )ematiile lipsite acum de forţa de respingereelectrostatică. =niţial s-a considerat că mobilitateaelectroforetică a )ematiilor este mai mică la )ematiile dense,pentru ca, ulterior, acest fapt să %e desminţit ">eaman et al.,+C<<#, deşi, mult mai recent, Danon \ 'ariovsO "+C//#,prin marcarea sarcinilor negative cu particule cationice,

con%rmă scăderea densităţii acestor sarcini. 5ste posibil careducerea cantităţii de acid sialic "care este reală# să sedatore(e reducerii suprafeţii totale a membranei eritrocitelordense, deoarece scăderea acidului sialic este, procentual, deacelaşi ordin de mărime cu cea a fosfolipidelor. 5ste posibil,totuşi, ca acidul sialic să se desprindă de pe o suprafaţă acărei arie nu se reduceB XutoFsi et al. "+CC+# menţionea(ă,c)iar, şi căile prin care se reali(ea(ă pierderea de acid sialic,şi anume, %e prin intermediul unor ve(icule ce conţin

sialoglicoproteine, %e ca acid sialic liber desprins deglicoforina ce rămâne pe suprafaţa membranei. 3e de altăparte, înlăturarea arti%cială a acidului sialic de pe suprafaţaeritrocitelor de iepure duce, într-adevăr, la sec)estrarea)ematiilor respective dar maniera în care )ematiiledesialicate sunt îndepărtate din circulaţie diferă de cea încare dispar )ematiile dense "@alduini et al., +C/+#. 'odi%cările menţionate mai sus se reali(ea(ă treptat, pemăsură ce )ematia înaintea(ă în vârstă. au(ele primare aleacestor modi%cări sunt, după părerea unor autori, legate decreşterea vulnerabilităţii la protea(e a proteinelor din banda8 şi, după alţi autori, de efectele oxidante ale oxigenuluitransportat de )ematii şi, mai ales ale speciilor reactive deoxigen ce îşi fac apariţia ca produşi secundari aimetabolismului celular.



5ste probabil că le(iunile oxidative care apar în )ematiiledense se explică şi prin diminuarea activităţii en(imelor ceasigură apărarea antioxidantă "superoxid-dismuta(a,glutation-peroxida(a, gluco(o--fosfat-de)idrogena(a,

glutation-reducta(a etc.#, c)iar dacă 3iccinini et al. "+CC0#a%rmă că starea de oxidare a proteinelor membranare nu sesc)imbă cu vârsta, la fel ca şi concentraţia de glutationredus "totuşi, glutationul total scade cu vârsta iarconcentraţia relativă a glutationului disul%d creşte#. u timpul, nivelul met)emoglobinei ca şi cel al)emicromului "un produs %nal al )emoglobinei oxidate#cresc. 5insele et al. "+C/<# incubea(ă )ematiile de om, timpde câteva (ile, cu gluco(ă în concentraţie de 2 m' şiconstată apariţia met)emoglobinei, scăderea activităţii

en(imelor glicolitice şi antioxidante şi eliberarea de etan şibutan, considerată, la fel ca şi scăderea nivelului aci(ilorgraşi polinesaturaţi, ca un semn al peroxidării lipidice.

&n )ematie îşi fac apariţia pigmenţii !uorescenţi de tipullipofuscinei, iar numărul de legături transversale dintremoleculele de spectrină creşte. 97onnel \ >Fisloci "+C/8#a%rmă că are loc o scădere a activităţii en(imatice aspectrin-ina(ei în )ematiile dense. 'ai exact, spectrin-ina(a i(olată din )ematiile dense este de + ori mai puţin

e%cace în interacţiunea sa cu spectrina i(olată din )ematiiledense, comparativ cu acţiunea spectrin-ina(ei i(olate din)ematiile mai puţin dense. ele două tipuri de spectrin-ina(ă au, însă, o e%cienţă egală in interacţiunea lor cuspectrina i(olată din )ematiile cu densitate mică. reşterea gradului de asociere a )emoglobinei cumembrana eritrocitară a fost considerată drept o posibilăcau(ă a senescenţei )ematiilor. 9xidarea )emoglobinei şiapariţia )emicromului facilitea(ă formarea celui mai agresivradical liber "oxidrilul neutru#B dacă acest radical liber apare

în imediata vecinătate a membranei "ca urmare a alipirii)emoglobinei de membrană#, probabilitatea unui atac maie%cient asupra fosfolipidelor membranare este mai mare.

itosc)eletul este şi el implicat în senescenţa )ematiilorBun indiciu este faptul că în )ematiile )emoglobinopate"Hsicle cellsI#, apar grăme(i de anirină şi glicoforină.



Numărul grupărilor carboxilice ale proteinelor din banda2.+ şi :.+, grupări care sunt esteri%cate de metioninamarcată radioactiv este mai mare în )ematiile dense"Xalletti et al., +C/8#. Are loc, de asemenea, o sporire a

numărului de re(iduri de acid aspartic în con%guraţiadextrogiră, ca urmare a unui proces de racemi(are a *-aspartatului "@runauer \ lare, +C/#. >e pare că i(omeruldextrogir al acidului aspartic este un acceptor mai bunpentru grupările metil "lare, +C/0#. *oFenson \ lare "+C//# aprecia(ă că re(idurile aspartilşi asparginil se numără printre cele mai vulnerabile ţinte aleproteinelor, putând % atacaţi prin deamidare, i(omeri(are şiracemi(are. Aspartilul D şi *, ca şi i(oaspartilul D şi * suntţinte pentru reacţia de esteri%care a metilului.

M"&c3#&i $# *#%#*c#%/2 "i 3#'"!ii&. 'odi%cările ceapar la nivelul suprafeţei )ematiilor au valoare de semnalpentru fagocite "monocite şi macrofage#. Unii cercetători"Amino`, +C/+# cred, c)iar, că desprinderea acidului sialic depe suprafaţa eritrocitelor poate % semnalul aşteptat defagocite pentru atacarea globulelor roşii. Desprindereare(idurilor de acid sialic de glicoforină ar duce la demascareaantigenului ?)omsen-$riedenreic) care are în componenţa sastructuri de tip _-galacto(il "Alderman et al., +C/+#. Amino`

"+C//# a%rmă că desialicarea glicoforinei expune di(a)aridulgalaco(ă-_"+,8#N-acetilgalacto(amină , di(a)arid care esterecunoscut de celulele sistemului reticuloendotelial. Alţi autori cred că semnalul de atac al fagocitelor este dat

în urma glicosilării neen(imatice a proteinelor membranare"Klasara et al., +C/2#. 'ulţi cercetători atribuie sfârşitul )ematiilor unor procesede natură imunologică iniţiate de apariţia unor antigeni pesuprafaţa )ematiilor, urmată de producerea unor anticorpi şide interacţiunea antigen-anticorp. @eutler "+C//# identi%căceasul biologic care controlea(ă distrugerea )ematiilorprintr-un neoantigen ce îşi face apariţia pe suprafaţamembranei eritrocitare. &ntr-adevăr, )ematiile dense au mai multe molecule deanticorpi ataşate pe suprafaţa lor decât )ematiile mai puţin



dense, c)iar dacă numărul acestor molecule nu depăşeştecâteva sute. Anticorpii interacţionea(ă cu proteine din banda 8 sau,mai precis, cu polipeptide mai mici ce derivă din acestea şi

care sunt depistate numai la )ematiile dense "JaO, +C/:#. =n+C//, JaO et al. a%rmă că degradarea proteinelor bandei 8,mai curând decât agregarea lor, este evenimentul careiniţia(ă senescenţa )ematiilor. 3referinţa anticorpilor se orientea(ă şi pentrucarbo)idraţii de tipul galacto(ei sau pentru cei care austructură de -galacto(il. >c)lepper->c)afer \ Jolb-@ac)ofen"+C//# constată că )ematiile senescente sunt recunoscutede lecitinele )epatice şi de autoanticorpi datorită expuneriiunor diferite re(iduri de (a)aride sau a unor diverse

aranamente de glicani.Kinovată de pieirea )ematiilor ar % şi imunoglobulina X

"=gX# din ser care are tendinţa de a se ataşa de )ematiiledense "@osman \ JaO, +C//#. >)ino(ua "+CC:# se referă laopsoni(area receptorilor pentru fagocite de cătreautoanticorpi alcătuiţi din imunoglobulina X. Du." *#'%ifc"/i# " *#%#*c#%/#i #&i!&ci!"&#.>enescenţa )ematiilor are o dublă semni%caţie. 5a poate %raportată la vârsta )ematiei dar şi la vârsta celui de la care

au fost recoltate )ematiile. >e constată că durata de viaţă a )ematiilor prelevate dela animalele senescente este aproximativ umătate dindurata de viaţă a )ematiilor animalelor tinere. Acest fapt afost constatat în ca(ul şoarecilor "Abra)am et al., +C</#,şobolanilor "Xlass et al., +C/8#, iepurelui "Komel \ 3latt,+C/+# precum şi la om "JosoFer, +CC8#. *ongevitatească(ută a )ematiilor vârstnicilor se explică atât prin calitateainferioară a materialului biologic din care este alcătuiteritrocitul cât şi prin calitatea inferioară a mediului în caretrăiesc )ematiile. $actorii extracelulari pot modi%casubstanţial durata medie de viaţă a )ematiilor. *andaF"+C//# arată că durata de viaţă a eritrocitelor creşte cu +-+0 în condiţiile reducerii temperaturii, ca urmare a)ibernării sau în urma )ipo%(ectomiei, tiroidectomiei sau



splenectomieiB tratamentul cu tiroxină, în sc)imb, estecapabil să accelere(e cu +0 senescenţa )ematiilor. Eematiile vârstnicilor conţin cantităţi mai mici deglutation, de glutation reducta(ă şi de superoxid dismuta(ă

"Abra)am et al., +C</#. Durata mai mică a vieţii acestor)ematii s-ar explica şi prin capacitatea scă(ută de apărareantioxidantă. u toate acestea, activitatea peroxida(ică, îngeneral, şi cea a glutation-peroxida(ei, în particular, suntcrescute în ca(ul eritrocitelor vârstnicilor. 'agnani et al."+C//# constată că durata de viaţă a )ematiilor şoarecilor învârstă de 2 luni este de +2 (ile iar în ca(ul şoarecilor de 2ani, durata de viaţă scade la / (ile. Aceste valori nu sesc)imbă dacă )ematiile animalelor vârstnice sunt inectatela animale tinere şi invers. 3aradoxal, bătrânii dispun de o

populaţie cronologic mai tânără de )ematii. Eexoc)ina(a,gluco(o--fosfat de)idrogena(a şi piruvat-ina(a au activităţimai mari la vârstnici. >e pare că vârstnicii compensea(ăscăderea longevităţii )ematiilor lor printr-un nivel crescut deeritrotopoie(ă.

Aşa cum a%rmă 'argaret lar "lar, +C//#, este foarteprobabil că senescenţa eritrocitului nu este re(ultatul unuisingur proces ci se reali(ea(ă simultan pe mai multe căi,astfel încât c)iar dacă unul din mecanisme este blocat, alte

mecanisme asigură mersul )ematiei către senescenţă şidistrugere, mascând contribuţia eventualului mecanismblocat. Durata mai mică a vieţii eritrocitului în comparaţie culongevitatea altor celule sangvine "limfocitul trăieşte ani de(ile# se explică, probabil, prin caracterul toxic al încărcăturiipe care o transportă eritrocitul. Jurata et al. "+CC8# auobservat că durata de viaţă a )ematiilor aparţinânddiferitelor specii de mamifere se corelea(ă po(itiv cu nivelulsuperoxid-dismuta(ei, al glutation-peroxida(ei şi alglutationului redus. Eomeosta(ia reali(ată printr-oeritropoie(ă susţinută se poate dovedi mai avantaoasăorganismului decât elaborarea şi menţinerea unor sistemesupradimensionate de apărare antioxidantă iar evoluţia, prinprocesele de selecţie naturală, a ţinut, poate, seama deacest aspect "lar, +C//#.



apitolul /

TEORII PRIVIND CAUZELE PRIMARE ALE SENESCENŢEI

unoscutul gerontolog *eonard EaO!ic, întemeietorulcitogerontologiei, scria într-una din lucrările sale "+C/8#473robabil că nu există un alt domeniu al cercetării biologicecare să permită elaborarea unui număr atât de mare deteorii, cum este ştiinţa gerontologiei. Această situaţie seexplică atât prin insu%cienţa datelor privind procesul de

îmbătrânire cât şi prin faptul că modi%cările ce survin pemăsura trecerii timpului afectea(ă toate sistemele biologicela toate nivelele, începând cu cel molecular şi sfârşind cu celal întregului organism. 5ste, de aceea, relativ uşor săconstruieşti o teorie a îmbătrânirii ba(ată pe anali(a la nivel

molecular, celular, tisular etc. a unei anumite diminuări întimp a performanţelor funcţionale ale vreunui sistembiologic. 3rincipala întrebare va % întotdeauna următoarea4este modi%carea incriminată cu adevărat o cau(ă primară a

îmbătrânirii sau este doar re(ultatul unor sc)imbări care auavut loc la un nivel mai fundamental 67 >au, aşa cum scrie'edvedev "+CC# 7onstatăm, de pildă, că nivelulinterconectării proteinelor creşte cu vârsta, dar oare de ce se

întâmplă acest lucru 6 >e acumulea(ă tot mai multe en(ime

inactive, dar de ce sunt inactivate aceste en(ime6onstatăm că au loc numeroase sc)imbări bioc)imice, darde ce au loc aceste sc)imbări6 Zi de ce aceste sc)imbări auloc doar în celulele somatice şi nu şi în cele germinale, caresunt capabile să treacă nealterate de la o generaţie la alta 6 7

C"*ifc"&#" !#&ii& (&i,i%$ c"u0## *#%#*c#%/#i



onstatând abundenţa teoriilor gerontologice apărute înliteratura de specialitate, 'edvedev "+CC# estimea(ănumărul acestora la circa 8, observând, totodată, căaproape %ecare descoperire importantă din domeniul

biologiei moleculare sau celulare a fost urmată de apariţiaunor noi teorii ale îmbătrânirii sau a unor noi versiuni alevec)ilor teorii. &nainte de a anali(a principalele teorii privind cau(eleprimare ale senescenţei, este bine ca eventualului cititor alacestei cărţi să i se pre(inte un tablou global al celoraproximativ 8 de teorii, aşa cum încearcă să le clasi%ce'edvedev. +. T#&ii "# (&1&"'2&ii 1#%#!ic# A. Ipoteza programului activ morfogenetic - care

declanşea(ă moartea animalului la scurt timp după înc)eierea actului de reproducere "la specii cum

sunt somonul, şoarecele marsupial etc.# sau lapuţin timp după anumite modi%cări ale

proprietăţilor mediului ambiant "scurtarea (ilei,uscăciune etc.#

@. Ipoteza programului de sinucidere postreproductivă - cel mai adesea prin nealimentare"unele

insecte, nematode etc.# . Ipoteza îmbătrânirii pasive morfogenetice -ipote(a îmbătrânirii ca o continuare adiferenţierii, ca o supradiferenţiere sau ca o creştere a

represării genelor -ipote(a îmbătrânirii ca o disdiferenţiere cudispariţia represării genelor şi disreglarea

transcripţiei secvenţiale -ipote(a îmbătrânirii ca efect al represieiincomplete a programului de desvoltare D. Ipoteza existenţei unor gene specice saunespecice ale senescenţei -ipote(a de(ec)ilibrului între acţiunea genelormutatoare şi antimutatoare -ipote(a acţiunii tardive a unor gene pleiotrope



-ipote(a sinte(ei programate a unor in)ibitorimitotici sau a unor in)ibitori ai transcripţiei şi

translaţiei -ipote(a unor mutaţii care accelerea(ă

îmbătrânirea "teorii inspirate din sindroamele de îmbătrânire prematură la om# 5. Ipoteza existenţei unor gene specice alelongevităţii

-ipote(e ba(ate pe identi%carea unor gene ceprelungesc viaţa unor eucariote inferioare -ipote(e ce explică longevitatea superioară aomului faţă de cea a primatelor prin cele doar câteva gene în plus ce apar la om în decursulevoluţiei

-ipote(e având ca punct de plecare identi%careagenelor longevităţii la mamifere cu autorul

selecţiei prin )ibridi(are -ipote(a existenţei unor programe genetice decorecţie care se declanşea(ă numai în celulele

germinale şi nu în cele somatice $. Ipoteze privind existenţa unor ceasuri biologice -ipote(a existenţei genelor temporale, ipote(apierderii treptate a organi(ării temporale, ipote(e

ba(ate pe relaţii între senescenţă şi bioritmuri -ipote(a endotomiei "scurtării ADN în timpuldivi(iunii# şi a marginotomiei ADN în celulele

postmitotice -ipote(a metilării secvenţelor repetitive ale ADN -ipote(a potenţialului limitat al divi(iunii celulare -ipote(a 7capitulării7 celulare -ipote(e privind centrii neuroendocrini )ipotalamici 2. T#&ii "# #0iu%i& (&i'"&# -ipote(a u(urii prin funcţionare -ipote(a autointoxicării -ipote(a sufocării prin produse de deşeu -ipote(a calci%laxiei -ipote(a diminuării gradului de coordonare întrecăile metabolice -ipote(a erorilor în sinte(a proteică



-ipote(a efectelor secundare ale metaboliţilorintermediari -ipote(a efectelor secundare ale pierderiiprotea(elor li(o(omale şi ale ADN-a(elor

-teoria radicalilor liberi -teoria microşocurilor termice -teoria mutaţiilor somatice -teoria entropică -teoria acumulării deuteriului -teoria acumulării i(omerilor unor metaboliţi -teoria acumulării ionilor metalici -teoria efectelor senectogene ale radiaţiilor -teoria le(iunilor prin stress 8. T#&ii ."0"!# (# "%"i0" '"%i4#*!2&i&

*#%#*c#%/#i " %i,# '#cu"&: c#u"& )i &1"%ic A. Teorii ale stabilizării structurale şi aleinterconectării macromoleculelor -ipote(e ba(ate pe creşterea numărului de legăturiintercatenare "Hcross-linsI# în colagen, aci(i

nucleici, complexe cromatinice şi în alteagregate macromoleculare, creşterea numărului de

punţi disul%dice -ipote(e ba(ate pe stabili(area şi insolubili(area

proteinelor structurale intercelulare @. Teorii bazate pe unele modicări calitative ale proteinelor din cauze post-translaţionale -ipote(a demetilării progresive a proteinelor -ipote(a deaminării re(idurilor de glutamină şiasparagină ale proteinelor -ipote(a inactivării en(imelor prin modi%căriconformaţionale -ipote(a scăderii gradului de acetilare şi fosforilarea proteinelor cromatinice . Teorii bazate pe schimbări cantitative ale

proteinelor -ipote(a pierderii unor en(ime de neînlocuit -ipote(a creşterii relative a concentraţiei deproteine metaplastice ce nu pot % reînoite



D. Teorii bazate pe modicări în biosinteza proteinelor -teoria acumulării treptate de erori -teoria catastrofei erorilor

5. Teorii bazate pe modicări ale structurii acizilor nucleici -rupturi de lanţ ADN -scăderea nivelului metilării ADN -acumulare de ioni metalici legaţi de ADN -modi%cări în procesarea ADN :. T#&ii #,u/i%i*!# A. Teorii ale ratei trăirii Hrate of livingI ! -ipote(e ba(ate pe corelaţia inversă dintre duratade viaţă şi raportul rată metabolică ;unitate de

creştere -ipote(e ba(ate pe corelaţia inversă între regimultermic şi durata de viaţă la poiiloterme -ipote(e ba(ate pe efectul longeviv al )ibernării, alstării de stupor şi al restricţiei alimentare @. Teorii bazate pe corelaţii între rata creşterii şi rata îmbătrânirii -o perioadă mai lungă a creşterii "naturală sauprovocată# determină o creştere a duratei de viaţă

. Teorii bazate pe corelaţia dintre duratadezvoltării şi rata îmbătrânirii -o perioadă mai lungă de de(voltare şi dematuri(are necesită o viaţă mai lungă pentru a permite

reproducerea D. Teorii bazate pe corelaţii între dimensiunileorganismului şi durata de viaţă -corelaţie po(itivă între greutatea corporală şidurata de viaţă la speciile de mamifere -corelaţie po(itivă între dimensiunea creierului şidurata vieţii -corelaţii po(itive între dimensiunile şi longevitateaarborilor 5. Teorii bazate pe corelaţiile dintre unelemodicări la nivel molecular şi durata vieţii



-%delitate superioară în sinte(a macromoleculelorşi în mecanismele de reparare la speciile

longevive şi la celulele din linia germinală $. Teorii bazate pe corelaţiile dintre unele

modicări la nivel genetic şi rata îmbătrânirii -ipote(e ce pleacă de la proporţionalitatea dintrerata mutaţiilor somatice şi rata îmbătrânirii -ipote(e ba(ate pe redundanţa sporită a genelorvitale la speciile longevive -ipote(e ba(ate pe corelaţia po(itivă întredimensiunile genomului şi longevitate -teorii ale unor gene de asigurare de viaţă "Hlifeassurance genesI# -ipote(a numărului mai mare de gene bene%ce la

speciile longevive X. Teorii bazate pe corelaţiile dintre unelemodicări la nivel celular şi longevitate -ipote(e sugerate de faptul că poliploidi(areacreşte durata vieţii la celulele diferenţiate -ipote(e ba(ate pe faptul că niveluri mai mari aleen(imelor detoxi%ante şi antioxidante precum şi

ale unor compuşi antioxidanţi cresc duratade viaţă

E. Teorii bazate pe corelaţiile dintre performanţele de regenerare tisulară sau de proliferare celulară şi durata de viaţă -ipote(e ba(ate pe faptul că speciile cu duratăfoarte mică de viaţă cuprind organisme care, în fa(a

adultă, au în alcătuirea lor doar celule post-mitotice, incapabile de divi(iune "insecte,

nematode etc.#-ipote(e ba(ate pe faptul că la speciile longevive

activităţile unor ţesuturi şi organe se suprapunparţial "redundanţă#

-teorii ale somei sacri%cabile "disposable soma#privind întreruperea sau anularea proceselor

reparatorii pentru economisirea energieinecesare reproducerii



-ipote(e ba(ate pe capacitatea mai mare deproliferare a celulelor stem la speciile

0. T#&ii "# +'.2!&9%i&ii: ,"".i# %u'"i (#%!&u"%u'i!# /#*u!u&i

-teoria colesterolului în aterosclero(ă -teoria modi%cării proteinelor în îmbătrânireacristalinului -teorii ale îmbătrânirii eritrocitelor -teorii ale u(urii dinţilor . M$## f0ic-'"!#'"!ic# "# +'.2!&9%i&ii -descriu aspecte legate de vârstă ale mortalităţii,ale efectelor radiaţiilor, aspecte cibernetice etc. <. T#&ii u%ifc"!"&# -încearcă să combine elemente din diferite grupuri

de teoriiB se ba(ea(ă, îndeosebi, pe considerente teoretice "de exemplu, aşa numita7netFor t)eorO of aging7 elaborată de JoFald

\ JirFood în +CC: care îmbină teoria erorilor cuteoria radicalilor liberi#

&n opinia maorităţii gerontologilor, senescenţa este,foarte probabil, un fenomen multicau(al şi multifactorial, lareali(area căruia participă numeroase mecanisme bio%(ice,

bioc)imice şi biologice. 5ste greu de admis "se crede# că arputea exista o cau(ă primară unică a senescenţei. $iecare tip de celulă, ţesut, organ sau organism arepropria sa traiectorie a îmbătrânirii. um este şi %resc,procesele senescente celulare stau la ba(a fenomenuluiglobal al îmbătrânirii, dar ele alcătuiesc, totodată,elementele componente ale unei reţele interactive ierar)icsuperioară a cărei integritate morfo-funcţională sedeteriorea(ă cu timpul. 5xistă, deci, procese de senescenţăcare afectea(ă sisteme de diferite grade ierar)ice. Aşa cuma%rmă ristofalo et al. "+CC:#, îmbătrânirea trebuie studiatăca parte a unui întreg dar înţeleasă ca sumă a părţilor. ?oussaint \ 1emacle "+CC:# încearcă să clasi%ce teoriile

îmbătrânirii utili(ând criteriul logic al di)otomiilor genetic;mediu ambiant sau deterministic; stoc)astic.



9 clasi%care a teoriilor senescenţei care pune accentul peidenti%carea cau(elor primare ale îmbătrânirii poate utili(adrept principal criteriu &i1i%#" 1#%#!ic2 sau %%1#%#!ic2" (&c#*uui $# +'.2!&9%i&#.

?eoriile conform cărora îmbătrânirea este programatăgenetic, atât în ceea ce priveşte momentul declanşării ei câtşi în ceea ce priveşte desfăşurarea propriu (isă a proceselorsenescente, pot % numite teorii genetice. 5le diferă esenţialde toate celelalte teorii care aprecia(ă că îmbătrânirea estere(ultatul unor cau(e %(ico-c)imice primare inevitabile şiuniversale, programele genetice reuşind doar să întâr(ie, înlimita posibilităţilor mecanismelor de apărare pe care leproiectea(ă, ritmul în care avansea(ă senescenţa către%nalul cunoscut.

T#&ii 1#%#!ic# "# *#%#*c#%/#i 5ste neîndoielnic faptul că multe dintre fenomenele caresurvin pe măsura înaintării în vârstă a organismelor,fenomene cum sunt creşterea şi de(voltarea, pubertatea şimenopau(a etc., sunt declanşate şi controlate pe ba(a unorseturi precise de informaţii stocate în aci(ii nucleici. Linând seama de imensa capacitate de stocareinformaţională a moleculei de ADN, nu poate % exclusăipote(a conform căreia şi procesele senescente sunt

plani%cate a avea loc, atât la nivelul celulelor şi alstructurilor extracelulare cât şi la cel al structurilorpluricelulare, exact în acele momente care le asigură osuccesiune corectă şi o coordonare precisă. elulele şi organismele pluricelulare dispun cu certitudinede mecanisme care generea(ă bioritmuri şi sunt dotate cu7ceasuri biologice7 capabile să măsoare curgerea timpului şisă declanşe(e la momente potrivite procese biologicespeci%ce. >e cunoaşte, de exemplu, faptul că ritmul circadianal muştelor Drosophila melanogaster diferă de la uniimutanţi la alţii, existând c)iar linii lipsite de acest bioritm. Aufost dea identi%cate locusurile unde sunt plasate genelecare controlea(ă bioritmul circadian al acestor muşte. >e ştie că unele organe, cum sunt timusul sau glandapineală, pot uca rolul de ceasornice biologice. *esniov \3ierpaoli "+CC:# înlocuiesc glanda pineală a şoarecilor



bătrâni cu glandă pineală prelevată de la şoareci tineri,obţinând o prelungire semni%cativă a vieţii primitorilor.9peraţia inversă conduce la scurtarea vieţii şoarecilor tinericare au primit glandă pineală de la vârstnici.

Ra(Finsi "citat în 1.*.1usting, +CC2# susţine că în celuleleumane se pot exprima gene foarte asemănătoare celoridenti%cate la organisme inferioare "cum este Saccharomicescerevisiae#, care pot prelungi durata de viaţă. Anali(a genetică a fenomenelor senescente a auns lamaturitate în ultimii (ece ani, odată cu obţinerea liniilorlongevive de Drosophila melanogaster şi Caenorhabditiselegans. încercările de a identi%ca gena responsabilă pentrumutaţia cu efect longeviv la Drosophila au eşuat,deocamdată, probabil datorită manierii sexuate de

reproducere a acestor insecte. în sc)imb, la Caenorhabditiselegans se ştie că o anumită mutaţie la nivelul genei age-+creşte durata de viaţă cu <. 1e(ultă, deci, că gena age-+este implicată în senescenţa organismului. Această genă sea!ă pe cromosomul +, bine delimitată de o altă genă, fer-+0,implicată în fertilitate, fără ca între ele să existe vreo relaţie"contrar celor susţinute de unii gerontologi#. 5ste mai presus de orice îndoială faptul că există genemutante care au darul de a induce prelungirea vieţii.

Aceasta, însă, nu înseamnă de loc că în pre(ent dispunem deinformaţii privind existenţa unor gene capabile să elimine întotalitate sau, cel puţin într-o măsură importantă, fenomenulsenescenţei. Dacă asemenea gene ar % apărut cândva, din

întâmplare, la vreun organism, ele ar % avut toate şansele să%e reţinute prin selecţie naturală iar astă(i ar avea orăspândire sesi(abilă, ceea ce nu se întâmplă. ?rebuie subliniat faptul că nu de puţine ori se uită căfenomenul propriu (is al îmbătrânirii biologice necesită otratare distinctă şi independentă de cea prin care suntabordate aspecte particulare ale senescenţei "cum suntritmul îmbătrânirii şi durata medie şi maximă a vieţiidiferitelor organisme sau structuri biologice#. &n ceea ce priveşte genele identi%cate ca %ind capabile să

încetinească ritmul îmbătrânirii, mai toate s-au dovedit a %gene care coordonea(ă procesele de apărare biologică faţă



de diverse forme ale presiunii timpului. el mai adesea estevorba de gene a căror expresie se manifestă prin creştereanivelului en(imelor antioxidante ce conferă o protecţiesporită împotriva atacului radicalior liberi, repre(entaţi de

speciile reactive de oxigen. &n alte ca(uri, aşa (isele gene ale longevităţii suntrăspun(ătoare, în fapt, de anumite defecte care, într-un felsau altul, împiedică organismul să se alimente(e normal.Astfel, genele vinovate de parali(ia parţială a tubului digestival unor viermi sau de diminuarea c)emotaxisului acestorasupun animalul la un regim de restricţie alimentară printreale cărui efecte se numără, după cum se ştie, şi osubstanţială creştere a duratei vieţii. 'aoritatea argumentelor aduse în favoarea teoriei

genetice se ba(ea(ă pe remarcabila constanţă a durateimaxime de viaţă caracteristică unei anumite specii şi pevalorile extrem de diferite ale acestei durate la speciidiferite. >e ştie, de exemplu, că la mamifere raportul dintrecea mai mică şi cea mai mare durată maximă de viaţă laspecii diferite este de +;8 . >e ştie, de asemenea, că înăuntrul aceleiaşi specii, duratade viaţă depinde semni%cativ de sex, cel mai adesealongevitatea repre(entantelor sexului feminin %ind

superioară. în sfârşit, se ştie că ereditatea oacă un rolimportant în stabilirea duratei vieţii indivi(ilor, fapt de careţin seama toate companiile de asigurare. >peranţa de viaţă aunui individ ai cărui părinţi au murit prematur din cau(eneaccidentale este mai mică decât cea a descendenţilorunor părinţi longevivi "Jollman \ >ander +C:/, citaţi în1ostein, +C<:#. =ntervalul care separă datele la care mor doi gemeniumani univitelini este în medie de : ani în ca(ul fraţilor şi denumai 2 ani pentru surori, şi aceasta c)iar atunci cândgemenii au trăit în localităţi diferite şi în condiţii de viaţădiferite. Alte argumente aduse în favoarea teoriilor genetice ale

îmbătrânirii se ba(ea(ă pe datele oferite de evoluţia post-reproductivă a unor organisme aparţinând câtorva specii,organisme care după îndeplinirea obligaţiei de a se



reproduce intră într-un declin general şi abrupt care leconduce repede la moarte. 5xistă insecte la care tran(iţia de la stadiul larvar la celadult se face în asemenea mod încât adulţii nu se mai pot

)răni deoarece, pur şi simplu, nu mai sunt dotaţi cu aparatbucal "ca(ul unor !uturi# sau cu alte organe necesarealimentaţiei "ca(ul viermelui $ombi( mori#. *a alte specii sedeclanşea(ă procese legate de secreţii )ormonale sau deapărare imunitară, aşa cum se întâmplă la somon, laşoarecele australian sau la alte animale care se reproducdoar odată în viaţă, procese care grăbesc sfârşitulorganismelor care şi-au îndeplinit misiunea de a-şi perpetuaspecia. 5ste demn de reţinut că, dacă aceste animale sunt

împiedicate să se reproducă, ele îşi continuă viaţa,

îmbătrânind odată cu trecerea timpului şi amânându-şi cu obună bucată de vreme pieirea.

Nu trebuie omis nici faptul că genomul conţine seturi deinformaţii care pot declanşa şi implementa moarteaprogramată a unor celule. Acest proces sinucigaş, numit şiapopto(ă "ve(i capitolul #, este activ şi poate % pus înmişcare nu numai de factori externi, ci şi spontan. 5steadevărat, însă, că apopto(a, frecvent întâlnită în proceselede creştere şi de(voltare, nu pare să aibă prea multe în

comun cu ceea ce se întâmplă în procesele senescente. 3articiparea genomului la declanşarea şi controlulsenescenţei este, indirect, dovedită şi de existenţa unorsindroame care duc la îmbătrânire prematură. 3rintre ele senumără progeria sau sindromul Eutc)inson-Xilford, ale căruisemne apar încă din copilărie, când părul se răreşte şi

încărunţeşte, articulaţiile devin mai puţin mobile iar aspectulexterior al copilului, marcat de (bârcituri, de des)idratareapielii şi de dispariţiei grăsimii subcutanate, devineasemănător celui al unor persoane foarte bătrâne.Eistologic şi biomecanic, arterele unui copil în vârstă de <ani, afectat de progerie, sunt asemănătoare cu cele ale unuibătrân de < de ani. ei mai mulţi asemenea copii mor între< şi +8 ani ca urmare a infarctelor sau a accidentelorcerebrale iar până în pre(ent nu se cunoaşte vreun bolnavcare să % putut depăşi vârsta de 2C de ani. >-ar putea spune



că progeria se caracteri(ea(ă printr-o creştere de circa + oria ritmului mediu de îmbătrânire. u toate acestea, copiiibolnavi de progerie nu manifestă toate semnele debătrâneţeB ei nu fac cataractă şi nici nu regresea(ă pe plan

intelectual şi psi)ic. 'ulţi cercetători, printre care >(amosi etal. "+C/:# aprecia(ă progeria ca pe un model util alsenescenţei, mai cu seamă atunci când se studia(ă rolullipidelor în procesele de îmbătrânire. >indromul Qerner seamănă în multe privinţe cu progeriadar, spre deosebire de aceasta, apare şi se manifestă între+0 şi 2 de ani, iar pacienţii fac frecvent cataractă şi diabet,durata medie de viaţă %ind inferioară cu 2 sau 8 de anifaţă de cea normală. $ibroblaştii recoltaţi de la aceşti bolnavisecretă mai multă %bronectină decât cei prelevaţi de la

oameni sănătoşi "1asoamanantena et al., +CC:#. Zi sindromul DoFn se însoţeşte de semne ale unei

îmbătrâniri prematureB încărunţirea apare mai devreme iar lavârsta de : de ani creierul bolnavilor se aseamănă mult cucel al pacienţilor afectaţi de demenţa senilă, astfel încâtnumai 8 dintre ei depăşesc vârsta de 0 de ani. Un sindrom de îmbătrânire precoce recesivă autosomală,foarte rar întâlnit, este sindromul ocaOne. 97@rien \Xinsberg "+CC:# descriu ca(ul unei fetiţe de : ani, oarbă,

surdă, în greutate de 0,0 g, cu osteoporo(ă şi)ipertensiune, cu întâr(iere mintală şi incapabilă săvorbească.

Zi în rândul animalelor au fost descoperiţi sau au fostcreaţi mutanţi caracteri(aţi printr-un ritm accelerat desenescenţă. Zoarecele cu îmbătrânire accelerată"H>enescence-accelerated mouseI >A'# este un astfel demodel destinat studiului îmbătrânirii "?eramoto et al. +CC:#. ?oate aceste boli, ca şi altele asemănătoare, au o clarădeterminare genetică. >e poate aprecia că dacă existăanomalii genetice "cum sunt cele legate de modi%cărilecantitative şi calitative ale acidului )ialuronic, caracteristiceprogeriei# care duc la accelerarea îmbătrânirii, atunci nu esteexclus, în principiu să poată % produse modi%cări geneticecare să conducă, dimpotrivă, la o încetinire a ratei

îmbătrâniriiB multe speranţe sunt legate de un astfel de



tratament genetic al senescenţei, uitându-se faptul cămutaţii cu re(ultat bene%c în acest sens ar % putut avea loc

în mod natural şi ar % fost selectate în decursul evoluţiei,fapt ce nu pare a se % întâmplat.

>ingurul lucru care re(ultă cu certitudine din toate celemenţionate mai sus este faptul că durata maximă de viaţăeste, într-adevăr, programată geneticB aceasta, însă, nupresupune neapărat existenţa unui ceas biologic care sămăsoare timpul )ără(it a % trăit de un individ şi să deacomen(ile necesare executării unui eventual program desenescenţă existent în genom. 5ste mult mai probabil ca materialele biologice din caresunt construite organismele aparţinând diferitelor specii săre(iste în mod diferit la atacul factorilor care reali(ea(ă

presiunea timpului. u alte cuvinte, ar % posibil, de exemplu,ca %abilitatea colagenului fabricat de nematodulCaenorhabditis elegans "organism care are o viaţă de C deori mai scurtă decât cea a omului# să %e mult mai mică"poate tot de C de ori# decât %abilitatea colagenului uman.5ste deopotrivă posibil ca mecanismele de protecţie

împotriva factorilor %(ico-c)imici de micro-stress să %e de, să(icem, C de ori mai e%ciente la om decât la nematodulmenţionat, tot aşa cum este posibil ca ambele situaţii să %e

reale iar durata maximă de viaţă să %e o re(ultantă aparticipării celor două fenomene la împotrivireaorganismului faţă de presiunea constantă a timpului. >e poate vorbi de coexistenţa unui control genetic activ alratei îmbătrânirii "ba(at pe un program morfogenetic# cu uncontrol genetic pasiv "care se reali(ea(ă prin atribuirea cătreproteine a unor parametri superiori de re(istenţă şidurabilitate faţă de factorii nocivi#. Adepţii teoriei genetice a senescenţei excelea(ă în aaduce argumente teoretice în spriinul convingerilor lor darreuşesc prea puţin să imagine(e vreun mecanism propriu (is,prin care ADN-ul să controle(e senescenţa şi moartea. *i \ Qu "+C/:#, de exemplu, a încercat să de(volte unmodel care descrie acţiunea genelor în procesul dede(voltare, model ba(at pe programarea în timp a intrării înacţiune a diferitelor grupuri de gene. $iecare grup de gene ar



activa următorul grup şi, în acelaşi timp, s-ar autoin)ibadupă ce şi-a îndeplinit misiunea. Activarea şi in)ibiţia genelorsunt privite de autori ca lanţuri de reacţie caracteristicede(voltării. onform modelului enunţat, senescenţa ar %

autoin)ibiţia ultimului grup de gene activate în celulelesomatice. Actualmente, nici un cercetător nu mai susţine existenţaunei gene unice care declanşea(ă şi controlea(ă senescenţa.>usţinătorii teoriei genetice se referă la un grup numeros degene, după unii de ordinul miilor, care ar % implicat în

îmbătrânireB Ro)nson "+C//, citat în 3erlmutter '. \ Eall5.,+CC2# consideră c)iar că maoritatea genelor suntimplicate în stabilirea longevităţii organismelor. >e mai a%rmă că, la un anumit moment stabilit de

programul genetic, genele care ar asigura păstrarea tinereţiisunt reprimate sau copleşite în efectele lor de către genelesenectogene care se activea(ă treptat odată cu înaintarea învârstă. 5xistă, cum era de aşteptat, şi versiunea conform căreiauna şi aceeaşi genă poate avea atât efecte senectogene câtşi efecte de menţinere a tinereţii, dar ceea ce se exprimă dinacea genă diferă în funcţie de vârstă.

T#&ii %%1#%#!ic# "# *#%#*c#%/#i

?eoriile nongenetice exclud posibilitatea declanşăriigenetic controlate a proceselor senescente, fără, însă, anega implicarea indirectă a programului genetic în stabilireaduratei maxime de viaţă a indivi(ilor diferitelor specii. ?eoriile nongenetice iau în consideraţie acele cau(e denatură %(ico-c)imică care pot induce variaţii aleconcentraţiei unor componenţi celulari normali, deteriorareaunor macromolecule sau acumularea unor metaboliţi care numai pot % eliminaţi din celule sau din organism. 5xistă, într-adevăr, numeroşi factori %(ico-c)imici care potataca într-un fel sau altul moleculele şi structurile molecularece alcătuiesc sistemele biologiceB aceşti factori pot devenicau(e primare ale îmbătrânirii numai în condiţiile în careefectele lor dăunătoare persistă în timp, în sensul că nu suntimediat corectate de mecanismele de apărare de caredispun celulele. Acolo unde au loc concomitent procese de



le(are şi de reparare a structurilor biologice, o formulare maipotrivită a unei eventuale cau(e primare a senescenţei artrebui să ia în cosideraţie re(ultanta acestor procese. au(aprimară a senescenţei ar deveni, astfel, eventuala valoare

subunitară a raportului dintre nivelul le(iunilor şi cel alreparării acestora, indiferent dacă este vorba de un exces alfactorilor nocivi sau de o insu%cienţă a proceselor dereparare. Nu trebuie uitat, de asemenea, că în proceselesenescenţei există situaţii în care molecule care nu sunt înnici un fel deteriorate pot provoca disfuncţii celulare prinsimpla reducere sau creştere a numărului lor. în acest ca(,cau(a primară a îmbătrânirii va % aceea care generea(ăalterarea raportului dintre sinte(a şi eliminarea metabolică arespectivelor molecule, aşa dar, cea care conduce la

modi%carea turnoverului acestor substanţe. Numai acolounde nu există mecanisme de reparare sau de eliminare şi

înlocuire a moleculelor le(ate, singur factorul care producele(area acestora ar putea % acceptat drept cau(ă primară a

îmbătrânirii. De asemenea, un factor %(ico-c)imic poate % acceptat cao cau(ă primară ipotetică a senescenţei numai dacă sedovedeşte a % capabil să determine acumularea progresivă

în sistemul afectat a acelor molecule şi structuri moleculare

anormale, identi%cate în sistemele senescente şi inexistente în cele tinere sau, cel puţin, să %e capabil să altere(eproporţiile în care se găsesc anumite componente normaleale celulei, conducând la o distribuţie caracteristicăsistemelor senescente. >e înţelege că o asemeneasc)imbare a proporţiei componentelor are efecte şi asuprastructurilor în alcătuirea cărora intră moleculele respective,structuri care se reali(ea(ă în bună parte spontan şi depindde concentraţiile relative ale moleculelor. 9 cau(ă primară a senescenţei ar putea acţiona direct,producând prin propria sa energie modi%cări senescente sauar putea % doar un factor declanşator "HtriggerI# al unorprocese active celulare prin care celula însăşi eliberea(ăenergia necesară propriei sale distrugeri, similar modului încare se petrec lucrurile în apopto(ă. în plus, pe lângă faptulcă trebuie să coincidă cu alterările identi%cate în celulele



îmbătrânite, modi%cările ce pot % induse de cau(a primarăincriminată trebuie să aibă şi un caracter cert detrimental, însensul că ele trebuie să poată deveni cau(e ale unor alteprocese care, la rândul lor, să ducă la creşterea

vulnerabilităţii sistemelor biologice în faţa diverseloragresiuni ale mediului. $iecărei cau(e primare invocate ar trebui să-i corespundăun mecanism celular speci%c de apărare, destinat a eliminaefectele dăunătoare ale respectivei cau(e. =denti%carea unorasemenea mecanisme devine o atestare în plus acaracterului detrimental al modi%cărilor produse de cau(aprimară incriminată şi, aşa cum s-a spus, deplasea(ă centrulde greutate al cau(ei primare de la factorul %(ico-c)imicpropriu (is la alterarea raportului dintre le(iuni şi reparări.

Desigur, situaţia se simpli%că mult în ca(ul în carecelulele nu dispun de nici un mecanism de protecţie faţă deun anumit factor nociv şi, în principiu, aici sunt cele mai marişanse de de identi%care a adevăratei cau(e primare asenescenţei "dacă aceasta există#, întrucât este de presupus,şi multe date experimentale o con%rmă, că atunci când ocelulă dispune de un mecanism de apărare faţă de un factornociv, ea îşi supradimensionea(ă efortul de autoprotecţiepână la acel nivel care asigură imediata şi deplina înlăturare

a neaunsurilor provocate de acel factor şi permitemenţinerea permanentă a constanţei parametrilor celulari. Alterarea proprietăţilor unor celule postmitotice este, celpuţin la om, atât de lentă şi atât de regulată în progresia ei

în timp, încât este greu de presupus că se datorea(ă doarunui in%m de(ec)ilibru între nivelul le(iunilor şi cel alreparărilor acestora. >e ştie că lipofuscina se acumulea(ătreptat în neuronii cerebrali aungând să ocupe la vârsta de+ de ani între şi + din volumul acestora. Un calculaproximativ arată că, pe tot parcursul vieţii, în %ecare minuteste reţinută în celulă o moleculă de lipofuscină. Acceptândipote(a conform căreia apariţia lipofuscinei este unul dintreefectele atacului radicalilor liberi repre(entaţi de speciilereactive de oxigen, re(ultă că e%cienţa mecanismelorantioxidante care se opun lipogene(ei este cu extrem depuţin mai mic decât +. 5ste greu de cre(ut că e%cienţa



mecanismelor de apărare împotriva efectelor radicalilor liberipoate % menţinută toată viaţa la o valoare, să (icem, deCC,CCCCCCC , nici mai mare şi nici mai mică, pentru agenera acumularea constantă de lipofuscină. Dacă totuşi ar

% aşa, ar trebui căutată cau(a care determină valoareaacestui procent iar această cau(ă ar deveni adevărata cau(ăprimară a senescenţei. =pote(ele conform cărora cau(a primară a senescenţei ar% creşterea în timp a raportului dintre nivelul producerii dele(iuni moleculare şi cel al reparării acestora, ar puteadeveni teorii coerente numai dacă s-ar identi%ca o lege caresă pre(ică creşterea în timp a acestui raport. 3e lângădi%cultatea găsirii unei astfel de legi, se pare cămecanismele de reparare au, c)iar în celulele senescente,

un nivel ce depăşeşte confortabil necesarul pentruneutrali(area le(iunilor moleculare care se produc în modcurent. ?otul este atât de bine pus la punct încât o celulă post-mitotică ce funcţionea(ă perfect într-un anumit moment, vafuncţiona la fel de bine şi după un interval de timp de multemii de ori mai mare decât perioada medie a interacţiunilorprovocate de mişcările ce au loc la nivel molecular în celulă.Xraţie multiplelor lor posibilităţi de autoreparare şi

autoînoire, celulele post-mitotice îşi păstrea(ă nesc)imbateperformanţele lor funcţionale nu numai de-a lungul unorintervale de timp de ordinul secundelor, minutelor sau orelorci "în funcţie şi de specia investigată# c)iar de ordinul (ilelor,anilor şi deceniilor, lăsând, într-adevăr, impresia că au fostproiectate pentru a funcţiona perfect un timp nelimitat. u toate acestea, aşa cum s-a mai menţionat, datele decare dispunem arată că, în realitate, existenţa celulei post-mitotice nu este veşnică. *ucrurile se petrec ca şi cum peste procesele extraordinarde rapide ce caracteri(ea(ă la nivel molecular viaţa celulei"unde moleculele se mişcă cu vite(e de ordinul sutelor demetri pe secundă# se suprapun alte procese, pe cât de lentepe atât de implacabile în producerea unor modi%cări destructură şi de compo(iţie c)imică, modi%cări ale căror



efecte detrimentale asupra funcţiei celulei se acumulea(ă pemăsura trecerii timpului. 5xistă motive întemeiate să se creadă "ignorând, pentrumoment, ipote(a unei senescenţe genetic determinată# că

îmbătrânirea este provocată de cau(e exterioare celulei iaraceste cau(e trebuie căutate în forţe de natură diferită faţăde cea a forţelor care pun în mişcare şi menţin funcţionareanormală a celulei. Această stare de lucruri poate %pre(entată sugestiv apelând la o comparaţie ce poate părea,e drept, forţată, între viaţa unei celule şi evoluţia în timp aunei particule de praf a!ată în mediu ga(os. >ub acţiunea impulsurilor mecanice primite de lamoleculele de ga( care o ciocnesc "a!ându-se în agitaţietermică#, particula de praf se deplasea(ă în (ig-(ag prin

mişcări de(ordonate şi imprevi(ibile. *a prima vedere s-arpărea că mişcarea broFniană va menţine particula veşnicsuspendată în ga( deoarece nici o direcţie de deplasare nupare privilegiată. u toate acestea, forţa de atracţiegravitaţională, oricât de neînsemnată ar % ea pentru micaparticulă de praf, se va compune de %ecare dată cu %ecaredintre forţele generate în urma ciocnirilor cu moleculele dega(. Aproape insesi(abil, dar inevitabil, %rul de praf vaevolua în mişcarea sa de(ordonată tot mai aproape de sol,

pe care, în cele din urmă, se va depune, c)iar dacă vor %necesare secole pentru a se aunge aici. >e poate face o analogie între existenţa în stare desuspensie a particulei şi starea de viaţă a celulei, agitaţieitermice eterne a moleculelor de ga( corespun(ându-i forţelece pun în mişcare mecanisme genetic determinate careasigură viaţa celulei. oborârea lentă dar inexorabilă a particulei estecomparată cu procesul de senescenţă celulară, iar cădereade%nitivă pe sol, cu moartea celulei. în sfârşit, cau(asenescenţei poate % comparată cu cau(a care determinăcăderea particulei, în ca(ul de faţă cu forţa de atracţiegravitaţională.

Dacă această comparaţie este permisă, atunci cau(aprimară a senescenţei celulare trebuie căutată într-un procescare să întrunească trei atribute şi anume4 "a# să %e



imposibil de evitat, "b# să se reali(e(e prin mecanisme totaldiferite de cele programate genetic care asigură viaţa celuleişi "c# să %e un proces care să se conducă, în dinamica lui,după legi proprii bine de%nite.

9 primă idee sugerată de criteriile menţionate estecăutarea în rândul fenomenelor statistice ale procesului carerepre(intă cau(a primară a senescenţei. >e ştie că, atuncicând este vorba de un colectiv numeros de particule, pestelegile care guvernea(ă comportarea individuală imprevi(ibilăa %ecărei particule, se suprapun legi de natură completdiferite şi anume, legile statistice care, cu o exactitate carecreşte proporţional cu numărul de particule implicate,controlea(ă comportamentul întregului ansamblu departicule. >pre deosebire de procesele de menţinere a vieţii,

care se supun unor legi de care depinde comportarea%ecărei molecule în parte, senescenţa ar % un proces care sesupune legilor statistice. Desigur, aceasta este doar oipote(ă folosită aici ca un exemplu pentru modul în care arputea % anali(ate, conform celor trei criterii amintite,procesele senescente. Aceste consideraţii ar trebui făcute oride câte ori se pune problema ca un factor %(ico-c)imic să %eanali(at ca o posibilă cau(ă primară a îmbătrânirii. &n cele ce urmea(ă vor % discutaţi factorii %(ico-c)imici ce

pot % incriminaţi drept cau(e primare ale senescenţei. 5stevorba, desigur, de formele de manifestare a presiuniitimpului, dea pre(entate în capitolul 2. Aici vor % menţionate

în special argumentele care spriină ipote(a participăriiacestor factori la desfăşurarea proceselor senescente. 3rincipalele mecanisme prin care se reali(ea(ă efectivsenescenţa, mecanisme ce se presupune că sunt puse înmişcare de una sau alta dintre cau(ele considerate primarevor % pre(entate în capitolul imediat următor. T#&i" &"$ic"i& i.#&i

3osibila implicare a radicalilor liberi în declanşarea şiprogresia senescenţei a fost menţionată pentru prima dată,

într-o formă elaborată şi coerentă, de către Earman "+C0#,după ce Xers)man "+C0:# a de(voltat ipote(a unuimecanism comun de acţiune biologică în ca(ul iradierii şi încel al intoxicării cu oxigen.



=nteresul stârnit de ipote(a toxicităţii oxigenului a fostfoarte mareB în scurt timp au fost identi%cate şi caracteri(ateaşa numitele specii reactive de oxigen "printre care oxigenulsinglet +92, ionul superoxid 92-W, )idroxilul 9EW şi peroxidul

de )idrogen E292#, a fost investigat modul lor de apariţie înorganismul normal precum şi modul în care organismul seapără de atacul acestor radicali liberi. &n esenţă, teoria radicalilor liberi a senescenţei seba(ea(ă pe faptul că speciile intermediare ce iau naştere înprocesul de reducere a oxigenului molecular au o marereactivitate c)imică şi pot le(a ireversibil structuri celulareiar efectul lor se poate acumula în timp. 'ecanismul prin care apar speciile reactive de oxigen afost descris în capitolul 2. Au fost, de asemenea, menţionate

şi principalele en(ime care apără organismul de efecteledăunătoare ale radicalior liberi. ?oxicitatea speciilor reactive de oxigen este indubitabilă.3roblema care se pune este, însă, dacă această 7intoxicarecu oxigen7 este într-adevăr o cau(ă a îmbătrânirii. &n general, se consideră că rata producerii de speciireactive de oxigen este proporţională cu consumul de oxigen

în unitate de timp al ţesutului investigat sau cu ratametabolismului acelui ţesut. Dacă ar exista o relaţie direct

proporţională între rata metabolismului unor vieţuitoare şirata îmbătrânirii lor, această relaţie ar putea deveni unargument în favoarea teoriei radicalilor liberi a senescenţei. 5ste adevărat că durata de viaţă a unor animale cu sângerece este invers proporţională cu temperatura la careacestea sunt menţinute, fapt ce va % reluat ceva mai târ(iu

în acest capitol. Deoarece rata consumului de oxigen şi, deci,rata metabolismului este direct proporţională cutemperatura organismului, faptul că temperaturile scă(uteprelungesc viaţa poiilotermelor poate % considerat unargument indirect în spriinul teoriei radicalilor liberi. *ucrurile se complică puţin la )omeoterme. 1ubner "citat

în >o)al, +CC8#, studiind 0 specii de mamifere, îndeauns dediferite unele faţă de altele, aunge la conclu(iasurprin(ătoare conform căreia organismele aparţinândtuturor celor 0 specii dispun de acelaşi buget total de



energie disponibilă menită a le asigura durata normală deviaţă caracteristică %ecărei specii, buget în valoare de 2calorii pentru %ecare gram de masă corporală. >e poate,aşa dar, crede că unele specii îşi consumă mai repede acest

buget şi, deci, trăiesc mai puţin timp decât cele care şi-lc)eltuiesc mai lent.1ubner a generali(at, pentru întreaga familie a

mamiferelor, re(ultatele obţinute la cele 0 specii, postulândprincipiul conform căruia durata de viaţă este determinatăde ritmul de trăire, adică de rata metabolismului. Această extraapolare s-a dovedit întrucâtva )a(ardată,deoarece cercetări mai recente au arătat că acest bugetenergetic viager, numit şi potenţial energetic viager "Hlifespan energO potentialI# are, de fapt, la mamifere, valori

destul de diferite, cuprinse între 2 şi / cal;g. "pentrucomparaţie, valorile bugetului energetic al insectelor este dedoar +-20 cal;g#. =deea existenţei unui buget energetic viager %x lăsat ladispo(iţia unui organism pentru a îl c)eltui în ritmul pe care îlpreferă şi a-l epui(a astfel mai curând sau mai târ(iu, intră încategoria mai largă a teoriilor ba(ate pe ideea consumăriitreptate a unei "unor# substanţe vitale alocate celulelor înc)iar momentul fecundării ovulului, teorii inaugurate de *oeb

\ Nort)rup "citaţi în >tre)ler, +C2#. =denti%carea acestei 7substanţe vitale7 ca %ind energiametabolică aparţine lui 3earl care, în +C2/, publică lucrareaintitulată 71itmul trăirii7 "7?)e rate of living7# "citat în >o)al,+CC8 şi >tre)ler, +C2#. Korbind despre ritmul de viaţă, 3earlde(voltă şi o teorie a senescenţei, teorie a cărei esenţă estecă vieţuitoarele care consumă mai intens oxigenul trăiescmai puţin timp. Aşa dar, s-ar părea că, în toate ca(urile, consumuluisuperior de oxigen îi corespunde o durată mai mică a vieţii.Dar, aşa cum arată >o)al "+CC8#, există şi argumente

împotriva teoriei radicalilor liberi a îmbătrânirii. &n primul rând, s-a constatat că în ca(ul Drosophilei,nivelul activităţii %(ice "şi deci şi al consumului de oxigen# nuin!uenţea(ă durata maximă de viaţă. 5ste vorba aici de liniidiferite de Drosophila, caracteri(ate în mod natural prin



nivele diferite ale activităţii %(ice şi sexuale. Dacă, însă,muşte aparţinând aceleiaşi linii sunt lăsate să trăiască %e încuşti mari, unde pot (bura, %e în cuşti mici, care le obligă să%e sedentare, muştele împiedicate să (boare reuşesc să

trăiască de două ori mai mult decât cele care (boară. 9 altă problemă este legată de corectitudinea în sine aipote(ei conform căreia nivelul speciilor reactive de oxigeneste într-adevăr proporţional cu nivelul consumului deoxigen. De fapt, nu există dove(i directe în favoarea acesteiipote(e. în mitocondriile a!ate în starea : de respiraţie seconstată c)iar că )ipooxigenarea favori(ea(ă acumularea deperoxid de )idrogen, spre deosebire de situaţia existentă înstarea 8, când unei rate relativ mari a consumului de oxigen

îi corespunde o generare mai mică de specii reactive de

oxigen. 5ste discutabilă, a%rmă >o)al "+CC8#, relevanţametodelor experimentale prin care se determină intensitateastress-ului oxidativ. în general, se caută indiciile furni(ate deefectele pre(umtive ale radicalilor liberi, adică pre(enţa unorproduşi de peroxidare lipidică, cum sunt dienele, malonildialde)ida, alcani sau reactanţi ai acidului tiobarbituric. Deşiasemenea produşi există, nu sunt, în sc)imb, su%ciente datepentru a-i incrimina în generarea senescenţei. >ingurii

produşi de peroxidare lipidică ale căror concentraţii crescsemni%cativ cu vârsta, fapt dovedit atât la şoareci cât şi lainsecte, sunt alcanii ex)alaţi "etanul şi pentanul#. u toateacestea, c)iar şi creşterea nivelului de alcani ex)alaţi poate% urmarea nu neapărat a creşterii nivelului de radicali liberici a scăderii catabolismului alcanilor sau a creşteriiconcentraţiei de aci(i graşi polinesaturaţi din care provin,prin oxidare, alcanii. >e ştie, însă, că nivelul aci(ilor graşipolinesaturaţi nu creşte cu vârsta ci, dimpotrivă, scade iardespre variaţia cu vârsta a catabolismului alcanilor nu se ştiemai nimic. 5xistă, totuşi, şanse reale ca moleculele ce fac parte dinspeciile reactive de oxigen să devină mai numeroase cuvârsta, aşa cum indică cantităţile sporite de etan şi depentan ex)alat de organismele bătrâne.



5ste de presupus că menţinerea unui animal într-oatmosferă caracteri(ată de o presiune parţială de oxigencrescută va spori concentraţia speciilor reactive de oxigen.Dacă ipote(a radicalilor liberi a îmbătrânirii este corectă, ar

trebui ca durata maximă de viaţă a animalelor să depindă într-un mod corespun(ător de concentraţia atmosferică deoxigen. 5xperienţele efectuate de 'atsuo "+CC8# peCaenorhabditis elegans, atât linia sălbatică precum şimutantul mev-+ "n-+#, caracteri(at printr-un nivelcitoplasmatic al superoxid-dismuta(ei de două ori mai micdecât cel al liniei sălbatice, au arătat că, în general, duratamedie şi maximă a vieţii cresc în ca(ul )ipo-oxigenării şiscad atunci când concentraţia oxigenului atmosferic

depăşeşte 2+. 'utantul cu o producţie mai mică desuperoxid-dismuta(ă se dovedeşte a % mai sensibil lavariaţiile concentraţiei de oxigen. Acelaşi lucru se petrece şi

în ca(ul Drosophilei "'iPuel et al., +C<0# sau al muşteidomestice ">o)al, +CC8#. reşterea concentraţiei radicalilor liberi în celulelebătrâne poate %, însă, re(ultatul unei diminuări a e%cacităţiimecanismelor en(imatice de protecţie. După cum se vavedea, însă, un asemenea fenomen nu pare a % probabil.

'utanţii de Drosophila melanogaster complet lipsiţi decatala(ă nu trăiesc mai puţin decât rudele lor normale.'uştele care dispun doar de 0 din activitatea normală asuperoxid dismuta(ei precum şi cele complet lipsite deglutation peroxida(ă au durata maximă de viaţă normală,c)iar dacă nu şi o durată medie de viaţă normală. >e ştie,

însă, că doar durata maximă de viaţă este un indicatoracceptabil al ratei senescenţei. ?oate acestea conduc la conclu(ia că nivelul apărăriien(imatice împotriva speciilor reactive de oxigen depăşeşteconfortabil nivelul minim capabil să asigure o durată normalăa vieţii, cel puţin în ca(ul insectelor investigate. 'ai mult

încă, mutanţii de Drosop)ila care au o supraexpresie asuperoxid-dismuta(ei "V<# sau a catala(ei "V/# nutrăiesc mai mult decât insectele normale. Nici aportul



exogen de antioxidanţi sau dietele antioxidante nu sporescdurata maximă de viaţă, c)iar dacă o cresc pe cea medie. ?olmaso` et al. "+C/# "citat în >o)al, +CC8# descoperă obună corelaţie între activitatea superoxid- dismuta(ei pe

unitate de metabolism şi durata maximă de viaţă aorganismelor aparţinând diferitelor specii, dar acest lucru nus-a dovedit a % adevărat în toate ca(urile. Astfel, ratametabolismului şoarecilor este dublă faţă de cea aşobolanilor şi cu toate acestea atât activitatea superoxid-dismuta(ei cât şi durata de viaţă au valori foarte apropiate lacele două specii. 5xistă date care arată că nivelul activităţii catala(ei şiglutation-peroxida(ei sunt corelate negativ cu durata deviaţă. utler "citat în >o)al, +CC8# explică aceasta prin faptul

că la speciile longevive există cantităţi mai mici de peroxidde )idrogen şi deci, şi necesităţi mai mici de a îndepărtaacest produs. >o)al "+CC8# însă, efectuând propriile saleexperienţe, neagă veridicitatea celor a%rmate de utler. &n conclu(ie, pe ba(a tuturor celor menţionate mai sus, separe că o implicare importantă a antioxidanţilor în procesulde senescenţă este îndoielnică. 5xistă, în sc)imb, dove(iclare şi numeroase că, pe măsura înaintării în vârstă, creştenivelul radicalilor liberi în celule, iar rata de producere a

superoxidului şi a peroxidului de oxigen este mai mare lamutanţii cu speranţă mai mică de viaţă, atât în ca(ulinsectelor cât şi în cel al al unor mamifere cum sunt şoarecii,şobolanii, cobaii, iepurii, porcii şi bovinele, la care se poatestabili o corelaţie negativă între rata producerii speciilorreactive de oxigen şi durata maximă a vieţii "cu excepţia maisus menţionată a şobolanilor şi şoarecilor, ultimii fabricândmai mulţi radicali liberi în unitate de timp decât primii#. 'odul în care radicalii liberi pot produce le(iunile ce staula ba(a senescenţei ar putea % alterarea unor molecule dinmitocondrii prin sustragere de protoni, moleculele astfelle(ate devenind nefuncţionale şi având tendinţa de a seacumula în timp. 5ste vorba de acumularea unor produşiinerţi de tipul lipofuscinei precum şi de împiedicarea buneifuncţionări a sinte(ei de A?3 în mitocondrii. *e(area ADN-uluimitocondrial ar putea avea consecinţe disproporţionat de



grave faţă de amploarea unor astfel de le(iuni, care pot %asimilate cu simple mutaţii punctualeB datele din literaturănu con%rmă, însă, asemenea efecte grave. Un paradox ce nu poate % ignorat atunci când se discută

ipote(a radicalilor liberi a senescenţei este faptul că, deşitinerii consumă mai mult oxigen decât bătrânii, ritmul lor de îmbătrânire este mai mic în raport cu cel observat laorganismele vârstnice. T#&i" 1ic"/i#i

&n cartea sa intitulată 7Xluco(a ca mediator al senescenţei7publicată în +C/0, A. erami sugera că o parte dinmodi%cările detrimentale ce caracteri(ea(ă procesul

îmbătrânirii se datorea(ă unor reacţii c)imice neen(imaticela care participă moleculele proteice şi cele de gluco(ă. în

urma acestor reacţii, moleculele proteice se modi%că şi devinincapabile să-şi mai îndeplinească funcţiile. Această reacţie c)imică "de fapt este vorba de o secvenţăde reacţii# poartă numele de glicosilare neen(imatică sauglicaţie. =mplicarea glicaţiei în procesele senescente seba(ea(ă pe faptul că glicosilarea este re(ultatul uneitendinţe naturale a gluco(ei de a se combina cu proteinele,tendinţă ce se manifestă atât in vitro cât şi in vivo. 3e de altăparte, se aprecia(ă că numărul de biomolecule care pot

cădea victimă glicaţiei este foarte mare. Aşa cum s-a arătat în capitolul 2, glicaţia poate %provocată nu numai de gluco(ă ci de o mare varietate de o(eşi, în general, de molecule care conţin grupări alfa-)idroxicetonice capabile să reacţione(e cu grupările epsilon-aminice ale proteinelor. $ructo(a, de exemplu, se poatecombina cu proteinele şi poate declanşa lanţul de reacţii deglicosilare, reacţii care, în acest ca(, capătă denumirea defructosilare. 5tapele glicosilării "descrise în capitolul 2# sunt, pe scurt,următoarele4 gluco(a se combină cu o moleculă proteică,re(ultând o ba(ă >c)i` care generea(ă, apoi, aşa numiţiiproduşi Amadori, după care apar deoxi(onele şi, în cele dinurmă, produşii avansaţi ai reacţiei 'aillard sau, cum se mainumesc, produşi %nali ai glicaţiei avansate, care sunt nişteproteine brune, !uorescente şi intens interconectate.



Xlicosilarea poate % vinovată de sporirea numărului delegături intercatenare ale proteinelor şi, astfel, poate %implicată într-o serie de procese senescente. 3e de altă parte, unii produşi intermediari ai glicosilării

sunt radicali liberi şi pot participa şi ei în proceselesenescente, aşa cum s-a arătat în subcapitolul precedent. aorice alfa-)idroxialde)idă, gluco(a poate trece în formăenolică, devenind capabilă să reducă oxigenul molecularc)iar şi în condiţii %(iologice, mai ales dacă sunt pre(enţi ioniai unor metale de tran(iţie. Apar, astfel, în cursul acestuiproces de auto-oxidare a gluco(ei, alfa-cetoalde)ide şi alţiintermediari oxidanţi, precum şi apă oxigenată şi radicaliliberi care pot ataca, la rândul lor, proteinele şi aci(ii nucleici. @.3.[u "+CC8# reali(ea(ă o sc)emă care scoate în evidenţă

interacţiunea sinergică dintre glicaţie şi radicalii liberi înprocesul determinării unor efecte caracteristice îmbătrâniriibiologice.

5xistă, însă, îndoieli privind participarea glicaţiei însenescenţă, deşi este perfect adevărat că gluco(a se poatecombina cu proteinele. într-adevăr, colagenul incubat cugluco(ă in vitro devine, după un timp, brun, !uorescent iarproprietăţile sale mecanice sunt alterate ca efect al



interconectării lanţurilor proteice. 5fecte similare se constatăşi la alte proteine în pre(enţa gluco(ei, de exemplu lasuperoxid-dismuta(ă sau la albumine. 3roteinele incubate cugluco(ă îşi micşorea(ă numărul de sarcini electrice po(itive,

îşi bloc)ea(ă grupările aminice critice, tind să seinterconecte(e şi devin mai greu de recunoscut de cătrecelule, riscând să %e fagocitate de macrofage. ele mai vulnerabile grupări de aminoaci(i a!ate înstructura primară a proteinelor sunt li(ina-li(ina, li(ina-li(ina-li(ina, li(ina-)istidina şi li(ina-)istidina-li(ina, deoarece elepot lega metale de tran(iţie capabile să asigure catali(alocală necesară generării de ceto-alde)ide reactive. Dacă este dovedită capacitatea mono(a)aridelor de aaltera proprietăţile %(ico-c)imice ale proteinelor şi ale

aci(ilor nucleici in vitro, situaţia in vivo este mult mai puţinclară. &n primul rând, nivelul glicosilării proteinelor in vivo estefoarte mic. Qolf et al. "+CC+# arată că în )ematii, la %neleexistenţei lor de +2 de (ile, doar + din grupările aminiceale proteinelor sunt glicosilate. 5ste drept că la pacienţiidiabetici acest procent creşte până la 2,0 dar este greu desusţinut că le(iunile caracteristice diabetului pot %considerate ca având semni%caţia unor manifestări ale

senescenţei accelerate. 9 serie de trăsături caracteristice senescenţei, printrecare şi creşterea riscului îmbolnăvirii de cancer, nu se

întâlnesc în boala diabetică. &n al doilea rând, nu pare a exista o corelaţie între nivelulglicemiei la diferite specii şi durata maximă a vieţiicaracteristică acelor specii. Astfel, mamiferele au, practic,aceeaşi glicemie, dar durata vieţii lor diferă mult de la speciela specie. 3ăsările se caracteri(ea(ă printr-o glicemie multmai mare, dar acest fapt nu le împiedică să trăiască tot atâtde mult ca şi oamenii. &n al treilea rând, se pare că reversibilitatea reacţiilor deglicosilare generatoare de produşi Amadori este atât demare, încât reduce la minimum riscul ca proteinelestructurale să %e afectate de glicaţie in viv o. De exemplu, încristalin, nivelul glicaţiei a fost găsit constant între vârstele



de 0 şi / de ani şi nu pare a %, deci, cau(a îmbătrâniriiacestuia. 'ulţi autori consideră că simpla adiţie de gluco(ăla proteine "in vivo# are un caracter benign. Adevăratul pericol vine din partea produşilor 'aillard,

care pot uca un rol în îmbătrânirea colagenului, dar dateleprivind amploarea reală a acestei trepte a glicosilării in vivo sunt insu%ciente pentru a elucida gradul real de implicare aglicosilării în procesele de îmbătrânire biologică. T#&ii (&i,i%$ &u &"$i"/ii& +% (&c#*##*#%#*c#%!# 1adiaţiile sunt de%nite ca forme de transport la distanţă aenergiei prin intermediul particulelor atomice, cu sau fărămasă de repaus. >tructurile vii supuse iradierii pot absorbi energia unora

dintre particulele incidente, %e pentru a o re-emite sub formăde luminescenţă, %e pentru a o converti în energie termică,%e pentru a antrena moleculele absorbante în reacţii c)imicecare duc la fragmentarea, polimeri(area sau i(omeri(arealor. în ca(ul macromoleculelor, energia pe care acestea oabsorb de la radiaţii poate provoca modi%cări ale structuriilor secundare sau terţiare. onversia energiei radiante în energie termică poateprovoca microşocuri termice locale "care au fost dea

menţionate şi vor mai % discutate ceva mai târ(iu în aceastăcarte#. 9 parte însemnată a efectelor radiaţiilor se reali(ea(ăprin intermediul radicalilor liberi generaţi în urma iradierii,

îndeosebi a celor ce provin din radioli(a apei "ve(i capitolul2#. 5ste evident faptul că pot % luate în discuţie ca %indpotenţial senectogene numai radiaţiile care afectea(ăpermanent şi pretutindeni structurile vii şi care existădintotdeauna pe ?erra. Acestea sunt radiaţiile infraroşii,vi(ibile şi ultraviolete "din rândul radiaţiilor neioni(anteprovenind din surse naturale# iar dintre radiaţiile ioni(ante,cele aparţinând fondului natural de radiaţii şi provenind dincosmos sau din obiectele terestre "inclusiv din înseşistructurile vii despre a căror îmbătrânire este vorba#.



*a o primă vedere se poate a%rma că toate radiaţiile suntnocive, indiferent de do(ă şi aceasta deoarece esteindubitabil că, pentru do(e milocii şi mari, acţiunea nocivă aradiaţiilor creşte cu do(a.

&n acest sens, ar % de aşteptat ca iradierea vieţuitoarelorcu do(e de radiaţii mai mari decât cele din fondul natural deradiaţii să accelere(e ritmul îmbătrânirii şi să scadă duratamedie şi maximă a vieţii acestora. &n realitate, lucrurile nu stau totdeauna astfel. Deexemplu, iradierea unor exemplare din specia Campanularia+e(uosa cu ra(e Y în do(ă de +. r duce în modparadoxal la dublarea duratei vieţii acestora. 'uşteleDrosophila melanogaster supuse iradierii cu o do(ă incidentăde :8 r nu numai că nu mor mai repede ci, dimpotrivă,

durata lor medie de viaţă creşte faţă de cea a muştelorneiradiate ">tre)ler, +C2, p.+20# "$igura 2<#.

$ig. 2< - urba situată la dreapta este curba de

supravieţuire a muştelor Drosophila melanogaster iradiate



cu :8 r "în stânga este curba similară pentru muştele dinlotul de control#

Zi >ac)er "citat de >tre)ler, +C2# arată că iradierea

muştelor Drosophila cu 0 r le determină să traiască cu8 mai mult si că viaţa acestor insecte nu este scurtatănici măcar de do(a impresionantă de 0. r. ?rebuie să seţină, însă, seama de faptul că la Drosophila adultă toatecelulele sunt post-mitotice "adică nu se mai divid#. 3entru a intra în detaliile acestui fenomen surprin(ător,>tre)ler "+C2# iradia(ă cu 0 r muşte crescute în condiţiisterile şi constată că se înregistrea(ă o scădere cu + aduratei de viaţă, aceasta rămânând, însă, mai crescută decâtcea a muştelor crescute în condiţii nesterile. =nterpretarea

acestor re(ultate este di%cilă. *ucrurile nu stau la fel în ca(ul mamiferelor. $ailla "+C#"citat de >tre)ler, +C2# conc)ide că iradierea (ilnică aşoarecilor cu ra(e Y măreşte rata îmbătrânirii acestora şicalculea(ă, c)iar, valoarea do(ei (ilnice care dublea(ă vite(aprocesului normal de îmbătrânire, obţinând +2,/ r. 5lcompară această do(ă cu do(a de ,0 r;(i care esteconsiderată capabilă să duble(e rata mutaţiilor în liniagerminală.

9 altă surpri(ă a fost furni(ată de experienţele dedeterminare a vârstei biologice a co(ilor şobolanilor iradiaţicu ra(e gamma. >inex "+C# foloseşte în acest scop una dinmetodele lui Ker(ar "ve(i capitolul <# şi constată că şobolaniiiradiaţi par a dispune de co(i mai tinere decât cei neiradiaţi.onclu(ia lui este că, în orice ca(, efectele biologice aleacestor radiaţii nu seamănă cu cele produse de trecereatimpului. Dacă radiaţiile ar repre(enta o cau(ă primară asenescenţei, ar % de aşteptat ca între sensibilitatea la radiaţiia unor animale şi durata maximă a vieţii lor să existe orelaţie de proporţionalitate inversă. $. '. >inex "+C<:# pre(intă un tabel cu valori ale do(elorde radiaţii care produc moartea a 0 dintre indivi(ii iradiaţi.Aceste valori sunt de :0 r pentru om, de 00 r pentruşoarece, de <0 r pentru şobolan, de :. r pentru



Drosop)ila adultă şi de 8. r pentru parameci. >e poateconstata că, deşi omul este mai sensibil la iradiere caro(ătoarele, el trăieşte considerabil mai mult, pentru a nuvorbi de comparaţii în acest sens între mamifere şi insecte.

&n ciuda tuturor celor de mai sus, este de netăgăduit căiradierea cronică cu do(e relativ mari a mamiferelor produceunele efecte asemănătoare celor identi%cate în proceselesenescente. &ncepând cu lucrările de pionierat ale lui >. 1uss şi X. '.>cott "+C8C# şi 3. >. Eens)aF "+C::# "citate în NearO, +C#,s-a sugerat în repetate rânduri că iradierea globală aanimalelor duce la accelerarea senescenţei acestora. NearO "+C# constată, însă, că iradierea cronică cu do(emici, ca şi iradierea unică cu o do(ă mare, nu produc

modi%cări de tipul celor întâlnite în senescenţă, c)iar dacăanimalele iradiate mor mai curând decât cele martor.'oartea lor este provocată, în linii mari, de aceleaşi boli careucid în cele din urmă şi exemplarele neiradiate. u altecuvinte, are loc o scurtare nespeci%că a duratei vieţii. NearOpresupune că încă de la începutul vieţii animalelor iradiatecronic au loc procese de senescenţă accelerate de iradiere,dar că manifestarea lor devine aparentă doar către sfârşitulvieţii.

1e(ultatele experienţelor de iradiere cronică a şoarecilorau arătat că are loc o deplasare a curbei Xompert( fără capanta curbei să se modi%ce, situaţie ce corespunde uneisenescenţe premature dar nu unei accelerări a ritmului de

îmbătrânire "%gura 2/#.



$ig. 2/ - 1ata mortalităţii şoarecilor în funcţie de intervalulscurs după iradiere

3entru a explica aceste fapte, NearO postulea(ă o evoluţie în doi timpi a proceselor senescente şi numeşte 7inducţie7prima etapă ce constă doar în modi%cări celulare şi

intercelulare neînsoţite de manifestări %(iologice negative.Atunci când nivelul acestor modi%cări depăşeşte un anumitprag, se declanşea(ă într-o manieră abruptă etapa a doua,numită de NearO 7de(voltare7 şi care constă în procese care,odată iniţiate, se desfăşoară de la sine, fără legătură cuiradierea ulterioară, şi care duc la deteriorarea treptată aorganismului şi la moarte. u alte cuvinte, efectele iradieriiconstau în scurtarea etapei asimptomatice de inducţie, ceade de(voltare rămânând nemodi%cată. =radierea cronică cu do(e mici de radiaţii ioni(ante, doar

cu puţin mai mari decât cele oferite de fondul natural deradiaţii, pare a avea un efect )ormetic, de stimulare aproceselor biologice şi se crede că nu numai că nuaccelerea(ă senescenţa ci, dimpotrivă, o încetineşte. 5stevorba, mai ales, de in)alarea radonului emanat de sol şiacumulat în clădirile cu nivele puţine şi lipsite de planşee



etanşe de beton. âteva detalii cu privire la )ormesis au fostpre(entate în capitolul 2. 1adiaţiile neioni(ante şi, în mod special radiaţiileultraviolete, sunt incriminate în sindromul de îmbătrânire

prematură a pielii dar nu pot % considerate ca o cau(ăprimară a îmbătrânirii biologice deoarece îmbătrânirea pieliiare loc şi în lipsa iradierii cu ultraviolete. T#&i" *#%#*c#%/#i $"!&"!2 'ic&)cu&i&(&,c"!# $# ?uc!u"/ii !#&'ic# c"# Deşi temperatura medie a unui organism viu are valoriapreciate ca optime pentru desfăşurarea normală a vieţii,este sigur că la nivelul unor microregiuni ale materiei vii,agitaţia moleculară poate înregistra creşteri sau scăderispectaculoase ca urmare a !uctuaţiilor inerente oricărui

sistem statistic, adică al unui sistem alcătuit dintr-un numărrelativ mare de particule. reşterile "sau scăderile# locale de temperatură afectea(ăpentru intervale foarte mici de timp şi în mod aleatoriudiferitele microregiuni ale unei structuri biologice.



$ig. 2C - 1itmul relativ de îmbătrânire în funcţie detemperatură la câteva specii4 *,A,>X şi > M Drosophilamelanogaster "re(ultate obţinute de diferiţi autori#, 5 M%inus tectus, ' M Daphnia magna ">tre)ler, +C2#

9rice moleculă sau microstructură vie poate % le(ată, laun moment dat, ca urmare a unei intensi%cări exagerate aagitaţiei termice în (ona în care se a!ă. 3ot %, însă, relevantepentru procesele de îmbătrânire numai acele molecule şistructuri care au un turnover de valoare medie, deoarece înorganism moleculele cu perioadă mică de înumătăţire suntimediat reparate sau înlocuite iar cele cu timp de

înumătăţire de ordinul secolelor nu pot % implicate în îmbătrânirea unui organism care trăieşte mult mai puţin. Aşa

dar, a%rmă >tre)ler "+C2#, doar moleculele care au un timpde înumătăţire comparabil cu durata de viaţă a structuriibiologice din care fac parte sunt acelea care sunt su%cientde fragile pentru a % implicate în procesul de îmbătrânire,dar nu sunt su%cient de efemere pentru a forţa mecanismelede reparare sau de înlocuire. 3rintre macromoleculele carecandidea(ă pentru po(iţia de victime ale microşocurilortermice implicate în senescenţă se a!ă cele ale aci(ilornucleici precum şi proteinele %broase ale ţesutului

conunctiv, în mod deosebit colagenul şi elastina. )iar dacăADN-ul pare a % su%cient de stabil in vitro pentru a % implicat în stabilirea duratei maxime de viaţă, in vivo lucrurile s-arputea sc)imba, deoarece este su%cientă o le(iune minimă aacestei macromolecule pentru ca evoluţia celulei în care sea!ă să ia un curs cu totul diferit faţă de cel normal.

1elaţiile dintre microşocurile termice locale şi proceselede îmbătrânire nu pot % anali(ate experimental decâtimpunând organismului cercetat temperaturi diferite de celenormale "se ştie că nivelul !uctuaţiilor termice depinde într-omanieră previ(ibilă de temperatura medie a sistemuluiinvestigat#. *oeb şi Nort)rop "citaţi în >tre)ler, +C2# sunt printreprimii cercetători care constată o dependenţă clară a durateide viaţă a muştelor Drosophila de temperatura mediuluiambiant. Alpatov şi 3earl "citaţi în >tre)ler, +C2# observă şi



ei că muştele crescute la +/ trăiesc mai mult decât celemenţinute la 20 sau la 2<. Numeroşi autori au cercetat dependenţa de temperaturăa ritmului de îmbătrânire, în ca(ul unor insecte şi crustacee.

De regulă, în aceste studii, ritmul de îmbătrânire a fostde%nit ca inversul longevităţii medii normali(ată la duratamedie de viaţă în condiţiile unei temperaturi constante de2. în cele mai multe ca(uri, insectele alese pentru acest gende studiu au fost muştele Drosophila melanogaster ,deoarece ele pot % crescute relativ uşor în laborator, au odurată de viaţă convenabil de mică şi sunt bine caracteri(atedin punct de vedere genetic. &n general se constată că durata vieţii acestor insecte

scade semni%cativ pe măsură ce temperatura creşte, începând de la 8, aşa cum se vede în %gura 2C. Această sensibilitate deosebită la temperatură a stimulatpe cercetători să calcule(e din datele experimentalevaloarea entalpiei de activare ce caracteri(ea(ă efectultemperaturii asupra duratei vieţii, plecând de la curbele desupravieţuire înregistrate la diferite temperaturi . &nacest scop se pot folosi mai multe metode, printre carecea a repre(entării gra%ce a logaritmului inversului duratei

medii de viaţă în funcţie de inversul valorii temperaturiiabsolute precum şi repre(entarea logaritmului panteiXompert( în funcţie de logaritmul inversului temperaturii. Atât prin prima cât şi prin cea de a doua metodă,>tre)ler "+C2# obţine o entalpie de activare de +/,:cal;mol. &n +C<8, 1osenberg et al. constată că dateleexperimentale obţinute de ei şi repre(entate gra%c subforma curbelor de supravieţuire "%gura 8# sunt %tate maibine de o expresie de tip lege a puterii cu două constantedecât de funcţia Xompert(.



$ig. 8 - urbele de supravieţuire pentru muşteDrosophila melanogaster crescute la temperaturile de 88"+#, 8+ "2#, 2< "8# şi 20 ":#. *iniile continue suntcurbele teoretice calculate conform legii puterii

&n consecinţă, 1osenberg recalculea(ă entalpia deactivare a procesului menţionat, folosind legea puterii, şiobţine o valoare de +C cal;mol, adică de peste + ori maimare decât cea găsită de >tre)ler, explicând aceastădiferenţă prin faptul că >tre)ler a tratat curbele desupravieţuire ca %ind curbe exponenţiale în loc să le accepteca %ind, mai curând, curbe rectangulare. *ăsând la o parte disputele de acest tip, ceea ce este

important este faptul că studiul efectelor temperaturiiasupra longevităţii permite calcularea unei valori binede%nite a entalpiei de activare în cinetica mortalităţii unororganisme multicelulare şi aceasta înseamnă că mortalitatea

în funcţie de vârstă este determinată în cele din urmă deevenimente moleculare simple.



3rintre alte re(ultate experimentale pot % amintite celeale lui =ngle "+C8C# "citat în >tre)ler, +C2# care constată cădurata medie de viaţă a organismului !oina macrocopa semodi%că cu temperatura astfel4 la 0 ea este de :,2 (ile, la

C de ++,+ (ile, la +0 de +:,8 (ile, la 2+ de C,2 (ile, la2< de ,0 (ile iar la 88 de :,< (ile. 'assie et al. "+C/0# constată că muştele Drosophilaţinute la ++ trăiesc, în medie, +02 de (ile, adică mult maimult decât muştele crescute la 2 "/+ (ile#, 20 "2 (ile#sau 8 "20 (ile#. &n ceea ce priveşte )omeotermele, determinareaexperimentală a ratei mortalităţii în funcţie de temperaturăeste mai di%cilă dar acest fapt nu împiedică formularea unorspeculaţii ba(ate pe extrapolări ale efectelor legilor

mortalităţii şi, în special a legii puterii, lege care are încomponenţa sa o constantă A ce depinde puternic detemperatură. 1osenberg et al. "+C<8#, acceptând şi pentru )omeotermevaloarea de +C cal;mol pentru entalpia de activare,desenea(ă curbe ipotetice de supravieţuire a oamenilor ladiferite temperaturi corporale "%gura 8+#.



$ig. 8+ - urbe umane de supravieţuire deduse pentrusituaţiile în care temperatura corpului ar % 80, 88 şi8+B prima curbă este obţinută pe ba(a datelor reale,considerând temperatura corpului de 8<

După cum se vede, dacă temperatura omului ar % de80 în loc de 8<, durata medie a vieţii sale ar % de +de ani iar durata maximă de viaţă ar creşte la +0 de ani.

?emperaturii de 88 îi corespund valorile de +: şi,respectiv, 2+ ani iar temperaturii corporale de 8+ îicorespunde o durată medie de viaţă de +C/ ani şi o duratămaximă a vieţii de 2C ani. Aşa dar, simpla coborâre atemperaturii cu două grade, printr-o reglare potrivită atermostatului biologic al omului, ar avea efecte mai mari

asupra mortalităţii decât eradicarea bolilor cardiovasculareşi neopla(ice la un loc. Aprecieri teoretice de acelaşi gen au fost făcute de >inex"+C# "citat de >tre)ler, +C0#B acesta, folosind în calculevaloarea de +:+ cal;mol pentru entalpia de activare acontracţiei termice a colagenului, şi constatând că tendonulextras din coada de cangur şi încăl(it la 8 se contractădupă :,82 minute iar la 0/ după +,<C ore, presupune, peba(a extrapolării acestor date, că timpul necesar contracţiei

creşte la +,/2 (ile pentru 08, la 8,0/ luni pentru :/, la0,<< ani pentru :8 şi la 2+0 ani pentru 8/. Datele citatesunt interesante din punct de vedere gerontologic deoarece,după cum s-a arătat în capitolul <, una dintre metodelefolosite pentru evaluarea vârstei biologice a unui ţesut estec)iar măsurarea intervalului de timp necesar contracţieitermice la o temperatură dată. Ar re(ulta, deci, cătendoanele unui animal crescut la temperaturi corporale maimici decât cele normale sunt mai tinere "sau c)iar mult maitinere# decât tendoanele animalelor crescute la temperaturinormale. Această conclu(ie s-ar putea extinde la o clasă multmai mare de proteine. Din datele de mai sus se poate aprecia că ritmul

îmbătrânirii biologice depinde puternic de variaţiile detemperatură. $aptul că organe atât de importante pentruperpetuarea unor specii "cum sunt testicolele# sunt



menţinute la temperaturi cu 2-/ mai mici decâttemperatura corpului, este un subiect care ar putea da multde gândit în acest sens.

T#&ii "# i'(u&ifc2&ii *!&uc!u&i& .i1ic# cu

"!'i *!&2i%i 5ste o realitate faptul că structurile vii au tendinţa de areţine şi a acumula în timp o serie de specii atomice pe care,iniţial, nu le conţineau sau le conţineau în concentraţiiextrem de mici. De aici şi până la atribuirea unor roluridiverse acestor atomi în declanşarea şi progresiasenescenţei nu mai era decât un pas, pe care mulţigerontologi l-au făcut, cu re(ultate mai mult sau mai puţinconvingătoare. >e ştie că ionii metalelor de tran(iţie "printre care %er,

cupru, cobalt, (inc etc.# sunt capabili să accelere(edescompunerea peroxi(ilor şi să stimule(e generarea peaceastă cale a unor radicali liberi capabili să sustragă protoniaci(ilor graşi nesaturaţi. $aptul că acest proces de auto-oxidare a lipidelor este implicat în mecanismul de producerea senescenţei a determinat pe unii cercetători să studie(eeventualele tendinţe de acumulare cu vârsta a acestormetale, îndeosebi a %erului, în ţesuturile vii. 1amsaO "+CC:# observă tendinţa de acumulare cu vârsta

a %erului non)emic în %catul cailor "dar nu şi în muşc)i#. 'assie et al. "+C/0# constată că la musca Drosophilamelanogaster , concentraţia de %er creşte cu vârsta. Dacămuştele sunt menţinute la temperaturi de 20 sau 8,creşterea este de +/ . Această creştere se reduce la

umătate dacă muştele sunt ţinute la ++. Autorii găsesc orelaţie care leagă rata 1 de acumulare a %erului detemperatura absolută ? la care sunt menţinute muştele "log1 M ,0C ? - ,8/:#. Deoarece, aşa cum s-a arătat însubcapitolul precedent, rata îmbătrânirii este proporţionalăcu temperatura, se poate crede că şi rata acumulării %eruluieste proporţională cu rata îmbătrânirii.>o)al et al. "+C/0# administrea(ă clorură feroasă "2m'# înapa de băut a muştelor domestice "masculi# şi constată osemni%cativă scădere a duratei lor de viaţă, asociată cucreşterea nivelului peroxi(ilor şi al materialului !uorescent



solubil în cloroform, dar nu şi cu reducerea consumului deoxigen sau cu scăderea acţiunii superoxid-dismuta(ei. După cum se ştie, cadmiul este un toxic puternic şi seelimină foarte greu din organism. u vârsta, concentraţia sa

creşte în diferite ţesuturi şi unii cercetători "@in \ Xar%nel,+CC:# cred că acumularea lui poate uca un rol în proceselesenescente. 9ldereid et al. "+CC8# raportea(ă şi ei tendinţade acumulare a cadmiului în organisme dar nu şi aplumbului. 3e de altă parte, studiind o specie de păsări,@urger et al. "+CC:# constată creşterea în timp aconcentraţiei de seleniu, crom şi magne(iu în peneleacestora dar nu şi a concentraţiei de mercur, cadmiu şiplumb. &n ceea ce priveşte (incul, este cunoscut că el este un

element esenţial pentru creştere şi de(voltare şi că aretendinţa de a scădea în concentraţie odată cu înaintarea învârstă. 5xistă, de altfel, în literatură, o ipote(ă a senescenţeiprin lipsa de (inc. Deoarece cadmiul are printre efectele saleşi in)ibarea acţiunii biologice a (incului, este posibil cascăderea concentraţiei (incului să %e asociată acumulăriicadmiului în ţesuturi. 'adari et al. "+CC:# arată că, la oameni, după vârsta de<0 de ani, concentraţia serică a cuprului înregistrea(ă o

creştere semni%cativă. reşte şi raportul u;Sn, aceasta şi caurmare a scăderii cu vârsta a (incului tisular. Xullestad et al. "+CC:# arată că, la vârstnici, magne(iulare tendinţa de a scădea din punct de vedere cantitativ. însc)imb, concentraţia calciului creşte cu vârsta, mai ales înpereţii vaselor sangvine. în intima aortei toracice umanecalciul creşte de la +, micrograme;mg la 2 de ani la 0,2micrograme ;mg la C de ani. în stratul milociu, bogat înelastină a mediei aortei, calciul manifestă o tendinţă deacumulare şi mai mare "de la +,: micrograme ;mg la 2 deani până la :C,0 micrograme ;mg la C de ani, 5lliot \'cXrat), +CC:#. Din cele de mai sus reiese că raportul a;'g ar trebui săcrească cu vârsta, dar 'uller et al. "+CC:# arată că el rămâneconstant, cel puţin în ţesutul conunctiv.



&n ceea ce priveşte posibila implicare a aluminiului în îmbătrânire, 'assie et al. "+C/0# constată tendinţa deacumulare a acestui metal în ţesuturile Drosphilei pe măsurăce insecta înaintea(ă în vârstă. Administrarea de nitrat de

aluminiu "+m'#, sulfat de aluminiu "+m'# sau clorură dealuminiu ",+m'# reduce cu 2 durata de viaţă. 'ar(abadi \ Rones "+CC2# constată că nivelul acumulăriide lipofuscină în culturile de celule miocardice creşte înpre(enţa aluminiului, cadmiului, mercurului şi plumbului darscade în pre(enţa cromului, cuprului şi (incului "toatemetalele sunt administrate în concentraţie de :micromoli;l#. [oel "+C/C# administrea(ă unor iepuri lactat de aluminiuşi constată că acest metal se acumulea(ă cu uşurinţă, în

special în celulele nervoase ale (onei frontale şi )ipocampicedin creier, având numeroase efecte detrimentale ce duc lacreşterea mortalităţii şi scăderea duratei medii de viaţă. *ista speciilor atomice care tind să se acumule(e cuvârsta în ţesuturile vii ale diverselor organisme este, fără

îndoială, foarte lungă. 3e această listă se a!ă şi borulBcolectivul de cercetători condus de E.1.'assie arată că în Csăptămâni de viaţă, muştele Drosophila îşi sporescconţinutul de bor cu 02 "'assie et al., +CC#. Administrarea

de borat de sodiu în concentraţie de + m';l scade durata deviaţă cu 2+ iar concentraţia de + m';l, cu C. ?endinţade acumulare a borului există şi la şoarece precum şi la om.3e de altă parte, absenţa totală a borului din alimentaţieeste nocivă, ridicând din nou problema efectelor )ormeticeale unor factori %(ici sau c)imici, factori care în do(e mici auun efect bene%c "stimulând creşterea şi de(voltarea# pentruca administrarea aceloraşi factori în do(e mai mari să %edetrimentală. 9livieri et al. "+CC:# arată că înaintarea în vârstă seasocia(ă cu o scădere a concentraţiei de seleniu în ţesuturi. 3entru a pune o anumită specie atomică în situaţia de a %considerată cau(ă primară a senescenţei sunt necesarecâteva condiţii4 -să %e dovedită nocivitatea biologică a acelei speciiatomice dacă este administrată în do(e mari



-să %e dovedit faptul că organismul studiat nu se poatelipsi de do(e mici din acea specie atomică "în sensul căsubstanţa respectivă are efecte bene%ce în concentraţiimici#B re(ultă că acel organism este obligat să ingere specia

de atomi, pentru a putea supravieţui sau pentru a aunge lamaturitate sexuală-în ca(ul în care nu se poate dovedi că specia atomică

respectivă este indispensabilă organismului, trebuie doveditcă este practic imposibil ca ea să %e complet eliminată dindieta animalului studiat, fapt ce are acelaşi re(ultat al creăriicondiţiilor necesare pentru acumularea lui în timp -să %e dovedită tendinţa de acumulare în timp a aceleispecii de atomi în ţesuturile vii Un capitol interesant şi promiţător al teoriilor senescenţei

prin impuri%care este cel ce se referă la substituireai(otopilor uşori ai unor elemente c)imice de către i(otopiigrei ai aceloraşi elemente. Acest proces ar putea avea loc pentru toate speciileatomice întâlnite în organism "mai puţin pentru fosfor, carenu are decât un singur i(otop stabil# şi în special pentru)idrogen, oxigen, a(ot şi carbon care există atât sub formăde i(otopi uşori cât şi ca i(otopi grei, proporţia în care segăsesc în natură i(otopii grei %ind foarte mică în comparaţie

cu cea a i(otopilor uşori. Aşa cum s-a arătat în capitolul 2, diferenţele dintreproprietăţile %(ico-c)imice ale i(otopilor aceluiaşi elementsunt cu atât mai mari cu cât diferenţa dintre maselei(otopilor uşori şi grei este mai mare. 1aportul masic atingevaloarea de 2 numai în ca(ul )idrogenului, deoarecedeuteriul este de două ori mai greu decât )idrogenul uşor. înca(ul tuturor celorlalte elemente, raportul este doar cufoarte puţin mai mare decât + iar diferenţele întreproprietăţile i(otopilor, deşi există, sunt, probabil, negliabiledin punct de vedere al posibilelor lor implicaţii biologice. &n ca(ul înlocuirii )idrogenului uşor cu deuteriu, moleculare(ultată are unele di%cultăţi în a se angaa în reacţiic)imice, cu alte cuvinte, necesită o energie de activare maimare. Acest lucru este mai evident atunci când deuteriuleste plasat c)iar la nivelul sitului activ al moleculei "efect



i(otopic primar# sau aproape de acesta "efect i(otopicsecundar#. >ubstituirea )idrogenului uşor "E# cu deuteriul "D# poateavea şi alte efecte, derivate din faptul că energia legăturilor

-D, N-D şi 9-D este mai mare decât cea existentă în ca(ulcon%guraţiilor -E, N-E şi 9-E iar distanţa efectivă dintreatomi este mai mică în ca(ul stărilor deuterate. Deasemenea, energia legăturii de )idrogen este mai micădecât cea a legăturii de deuteriu şi acest fapt face caruperea legăturilor de deuteriu sub efectul agitaţiei termicesă %e mai di%cilă iar structurile legate prin legături dedeuteriu să %e mai stabile. 'odi%carea distanţelor -E, N-Eşi 9-E în ca(ul deuterării poate avea un efect steric, mai alesasupra en(imelor.

5xistă unele temeiuri pentru a lua în considerare ipote(arolului ucat de deuteriu în îmbătrânire. &n primul rând, deuteriul este toxic pentru maoritateaorganismelor vii "deşi nu pentru toate#, ceea ce înseamnăcă, în funcţie de cantitatea de apă grea "D29# administratăcronic, durata medie de viaţă scade. 'uştele ce consumă apă în care există apă grea înconcentraţii de 2 sau : trăiesc de două ori mai puţindecât muştele din lotul de control ">tre)ler, +C2# "%gura

82#.



$ig. 82 - 5fectele ingestiei de apă grea asupra mortalităţii

muştei Drosophila melanogaster crescute la 20 "AMapăgrea :, @Mapă grea 2, Mlot de control# ">tre)ler,+C2#

&n al doilea rând, deuteriul pare a % necesar, înconcentraţii mici, pentru creştere şi de(voltare.

5fectele )ormetice ale deuteriului au fost evidenţiate de>omlOai et. al. "+CC8#, care au arătat că rata de creştere a%broblastelor precum şi rata de proliferare celulară în cancerscad semni%cativ atunci când se utili(ea(ă o apă cu oconcentraţie de deuteriu de 8 ori mai mică decât ceaexistentă în mod natural "adică 0 de părţi la un milion în locde +0 ppm# &n al treilea rând, pretutindeni pe glob şi, probabil, întoate timpurile, cel puţin de când există viaţa, raportul dintreconcentraţiile naturale de deuteriu şi de )idrogen este în urde +; iar modi%carea acestui raport este o operaţieextrem de di%cilă şi nu se produce în mod natural.



&n al patrulea rând, există unele indicii că deuteriul tindesă se acumule(e cu vârsta în ţesuturile biologice. 5xistă, deci, întrunite, cele patru condiţii menţionate cevamai sus pentru ca eventualul rol senectogen al acumulării

deuteriului în ţesuturile biologice să poată % luat înconsideraţie. >tre)ler "+C2# se arată neîncre(ător în aceastăeventualitateB anali(ându-şi propriile re(ultate, el a%rmă căla concentraţiile de apă grea pe care le-a utili(at înexperienţele lui, acumularea deuteriului în ţesuturi a depăşitcu siguranţă orice posibilă acumulare ce s-ar produce în

împreurări naturale. în aceste condiţii, reducerea viabilităţiiinsectelor supuse la concentraţii de : de apă grea estemult prea mică faţă de ceea ce ar % de aşteptat dacă, într-

adevăr, deuteriul ar uca un rol important în senescenţă.>tre)ler conc)ide4 7De aceea, ipote(a îmbătrânirii prinacumularea unor concentraţii in)ibitorii de apă grea în siturivitale trebuie, probabil, eliminată7. Această conclu(ie poate %, însă "şi probabil că este#,pripită, deoarece există posibilitatea ca acumulareadeuteriului în structurile biologice să depindă prea puţin deconcentraţia lui în mediul biologic şi foarte mult decapacitatea macromoleculelor de a îngădui procesul de

substituire a )idrogenului uşor de către deuteriu. ?rebuie, de altfel, menţionat că re(ultatele experienţelorlui >tre)ler sunt contra(ise de cele ale lui Q)ite et al. "+CC2#,care constată că administrarea de apă grea în concentraţiimai mici de :-0 nu scurtea(ă durata de viaţă a muştelorDrosophila ci, dimpotrivă, prelungeşte această durată. ?ot eiobservă că are loc încetinirea bioritmului circadian almuştelor într-o măsură proporţională cu do(a de deuteriuadministrată. 5ste ştiut că substituţia )idrogenului cu deuteriu poateavea loc numai pentru atomii de )idrogen legaţi de oxigen şinu pentru cei legaţi de carbon sau de a(ot. Aceşti din urmă)idrogeni sunt numiţi 7non-exc)angeable7, adică imposibil desc)imbat şi vor % numiţi, în continuare 7nesc)imbabili7, înlipsa altui termen mai potrivit.



Dacă se ia în discuţie potenţialul senectogen aldeuteriului, trebuie avută în vedere numai posibilitatea lui deacumulare în siturile nesc)imbabile ale unor structuripermanente, astfel încât, odată pătrunşi prin substituţie

i(otopică într-o moleculă, atomii de deuteriu să nu o maipoată părăsi sau, dacă o pot, totuşi, părăsi, să întâmpinedi%cultăţi mai mari decât cele legate de pătrunderea înmoleculă. Xrit)s "+C<8# imaginea(ă o astfel de situaţie în care undeuteriu ia locul unui proton a!at temporar într-o po(iţie7sc)imbabilă7 pentru a trece, apoi, într-o po(iţienesc)imbabilă. 3rileul se iveşte în cursul tran(iţiei ceto-enolice. în primafa(ă, molecula se găseşte sub forma unui enantiomer enolic

iar )idrogenul uşor care urmea(ă a % înlocuit este legat deoxigen, formând împreună cu el grupul oxidril. =n urmasubstituţiei, oxidrilul 9E devine 9D. 3rin trecerea enolului înforma cetonică, deuteriul se va găsi legat de un atom decarbon "D#, aşa dar, într-o po(iţie nesc)imbabilă "%gura 88#.

$ig. 88 - >ubstituirea )idrogenului uşor de către deuteriu,prileuită de tran(iţia ceto-enolică

5ste drept că la următoarea tran(iţie prin care cetonaredevine enol, deuteriul ar putea să reintre în compo(iţianoului oxidril format "9D# şi să părăsească molecula prin



sc)imb i(otopic cu un )idrogen uşor din mediul de reacţiedar acest lucru este puţin probabil din mai multe motive. &n primul rând, pentru trecerea în po(iţia sc)imbabilă dinoxidrilul ce apare în urma tran(iţiei ceto-enolice candidea(ă

mai mulţi atomi de )idrogen "între 2 şi maximum 0 atomi#astfel încât şansa ca tocmai deuteriul să reuşească să-şi facăapariţia în noul oxidril "şi nu ceilalţi atomi de )idrogen uşordin rândul candidaţilor# este, după ca(, cuprinsă între +;2 şi+;0. 3e de altă parte, există o şansă în plus pentru ca atomiide )idrogen uşor să apară în po(iţia sc)imbabilă, deoarecedeuteriul, %ind de două ori mai greu şi, totodată, maiputernic legat de atomul de carbon decât )idrogenul uşor,are nevoie de mai multă energie ca să poată face acestlucru.

>e crea(ă, astfel, condiţiile acumulării în timp adeuteriului în structurile şi în macromoleculele biologice cuturnover lent sau nul, aşa cum sunt aci(ii nucleici, colagenul,elastina etc. Un prile similar l-ar putea oferi fenomenul racemi(ării,adică al transformării unei substanţe optic active, alcătuitădin enantiomeri dextrogiri şi levogiri, într-un amestec lipsitde activitate optică. &n anumite ca(uri, interconversia celor doi enantiomeri

presupune apariţia unei forme simetrice enolice , posesoarea unui oxidril şi, deci, a unui )idrogen sc)imbabil "%gura 8:#.3rocesele de racemi(are ce afectea(ă unii produşi biologicipar a se desfăşura cu o frecvenţă mai mare la organismelemai vârstnice.

$ig. 8: - 1acemi(area 8- metil 2-pentanonei "se remarcă apariţia )idoxilului în formulaenolului inactiv#



1it( \ >c)ut( "+CC8# utili(ea(ă, c)iar, acest fapt pentrua elabora o metodă prin care să determine post-mortemvârsta la care au decedat unele persoane neidenti%cate. 5ise ba(ea(ă pe creşterea aproape liniară cu vârsta a nivelului

racemi(ării acidului aspartic a!at în nucleul pulpos aldiscurilor intervertebrale. Xrupul lui 1it( reia aceste cercetări în +CC: "1it( et al.#,determinând nivelul racemi(ării acidului aspartic înosteocalcină, cunoscută ca %ind cea mai abundentă proteinănecolagenică din matricea organică a osului. oncentraţiaacidului D-aspartic creşte proporţional cu vârsta ca urmare aracemi(ării in vivo. 1e(ultate similare au fost obţinute şi îndentină. *ut)ra et al. "+CC:# constată "pentru prima dată în

literatură# racemi(area unor re(iduri optic activi ai *-amino-aci(ilor din cristalinul uman, în mod special a re(idurilortiro(inei, concentraţia D-tiro(inei crescând odată cu

înaintarea în vârstă. $uii et al. "+CC:# observă că în cristalin are loc, pemăsura înaintării în vârstă, racemi(area re(idurilor de *-aspartil. Acest proces ar putea avea loc pe calea unuiintermediar succinimid. Xallo et al. "+CC8# studia(ă mecanismul prin care

racema(ele catali(ea(ă racemi(area acidului glutamic şi înacest scop măsoară nivelul incorporării deuteriului în po(iţia2 a glutamatului, ca urmare a racemi(ării. Datele lorpledea(ă pentru existenţa unui mecanism dedeprotonare;protonare. 3roblema care se pune este, însă, dacă există, într-adevăr, o tendinţă de acumulare cu vârsta a deuteriului înţesuturile biologice. >c)iegl \ Kogel "+C<# arată că nivelul de deuteriu înplantele bătrâne creşte cu 2-< iar @ricout \ 'erlivat "+C<+#măsoară concentraţia deuteriului în sucul de portocale şiconstată că este cu : mai mare decât în apa de ploaie. îngeneral, se pare că organismele terestre, spre deosebire decele marine, manifestă o tendinţă de acumulare a deuteriului"Xrit)s, +C<8#.



9 a doua problemă, care pre(intă interes atunci când se încearcă atribuirea unui potenţial senectogen deuteriului,este legată de caracterul detrimental sau bene%c al efectelorbiologice ale deuteri(ării.

*iteratura de specialitate dedicată acestei probleme estedeosebit de abundentă şi este imposibil să %e re(umată aici.De regulă, lucrările publicate scot în evidenţă caracterultoxic al apei grele administrată în concentraţii medii şi mari.'ulte dintre efectele biologice ale apei grele seamănă cucele ale senescenţei, dar acest lucru este valabil şi pentrumulţi alţi factori nocivi de origine %(ică sau c)imică. 5ste interesant de menţionat că, mai ales în ultimii ani,au început să apară lucrări experimentale care scot înevidenţă efectul bene%c al apei grele administrată în

concentraţii foarte mici. Acest efect )ormetic pare a %caracteristic şi concentraţiilor naturale de deuteriu, dacăeste adevărat că administrarea de apă cu conţinut dedeuteriu mai mic decât cel al apei potabile obişnuite areefecte biologice negative în ceea ce priveşte rata creşteri şide(voltării. 1ecent, >omlOai et al. "+CC8# publică un articolcare lasă să se înţeleagă că şoarecii cu tumori canceroasecutanate, care beau cronic apă dedeuteri(ată "de fapt, apă

în care concentraţia de deuteriu este de 8 - 0 ori mai mică

decât cea naturală# îşi ameliorea(ă semni%cativ stareasănătăţii sau c)iar se vindecă. =ndiferent de faptul că efectele biologice ale deuteriuluisunt po(itive sau negative, este clar că aceste efecte existăşi că ipote(a participării acestui i(otop stabil greu al)idrogenului în procesul senescenţei este permisă.

apitolul C

TEORII PRIVIND MECANISMELEFUNDAMENTALE ALE SENESCENŢEI

S#%#*c#%/" c" &#0u!"! " i%*!".ii!2/ii 1#%'ic#



După cum se ştie, celulele biologice conţin aci(i nucleicisub formă de ADN "acid de(oxiribonucleic# şi A1N "acidribonucleic#. ADN este depo(itarul tuturor informaţiilor necesare

sinte(ei proteinelor. în celulele eucariote, cea mai mare partea ADN este adăpostită în nucleu, intrând în compo(iţiacromatinei şi alcătuind cromo(omii mitotici. Acest tip de ADNpoartă denumirea de ADN cromo(omal, spre deosebire deADN-ul mitocondrial "mt-ADN# locali(at în mitocondrii şi spredeosebire de alte tipuri de ADN care au fost sau care vor %,posibil, identi%cate în unele organite sau substructuricelulare cum sunt cloroplastele, sinapto(omii etc.

'oleculele de A1N "acid ribonucleic# se a!ă în citoplasmă"cu excepţia formelor nematuri(ate a!ate în drum către

citoplasmă#B ele fac posibilă sinte(a proteinelor conformproiectului furni(at de ADN. 'acromolecula de ADN este formată dintr-un şir liniar denucleotide de patru feluri4 '3 "citidin monofosfat sau acidcitidilic#, ?'3 "timidin monofosfat sau acid timidilic#, X'3"guano(in monofosfat sau acid guanilic# şi A'3 "adeno(inmonofosfat sau acid adenilic#. Aceste denumiri provin de la numele celor patru ba(ea(otate "cito(ina, timina, guanina şi adenina#. $iecare dintre

ba(e poate exista în mai multe forme tautomere în carepo(iţiile dublelor legături diferă. onform modelului lui Qatson şi ric "+C8#, ADN-ulcromo(omal este organi(at sub forma a două lanţuricomplementare, întotdeauna o adenină a unui lanţ %indlegată cu o timină a celuilalt "prin două legături de )idrogen#iar o cito(ina a unui lanţ cu o guanina a celuilalt "prin treilegăturide )idrogen#. ele două lanţuri complementare de ADN formea(ă odublă spirală. în mod normal, dublul )elix al ADN este răsucit7pe dreapta7. 5xistă, însă, şi situaţii în care elicea esterăsucită invers, 7pe stânga7 "%gura 80#. 1ăsucirea în sensinvers este favori(ată de existenţa unor porţiuni în careguanina şi cito(ina "în special când este metilată în po(iţia 0#se succed astfel încât să forme(e structuri de tipulXXX...



$ig. 80 a# cele două lanţuri complementare de ADN b#modalităţi de răsucire a elicei ADN

$orma răsucită pe dreapta, numită @-ADN construieşte ospirală regulată, spre deosebire de forma răsucită invers "S-ADN# care dă o structură mai curând în (ig-(ag decâtspiralară. 5ste posibil ca existenţa unor segmente de S-ADN

într-un lanţ de ADN să aibă o semni%caţie aparte pentrusinte(a proteică. =nstabilitatea genomică sau genetică, cum mai estedenumită în literatura de specialitate, este considerată decătre mulţi gerontologi ca un factor fundamental însenescenţă. Această instabilitate se manifestă prinposibilitatea apariţiei unor le(iuni la nivelul aci(ilor nucleicisub impactul factorilor ce reali(ea(ă aşa numita presiune atimpului. 3rintre aceste le(iuni se numără dimeri(ările unorba(e a(otate, rupturile simple sau duble de lanţ, substituţiiale unor anumite ba(e a(otate cu alte ba(e ce n-ar trebui săse a!e în acele locuri, deleţii ale unor segmente din lanţ sau



transpo(iţii ale altor segmente ce apar în lanţ în locuri undenu ar trebui să %e etc. *a acestea se pot adăuga treceri aleunor ba(e a(otate dintr-o formă tautomeră în alta şirăsucirea inversă a unor segmente ale dublului lanţ al ADN-

ului. T#&ii "# *#%#*c#%/#i (&i% 'u!"/ii *'"!ic#

&n ca(ul în care le(iunile ADN nu sunt reparate, ele rămânde%nitive şi reali(ea(ă mutaţii genetice care se pot transmitedin generaţie în generaţie, atunci când afectea(ă celulelegerminale "evident, dacă sunt compatibile cu viaţa şi cureproducerea organismelor în cau(ă#, precum şi mutaţiisomatice care modi%că doar proprietăţile celulei afectate şipe acelea ale celulor %ice "dacă este vorba de o celulă

somatică încă aptă de a se divide#. Zansa ca o le(iune ADN să se constituie într-o mutaţieeste mai mare acolo unde mecanismele de reparare prinexci(ie şi resinte(ă ale lanţului au o e%cacitate mai micăB aşacum se va arăta mai departe, un ca( particular îl repre(intăADN-ul mitocondrial, deoarece mitocondria nu dispune deastfel de mecanisme de reparare iar concentraţia factorilormutageni în mitocondrie este foarte mare. Apariţia unei mutaţii face ca unele gene să nu se poată

exprima sau, dacă, totuşi, se exprimă, să conducă la sinte(aunor proteine defecte "în ceea ce priveşte structura lorprimară, secundară sau de ordin superior# şi, deci,nefuncţionale. 3re(enţa unor astfel de molecule în numărprea mare este considerată de unii cercetători ca %ind înmăsură să explice tabloul divers al manifestărilorsenescenţei. 3entru a veri%ca usteţea teoriei mutaţiilor somatice a

îmbătrânirii, este necesar să se compare rata de accelerarea senescenţei, produsă de administrarea unor factorimutageni, cu rata de accelerare a producerii de mutaţiiB înca(ul în care există o corelaţie po(itivă între cele două rate,există şanse ca teoria mutaţiilor să %e adevărată. Dinpăcate, rata producerii mutaţiilor într-o celulă somatică, înspecial când este vorba de o celulă post-mitotică, este di%cilde apreciat, singura posibilitate %ind aceea de a accepta



ipote(a conform căreia rata mutagene(ei în celulelesomatice ale organismului în cau(ă are o valoare apropiatăde rata mutagene(ei în celulele germinale ale aceluiaşiorganism.

3rocedând aşa, se poate constata o nepotrivire marcată între valorile celor două rate "a senescenţei şi a produceriimutaţiilor#, nepotrivire care nu este în spriinul teorieimutaţiilor. Aceasta nu înseamnă că în celulele somatice nu se potacumula mutaţii. ?ao \ Eeddle "+CC:# administrea(ă cronicmutageni unor şoareci şi constată caracterul aditiv almutaţiilor somatice cu caracter neutral în epiteliulintestinului subţire. Xaubat( \ ?au "+CC:# investig)ea(ăproducerea mutaţiilor somatice la celulele post-mitotice,

îndreptându-şi atenţia asupra metilării N<-guaninei. Aceastămutaţie este destul de frecventă, %ind depăşită numai derupturile simple de lanţ şi, posibil, de mutaţiile prindepurinare. 'etil-<-guanina se acumulea(ă cu vârsta, înciuda faptului că nucleul dispune de un mecanism dereparare. 5%cienţa acestui mecanism scade în ţesuturilebătrâne. 5vans et al. "+CC:# menţionea(ă că în neuroni sepetrec destul de des deleţii XA în secvenţele repetitive de tipXAXAX.

3e de altă parte, la multe specii de vieţuitoare şi îndeosebi la insecte, tratamentul cu radiaţii ioni(ante"cunoscute ca mutagene puternice# nu accelerea(ăprocesele de îmbătrânire ci, uneori, dimpotrivă, le

încetineşte, c)iar atunci când este vorba de do(e ridicate deradiaţii administrate prin expuneri cronice. 5xistă şi alte tipuri de dove(i împotriva teoriei mutaţiilor asenectogene(ei. în ca(ul speciei Habrobracon, care secaracteri(ea(ă prin pre(enţa atât a masculilor )aploi(i cât şia celor diploi(i, ar % de aşteptat ca, în lumina teorieimutaţiilor, rata îmbătrânirii să %e mai mare la masculii)aploi(i, deoarece ei au doar umătate din setul de gene aldiploi(ilor şi, de aceea, riscul pierderii de gene prin mutaţiieste dublu. în realitate, cele două feluri de masculi trăiesctot atât de mult, cu toate că, supuşi iradierii, masculii)aploi(i se dovedesc a % mai vulnerabili, aşa cum era, de



altfel, de aşteptat, ţinând seama de faptul că iradierea creştemult rata de producere a mutaţiilor. Aceasta, ca şi numeroase alte dove(i acumulate în timp,l-au condus pe >tre)er "+C2# la o conclu(ie lipsită de

ec)ivoc4 75ste extrem de improbabil ca procesul de îmbătrânire să %e o consecinţă a acumulării cu vârsta a unormutaţii somatice sau c)iar a unor aberaţii cromo(omiale.5ste sigur, totuşi, că asemenea le(iuni genetice se produc,dat %ind faptul că stabilitatea structurilor genetice nu esteabsolută. Xradul de instabilitate genetică nu pare, însă, a %un factor semni%cativ în stabilirea duratei de viaţă aorganismelor a!ate în )abitatul lor normal7.

9 interesantă teorie menită să acredite(e rolul mutaţiilor în senectogene(ă a fost formulată de 'edvedev "+C<2# sub

numele de teoria mesaului redundant. 'edvedev pleacă dela faptul că genomul mamiferelor conţine circa +0 genestructurale sau cistroni, dintre care numai ,2 - ,: suntexprimate în timpul creşterii şi de(voltării biologice. u altecuvinte, din 0 de gene numai una este activă, restul de:CC %ind represate. 5ste evident că şansa ca o mutaţie săsurvină, de-a lungul timpului, în rândul genelor represateeste de 0 de ori mai mare decât în cel al genelor active. 'edvedev presupune că %ecare genă există în

numeroase exemplare identice. Xena activă la un momentdat va % represată în ca(ul în care va % afectată de o mutaţieşi o altă genă, identică, îi va lua locul pentru a % exprimată încontinuare, mesaul informaţional rămânând intact. ândtoate genele de acelaşi fel vor cădea pradă mutaţiilor,re(erva informaţională a genei respective se va epui(a şi vorieşi la iveală manifestări ale senescenţei. u cât re(erva de gene identice este mai bogată, cu atâtmai mare va % durata de viaţă a organismului respectiv.Numele de teorie a mesaului redundant provine de lasemni%caţia termenului de redundanţă. După cum se ştie,utili(area unui număr mai mare de semnale decât celnecesar pentru a transmite o anumită informaţie poartănumele de redundanţă, iar avantaul redundanţei estecreşterea şanselor ca o informaţie să %e corect recepţionată



de destinatar. în ca(ul de faţă, redundanţa contribuie lacorecta sinte(ă a proteinelor codi%cate de o genă. Dacă teoria lui 'edvedev este corectă, atunci esteevident că în ca(ul în care genele unice "a!ate într-un singur

exemplar# ar % afectate de mutaţii, organismul ar avea multde suferit "în funcţie şi de caracterul mai mult sau mai puţinvital al genei respective#. 5xistă, probabil, un grup de geneunice a căror deteriorare în timp stă la ba(a proceselorsenescente timpurii. 9 altă teorie care se întemeia(ă pe efectul mutagenprodus de radicalii liberi este teoria senescenţei prindisdiferenţiere enunţată de 1.utler "+C/2#. onform acesteiteorii, odată cu înaintarea în vârstă intervine o reglare genicăincorectă, care duce la apariţia unor celule disdiferenţiate,

având caracteristici diferite faţă de cele normal diferenţiate,printre care şi o e%cienţă funcţională scă(ută. în senescenţă,consecinţele disdiferenţierii rămân limitate la celulele post-mitotice afectateB în ca(ul transformării neopla(ice "care esteconsiderată de utler tot ca o formă de disdiferenţiere#efectele se multiplică prin divi(iuni celulare succesive. 3rincipalele elemente ale ipote(ei disdiferenţierii sunt4 -senescenţa este un efect secundar al unor procesemetabolice normale, în sensul că nu există gene

senectogene menite să promove(e îmbătrânirea unorvieţuitoare-longevitatea organismului este determinată de nivelul de

stabilitate al aparatului genetic sau, cu alte cuvinte, dediferenţele care pot apărea în expresia unui set de gene caredetermină longevitatea caracteristică speciei respectiveBaceste gene, de fapt, elaborea(ă diferite mecanisme deapărare împotriva unor factori nocivi cum sunt, de exemplu,radicalii liberi 3rintre cele mai importante argumente aduse de utler înspriinul teoriei sale se numără şi faptul că există oproprţionalitate între rata pierderii de 0 metil cito(ină "0 m#şi rata îmbătrânirii.

S#%#*c#%/" c" &#0u!"! " $#&#12&ii (&c#*#&1#%#!ic# $# !&"%*c&i(/i# )i $# !&"%*"/i#



3rin transcripţie a informaţiei genetice se înţelegeprocesul prin care informaţia stocată sub forma succesiuniiba(elor a(otate de-a lungul unui lanţ ADN este transferată

într-o moleculă de A1N-mesager sinteti(ată pe ba(a matriţei

oferite de ADN. ?ranslaţia "sau traducerea# se referă la transmiterea şiutili(area informaţiei conţinute de A1N-mesager în vedereasinte(ei proteice. Acidul ribonucleic "A1N# se deosebeşte de ADN prin faptulcă de(oxiribo(a este înlocuită cu ribo(a, timina cu uracilul iarmoleculele de A1N există în lanţuri simple şi nu în dublespirale. A1N-ul există în celule sub trei forme principale 4 -moleculele de A1N mesager "m-A1N# al căror rol este

copierea informaţiei conţinute în genele unuia sau aleceluilalt lanţ al ADN-ului dublu spiralat. De fapt, copiereaconstă în sinte(a unei molecule de A1N cu autorul en(imeiA1N-polimera(ă, în aşa fel încât lanţul de A1N să sepotrivească perfect cu acel segment de ADN ce serveştedrept matriţăB potrivirea este asigurată de corespondenţadintre ba(ele a(otate. $iecărei adenine ale ADN îi corespundeo un uracil pe lanţul A1N, %ecărei timine o adenină, %ecăreicito(ine o guanină şi %ecărei guanine o cito(ină.

>inte(a moleculei de m-A1N începe de la sfârşitul uneisecvenţe de circa : de nucleotide ale ADN, numităsecvenţă promotor şi se face prin legarea succesivă anucleosidelor trifosfatate A?3, X?3, U?3 şi ?3 în ordineadată de sensul de citire 07-87 "ve(i %gura 80# a lanţului deADN. Numai primul nucleotid al m-A1N îşi păstrea(ăgruparea trifosfat, celelalte devenind nucleotidele A'3, X'3,U'3 şi '3 în urma unor reacţii de )idroli(ă care oferă, dealtfel, energia necesară sinte(ei m-A1N. 3e măsura copierii, elicea ADN se desface şi se reface,formând un 7oc)i7 care avansea(ă în sensul 07-87 al lanţuluicare a fost ales drept matriţă de sinte(ă a m-A1NB astfel areloc transcrierea informaţiei genei de pe ADN pe m-A1N.3unctul unde se sfârşeşte gena este indicat de începutulunei secvenţe de nucleotide tip 7palindrom imperfect7 urmatăde o secvenţă bogată în adenină şi timină "prin palindrom se



înţelege o porţiune a dublei spirale în care citirea celor douălanţuri complementare ale segmentului de ADN pe sensul 07-87 produce acelaşi cuvânt, de exemplu 87 --XAA??--07 pe unlanţ şi 07--??AAX--87 pe celălalt lanţ#.

9 genă ADN este transcrisă în sute de exemplare identicede m-A1N, în cadrul unui proces de ampli%care "sau, maicurând, de multiplicare# a informaţiei, proces care va %urmat de o nouă o treaptă de multiplicare, constând înaceea că %ecare m-A1N generea(ă sinte(a unui numărrelativ mare de molecule proteice. >e ştie că în genom există secvenţe care pot % transcriseşi traduse, numite exoni, precum şi secvenţe care pot %numai transcrise, numite introni. &n afară de A1N-ul mesager, celula dispune şi de A1N-ul

de transfer "t-A1N# care recunoaşte şi culege moleculele deamino-aci(i din citoplasmă şi le transportă până laribo(omi.

&n sfârşit, a treia varietate de A1N este A1N-ul ribo(omal"r-A1N# care se a!ă în ribo(omi şi în mitocondrii, rolul lui însinte(a proteică %ind mai puţin bine cunoscut. 3entru t-A1N şi r-A1N, ADN-ul dispune de gene specialecare pot % transcrise dar nu şi traduse "ne%ind vorba de osinte(ă proteică#. Din această cau(ă, multiplicarea

informaţiei în acest ca( este mai redusă, cu riscurile derigoare privind conservarea mesaelor genetice în faţaatacului unor factori ai presiunii timpului.

>inte(a proteinelor începe din momentul în care m-A1Ninteracţionea(ă cu unul sau mai mulţi ribo(omi, alcătuind unaşa numitul poliribo(om. &n m-A1N există, spre capătul 07, un triplet de ba(e numitcodon semnal. Aici începe asamblarea diferiţilor aminoaci(i,unui amino-acid corespun(ându-i unul sau mai mulţi codoniformaţi din trei nucleotide. 5xistă : de posibilităţi dearanare a ba(elor a(otate în grupuri de câte trei, aşadarexistă : de codoni dintre care trei "UAA, UAX şi UXA# nucodi%că nici un aminoacid şi au semni%caţia de codon stopcare arată că procesul de sinte(ă a unei proteine a luatsfârşit.



9dată sinteti(ate, proteinele care au aminoaci(ii aranaţi într-un şir care corespunde succesiunii codonilor "tripletelorde ba(e# din m-A1N, suferă unele modi%cări care constau înscurtări de lanţ, adiţie de (a)aride "glicosilare#, de coen(ime,

)idroxilare a prolinei "în ca(ul colagenului#, legare prin punţidisul%dice etc. Aceste modi%cări au un caracter de%nitiv,spre deosebire de altele "ca acetilarea li(inei, fosforilareaserinei etc.#, care sunt reversibile. 3roteinele pot rămâne libere în citoplasmă, în ca(ul încare au fost sinteti(ate în ribo(omi ce nu aparţin reticululuiendoplasmic, iar dacă provin din ribo(omi legaţi de reticululendoplasmic pot % integrate în membrane "sau pot iniţiaformarea de membrane care să le conţină, ceea ce esteacelaşi lucru# sau pot % secretate în afara celulei după ce

sunt pregătite pentru exocito(ă în complexul Xolgi. 3roteinele care trebuie să traverse(e nemilocitmembranele "de exemplu, membrana reticululuiendoplasmic# au la capătul NE2 o secvenţă semnal formatădin circa 2 de aminoaci(i cu proprietăţi mai intens)idrofobeB după traversare, această secvenţă numită 7leader7va % exci(ată. >inte(a proteică este reglată prin inducţie şi prin represie,

în aşa fel încât să corespundă nevoilor celulei.

5xistă două scenarii posibile. 3rimul dintre ele admite căformarea m-A1N este permanent împiedicată de către unrepresorB apariţia unui inductor va împiedica aceastărepresie. Al doilea scenariu aprecia(ă că sinte(a proteică aravea un caracter permanent, %ind întreruptă de însuşire(ultatul ei, atunci când substanţa sinteti(ată depăşeştecantitativ un anumit nivel şi %ind reluată automat atuncicând produsul sinteti(at scade sub acest nivel. u altecuvinte, represorul este c)iar produsul de sinte(ă, atuncicând se a!ă în concentraţie prea mare. >e remarcă din cele de mai sus complexitateaextraordinară a proceselor de transcriere şi de translaţie,soldate cu apariţia proteinelor ca produse %nite. 3are evidentcă un mecanism atât de complicat poate % afectat de erori,mai ales că spaţiul %(ic pe care îl are la dispo(iţie este in%m,iar mediul în care lucrea(ă este caracteri(at printr-o violentă



agitaţie termică. Nu trebuie uitat că proteinele, c)iar dacă nuau defecte la %nele translaţiei, se pot defecta şi după aceea,ca urmare a atacului unor factori %(ico-c)imici a cărorpre(enţă în celulă este dovedită. 5ste explicabil, deci, faptul

că există numeroase teorii ale senescenţei care se referă ladereglări ale transcrierii şi;sau ale translaţiei. Kon Ea)n "+C<# emite ipote(a conform căreiasenescenţa celulară îşi are originea în dereglarea procesuluide transcripţie a informaţiei de la ADN la A1N-mesager. 5ladmite că această dereglare poate % programată genetic saupoate avea drept cau(ă procese stoc)astice repre(entate deefectele variatelor agresiuni ale factorilor presiunii timpului"microşocuri termice, radiaţii, radicali liberi etc.#. Dereglareatranscripţiei este produsă, după von Ea)n, de proteinele

legate de ADN ale căror modi%cări cantitative sau calitativeau ca efect îngreunarea procesului de separare a lanţurilorcomplementare, proces absolut obligatoriu pentrutranscripţie. 9 ipote(ă recentă "Driver \ Kogrig, +CC:# susţine căsenescenţa este indusă de replicarea somatică a elementelortranspo(abile, cu autorul revers-transcripta(elor. 9 teorie care s-a bucurat de un mare interes a fost teoriacatastrofei erorilor, formulată de 9rgel "+C8#. onform

acestei teorii, gradul de %delitate al procesului de sinte(ăproteică scade odată cu vârstaB într-un proces atât decomplex, cum este sinte(a proteică, erorile sunt inevitabile,putând afecta oricare dintre etapele procesului. 9rgel susţine că, de regulă, şirul acestor erori esteconvergent, numărul total de erori tin(ând la o limită a căreivaloare este constantă şi su%cient de mică pentru a permitemecanismelor reparatorii să elimine la timp proteineleincorect sinteti(ate.

>e întâmplă, însă, ca şirul de erori să devină divergentatunci când intervine un cerc vicios în care creştereanumărului de erori acumulate conduce la o creştere încă şimai mare a viitoarelor erori de sinte(ă proteică. în acestmoment se produce 7catastrofa7 erorilor iar durata de viaţă acelulei care gă(duieşte un asemenea eveniment este drasticscurtată.



După două decenii, în care timp teoria erorilor s-a a!at întopul preferinţelor gerontologilor, credibilitatea ei a începutsă scadă rapid, deoarece s-a demonstrat că, de fapt, încelulele senescente creşterea numărului de proteine greşit

sinteti(ate este neînsemnatăB mai mult încă, introducereaexperimentală de proteine defecte în celulă duce ladistrugerea şi eliminarea acestora fără vreo acceleraresemni%cativă a ritmului de îmbătrânire. 9 menţiune specială trebuie acordată acelor teorii alesenescenţei care pun pe primul plan efectul nociv almodi%cării gradului de metilare a ADN-ului, deoarecemetilarea ADN poate % considerată ca sursă a unor mutaţiiepigenetice "EollidaO, +CC+#, putând altera expresia genelor.

S#%#*c#%/" c" c%*#ci%/2 " c&#)!#&ii %u'2&uui$# #12!u&i i%!#&c"!#%"&# 67c&**-i%8*75

?eoria conform căreia la ba(a proceselor de îmbătrânirebiologică stă formarea unui surplus de legături transversale

între lanţurile macromoleculelor a fost propusă de Ro)an@orsten, care a publicat numeroase lucrări în acest sensde-a lungul a peste patru decenii, începând din anii 7:.

onclu(ia lui @orsten se ba(ea(ă pe dove(i obţinute prinanali(a c)imică a ţesuturilor senescente precum şi pe un

raţionament simplu şi convingător4 în orice organism viuexistă atât macromolecule ce pot % interconectate cât şimolecule capabile să le asigure această interconectare. 5ste,de asemenea, disponibil, timpul necesar reali(ăriiinterconectării "la multe specii, timpul pus la dispo(iţie estede ordinul deceniilor# iar reacţia de interconectare estereacţia care poate produce cele mai mari consecinţe posibileca urmare a celor mai mici interacţiuni imaginabile. Xravitatea consecinţelor interconectării depinde, cumeste şi %resc, de rolul ucat de macromoleculele implicate.Dacă este vorba de cele două lanţuri complementare aleADN-ului, această interconectare poate avea efecte fatalepentru celula ga(dă, deoarece împiedică despiralarea dubleielici a ADN-ului necesară replicării şi transcripţiei informaţieipe A1N-mesager. 9 asemenea interconectare poate %urmarea dimeri(ării unor ba(e a(otate "mai cunoscută este



dimeri(area timinei care are loc în urma iradierii cu radiaţiiultraviolete, %gura 8#. Aici, spre deosebire de ca(ul general,nu este necesară pre(enţa unei molecule care să reali(e(einterconectarea.

$ig. 8 -a# onectarea lanţurilor de ADN prin dimeri(area

timinei b# onectarea lanţurilor de ADN prin radicalulmetilen al formalde)idei

@orsten consideră că cel mai periculos agent de legare

este alde)ida formică "E29#, modul în care poate ea opera%ind arătat în %gura 8, unde se vede că după pierdereaoxigenului "care se combină cu doi )idrogeni pentru a formaapă#, gruparea metilen care mai rămâne din alde)idaformică leagă covalent o ba(ă purinică de una pirimidinică.

1eacţia este, practic, instantanee şi puternic exotermă"variaţia de entalpie este 2+<, cal;mol#.

@orsten "+C<:# inventaria(ă acele reacţii metabolicenormale care pot duce la formarea alde)idei formice şimenţionea(ă opt dintre ele, printre care reacţia dintre serinăşi aldola(ă cu formarea glicinei şi a alde)idei formice precum



şi cea dintre dimetilglicină şi oxigen cu generarea desarco(ină şi formalde)idă. $ormalde)ida este numai unul dintre extrem de numeroşiiagenţi de legare transversală care pot apărea în

metabolismul intermediar normal sau care se pot ivi învariate condiţii patologice. ei mai mulţi asemenea ligan(i apar ca urmare a ataculuiradicalilor liberi şi, în mod deosebit, a acţiunii speciilorreactive de oxigen asupra aci(ilor graşi nesaturaţi. De altfel,pe acest tip de reacţii se ba(ea(ă te)nicile de tanare sau detăbăcire a pieilor precum şi numeroase procedee utili(ate înindustria lacurilor şi vopselelor. 9 altă sursă de producere a moleculelor capabile săreali(e(e interconectarea macromoleculelor, îndeosebi a

celor proteice, este glicosilarea en(imatică şi varianta eineen(imatică, numită şi glicaţie. De fapt, aceste două teoriimai noi ale senescenţei "teoria radicalilor liberi şi teoriaglicaţiei# au preluat ştafeta de la mai vec)ea teorie alegăturilor transversale "Hcross-linageI#, îmbogăţind-o cunumeroase fapte experimentale noi. >e ştie că procesul normal de maturare a colagenuluicomportă apariţia unor legături transversale între lanţurilemacromoleculare. ?recerea timpului, însă, favori(ea(ă

creşterea numărului acestora peste cel necesar precum şiapariţia unor legături transversale senescente asigurate prinalte mecanisme decât cele considerate %(iologice "capitolul/#. =nterconectarea lanţurilor de colagen duce la diminuareaturnoverului acestuia şi crea(ă condiţii pentru învec)irea"sau îmbătrânirea# lui. JoOama et al. "+CC8# aung laconclu(ia că înaintarea în vârstă favori(ea(ă formarea delegături suplimentare intra şi inter moleculare la niveluluicolagenuluiB că este aşa stă mărturie scăderea cu vârsta aconcentraţiei sangvine a )idroxiprolinei "considerată omăsură a turnoverului general al colagenului#. ?rebuie amintit aici faptul că în urmă cu un secol şi

umătate, savantul rus @ogomoleţ susţinea ipote(a conformcăreia cau(a îmbătrânirii ar % acumularea de colagen şi îşitrata pacienţii vârstnici cu diferite decocturi care aveau



menirea de a di(olva colagenul "din păcate, respectiveledecocturi nu di(olvau colagenul şi nu aveau niciun efectantisenectogen#.

Astă(i nu mai încape nicio îndoială că toate structurile

care conţin colagen, elastină sau alte proteine %brilare îşimodi%că proprietăţile pe măsura trecerii timpului. umaceste structuri există în articulaţiile oaselor, în discurileintervertebrale, în pereţii arterelor, în piele, în cristalin etc."practic, peste tot şi la imensa maoritate a animalelor#, estelesne de înţeles că îmbătrânirea colagenului prininterconectarea excesivă a lanţurilor sale ar putea sta laoriginea multor manifestări ale procesului de senescenţă. ?rebuie subliniat faptul că interconectarea proteinelor dinmatrixul extracelular şi, mai cu seamă, a celor din

membrana ba(ală a celulelor, ar putea crea di%cultăţitransportului macromoleculelor, micromoleculelor şi ionilorprin membrană şi ar putea contribui şi pe această cale laprocesul de îmbătrânire biologică.



$ig. 8< - 1epre(entare sc)ematică a modului deconstituire a re(idurilor nemetaboli(abile ca urmare ainterconectarii lanţurilor unor macromolecule

=nterconectarea lanţurilor poate avea, însă, şi alt fel deconsecinţe prin crearea în diferite celule a unei adevărate împâsliri a macromoleculelor proteice, aşa cum se vede în%gura 8<, şi formarea unui g)em strâns în interiorul căruianu mai pot pătrunde protea(ele sau alte en(ime menite săprocese(e şi să elimine proteinele în cadrul unui turnovernormal. Aceste proteine se acumulea(ă şi se constituie, deexemplu, în aşa numitele 7împâsliri neuro%brilare7"7neuro%brillarO tangle7# din neuronii senescenţi, în depo(ite)ialine sau amiloide etc. 5le pot % nocive celulei sau, în cel

mai bun ca(, doar stânenitoare.

S#%#*c#%/" c" &#0u!"! " "cu'u2&ii u%& (&$u*#$# $#)#u '#!".ic

*ipofuscina se numără printre cele mai cunoscuteproduse de deşeu metabolic care se acumulea(ă cu vârsta încelulele post-mitotice.

*ipofuscina este de%nită ca un pigment granularcitoplasmatic, având o structură şi o compo(iţie )eterogenă,

bogat în lipide şi în proteine "între care există interconectări#.uloarea lipofuscinei este galben brună. Are un maxim deabsorbţie la 8< nm. şi emite prin !uorescenţă radiaţii cumaxime în domeniile lungimilor de undă cuprinse între :: -: nm şi 08 - 0 nm "EOden \ *indstrom, +C0, citat în>tre)ler, +C2#. *umina emisă prin !uorescenţă este galbenă"?suc)ida et al., +C/<#. DaOan et al. "+C//# menţionea(ă că lipofuscina este osubstanţă 3A> po(itivă care se colorea(ă în brun sau negrucu procedeul 'asson-$ontana, în negru cu negru >udan şi înro(-purpuriu cu coloraţia Sie)l-Neelsen. *ipofuscina sedovedeşte a % foarte puţin solubilă în mai toţi solvenţiiorganici şi anorganici, inclusiv în aci(ii tari, şi nu esteafectată de autoli(a post-mortem. După QisnieFsi \ Qen "+C//#, lipopigmetul galben esteformat din granule care au două componente4 una este o



substanţă !uorescentă cu densitate electronică mare iarcealaltă este repre(entată de lipide electron-transparente.ele două componente sunt învelite de o membrană comunăşi continuă.

>tudiind mitocondriile extrase din miocardul de )amster,>epper \ Navaratnam "+C/<# aung la conclu(ia călipofuscina provine din fu(iunea li(o(omilor primari cumitocondriile, ultimele %ind distruse în mod progresiv pemăsură ce creşte activitatea fosfata(ei acide. în cele dinurmă ar re(ulta un pigment granular lipsit de activitate acid-fosfata(ică. 9 altă cale de apariţie a lipofuscinei ar % aceeacare implică participarea li(o(omilor secundari sub formă deve(icule autofagice care 7îng)it7 mitocondrii, picături lipidiceşi alte structuri amorfe.

>tudiind lipofuscina din celulele epiteliale retinieneumane, $eeneO-@urns \ 5ldred "+C/8# aprecia(ă că granulelede lipofuscină provin din fago(omi convertiţi în fagoli(o(omisăraci în en(ime li(o(omale. 5ldred \ *asO "+CC8# constatăcă sursa !uorescenţei lipofuscinei din celulele epitelialeretiniene este o amină cuaternară, produs al unei reacţii detip ba(ă >c)i` al retinalde)idei şi etanolaminei din epiteliulpigmentar retinal. Jat( \ >)aner "+C/C# cred că !uoroforii care intră în

compo(iţia pigmentului galben din acest tip de celule derivădin componentele moleculare ale segmentelor externe alecelulelor receptoare retiniene fagocitate. Autorii constată căleupeptina, care este un in)ibitor al protea(ei li(o(omale,creşte rata acumulării lipofuscinei în celulele epitelialeretiniene senescente. @run et al. "+CC2# a%rmă că formarea lipofuscinei începede la pătrunderea în li(o(omii secundari a apei oxigenateprodusă de mitocondriiB deoarece li(o(omii conţin %erprovenit din structurile celulare degradate, între apaoxigenată şi ionii feroşi are loc o reacţie de tip $enton careduce la apariţia radicalului liber de 9E. răspun(ător deperoxidarea lipidelor şi de legături încrucişateintermoleculare. [in "+CC2# consideră importantă înlipofuscinogene(ă participarea legăturilor încrucişate între



grupările carbonil ale proteinelor, grupări al căror număr estecrescut ca urmare a proceselor de oxidare. Xutteridge "+C/:# crede că lipofuscina este re(ultatulauto-oxidării lipidelor, declanşată de radicalii liberi care

sustrag protoni aci(ilor graşi nesaturaţi. Auto-oxidarea ar %stimulată de sărurile de %er şi cupru care descompunperoxi(ii, permiţând generarea unor noi radicali liberi care, larândul lor, iniţia(ă noi procese de auto-oxidare lipidică. După DoFson et al. "+CC2#, lipofuscina este un deşeucelular legat de procesele de reînoire a constituenţilorcelulari. *i(o(omii par a % puternic implicaţi în producerealipofuscinei precum şi, în general, în fenomenele desenescenţă celularăB termenul de li(o(om include numeroase

structuri delimitate de membrane şi având ca elementcomun pre(enţa )idrola(elor. &n funcţie de starea lor funcţională, li(o(omii pot %clasi%caţi "%gura 8/# în li(o(omi primari, care sunt formaţi caatare alături de alte organite celulare, şi li(o(omi secundari,ce provin din vacuole fagocitare ")eterofago(omi# sau dinporţiuni de citoplasmă delimitate de membrană"autofago(omi#B în li(o(omii secundari sunt transferateen(ime ale li(o(omilor primari.

1olul li(o(omilor este dublu. 3e de o parte ei contribuie lanutriţia celulei prin digestia corpurilor fagocitate "şi, uneori,c)iar prin digestia unor porţiuni ale propriei celule -autofagie# iar pe de altă parte participă la apărarea celuleiprin detoxi%erea unor particule străine sau prin limitareaextinderii unor procese celulare degenerative, mergând,uneori, până la autodistrugere în ca(ul apopto(ei sau alnecro(ei celulare.

Un li(o(om secundar al cărui conţinut nu este completdigerat de en(imele li(o(omale dă naştere unui corp re(idualcare poate conţine re(iduri membranare sub forma aşanumitelor 7%guri mielinice7, pigmenţi de tipul lipofuscinei,precum şi alte substanţe cum sunt feritina, pigmenţi biliari,substanţe străine inectate etc. De regulă, soarta corpilor re(iduali este, în cele din urmă,exocito(aB în unele ca(uri, însă, corpii re(iduali se elimină



foarte greu şi au tendinţa de a se acumula în celulă pemăsură ce aceasta înaintea(ă în vârstă, aşa cum este ca(ulgranulelor de lipofuscină.

$ig. 8/ - 1epre(entare sc)ematică a li(o(omilor şi avacuolelor celulare4 +-producerea unei ve(icule la nivelulmembranei reticulului endoplasmic, 2-ve(icula transportă)idrola(e, 8-o parte din )idrola(e sunt deversate în elementeale complexului Xolgi, : şi 0-li(o(omi primari, -fagocito(aunei bacterii, <-)eterofago(om, /-li(o(om secundar")eteroli(o(om, )eterofago(om sau vacuolă )eterofagică#, Cşi +-digestia şi formarea unui corp re(idual ce va % eliminatprin exocito(ă, ++ şi +2-li(o(omi secundari "autoli(o(omi,autofago(omi sau ve(icule autofagice#

Din rândul li(o(omilor se desprind, ca entităţi diferite,peroxi(omii, care sunt organite de mici dimensiuni "mai micidecât mitocondriile# şi care au funcţia de a cataboli(a ba(elepurinice provenite din degradarea aci(ilor nucleici, de aparticipa, alături de mitocondrii, la -oxidarea aci(ilor graşi"până la radicalul acetil ce se va combina cu coen(ima A#



precum şi la reglarea catabolismului gluco(ei prin oxidareaNADE2. 3rincipalele en(ime existente în peroxi(omi sunt4catala(a, care distruge apa oxigenată, urica(a, care

degradea(ă acidul uric provenit din ba(ele purinice, *-alfa-)idroxi-oxida(a "pentru oxidarea aci(ilor graşi# şi D-amino-oxida(a care acţionea(ă asupra aminoaci(ilor dextrogiri.9dată cu vârsta, apar şi alte depo(ite de produşi greumetaboli(abili. Aşa sunt granulele ceroid-lipofuscinice,bogate în en(ime li(o(omale şi !uorescente. 5le au, spredeosebire de granulele cu lipofuscină, un pro%l lamelarcaracteristic "QisnieFi \ Qen, +C//#. în capitolul / s-avorbit mai pe larg despre depo(itele de amiloid şi deneuromelanină.

S#%#*c#%/" c" &#0u!"! " $#!#&i&2&ii

.i'#'.&"%#&'embrana celulară este o structură a!ată la periferia

celulei, având rolul de a limita şi controla transportulmoleculelor şi al ionilor între compartimentul intracelular şicel extracelular precum şi de a transmite, recepţiona şiprelucra mesae informaţionale. De%niţia de mai sus poate % uşor adaptată celorlalte

membrane celulare care delimitea(ă nucleul, mitocondriile,aparatul Xolgi, reticulul sarcoplasmic, li(o(omii etc. ?oate membranele au în componenţa lor un bistrat lipidic

în care sunt inserate proteine având uneori extensiiextracelulare sub formă de lanţuri glicoproteice %brilare careformea(ă aşa numitul glicocalix sau glicolemă "strat a căruigrosime poate % mult mai mare decât <,0 nm cât estegrosimea membranei celulare propriu-(ise#. De peste douădecenii este acceptat modelul în mo(aic !uid proteo-lipidic almembranei, emis de Nic)olson şi >inger în +C<2 "%gura 8C #.



ig. 8C -'odelul Nicolso)n şi >inger al membranei celulare4 *-lipide, 3-proteine, X- glicocalix

3rin faţa sa internă, membrana celulară intră în relaţiistrânse cu citosc)eletul alcătuit, îndeosebi, din microtubuli şimicro%lamente "ve(i capitolul /#. 'embrana celulară nu este, în condiţii %(iologice, rigidăBdimpotrivă, ea are un grad ridicat de !uiditate. *ipidele dinmembrană sunt libere să se deplase(e prin translaţie înplanul membranei "cu o vite(ă de circa + m;s#, să serotească în urul axei longitudinale "o rotaţie completănecesitând între +- s şi +-C s# şi să se deplase(e dintr-opătură a bistratului lipidic în cealaltă pătură prin basculare.

o(ile )idrofobe ale lipidelor membranare pot să se îndoaie"mişcări de !exie# "%gura :#.

$ig. : -'işcările moleculelor lipidice în membrana celulară4$-!exie, 1-rotaţie, @-basculare, D*-difu(ie laterală



*a rândul lor, proteinele pot migra în planul membraneicu o vite(ă de circa + micrometru;minut "1usu et al., +C//#. $luiditatea membranei depinde, desigur, de factori %(icica temperatura şi presiunea, care in!uenţea(ă componenta

broFniană a mişcărilor moleculare. $luiditatea membraneidepinde, însă, în condiţii de presiune şi de temperaturăconstante, de factori legaţi de compo(iţia c)imică amembranei, printre care mai importanţi sunt următorii4raportul colesterol;fosfolipide în bistratul lipidic, raportul aci(igraşi nesaturaţi; aci(i graşi saturaţi, raportuls%ngomielină;lecitină, raportulfosfatidilcolină;fosfatidiletanolamină şi raportulproteine;lipide "după '. >)init(O, @ioc)im. @iop)Os. Acta,+C/:, <8/, 20+, citat în 1usu et al.,+C//#

5ste cunoscut faptul că membranele celulelor care audegenerat malign se remarcă printr-un grad crescut de!uiditate, ca urmare a unui nivel scă(ut al colesteroluluimembranar "cunoscut ca principalul 7amorti(or de !uiditate7al membranei#. Dimpotrivă, !uiditatea membranelorsenescente scade "ve(i capitolul /#. 'embrana celulară este sediul diferitelor forme detransport în care sunt angaate particule macroscopice solidesau lic)ide, macromolecule, molecule şi ioniB ea este

implicată, de asemenea, în procese de recepţie şi detransmitere a mesaelor purtătoare de informaţie, sosite pecalea factorilor %(ici, c)imici şi biologici. 5a este capabilă săprelucre(e semnalele primare, sosite prin aşa numiţiimesager-primi "mediatori, )ormoni, droguri etc.# şi poateactiva în anumite ca(uri sinte(a intracelulară a unormesageri secun(i "cA'3, cX'3, DAX, =?3, aVV etc.# care, larândul lor, activea(ă nişte protein-ina(e ce reali(ea(ă încele din urmă răspunsul celular propriu-(is. Datele din literatură "de care dispunem# referitoare lamodul în care sunt afectate de senescenţă diferitele formede transport activ şi pasiv nu sunt foarte numeroase. 5ste clar, însă, că o celulă senescentă nu reuşeşte sămenţină acelaşi înalt grad de asimetrie, în ceea ce priveşteionii de Na şi J, la fel ca o celulă tânără. Nu este exclus ca laacest efect să participe şi senescenţa canalelor de NaV şi



JV dar este mult mai probabil să %e implicate în primul rândalterări legate de pompa de NaV şi J V. &n privinţa senescenţei membranelor, în general, dateledin literatură arată că !uiditatea membranei celulare scade

pe măsură ce celulele înaintea(ă în vârstă, atât în ca(ulsenescenţei clonale cât şi în ca(ul senescenţei celulelorpostmitotice. Ss. NagO "+C</# este cunoscut ca autor al ipote(eimembranare a senescenţei. în principiu, el consideră că, pemăsura trecerii timpului, membranele celulare re(istă totmai greu atacului radicalilor liberi iar le(iunile produse deaceştia se acumulea(ă, ducând la diminuarea performanţelorfuncţionale ale membranelor de orice fel. După NagO, procesul de le(are senescentă a

membranelor comportă următoarele aspecte maiimportante4 -ca urmare a atacului radicalilor liberi şi al microşocurilortermice apar legături intercatenare "7cross-lins7# înmembrane care îşi scad permeabilitatea pentru ionii depotasiu şi pentru apăB efectele manifeste ale acestorinterconectări sunt modi%carea coe%cientului de !uiditate allipidelor membranare şi a coe%cientului de difu(ie laterală alproteinelor precum şi modi%carea distribuţiei componenţilor

membranari atât din punct de vedere calitativ cât şicantitativ -consecutiv acestor modi%cări, concentraţia intracelularăa potasiului ioni(at creşte cu 8-+ -tăria ionică a mediului intracelular creşte, iar sistemulcoloidal intracelular devine din ce în ce mai condensat, pemăsura pierderii tot mai masive a apei -condensarea coloidală duce la micşorarea vite(eireacţiilor en(imatice, inclusiv a celor care catali(ea(ăapărarea antioxidantă a celuleiB transcripţia şi translaţiainformaţiei sunt încetinite şi modi%cate -scade activitatea li(o(omilor, cu acumulare consecutivăde pigmenţi şi alte re(iduri inerte -turnoverul proteic redus duce la instalarea unui cercvicios care face ca le(iunile la nivelul membranei să seaccentue(e în manieră exponenţială



S#%#*c#%/" c" &#0u!"! " $#!#&i&2&ii

'i!c%$&ii& 'itocondriile sunt nişte organite celulare având

dimensiuni cuprinse în mod obişnuit între .0 şi +micrometri, putând aunge, însă, până la < micrometriB formalor este în continuă sc)imbare, mitocondriile putând să sedividă sau să fu(ione(e. 'itocondriile există în număr mare

în celulele eucariote "de exemplu, în celula )epatică sunt între + şi 2 de mitocondrii care ocupă +;0 din volumulcelulei#. &n mitocondrie sunt delimitate două spaţii4 unul este

înconurat de membrana internă a mitocondriei şi poartănumele de matrix iar celălalt se a!ă între membrana internă

şi cea externă. 'embrana externă conţine numeroase molecule proteicecare crea(ă canale apoase largi prin bistratul lipidic, canaleprin care poate trece orice fel de moleculă cu masa până la+. Da, accesul din citoplasmă către spaţiulintermembranar %ind aproape liber. Nu la fel de uşor se trecedin spaţiul intermembranar în matrix, deoarece membranainternă a mitocondriei este mult mai puţin permeabilă pentrumolecule şi ioni. 5a dispune, de altfel, de numeroase

proteine pentru transportul speci%c al unor solviţi. ?ot odată,pe faţa internă a membranei interne sunt %xate numeroaseen(ime care asigură metaboli(area piruvatului "după oprealabilă glicoli(ă anaerobă în citoplasmă# şi a aci(ilor graşisosiţi din citoplasmă, până la forma de acetil-coen(ima A pecare o oxidea(ă, apoi, prin intermediul ciclului lui Jrebs"%gura :+#.



$ig. :+ - 1epre(entare sc)ematică a principalelor reacţiic)imice care se desfăşoară în mitocondrie

&n vederea unei aprovi(ionări continue cu energie, celulastoc)ea(ă, în apropiere de mitocondrii, granule de glicogenşi picături de grăsime "trigliceride ale aci(ilor graşi#. ei / electroni eliberaţi în ciclul Jrebs sunt acceptaţi denicotinamid-adenin-dinucleotid "NAD# şi de !avin-adenin-dinucleotid "$AD# şi transmişi, apoi, de către un ansamblu decomplexe en(imatice asociate unui lanţ respirator, cătreacceptorul %nal care este oxigenul molecular. 5nergia eliberată pe parcursul transportului de electronigenerea(ă un gradient de potenţial electroc)imic alprotonilor care permite pătrunderea acestora în matrixulmitocondriei.

Aşa cum s-a arătat în capitolele precedente, mitocondria îşi are propriul ei ADN, care repre(intă, cantitativ, între + şi0 din ADN-ul de care dispune celula. 5xistă, de asemenea,A1N mitocondrial mesager, ribo(omal şi de transfer. u toate



acestea, mitocondria nu îşi sinteti(ea(ă toate proteinele saleci, probabil, numai 0 dintre ele "'aillet, +CC#. De exemplu,citocromul şi alte proteine solubile ale matrixului suntsinteti(ate în reticului endoplasmic, pe ba(a informaţiei

existente în genele nucleice. ADN-ul mitocondrial codi%că, înspecial, sinte(a unor proteine cu un pronunţat caracter)idrofob. 1elaţiile dintre ADN-ul nucleic şi cel mitocondrialsunt, însă, mult mai profunde şi nu întru totul cunoscuteastă(i. 'itocondriile par a % deosebit de implicate în procesul desenescenţă celulară. 3e de o parte, ele pot deveni cuuşurinţă victime ale atacului speciilor reactive de oxigen,deoarece cea mai mare parte a acestor radicali liberi suntre(ultatul scăpării electronilor din circuitul normal al lanţului

transportor de electroni locali(at în mitocondrii. 3e de altăparte, odată le(ate, mitocondriile nu îşi mai pot îndeplini înbune condiţii sarcinile legate de fosforilarea oxidativă şi desinte(a de A?3, iar acest fapt duce la le(iuni diverse alecelulei, printre care şi la le(iuni ale mitocondriilor înseşi. >einstalea(ă, aşa dar, un cerc vicios în care le(area primară amitocondriei are consecinţe care duc la le(area ei ulterioară"von Sglinici \ @run, +CC8#. Aşa cum susţine *uft "+CC:#, au fost identi%cate peste

+ de boli la ba(a cărora stau defecte mitocondriale careafectea(ă îndeosebi transportul de electroni şi ciclul aci(ilortricarboxilici. >e poate vorbi, astfel, de o adevărată 7medicinămitocondrială7, deşi le(iunile mitocondriilor în senescenţăsau în boli ca maladiile 3arinson, Al()eimer, Euntington,sclero(a laterală amiotro%că, aterosclero(a şi diversecardiomiopatii par a % efecte secundare. 9 dovadă în spriinul rolului important pe care îl oacămitocondriile în procesul de senescenţă celulară este adusăde orbisier \ 1emacle "+CC8#, care inectea(ă mitocondriiprovenite din %catul unui şobolan tânăr în %broblaşticultivaţi in vitro, fără a observa vreo modi%care la aceştia dinurmăB în sc)imb, aceeaşi operaţie efectuată cu mitocondriide la animale bătrâne este urmată de apariţia după numaicâteva (ile a unor semne clare de degenerare a %broblaştilor.*a rândul lui, JagaFa "+CC:# inectea(ă mitocondrii bătrâne



în celulele lipsite de mitocondrii provenind dintr-o linienesenescentă şi constată că, deşi 7bătrâne7, mitocondriile aureuşit să restabilească activitatea oxidativă şi translaţională.Aşa dar, scrie JagaFa, deşi senescenţa celulară este însoţită

de pierderi în e%cienţa mitocondriilor, cau(a constă însenescenţa nucleului şi nu a ADN-ului mitocondrial. u toate acestea, Qei "+CC2# identi%că peste + tipuri dedeleţii în mt-ADN la om. Unele îşi fac apariţia numai înanumite ţesuturi, altele în maoritatea ţesuturilor "ve(icapitolul <#. ea mai importantă deleţie, cea de :C<< pb,apare "la om# numai în muşc)iul cardiac, cu puţin înainte deatingerea vârstei de 8 de ani, iar celelalte deleţii apar dupăaceastă vârstă. $recvenţa acestor le(iuni la nivelul mt-ADNse explică atât prin proximitatea surselor principale de specii

reactive de oxigen "care sunt fabricate c)iar în mitocondrie#precum şi prin totala lipsă de apărare a mt-ADN faţă deatacul radicalilor liberi "spre deosebire de ADN-ul nuclear#. Kon Sglinici "+C/<# avansea(ă ipote(a conform căreiamembrana internă a mitocondriei îşi modi%că compo(iţia şistructura, ceea ce duce la pierderea apei intramitocondrialeşi la afectarea consecutivă a funcţiilor mitocondriei. într-adevăr, s-a stabilit că pierderea de apă ce are loc în %cat şi

în miocard, pe măsura înaintării în vârstă, poate % pusă

aproape în totalitate pe seama pierderii de apă dinmitocondrii.&n general, se acceptă ideea că senescenţa este asociată

cu un declin al activităţii mitocondriale, dar este greu să sepreci(e(e care dintre cele două procese este cau(a şi careeste efectul. De(ordinile neuro-degenerative care apar încreier sunt datorate, după >c)apira \ ooper "+CC2#defectelor ce apar în lanţul respirator mitocondrial.

S#%#*c#%/" c" &#0u!"! " #<!&u0i#i "(#i $i%*!&uc!u&i# .i1ic# 3ierderea de apă din ţesuturi poate avea loc înnumeroase împreurări, printre care pot % pomenitecreşterea temperaturii şi scăderea umidităţii mediuluiambiant, modi%carea pE-ului tisular către valori mai



apropiate de cele ale punctului i(oelectric al unor proteine,creşterea tăriei ionice etc. &n ca(ul în care parametrii mai sus menţionaţi rămânconstanţi, adică în condiţii %(iologice, pierderea de apă din

ţesuturi este încă posibilă dacă au loc anumite reacţiic)imice sau interacţii %(ice între componenţii materiei vii. *eFin "+C<# tratea(ă pe larg din punct de vedereteoretic această situaţie şi ia în consideraţie câtevamecanisme posibile "şi probabile#. înainte de a menţionaaceste mecanisme, sunt necesare câteva date despreinteracţiunea moleculelor de apă cu macromoleculele şi cuionii.

>e ştie că molecula de apă este un dipol electric,regiunea ocupată de atomii de )idrogen %ind po(itivă iar cea

în care se găseşte oxigenul %ind negativă. 3rin urmare,moleculele de apă manifestă tendinţa de a se alinia de-alungul liniilor unor eventuale câmpuri electrice care ar puteaexista în vecinătatea macromoleculelor şi ionilor. Acestecâmpuri există în realitate şi se datorea(ă pre(enţei unorgrupări ioni(ate în componenţa macromoleculelor precum şipre(enţei unor contra-ioni a!aţi în soluţie şi care se plasea(ă

în urul unei grupări ioni(ate cu semn electric diferit de cel allor, încercând să o neutrali(e(e. între gruparea ioni(ată a

macromoleculei şi contra-ionii asociaţi se conturea(ă liniilede forţă ale unui câmp electric su%cient de puternic pentru aorienta şi reţine numeroase molecule de apă. &n ca(ul în care o moleculă de apă este atrasăelectrostatic, astfel încât atomul ei de oxigen se apropie multde un atom de )idrogen aparţinând altei molecule saumacromolecule, precum şi atunci când un atom de )idrogenal moleculei de apă se apropie de un atom de oxigen sau dea(ot al unei alte molecule, există posibilitatea ca întremolecula de apă şi cealaltă moleculă să apară o legăturăcoordinativă de )idrogen care este mai puternică decâtlegătura de atracţie electrostatică van der Qaals, produsă care(ultat al caracterului dipolar al moleculei de apă. *egăturade )idrogen poate re(ista un timp agitaţiei termice dacăaceasta nu este prea mare. Din timp în timp, un vârf deagitaţie, o !uctuaţie în sens po(itiv a energiei acestei agitaţii



poate desprinde molecula de apă de macromolecula căreia îiera asociată dar curând ea este reasociată până la sosireaunui nou val de agitaţie, a unui nou microşoc termic. 3rincipalele grupări ioni(ate care atrag molecule de apă

sunt grupările carboxil "99-# şi epsilon-amino "NE8V#.3rincipalele grupări implicate în legăturile de )idrogen dintreproteine şi apă sunt gruparea carbonil "M9# şi amino "N-E#

în structurile de tip g)em statistic ale polipeptidelor, precumşi grupările oxidril "9E# ale re(idurilor de serină, treonină şitiro(ină.



$ig. :2 -1epre(entare sc)ematică a apei de )idratare "a#,de clatrare "b# şi a apei legate "c# din celulă

9 a treia cale prin care apa poate % asociată

macromoleculelor este formarea de clatraţi în urul unorgrupe )idrofobe metilice sau etilice. 5xplicaţia formăriiacestor cristale cu +2 feţe pentagonale "dodecadroane#"%gura :2# pleacă de la realitatea termodinamică după careun sistem termodinamic are tendinţa de a evolua către aceastare care corespunde celui mai mic nivel al energiei libere,

în condiţiile date. în acest scop, sistemul promovea(ăreali(area celui mai mare număr posibil de legături întremoleculele sale componente, dintre care re(istă atâtea câtesunt îngăduite de violenţa agitaţiei termice.

Deoarece moleculele de apă nu pot efectua legături cugrupările )idrofobe ale proteinelor "de exemplu, cu grupareaE8#, ele se văd silite să se lege unele de altele, formând

împreună o cuşcă menită să i(ole(e faţă de apă gruparea)idrofobă a!ată în centrul cuştii sau al clatratului. Dacă, însă, s-ar întâmpla ca o grupare )idrofobă a uneiproteine să aungă faţă în faţă cu o altă grupare )idrofobă aaceleiaşi proteine sau a altei macromolecule, cele douăgrupări vor găsi imediat calea de a se feri de contactul cu

apa, reali(ând între ele o legătură )idrofobă. 'oleculele deapă, care formau până în acel moment clatraţii din urul celordouă grupări )idrofobe, vor deveni libere iar agregatulmacromolecular va înregistra un fenomen de extrudere deapă sau de des)idratare. 1evenind la lucrarea lui *eFin "+C<#, mecanismelepropuse de el pentru a explica extruderea apei din ţesuturilea!ate în condiţii %(iologice sunt următoarele 4 +. 1educerea numărului acelor locuri ale macromoleculeicare sunt disponibile pentru crearea de legături de )idrogencu moleculele de apă prin 4 -competiţia pentru aceste locuri între moleculele de apăşi grupările oxidril ale serinei, treoninei şi tiro(inei -trecerea macromoleculelor în conformaţia beta -trecerea macromoleculelor dela conformaţia g)emstatistic la cea de alfa-)elix



2. Apariţia unei interacţii electrostatice între acele grupăriale macromoleculelor care sunt încărcate cu electricitate desemn diferit. De exemplu, prin asocierea grupării carboxil cu o grupare

epsilon-amino, moleculele de apă care erau asociate celordouă grupări vor % eliminate, devenind libere. în %gura :8 sevede cum erau reţinute aceste molecule de apă şi cumparticipau ionii anorganici la acest proces, precum şi ce se

întâmplă în urma asocierii reciproce a grupărilor. 8. 5xtru(ia apei ca re(ultat al asocierii prin legături)idrofobe a grupărilor )idrofobe.

:. 5xtru(ia apei prin cooperarea a două sau mai multedintre mecanismele descrise mai sus.

$ig. :8 -'ecanismul de extru(ie a apei prin formarea unorlegături carboxil-amonium având diferite grade de )idratare



1eif "+C/<# se ocupă în articolul său 7Apa şi îmbătrânirea7

de tendinţa generală de pierdere a apei manifestate de toateorganismele vii pe măsura înaintării lor în vârstă. în ca(ul

omului, care în fa(a embrionară are în alcătuirea sa pesteC apă, pierderea de apă continuă până în cel de al(ecelea deceniu de viaţă, când corpul mai conţine ceva maipuţin de apă. 5xtruderea apei la vârstnici se poate explica, fără

îndoială, prin mecanismele descrise mai sus. =mportant este, însă, de anali(at de ce macromoleculele devin din ce în cemai puţin capabile să reţină apa. u alte cuvinte, care estemodalitatea prin care cau(ele primare ale îmbătrâniriireuşesc să amorse(e acest mecanism de extrudere a apeiB

este foarte probabil că la miloc este implicată alterareacalitativă şi cantitativă a macromoleculelor, în special înetapa lor post-translaţională, în care devin prada unoratacuri microscopice diverse ce le condamnă să se legeunele de altele prin legături transversale "sau legăturitransversale 7cross-lins7#, să se polimeri(e(e sau să sedepolimeri(e(e. 1eif propune un model coloid-osmotic ba(at pe agregareamacromoleculelor, pentru a explica de ce ţesuturile pierd din

ce în ce mai multă apă pe măsură ce înaintea(ă în vârstă. *arândul ei, pierderea de apă face organismul mai vulnerabil lades)idratări sau c)iar la )iper)idratări ulterioare, deoarecevolumul disponibil pentru adăpostirea apei exogene estescă(ut. 1eferindu-se la pierderea de apă observată în ca(ulţesuturilor )epatice şi cardiace ale şobolanilor vârstnici, vonSglinici "+C/<# crede că sursa pierderii de apă estemitocondria, datorită creşterii permeabilităţii la apă amembranei sale interne. onclu(ia sa ţine seama de faptulcă, până în pre(ent, nu este dovedită alterarea semni%cativăa macromoleculelor de proteine şi aci(i nucleici pentru a

usti%ca existenţa unui alt mecanism de pierdere a apei.



CONSIDERAŢII LEGATE DE PERSPECTIVELETRATAMENTELOR ANTI-SENECTOGENE

9dată identi%cate cau(ele primare ale îmbătrânirii "atuncicând această descoperire va avea loc#, pasul următor arputea % înlăturarea acestor cau(e şi, prin aceasta, eliminareasenescenţei sau, cel puţin, micşorarea ratei ei de avansare.>uccesiunea acestor etape pare îndeauns de logică pentru agenera optimism. ?rebuie spus, însă, că eventuala descoperire a cau(elorprimare ale senescenţei, deşi importantă în sine, arrepre(enta un pas relativ mic pe drumul lung şi extrem de

anevoios care duce la eradicarea senescenţei. Aşa cum s-a menţionat în această carte, una dintrecondiţiile pe care ar trebui să le îndeplinească o cau(ă asenescenţei pentru a putea % considerată primară esteimposibilitatea de a % evitată, cel puţin în condiţiileactualului nivel de de(voltare al ştiinţei şi te)nologiei. Dacă,de exemplu, ar % adevărat că senescenţa este determinatăgenetic printr-o anumită succesiune a nucleoti(ilor înmacromolecula de ADN, identi%carea genelor responsabile

pentru procesul de îmbătrânire nu ar putea % urmată imediatde modi%carea sau înlăturarea lor prin te)nici de ingineriegenetică. De altfel, pentru ca o cau(ă primară a senescenţei săpoată % atestată ca atare din punct de vedere ştiinţi%c, estenecesar să se demonstre(e experimental că înlăturareaacestei cau(e duce, într-adevăr, la eliminarea senescenţei.Ne vedem, astfel, întorşi la punctul de plecare4 în lipsa uneite)nologii capabile să elimine efectele unor factori pe care i-am considera drept cau(e primare ale senescenţei, nu ar %posibilă con%rmarea faptului că aceste cau(e au fost cuadevărat descoperite. )iar dacă nu programul genetic ar % cau(a primară a

îmbătrânirii ci unii factori %(ico-c)imici cum sunt !uctuaţiiletermice locale, radiaţiile, radicalii liberi sau glicosilareaproteinelor, ar % extrem de greu "şi imposibil astă(i# să %e



eliminate aceste procese, %e şi numai pentru a aducedovada că ele sunt adevăratele cau(e ale senescenţei. 3e de altă parte, admiţând că te)nica actuală ar permiteacest tip de intervenţii, oportunitatea lor trebuie temeinic

fundamentată. 9 eventuală eradicare a senescenţei ar ridica problemecomplicate de ordin etic şi deontologic. 5ste vorba de oafectare profundă a destinului celor care ar reuşi să sesustragă îmbătrânirii, dar şi a destinului celor care, dindiferite motive, nu ar putea bene%cia de un astfel detratament. Aceştia din urmă vor % expuşi, odată cu trecereaanilor, unei suferinţe suplimentare, ştiind că îmbătrânirea nueste în realitate re(ultatul unui destin implacabil. &n ca(ul în care toţi indivi(ii ar putea bene%cia de

tratamentul pentru înlăturarea senescenţei, sporirea durateide viaţă ar duce la o importantă creştere demogra%că, şi nueste sigur că avantaele unei mai bune utili(ări a experienţeide viaţă a celor dotaţi ar putea compensa de(avantaele uneisupraaglomerări la toate nivelele. 'odi%cările psi)ologice şi comportamentale ale celorcare ar şti că au posibilitatea să trăiască extrem de multsunt greu de imaginat. Nu este sigur că toţi oamenii ar doricu adevărat să trăiască vieţi de câteva ori mai îndelungate.

)iar dacă starea bună de sănătate s-ar păstra nealteratăde-a lungul unei foarte mari perioade de timp, este greu deanticipat dacă evenimentele acestui răstimp vor % în măsurăsă ţină permanent trea( interesul pentru viaţă al celor a!aţi

într-o astfel de situaţie. Actualmente suntem încă departe de a cunoaşte cupreci(ie cau(ele primare ale procesului de îmbătrânire şi,evident, de a avea şanse reale de a le evita sau înlătura.1ămâne, totuşi, la îndemâna noastră încercarea de a veni înspriinul mecanismelor naturale de apărare împotrivaefectelor presiunii timpului. De-a lungul vremurilor, au fost imaginate numeroasedemersuri ce vi(au amânarea instalării bătrâneţii şi c)iar

întinerirea parţială sau integrală a organismului. Din păcate,re(ultatele obţinute au fost şi sunt neconcludente. Duratamaximă a vieţii omului a rămas nesc)imbată de-a lungul



celor 2. de ani de când şi-a făcut apariţia specia Homosapiens sapiens. Dacă durata medie de viaţă a crescut mult

în ultimele decenii, aceasta s-a datorat îmbunătăţiriicondiţiilor de viaţă precum şi progreselor medicinii, care au

micşorat drastic mortalitatea prin decese anticipate.*ucrarea de faţă nu îşi propune un studiu ex)austiv alterapiei antisenectogene. ele câteva exemple preluate dinlucrări ştiinţi%ce recent publicate sunt menite doar săcreione(e o imagine cu privire la stadiul preocupărilor înacest domeniu. 'ulte speranţe s-au pus "şi se pun încă# în întocmireaunei diete antisenectogene care să atenue(e consecinţele

îmbătrânirii unor ţesuturi şi organe, cum sunt pielea, vaselede sânge, articulaţiile, ţesutul nervos etc., şi care să limite(e

incidenţa bolilor asociate vârstei înaintate. De exemplu, se ştie "sau se crede# că utili(area înalimentaţie a grăsimilor saturate creşte incidenţa bolilorcardio-vasculare. ?reptat, aceste grăsimi au fost înlocuite "celpuţin în ţările de(voltate# cu grăsimi mono saupolinesaturate de origine vegetală din grupul omega-.Uleiurile dietetice )idrogenate s-au dovedit, însă, capabile săcrească rata producerii de radicali liberi senectogeni precumşi a citoinelor proin!amatorii, scă(ând, în acelaşi timp,

producţia de citoine anti-in!amatorii de tipul =l-2, ceea cepoate duce la o incidenţă crescută a bolilor autoimune. 3are,de aceea, mai indicată utili(area grăsimilor marine "grupulomega-8#, în ciuda faptului că ele sunt mai di%cil demanipulat datorită perisabilităţii lor crescute. >uplimentatecu substanţe antioxidante, aceste grăsimi oferă protecţieorganismului faţă de bolile autoimune, atât de frecventasociate senescenţei. 9 serie de alimente se bucură de reputaţia de a combatesenescenţa. Usturoiul, de pildă, cunoscut şi ca antibacterial,antifungic, antioxidant, antitumoral şi detoxi%ant, pare aavea proprietăţi antisenectogene. >vendsen et al. "+CC:# auadăugat extract de usturoi în mediul de cultură al%broblaştilor proveniţi din pielea umană şi au constatat osemni%cativă întâr(iere a instalării senescenţei clonale



precum şi o depăşire a limitei EaO!ic "a numărului maximde divi(iuni celulare succesive permise#. Alimentaţia poate in!uenţa procesele senescente şi prinaportul caloric reali(at. Kelt)uis-te Qieri et al. "+CC:# reduc

cu 2 raţia alimentară a unui număr de 2: de voluntari"oameni neobe(i, de vârstă milocie # şi constată că, încomparaţie cu cei ce mănâncă după pofta inimii "ad libitum#,cei cu restricţie alimentară pierd în + săptămâni în medie<,0 g "în special ţesut adipos#, îşi normali(ea(ă presiuneaarterială, pro%lul lipidelor serice şi, în general, se simt bine.

Un accent deosebit a fost pus pe rolul vitaminelor înprotecţia antisenescentă. Kitaminele pot, într-adevăr, acţionaca modulatori ai senescenţei. *a rândul ei, senescenţaafectea(ă metabolismul vitaminelor, în special pe cel al

vitaminelor D, @, @+2 şi ribo!avină, astfel încât odată cu înaintarea în vârstă, necesarul în aceste vitamine trebuie înpermanenţă corectat. &n ceea ce priveşte vitamină A, se pare că administrareaei în exces la vârste înaintate este mai dăunătoare c)iardecât de%citul în aportul aceastui tip de vitamină ">ute \Ketter, +CC:#. 'oni et al. "+CC:# arată că vitamina 5 poate uca un rol în

împiedicarea acumulării intracelulare de lipofuscină, dar

numai în ca(ul în care este administrată în prima umătate avieţii "experienţele au fost făcute pe şobolani#. 5ste cunoscut rolul vitaminei în formarea colagenului, înabsorbţia %erului, în metabolismul acidului folic, al amino-aci(ilor, al )ormonilorB se cunosc, de asemenea, proprietăţileantioxidante ale acestei vitamine. Xers)o` "+CC8# susţinecă, pentru a se obţine efecte antisenectogene, do(a (ilnicăde vitamină ce trebuie administrată trebuie să %e de multeori mai mare decât do(a necesară pentru prevenireascorbutului. 9 atenţie deosebită este acordată necesarului de ioni şide microelemente "care par a % implicate în promovarea şiinstalarea senescenţei, ve(i capitolul C#. De exemplu,1aOssiguier et al. "+CC8# insistă asupra creşterii aportului demagne(iu, ştiut %ind că lipsa lui creşte vulnerabilitatea



organismului la stress-urile oxidative, la bolile degenerativeşi contribuie la instalarea prematură a senescenţei. =nteresul pentru terapia antisenectogenă a renăscut înultimele decenii, în special ca urmare a succeselor

înregistrate în cercetarea experimentală efectuată peanimale. 3rintre aceste succese se numără linia longevivă deDrosophila melanogaster , mutantul age-+ de Caenorhabditiselegans "reali(at de Ro)nson#, şoarecele lui Earrison "bote(atde acesta 'atusalem şi având o vârstă ec)ivalentă cu ceade +0 de ani pentru oameni# şi alte numeroase specii deanimale. 5xistă unele cercetări care vi(ea(ă extrapolarea laoameni a re(ultatelor excelente obţinute prin restricţiaalimentară impusă ro(ătoarelor, re(ultate despre care se vavorbi ceva mai departe.

1ose \ Nusbaum "+CC:# consideră că principalele căi deabordare a cercetării privind terapia antisenectogenă la omar trebui să %e4 -testarea pe om a unor intervenţii care au avut succes laanimalele de experienţă -identi%carea genelor umane senectogene şiantisenectogene pe ba(a posibilei analogii dintre acestea şigenele dea cunoscute ca %ind implicate în senescenţa unorspecii de animale

-utili(area mai largă a te)nicii de determinare a limiteiEaO!ic prin cultivarea in vitro a celulelor umane în vedereatestării e%cienţei unor droguri presupuse a %antisenectogene -ampli%carea experienţelor privind efecteleantisenectogene ale restricţiei calorice la oameni După cum se ştie, o serie de droguri extrase din plante detipul ginseng se bucură de faima de a prelungi viaţa celorcare le utili(ea(ă. S)ang et al. "+CC:# administrea(ă drogulDY-C8/ "care are în compo(iţia lui ginseng, acorus, poligalaşi )oelan# unor şoareci mutanţi denumiţi >A' "senescenceaccelerated mouse#, începând din luna a doua de viaţă şipână în luna +0-a şi constată creştera activităţii motoriispontane, evitarea creşterii în greutate caracteristicăsenescenţei şi prelungirea semni%cativă a duratei de viaţă.



Ee et al. "+CC:# constată că drogul @us)en >)engxue sedovedeşte util în combaterea senescenţei la şobolani. 3rintreefectele sale se numără şi creşterea activităţii ADN-metila(ei"se ştie că senescenţa se asocia(ă cu o )ipometilare

importantă a ADN#. Numeroase alte substanţe c)imice au fost propuse pentrutratarea senescenţei. Una dintre ele, *-arginina, reuşeşte săreducă ritmul formării legăturilor transversale "Hcross-linsI#

între proteine, %ind un factor antiglicosilant. Administrată îndo(ă de 0 mg;g corp;(i la şoareci, reuşeşte să împiedice

îngroşarea membranelor ba(ale şi acumularea în ele acolagenului de tip =K, adică împiedică progresia unor procesecare sunt cu siguranţă senectogene "1adner et al., +CC:# =debenonul este un stimulent al factorilor de creştere

neuronală şi are efecte antisenectogene la şobolani, cărorale ameliorea(ă în special funcţiile cerebrale "Nitta et al.,+CC8#. Administrată noaptea în apa băută de şoareci în vârstă de+0 luni, melatonina face ca durata medie a vieţii lor săcrească de la 28,/ luni la 2/,+ luni, cu păstrarea mult mai

îndelungată a aspectului uvenil. Un efect asemănător"sporirea duratei medii de viaţă cu +2# îl are grefareaepi%(ei prelevată de la şoareci tineri "3ierpaoli \ 1egelson,

+CC:# în ţesutul timic al unor şoareci bătrâni. $luma(enilul "un antagonist al ben(odia(epinei#administrat la şobolani în do(e de : mg;g corp;(i leprelungeşte viaţa şi îi proteea(ă împotriva diminuării funcţieicognitive. Administrat la om, !uma(enilul are efectnootropic, îmbunătăţind atenţia şi adaptarea "'arc(Onsi etal., +CC:#. 1attan \ lar "+CC:# testea(ă proprietăţileantisenectogene ale drogului inetin "un )ormon sintetic decreştere a plantelor# asupra culturilor in vitro de %broblaştiumani şi constată că adăugarea de :-2 micromoli înmediul de cultură întâr(ie senescenţa clonală fără, însă, acreşte limita EaO!ic. 9 acţiune similară o are drogulcarnosin, adăugat mediului de cultură în do(e de 2-0 m'.5ste interesant că numai *-carnosin "adică dipeptidul beta-alanil-*-)istidin# manifestă aceste proprietăţi, nu şi



enantiomerul dextrogir D-carnosin şi nici produşii)omocarnosin, beta-alanin sau anserin. Un drog antisenectogen foarte preţuit este *-deprenil"denumiri comerciale >elegiline, Rumex, 5ldeprOl, 'overgan#

care are o structură asemănătoare cu cea a feniletilaminei şieste un in)ibitor al beta-aminooxida(ei. 5l este, totodată, unsimpatico-mimetic indirect, interferând cu metabolismulcatecolaminelor. *-deprenil stimulea(ă superoxid-dismuta(aşi catala(a în special în creier, previne modi%cărilesenescente ale granulelor de neuromelanină în substantianigra şi prelungeşte viaţa şobolanilor de experienţă.Administrat la bolnavi cu sindrom 3arinson sau Al()eimer,le îmbunătăţeşte starea generală şi, se pare, le prelungeşteviaţa. "Jnoll, +CC8#.

Xlover et al. "+CC8# con%rmă re(ultatele mai susmenţionate arătând că *-deprenil "dar şi pergolidul# oferăcelulelor protecţie faţă de speciile reactive de oxigen, înspecial prin stimularea superoxid-dismuta(ei. Administrat laşoareci în do(e de +mg;g corp;(i, *-deprenil creşteactivitatea superoxid dismuta(ei şi a catala(ei în cortex darnu şi în )ipocamp, cerebel sau %cat "arillo et al., +CC:#. Seng et al "+CC0# constată că, administrat în do(e de 0mg;g corp;(i la şobolani bătrâni, *-deprenilul creşte numărul

prelungirilor neuronale şi duce, în acelaşi timp, la scădereanumărului de astrocite în )ipocamp. oncentraţia (incului înţesutul nervos, care în mod normal scade cu vârsta,manifestă o creştere după tratamentul cu deprenil iaracumularea de lipofuscină se reduce proporţional cu do(aadministrată. Autorii aung la conclu(ia că administrareacronică a *-deprenil-ului la şobolanii bătrâni le îmbunătăţeştefuncţiile cognitive şi le prelungeşte atât durata medie cât şicea maximă de viaţă. 'cartO "+CC:# constată că administrarea de picolinat decrom la ro(ătoare duce la o substanţială prelungire a vieţiiacestora. Deoarece este vorba de o substanţă insulin-sensibili(antă, autorul ia în considerare ipote(a conformcăreia îmbătrânirea este asociată cu o reducere a activităţiiefective a insulinei în creier, în glanda pineală şi în timus,



ultimele două organe având implicări clare în procesul desenescenţă. ?ranilastul este un produs antialergic care, printre altele,suprimă în mod speci%c sinte(a colagenului de către

%broblaştii din piele. [amada et al. "+CC0# constată, însă, căacest efect se manifestă numai în ca(ul %broblaştilor care au în urma lor un număr mare de divi(iuni succesive, fapt careridică problema utili(ării tranilastului în terapiaantisenectogenă.

?entativele de a întâr(ia sau de a stopa procesul de îmbătrânire a pielii "sau c)iar de a promova întinerirea pielii#sunt deosebit de numeroase. @aldassarri \ alvani "+CC:#utili(ea(ă *-acetil-carnitina şi împiedică pe această calecreşterea dimensiunii adipocitelor subcutanate la sobolan,

creştere care, în mod normal se produce odată cu înaintarea în vârstă şi care participă la îmbătrânirea pielii. ?e)nicile de abra(iune dermică permit pielii să-şi recapete

în bună măsură aspectul uvenil în urma regenerăriidermului. >e foloseşte atât abra(iunea prin miloacemecanice cât şi cea c)imică. Abra(iunea c)imică "7c)emicalface peeling7B# constă în aplicarea pe piele a unor soluţiimenite să îndepărte(e straturi mai mult sau mai puţinnumeroase ale dermului şi, după regenerare, să estompe(e

ridurile şi celelalte imperfecţiuni ale tegumentului survenitecu trecerea timpului. 3rincipalii agenţi c)imici utili(aţi suntacidul alfa )idroxic, acidul tricloracetic şi fenolul. Utili(area de)idroepiandrosteronului "DE5A# încombaterea senescenţei rămâne o problemă desc)isă, atâttimp cât lipseşte aprobarea forurilor de resort "în >.U.A., deexemplu, a organismului intitulat U.>. $ood and DrugAdministration#. DE5A, de%nit ca steroid anabolic, este )ormonul steroidcel mai abundent în organismul uman "putând % convertitatât în testosteron cât şi în estrogeni# dar şi cel mai puţin

înţeles în ceea ce priveşte funcţiile sale. 5ste secretat deglanda suprarenală în cantităţi din ce în ce mai mari până lavârsta de 20 de ani, după care are loc o diminuare asecreţiei, astfel încât la C de ani nivelul secreţiei atingenumai + din cel existent la 20 de ani. Din acest punct de



vedere, DE5A poate % considerat un biomarc)er al vârstei,alături de alţi )ormoni ca estrogenii, testosteronul,melatonina sau )ormonul de creştere. 1egelson "citat în@ilger, +CC0# arată că, administrat în do(e mari, DE5A

permite ameliorarea sau vindecarea multor boli asociate cuvârsta înaintată şi că, împreună cu melatonina "care arreseta ceasornicul biologic#, ar oferi vârstnicului 8 de ani deviaţă în condiţii de sănătate. 5li(abet) @arrett-onnor "citată

în @ilger,+CC0# a publicat în +C/ re(ultatul studiilorefectuate pe un lot de +:8 vârstnici de sex masculin căroraadministrarea de DE5A le-a redus cu 0 riscul de acontracta boli cardiovasculare. ?ot ea a administratşoarecilor DE5A şi a notat o mulţime de efecte po(itive, înmod special asupra sistemului imunitare, cu consecinţe

bene%ce în vindecarea unor boli cum sunt diabetul, cancerulpulmonar, de sân sau de piele. Neaprobarea utili(ării DE5A

în do(e mari ca medicament antisenectogen se datorea(ăfaptului că poate provoca la animale de experienţă cancer)epatic "deşi mulţi autori se îndoiesc de veridicitatea acesteiconstatări#. Deoarece la ora actuală teoria radicalilor liberi asenescenţei se bucură de o mare răspândire, nu este demirare că marea maoritate a medicamentelor propuse

pentru combaterea îmbătrâniirii este menită să ani)ile(eradicalii liberi repre(entaţi de speciile reactive de oxigen. 3elista drogurilor propuse se a!ă, de exemplu, fenilbutilnitronacare, aşa cum arată arneO "citat în 1usting, +C/<# reducepe această cale nivelul proteinelor oxidate din creierul unoranimale vârstnice până la valori caracteristice tinereţii.

&n tabelul următor sunt pre(entate mai multe substanţecare ar putea % utili(ate în arsenalul medicamentos destinatcombaterii efectelor senectogene ale radicalilor liberi. M#cu2 Ac!i,i!"!#>uperoxid dismuta(ă onverteşte superoxidul la E292Xlutation peroxida(ăşi catala(ă

onvertesc E292 la E29 şi 92

Kitamina 5 şi beta-caroten

3revin atacul radicalilor liberi asupramembranelor



Kitamina şi aciduluric

3revin atacul radicalilor liberi asupramoleculelor din citoplasmă

)elatori de metale *imitea(ă catali(a reacţiilor oxidative decătre metalele de tran(iţie

3rotea(e $ragmentea(ă proteinele oxidate până lapolipeptide3eptida(e ontinuă fragmentarea polipeptidelor până

la amino-aci(i$osfolipa(e Decupea(ă părţile le(ate ale fosfolipidelo

membranareAcetil transfera(e înlocuiesc aci(ii graşi le(aţi ai lipidelorXlutation peroxida(ă şitransfera(ă

1epară aci(ii graşi oxidaţi fără eliminareaunor segmente prea mari ale membranei

5xonuclea(e şiendonuclea(e 5limină segmentele le(ate ale ADNXlicola(e şi polimera(e ompletea(ă lipsurile din ADN generate de

nuclea(e*iga(e Desăvârşesc reparaţiile ADN

>e cunoaşte interesul care a fost stârnit de tratamentulgeriatric cu novocainăB se cuvine, însă, să spunem că şire(ultatele acestui tratament, ca de altfel, ale tuturortratamentelor similare medicamentoase rămân discutabile. ?rebuie făcută o distincţie netă între efectele diferitelortratamente geriatrice, ţinând seama de modul în care suntpre(entate ele în lucrările de specialitate în care unii autoriraportea(ă creşteri ale duratei medii de viaţă iar alţii creşteriale duratei maxime de viaţă "evident, există şi lucrări în carese vorbeşte despre ambele tipuri de durată de viaţă#. reşterea duratei medii de viaţă se obţine, aşa cum s-amai menţionat, în primul rând, prin eliminarea morţilor

anticipate în rândul populaţiei şi, în general, prin micşorareamorbidităţii. *a sporirea duratei medii de viaţă contribuie înmod )otărâtor gradul de civili(aţie, manifestat şi prin atenţiaacordată de societate problemelor legate de îngriireasănătăţii şi de protearea mediului ambiant. unoscutulgerontolog 'ic)al Ra(Finsi a%rmă că 7ideal ar % să trăim oviaţă lungă şi sănătoasă, după care să urme(e un declin



rapid şi să murim cu ci(mele în picioare, aşa cum se spune în%lme7. 5ventualele succese obţinute în încercarea de a încetiniprocesele de senescenţă ar putea % con%rmate numai dacă

s-ar obţine o creştere semni%cativă a duratei maxime deviaţă. ?ot Ra(Finsi, însă, revine şi îşi exprimă convingereacă, mai devreme sau mai târ(iu, durata maximă a vieţiiomului va creşte de la +2 de ani cât este astă(i, la : deani "fără a preci(a căile prin care se va putea reali(a acestsalt# "citat de 1usting, +CC2#. ?rebuie spus fără ec)ivoc că din datele existente înliteratura de specialitate se desprinde conclu(ia că singurulmiloc unanim recunoscut de a mări până la aproape de douăori durata maximă a vieţii este "cel puţin la unele specii#

restricţia alimentară. A supune un organism la un regim de restricţiealimentară înseamnă a-l obliga să ingere mai puţină )ranădecât ar dori şi decât o face în mod obişnuit.

1estricţia alimentară se poate reali(a sub formă derestricţie calorică sau sub formă de restricţie dietară. 1estricţia calorică presupune reducerea cantităţii de)rană ingerată de un organism "în unitate de timp#,asigurându-i-se, însă, necesarul de vitamine şi de

microelemente şi păstrându-se nesc)imbată proporţia încare participă la alcătuirea )ranei diferitele principiialimentare "proteine, glucide, lipide, minerale etc.#. Aceastăproporţie, considerată optimă, precum şi tipurile de alimentecare compun )rana, sunt stabilite pe ba(a preferinţelornaturale arătate de organismul respectiv.

&n regimul de restricţie calorică, energia termică pe care odisipea(ă în unitate de timp prin metaboli(are completă)rana oferită animalului de experienţă este mai mică decâtenergia termică eliberată prin arderea cantităţii de )rană pecare acelaşi animal ar ingera-o în acelaşi interval de timpdacă ar % lăsat să mănânce 7pe săturate7 sau, cum se maispune, ad libitum. 5ste vorba, desigur, de acelaşi tip de)rană standardi(ată din punct de vedere al ingredientelor şial proporţiilor în care intervin acestea în compo(iţia )ranei.



>e poate spune, ţinând seama de caracterul ec)ilibrat alcompo(iţiei )ranei, că restricţia calorică este o formă desubnutriţie fără a %, însă, şi malnutriţie. Nivelul restricţiei calorice se repre(intă printr-o valoare

procentuală care poate varia de la "fără nici o restricţie,animalul %ind lăsat să consume atât cât doreşte din )ranapusă în cantităţi mari la dispo(iţia lui# şi până la +"restricţie totală sau inaniţie#.

&n cercetarea experimentală se utili(ea(ă restricţiicalorice de : sau 0, adică se administrea(ă subiectuluiexperienţei sau, respectiv, 0 din )rana pe careacesta o consumă, în mod obişnuit, ad libitum, în unitate detimp. Datele acumulate până în pre(ent arată că restricţia

calorică de : este gradul cel mai sever de restricţiealimentară care permite, totuşi, organismului să rămână într-o stare de deplină sănătate "şi care, aşa cum se va arăta încontinuare, îi oferă c)iar mai mult decât atât#. 5xistă mai multe modalităţi practice "experimentale# princare se reali(ea(ă restricţia calorică. el mai adesea se oferăanimalului de experienţă o raţie alimentară (ilnică cerepre(intă din cea pe care animalul o consumă în modobişnuit pe (i ad libitum. în alte experienţe, animalul este

)rănit doar odată la două (ile, de exemplu în (ilele de luni,miercuri, vineri şi duminică, %ind lăsat să postească marţi, oişi sâmbătă. Apa de băut nu este supusă restricţiei. 1estricţia calorică se poate reali(a şi prin înfometareaanimalului pe perioade mai lungi, urmate de perioade egalede timp în care animalul este )rănit ad libitum sau în care ise oferă acea cantitate de alimente considerată convenţionalca optimă.

1estricţia alimentară poate % aplicată de-a lungul întregiivieţi a animalului de experienţă sau pe perioade limitate detimp, corespun(ând unor epoci diferite din viaţaorganismului respectiv.

ea de a doua formă de restricţie alimentară, restricţiadietară, poate lua, în principiu, o in%nitate de forme. 5aconstă în reducerea procentului în care participă laalcătuirea )ranei diferitele ingrediente ce intră în



compo(iţia raţiei (ilnice. De obicei, dar nu obligatoriu,restricţia dietară se face fără restricţie calorică, aceastăprecauţie %ind necesară mai ales în acele experienţe care auca scop identi%carea factorilor responsabili pentru efectele

diferitelor forme de restricţie alimentară.1estricţia dietară se adresea(ă, în cele mai multe ca(uri,proteinelor. De exemplu, ca(eina din alimentaţia normală aşobolanilor repre(intă 2 din totalul )ranei administrate. înexperienţele de restricţie proteică acest procent poate coborî până la , 0 sau c)iar 8,0 "1o(ovsi \ ?emin, +C/:#.3e de altă parte, ca(eina poate % substituită cu proteineextrase din soia, lactalbumină etc., procentul în careparticipă aceste proteine în compo(iţia )ranei putând aveadiferite valori.

&n alte ca(uri, este micşorată cantitatea de grăsimi din)rană, reducere asociată sau nu cu modi%carea procentualăa componentelor minerale ale dietei "=Fasai et al., +C//b#. >e pare că restricţia alimentară a fost utili(ată pentruprima dată "având semni%caţia de factor experimental menitsă in!uenţe(e starea biologice a unui organism# în +C:,când ?annenbaum \ >ilverstone au testat efectele ei asupraincidenţei tumorilor maligne la şoareci. 5xperimentul lor aarătat clar că restricţia alimentară reduce semni%cativ

valoarea aceastei incidenţe, c)iar şi la acele linii de şoarecicare, genetic, sunt mai predispuse la canceri(are.5xperimentul a scos, însă, la iveală, în mod neaşteptat, unefect constând din creşterea cu 0-+ a duratei medii şimaxime de viaţă a animalelor. Zoarecii supuşi restricţieialimentare au rămas mai supli şi şi-au păstrat mult maimultă vreme decât cei din lotul de control o stare desănătate excelentă "A.?annenbaum \ E.>ilverstone, inancer, +C0C, +, 8, ed.1.Q.1aven, citat în @ulloug), +C<+#. *ucrările ştiinţi%ce având ca obiect de studiu efectelebiologice ale restricţiei alimentare au devenit din ce în cemai numeroase. într-o lucrare de sinte(ă intitulată 7ercetăriaupra restricţiei alimentare4 trecut şi pre(ent7, @.3.[u "+CC#trece în revistă re(ultatele publicate în +C lucrări între anii+C< şi +C/C. De atunci, interesul privind efectele bene%ce



ale dietelor restrictive pare să % crescut mult, udecând dupănumărul tot mai mare de lucrări apărute în toată lumea. &n pre(ent se admite că 7restricţia alimentară este ceamai e%cientă şi mai convenabilă metodă capabilă să

ameliore(e procesele patologice şi să prelungească duratade viaţă a organismelor7 "[u, +CC#. Această a%rmaţie esteaproape identică cu aceea ce poate % citită în cartea7Eandboo of Nutrition, Eealt) and Aging7, "D.'.Qatin,+C/8# şi anume, 7restricţia calorică este, pentru moment,singura intervenţie experimentală care poate modi%ca ratasenescenţei la mamifere7, fapt pe care celebrul gerontologAlex omfort l-a cali%cat drept 7extraordinar7 "omfort,+C/8#. &n marea lor maoritate, experimentele de restricţie

alimentară au fost efectuate pe ro(ătoare, mai precis, peşobolani "linia Qistar, $isc)er 8::, >prague-DaFleO, *ong-5vans, >Fiss albino etc., îndeosebi masculi# şi pe şoareci dinliniile 5morO, @+8$, )ibri(i $+ "maoritatea masculi dar şifemele din linia 8@+1$+#.

Numeroase alte specii de vieţuitoare au fost supusedietelor restrictive începând cu unicelularele Tokophryainusionum, nematodele Caenorhabditis elegans, păsări,cobai etc. împreurări deosebite, unele cu caracter dramatic,

permit observarea diferitelor forme de restricţie alimentarăasupra stării de sănătate a omului.5xistă, de asemenea, situaţii în care unii oameni se supun

voluntar unor restricţii alimentare mai mult sau mai puţinsevere, aşa cum se întâmplă cu cei care obişnuiesc săpostească din motive religioaseB în altă ordine de idei, secitea(ă ca(ul reputatului gerontolog american 1oO Qalfordcare, impresionat de re(ultatele experienţelor efectuate pero(ătoare, a decis să se supună el însuşi unui regim similarde restricţie calorică ">apolsO \ $inc), +CC+#. 1e(ultatele experienţelor de restricţie alimentară suntextrem de numeroase şi de diverse. >o)al et al. "+CC:# a calculat pe un lot mai mare deşobolani supuşi unei restricţii calorice de : că duratamaximă de viaţă a crescut cu :8 iar timpul de dublare aratei mortalităţii a crescut cu +.



9 serie de substanţe ale căror concentraţii în ser sau înplasma sangvină au tendinţa naturală de a creşte odată cu

înaintarea în vârstă, aşa cum sunt corpii cetonici,trigliceridele, gluco(a, colesterolul, fosfolipidele, creatinina,

vitamina 5 etc., se menţin mult timp în limitele unor valoriconstante de concentraţie la şobolanii supuşi restricţieicalorice "'asoro et. al, +C/8B 'asoro et al., +C/CbB [u et al.,+C/:B *iepa et al.,+C/B *aganiere \ [u, +C/C#. *a fel se

întâmplă cu )ormoni ca insulina, glucagonul, calcitonina,progesteronul şi )ormonii paratiroidieni "ale cărorconcentraţii plasmatice cresc în mod normal cu vârsta# care,sub efectul restricţiei calorice rămân în permanenţă lavalorile caracteristice tinereţii "1eaven \ 1eaven, +C/+B'asoro et al., +C/8B Jalu et al., +C//#. >căderea

concentraţiei de testosteron la şobolanii masculi trecuţi detrei luni de viaţă nu mai are loc dacă aceştia sunt supuşirestricţiei calorice cronice începând de la vârsta de săptămâni. 1estricţia alimentară face ca tendinţa de scădere cuvârsta a numărului de receptori beta-adrenergici şidopaminergici să nu se mai manifeste, iar capacitatea derăspuns a acestor receptori să nu mai scadă cu vârsta.">carpace \ [u, +C/<#.

&n mod obişnuit, cantitatea de colagen din plămâni, %cat,rinic)i, muşc)i etc. creşte la şobolanul bătrânB creşte, înacelaşi timp şi numărul de legături transversale întrelanţurile macromoleculelor de colagen. ?oate acestefenomene nu se mai produc sau au loc mult mai târ(iu şi cuintensitate mult mai redusă la şobolanii supuşi restricţieialimentare pe viaţă "[u et al., +C/2B Earrison \ Arc)er,+C/<#. >inte(a proteică, în general, scade cu vârsta la şobolanii)răniţi normalB la cei supuşi restricţiei calorice, sinte(aproteică nu scade ci, de multe ori creşte, în paralel cucreşterea degradării metabolice a proteinelor, ceea ce

înseamnă că are loc o creştere a turnoverului proteic "1iettset al., +C/0#. 5fectele restricţiei alimentare asupra structurii aci(ilornucleici şi asupra mecanismelor de reparare a le(iunilor



suferite de aceştia sunt mai puţin cunoscuteB EalaO-Sitling \1ic)ardson "+CC8# constată, totuşi, că repararea le(iunilorADN este mai e%cientă la şobolanii supuşi regimului derestricţie calorică.

1estricţia alimentară împiedică reducerea cu vârsta anumărului de mitocondrii în celulele post-mitotice precumşi scăderea cu vârsta a activităţii unor en(ime mitocondrialecum este citocrom-c-oxida(a "*aganiere \ [u, +C/<B 1umseOet al., +C/<#. Un important bene%ciar al restricţiei alimentare estemembrana celulară, care îşi păstrea(ă un timp mai

îndelungat structura şi proprietăţile caracteristice etapelorde tinereţe din viaţa animalelor de experienţă. Xrosimea şirigiditatea membranei, care cresc cu vârsta la animalele

)rănite în mod obişnuit, rămân nemodi%cate sau c)iar scadla animalele supuse restricţiei alimentare. >cade, deasemenea, şi nivelul peroxidabilităţii lipidelor membranare. elulele post-mitotice ale animalelor de experienţăacumulea(ă lipofuscina într-un ritm mult mai lent "=Fasai etal., +C//a#. &n general, celulele animalelor supuse restricţieialimentare funcţionea(ă mai bine în comparaţie cu celeaparţinând lotului de control. 5le răspund mai bine la insulină

şi la glucagonB absorbţia la nivelul epiteliului intestinal estemai bună etc. 1estricţia alimentară amână involuţia timusului şi declinulsistemului imunitar "Rung et al., +C/2#, previne pierderile dematerial osos şi sporeşte re(istenţa mecanică a oaselor "Jaluet al.+C/:#, împiedică diminuarea contractilităţii muşc)ilornete(i ai aortei "Eerlin)O \ [u, +C/# şi îmbunătăţeşteactivitatea locomotorie atât din punct de vedere cantitativcât şi sub aspectul coordonării mişcărilor "=ngram et al.,+C/<#. 'uradian \ >)inar "+CC8# arată că bioritmul circadian alşobolanilor vârstnici supuşi restricţiei calorice se apropiemult de cel al şobolanilor tineri. 5fectele restricţiei alimentare depind şi de momentul dincare animalul de experienţă este supus restricţiei, precum şide durata restricţiei. @eauc)ene et al. "+C/# compară un lot



martor A de şobolani Qistar ")răniţi ad libitum# cu un lot 1A"şobolani supuşi restricţiei doar în primul an de viaţă#, cu unal treilea lot A1 de şobolani supuşi restricţiei doar începândcu al doilea an de viaţă şi cu un al patrulea lot 1 supus

restricţiei pe toată durata vieţii. 1e(ultatele au arătat căşobolanii din ultimul lot au trăit cel mai mult. &ntr-adevăr, nu este de mirare că toate efectele bene%cemenţionate mai sus conduc la un re(ultat global ce constă

în ameliorarea stării sănătăţii şi în prelungirea însemnată aduratei vieţii animalelor supuse experienţelor de restricţiealimentară cronică. Dependenţa duratei de viaţă de cantitatea de )ranădisponibilă este deosebit de evidentă la unicelularulTokophrya inusionum. Durata vieţii acestui microorganism

este de numai câteva (ile în condiţiile unei )rane abundenteBdacă se intercalea(ă perioade de post pe fondul uneialimentaţii abundente, durata de viaţă creşte la + (ile şi şiaunge la +: - 2+ (ile atunci când perioadele de alimentaţiesăracă alternea(ă cu perioade de post ">tre)ler, +C2#. Nematodul Caenorhabditis elegans trăieşte, în modobişnuit, trei săptămâni. Au fost i(olate, însă, câteva liniilongeviveB curând, s-a constatat că unele dintre exemplarelelongevive erau marcate de defecte structurale şi funcţionale

"parali(ia muşc)ilor faringieni, lipsa c)emotaxisuluialimentar etc.# care le puneau în situaţia unor animalesupuse restricţiei alimentare şi le creau, astfel, condiţiilenecesare pentru prelungirea duratei medii şi maxime deviaţă "Jlass, +C/8# "există, însă, şi celebrul mutant al lui

Ro)nston, age-+, care trăieşte cu < mai mult decâtrepre(entanţii liniei sălbatice şi care, aparent, nu este marcatde asemenea defecte#. Aproape toate bolile asociate înaintării în vârstă suntprevenite sau întâr(iate în apariţia lor "'asoro, +CC8#, deşidurata evoluţiei acestor boli, odată declanşate, nu estemodi%cată. Aşa se petrece cu şobolanii $isc)er 8::, o liniecaracteri(ată printr-o morbiditate crescută în ceea cepriveşte leucemiaB apariţia leucemiei este mult întâr(iată încondiţiile restricţiei calorice cronice fără, însă, ca intervalul



de timp cuprins între declanşarea bolii şi moarte să %emodi%cat ">)imoaFa et al., +CC8#. După cum arată 'atsuo et al. "+CC8#, greutateaşobolanilor )răniţi ad libitum creşte de la 8/: g la C luni, la

:00 g la 22 de luni şi scade puţin până la :2 g la 8 de luni. în ca(ul restricţiei calorice, evoluţia greutăţii diferă mult4 2:/g la C luni, 2<8 g la 22 de luni şi 2/+ g la 8 de luni. Kârsta lacare supravieţuiesc 0 dintre şobolani este de 2C de luni înca(ul animalelor )rănite ad libitum şi de 8< de luni la ceisupuşi restricţiei calorice cronice. 9 primă întrebare care se pune este cea care se referă lapreci(area factorului responsabil pentru toate acestemodi%cări. ?eoretic vorbind, acest factor poate % reducereaaportului energetic, dar poate % şi modi%carea calitativă şi

cantitativă a uneia sau a alteia dintre componentele carealcătuiesc )rana. 1educerea grăsimilor şi a mineralelor nu pare a % cau(aprincipală a efectelor binefăcătoare ale restricţiei alimentare.=Fasai et al. "+C//a# au administrat şobolanilor raţiinormale din punct de vedere caloric dar în care grăsimile şisubstanţele minerale sunt reduse cu : B ei constată că înaceste condiţii durata de viaţă a animalelor nu estemodi%cată.

[u et al."+C/0# constată că reducerea cantităţii deproteine cu în condiţiile păstrării puterii calorice a)ranei nu duce decât la o creştere cu +-+0 a duratei mediide viaţă a şobolanilor. 1o(ovsi \ ?emin "+C/:#administrea(ă şobolanilor de +C luni ca(eină scă(ută până laprocente de 0 sau la 8,0, în loc de 2-20 cât estenormal. 5i constată că numai la lotul cu restricţie severăproteică au putut depista modi%cări la nivelul proteinelor)epatice şi al A1N-ului, care devin similare celorcaracteristice animalelor tinere. ?oate aceste datedemonstrea(ă că nu diminuarea aportului proteic este cau(asporirii duratei de viaţă. Qeindruc) et al. "+C/# au alcătuit loturi de şoareci4animalele din lotul + au primit )rană ad libitum, cele din lotul2 suferă o restricţie calorică de 20, cele din lotul 8 suntsupuşi unei restricţii cu 00. 1estricţiile la care sunt supuse



animalele din lotul 2 şi 8 încep imediat după momentul înţărcării, spre deosebire de loturile : - , unde restricţia începe din momentul naşterii. Animalele din lotul : suportă orestricţie calorică de 00, cele din lotul 0 o restricţie de 00

la care se adaugă reducerea treptată a proteinelor iar celedin lotul suferă o restricţie severă de 0. 1e(ultatelearată că şoarecii din lotul au trăit cel mai mult, uniiatingând c)iar impresionanta vârstă de 08 de luni. în loturile8 -, durata medie de viaţă s-a dovedit a % mai mare cu 80 -0 faţă de lotul + şi cu 2 - : faţă de lotul 2.

5ste adevărat că înlocuirea ca(einei cu proteine vegetalecreşte durata medie de viaţă a şobolanilor de la <8 la /::de (ile "=Fasai et al., +C//a#. >e pare, însă, că acest efecteste legat de o evoluţie mai bună a nefropatiilor care, ca şi

leucemia, intervin cu mare frecvenţă de-a lungul vieţiişobolanilor $isc)er 8:: şi care repre(intă principala cau(ă amorţii lor. &n pre(ent, se poate a%rma cu certitudine că factorulprincipal în generarea efectelor restricţiei alimentare estec)iar reducerea aportului de energie. Aşa dar, restricţiacalorică şi nu cea dietară este cau(a modi%cărilor bene%cesurvenite la o multitudine de nivele structurale şi funcţionaleale organismului şi având ca re(ultat global creşterea

longevităţii. A doua întrebare se referă la mecanismul prin carerestricţia calorică produce efectele amintite mai sus. @ulloug) "+C<+# încearcă să explice aceste efecte prinfaptul că ro(ătoarele înfometate dorm mai puţin iar în restultimpului se a!ă într-o permanentă mişcare în căutarea)ranei. ercetările lui >tarnes et al. "+C/C# privind efecteleexerciţiilor %(ice asupra longevităţii şobolanilor şi asupraunor parametri bioc)imici cum sunt nivelul peroxidăriilipidelor şi capacitatea de apărare antioxidantă arată, însă,că nu există deosebiri importante între animalele sedentareşi cele antrenate. Numeroase alte cercetări con%rmă faptulcă activitatea %(ică nu prelungeşte viaţaB dimpotrivă, înunele ca(uri, lipsa activităţii %(ice reuşeşte această



performanţă, aşa cum se întâmplă în ca(ul muştelor împiedicate să (boare ">o)al et al.+C/:#. @ulloug) "+C<+#, constatând )ipertro%a glandelorsuprarenale la şobolanii supuşi restricţiei calorice cronice,

formulea(ă o ipote(ă conform căreia efectele restricţieialimentare se datorea(ă secreţiei sporite de )ormonicorticosteroi(i. 5l se ba(ea(ă pe re(ultatele cercetărilor lui@ellamO +C/ "D. @ellamO, 5xp. Xeront. +C/, 8, 82< citat în@ulloug) +C<+# care, adăugând fosfat de prednisolon în apade băut a unor şoareci aparţinând unei linii caracteri(ate deo durată medie de viaţă de numai un an, reuşeşte săprelungească viaţa acestor animale până la aproape doi ani,păstrându-le într-o stare bună a sănătăţii. Aceste re(ultate nu au fost, însă, con%rmate ulterior.

>teFart et al. "+C//# studia(ă efectele restricţieialimentare cronice asupra răspunsului glandelor suprarenalela stress. Nivelul )ormonilor corticosteroi(i este, într-adevăr,mai mare la şobolanii tineri supuşi restricţiei calorice. însc)imb, la şobolanii vârstnici, restricţia calorică reali(ea(ă oreducere a nivelului )ormonilor corticosteroi(i în comparaţiecu situaţia existentă la şobolanii de aceeaşi vârstă )răniţi adlibitum. onclu(ia autorilor este că restricţia calorică reducenivelul corticosteroi(ilor la animalele bătrâne, proteându-le,

astfel, faţă de stress.1estricţia calorică nu se însoţeşte şi de o reducere aintensităţii metabolismului pe unitate de masă corporală"'carter \ 3almer, +CC2#. în sc)imb, trăsăturilecaracteristice ale proceselor metabolice legate de e%cienţaarderii combustibililor oferiţi de )rană par a se amelioraconsiderabil. Zobolanii supuşi restricţiei calorice utili(ea(ă lafel de e%cient )idrocarbonaţii ca şi cei )răniţi ad libitum, încondiţiile în care nivelul gluco(ei şi insulinei plasmatice semenţine în limite scă(ute. Acest fapt este deosebit deimportant, deoarece se ştie că atât gluco(a cât şi produşiisecundari ai metabolismului ei pot avea o acţiunedăunătoare asupra structurilor macromoleculare, în specialprin glicosilare şi prin generare de radicali liberi. &ntr-adevăr, 'asoro et al. "+C/C# arată că la şobolaniisupuşi restricţiei calorice cronice, concentraţia de



)emoglobină glicosilată este semni%cativ mai mică decât laanimalele )rănite ad libitum. 3entru a găsi o explicaţie mulţumitoare efectelorrestricţiei calorice, [u et al. "+CC# îşi propun să depiste(e

elementele comune ce caracteri(ea(ă producerea acestorefecte în toate situaţiile descrise. 5i consideră că unasemenea element comun este )omeosta(ia celulară care,

în opinia lor, este în permanenţă ameninţată de radicaliiliberi şi, îndeosebi, de speciile reactive de oxigen, aceasta încondiţiile în care capacitatea de apărare antioxidantă amediului intracelular scade cu vârsta. &n opinia lui [u et al. "+CC#, mecanismul prin carerestricţia calorică îşi reali(ea(ă efectele este legat deprotecţia mediului intracelular faţă de atacul radicalilor liberi.

în alţi termeni, restricţia alimentară întăreşte mecanismeleautomate de reglare a )omeosta(iei celulare care depinddecisiv de "i# compo(iţia, structura şi funcţia membranei, "ii#potenţialul redox al mediului celular şi "iii# capacitatea dedetoxi%ere de care dispune celula. 5xistă numeroase dove(i care demonstrea(ă că restricţiacalorică are o acţiune stabili(antă asupra membraneicelulare, printr-o modi%care selectivă a proporţiei de aci(igraşi cu lanţuri lungi polinesaturate, mai ales în cursul

îmbătrânirii. Undie \ $riedman "+CC8# constată că restricţia caloricăprevine complet efectele senescenţei asupra metabolismuluifosfoino(itolului la şobolani, cel puţin în primele 2: de luni deviaţă. *aganiere et al. "+C/<# constată că restricţia caloricăduce la creşterea nivelului acidului linoleic în membrane şiin)ibă generarea malondialde)idei şi a )idroperoxi(ilorlipidici de origine membranară. [u et al. "+CC2# observă că restricţia calorică previnescăderea !uidităţii membranelor celulare şi asocia(ă acestfenomen cu încetinirea peroxidării lipidelor membranare caefect al aceleiaşi restricţii calorice. Xomi et al. "+CC8# măsoară spectrele de re(onanţăelectronică de spin recepţionate de la creierele unor şoareci)răniţi ad libitum şi ale altora supuşi regimului de restricţie



calorică "semnalele 15> provin mai ales de la speciilereactive de oxigen care sunt radicali liberi#. Autorii constatăcă restricţia alimentară previne întâr(ierea clearance-uluispinului electronic care, în mod normal, survine odată cu

vârsta. on%rmând faptul că restricţia calorică scade rataperoxidării lipidelor şi, prin aceasta, încetineşte ritmul deinstalare a senescenţei, 'atsuo et al. "+CC8# demonstrea(ăexperimental că restricţia calorică suprimă creşterea cesurvine în mod normal cu vârsta în rata ex)alării pentanuluide către şobolanii )răniţi ad libitum. >e ştie că rata ex)alăriietanului şi pentanului este considerată a % un indice algradului de peroxidare lipidică. &n aceeaşi ordine de idei, în legătură cu efectele

peroxidante ale radicalilor liberi, trebuie menţionată lucrarealui [oungman et al. "+CC2# care este consacrată studieriiefectului restricţiei calorice asupra acumulării cu vârsta aproteinelor oxidate şi care demonstrea(ă că restricţiacalorică a redus ritmul acestei acumulări c)iar şi la animalelecare au primit do(e însemnate de radiaţii ioni(ante. Datele experimentale trecute în revistă constituie unsuport solid pentru ipote(a conform căreia efectele restricţieicalorice sunt reali(ate în special prin stânenirea proceselor

de peroxidare lipidică şi, în general, prin menţinerea unuigrad crescut de protecţie a mediului celular faţă de atacurileradicalilor liberi.

Numeroase alte ipote(e au fost emise de-a lungultimpului, printre care se numără cele legate de modi%careagradului de exprimare genică şi cele care sublinia(ăimportanţa menţinerii şi c)iar a creşterii turnoveruluimacromoleculelor odată cu avansare în vârstă aorganismelor. Din păcate, in ciuda tuturor acestor ipote(e şi teorii,mecanismul propriu-(is prin care restricţia calorică îşireali(ea(ă neaşteptatele sale efecte bene%ce rămâne, înmare parte, o enigmă.



BIBLIOGRAFIE

Abe E., '.9rita, >.Aric)i - 75rit)rocOte deformabilitO in

aging7 - 'ec).Ageing Dev. +C/:, 2<, 8/8-8C Abra)am 5.., R.$.?aOlor, .A.*ang - 7=n!uence of mouseage and erit)rocOte age on glutat)ion metabolism7 -@ioc)em. R. +C</, +<:, /+C-/20 A)aronov [.,R.Anandan, >.3opescu, *.Kaidman - 7APuantum time-translation mac)ine7 - 3)Os. 1ev. *etters +CC,:, 2C0-2C/ Aiba R., N.Ueno, @.)arabarti @. - 7Age-related c)angesin t)e molecular properies of vitreous collagen7 - urr. 5Oe1es. +CC8, +2, C0+-C0:

Albin 1.*. - 7Antagonistic pleiotropO, mutationaccumulation and )uman genetic diseases7 - Xenetica +CC8,C+, 2<C-2/ Alderman 5.'., E.E.$undenberg, 1.5.*ovins - 7=solationand c)aracteri(ation of an age-related antigen present onsenescent )uman red blood cells7 - @lood +C/+, 0/, 8:+-8:C AlFaO >.5. - 7>loFing of contractile properties in Puailseletal muscle Fit) aging7 - R. Xerontol. +CC0, 0A, /2-/88 Amenta $., $.$errante, 1.*ucre(iotti, A.3icci, N.?.1amacci -

71educed lipofuscin accumulation in senescent rat brain bOlong term acetOl-*-carnitine treatment7 -Arc).Xerontol.Xeriatr. +C/C, C, +:<-+08 Amino` D., '.A.X)alambor, .R.Eenric) - 7Xalactosideoxidase and sialOl transferase substrate and receptor sites inerit)rocOte senescence7 in 75rit)rocOe membranes. 2.1ecentclinical and experimental advances7 - eds. Q..Jruceberg,

R.Q.5aton, >.R.@reFer, NeF-[or4 *iss +C/+, 2C-2</ Amino` D. - 7?)e role of sialoglOcoconugates in t)eaging and sePuestration of red cells from circulation7 @loodells +C//, +:, 22C-20< Andres 1. - 7?)e studO of aging in man7 -in 7?)eoreticalaspects of aging7 ed.'.1ocstein, Academic 3ress,+C<:,p.+8<-+:0



AndreF Q. - 7Amitotic division in senile tissues as aprobable means of self-preservation of cells7 - R.Xerontol.+C00, +, +-+2

AndreF Q. - 7?)e %ne structural and )istoc)emical

c)anges in ageing7 in 7?)e biological basis of medicine7eds.5.5.@ittar, N.@ittar, Acad.3ress *ondon, NeF-[or +CC,vol.=, :+-:C2 AndreFs 5.E.-7reationism in confusion 67 - Nature+C/:,8+2, 8C Arn)eim N., X.ortopassi - 7Deletorius mt-DNA mutationaccumulation in aging )uman tissues7 - 'utat.1es.+CC2, 2<0,+0<-+< Astrup R. - 7>odium and potassium in )uman red cells4variations among centrifuged cells7 - >cand.

R.lin.*ab.=nvest. +C<:, 88, 28+-28< Aufder)eide J.R. - 7lonal aging in 3aramecium ?etraurelia.Absence of evidence for a cOtoplasmic factor7- 'ec).AgeingDev. +C/:, 2/, 0<- Aufder)eide J.R. - 7lonal aging in 3aramecium ?etraurelia==. 5vidence of functional c)anges in t)e macronucleus Fit)age7 - 'ec).Ageing Dev. +C/, 8<, 20-2<C

@a)r @.A., N.*am, X.*Onc) - 7)anges in t)e

concentrations of tau and ot)er structural proteins in t)ebrain of aged mice7 - Neurosci. *ett. +CC:, +<0, :C-02 @aldassarri 3., '. alvani - 7?)e aging process of sin andt)e increase in si(e of subcutaneous adipocOtes7 - =nt. R.

?issue 1eact. +CC:, +, 22C-2:+ @alduini ., A.@rovelli, X.3allavicini,$.>inigaglia,.*.@alduini, X.Airoldi - 71eversible and irreversible structuralmodi%cations of erOt)rocOte membrane7 - Acta @iol.'ed.Xer.+C/+, :, :+-:/ @arnard J., N.D.*ig)t, ?.R.>ims, A.R.@aileO - 7)emistrO oft)e collagen cross-lins. 9rigin and partial c)aracteri(ation of a putative mature cross-lin of collagen7 - @ioc)em.R. +C/<,2::, 88-8C @aron R.., X.'arc)al - 7Kiellissement cerebral etcardiovasculaire et metabolisme energetiPue cerebral. 5tude



c)e( l7)omme par la tomograp)ie positrons7 - 3resse 'ed.+CC2, 2+, +28+-+28< @arton N., R.>.Rones - 7'itoc)ondrial DNA4 neF clues aboutevolution7 - Nature +C/8, 8, 8+<-8+/

@artos( X., 5.Xr(elinsa, A.@artoFia - 7Aging of t)eerOt)rocOtes. Y=Y. Decrease in surface c)arge densitO ofbovine erOt)rocOtes7 - 'ec).Ageing Dev. +C/:, 2:, +-<

@artos( X., R.Xuclu, 3.>oudain - 75rOt)rocOte be)aviour infree-!oF electrop)oresis is independent of erOt)rocOte age7- 'ec). Ageing Dev. +CC8, <2, C<-+8 @eauc)ene 1.5., .Q.@ales, .>.@ragg, >.?.EaFins,1.*.'ason - 75`ect of aging on food restriction on groFt),bodO composition and longevitO of rats7 - R.Xerontol. +C/,:+, +8-+C

@eers A.3., X.* Kan der Eeide - 73resbOopia and velocitOof sound in t)e lens7 - 9ptom. Kis. >ci. +CC:, <+, 20-208 @eeson R.X., 5.1.>)elton, E.Q.)an, $.N.Xage - 7Age anddamage induced c)anges in amOloid protein precursor7 - R.omp. Neurol. +CC:, 8:2, C-<< @eier J., A.Koll, E.D.$a)imi - 7?)e impact of aging onen(Ome proteins of rat liver peroxi(omes4 PuantitativeanalOsis bO immunobloting and immunoelectron microscopO7- Kirc)oFs Arc)[email protected] 3at)ol. +CC8, 8, +8C-+:

@eier Q. - 7?)e regularitO of aging7 - S. Xerontol. +CC:,2<, ++-+0 @eregi 5., 9.1egius, ?.Euttl, S.Xobl - 7Age related c)angesin seletal muscle cell7 - S.Xerontol. +C//, 2+, /8-/ @ertoni-$reddari ., 3.$attoretti, 3.asoli, .>pagna,Q.'eier-1uge, R.Ulric) - 7'orp)ological plasticitO of sOnapticmitoc)ondria during aging7 - @rain 1es. +CC:, 2/, +C8-2 @esse >., K.1obert, 3.AssaOag, .DelcaOre,@.>FOng)edauF - 7NonsOnc)ronous c)anges in mOocardialcollagen m1NA and protein during aging4 e`ect of D9A-salt)Opertension7 - Am. R. 3)Osiol. +CC:, 2<, E228<-E22:: @eutler 5. - 7?)e relations)ips of red cell en(Omes to redcell life-span7 - @lood ells +C//, +:, C-C+ @)asar '.>., J.>.1ao - 7Altered conformation andincreased strand breas in neuronal and astroglial DNA ofaging rat brain7 - @ioc)em. 'ol. @iol. =nt. +CC:, 88, 8<<-8/:



@ilger @. - 7an DE5A temper t)e ravages of time67 - ?)e>ciences >ept;9ct. +CC0, 2-8 @in .E., D.Xar%nel - 7?)e cadmium toxicitO )Opot)esisof aging4 a possible explanation for t)e (inc de%ciencO

)Opot)esis of aging7 - 'ed. EOpot)eses +CC:, :2, 8/-8/: @issonnette 1.3., $.5c)everri, A.'a)boubi, D.1. Xreen -7Apoptotic cell deat) induced bO c-mOc is in)ibited bO bcl-27 -Nature +CC2, 80C, 002-00: @ittless A.E. - 75vidence for and against t)e causalinvolvement of mt-DNA mutation in mammalian ageing7-'utat.1es. +CC2, 2<0, 2+<-220 @orsten R. - 7rosslinage and t)e aging process7 in7?)eoretical aspects of aging7 ed.'.1ocstein, Academic3ress, +C<:, :8-+

@lanc)ard @.R., ?.3ar, Q.R.$ripp, *.>.*erman, Q.'.=ngram -7A mitoc)ondrial DNA deletion in normallO aging and inAl()eimer brain tissue7 - Neuroreport +CC8, :, <CC-/2 @ort( Q.'. - 7Aging and entropO7 - 5xp.Xerontol. +C/, 2+,82+-82/ @orun 5.A., N..$igueroa, >.'.3errO - 7?)e distribution of0C-$e tagged )uman erOt)rocOtes in centrifuged specimensas a function of cell age7 - R.lin.=nvest. +C0<, 8, <-/ @osman X.R., '.'.JaO - 75rOt)rocOte aging4 a comparison

of model sOstems for simulating cellular aging in vitro7 -@lood ells +C//, +:, +C-: @oFling A.., 5.'.'utisOa, *..Qaler, D.*.3rice, *..or,'.$.@eal - 7Age-dependent impairment of mitoc)ondrialfunction in primate brain7 - R.Neuroc)em. +CC8, , +C:-+C< @randon 1.N.- 7Adaptation and environment7 3rincetonUniversitO 3ress, +CC @rOan ?.'., A. 5ngle(ou, R. Xupta, >. @ac)etti, 1.1. 1eddel- ?elomere elongation in immortal )uman cells Fit)outdetectable telomerase activitO7 - 5'@9 R. +CC0, +:, :2:-:2:/ @ricout R., *.'erlivat - 7>ur la teneur en deuterium des usd7oranges7 - .1.Acad.>ci. 3aris, >er.D +C<+, 2<8, +2+ @rinmann R., '.@odo, '.@reO, E.E. Qol`, 3.J. 'uller -7AnalOsis of t)e age-related composition of )uman sin



collagen and collagens sOntesi(ed bO %broblast culture7 -Arc). Dermatol. 1es. +CC:, 2/, 8C+-8C0 @ouras ., 3.1.Eof, 3.Xiannacopoulos, R.3.'ic)el,

R.E.'orrison - 71egional distribution of neuro%brillarO tangles

and senile plaPues in cerebral cortex of elderlO patients7 -erb. ortex +CC:, :, +8/-+0 @rossas R.[., 5.@arreau, [.ourtois, R.?reton - 7'ultipledeletions in mitoc)ondrial DNA are present in senescentmouse brain7 - @ioc)em. @iop)Os. 1es. ommun. +CC:, 22,0:-0C @runauer *.>., >.lare - 7Age-dependent accumulation ofprotein residues F)ic) can be )OdrolO(ed to D-aspartic acidin )uman erOt)rocOtes7 - R.@iol.)em. +C/, 2+, +208/-+20:8

@rune @., 3.Eart(ell, 3.Nicotera, >.9rrenius - 7>permineprevents endonuclease activation and apoptosis int)OmocOtes7 - 5xp.ell.1es. +CC+, +C0, 828-82C @run U.?., [email protected], 1.>.>o)al - 7A novel )Opot)esis oflipofuscinogenesis and cellular aging based on interactionbetFeen oxidative stress and autop)agocOtosis7 - 'utat.1es.+CC2, 2<0, 8C0-:8 @ulloug) Q.>. - 7Ageing of mammals7 - Nature +C<+, 22C,/-+

@urger R., =..Nisbet, '.Xoc)feld - 7EeavO metal andselenium levels in feat)ers of noFn-aged common terns">terna )irundo#7 - Arc). 5nviron. ontam ?oxicol. +CC:, 2,80+-800 @ure R.'., @.>.'cJaO - 7=n vitro aging of bovine and)uman retinal pigment epit)elium4 number and activitO oft)e Na;J A?3-ase pump7 - 5xp.5Oe 1es. +CC8, 0<, 0+-0<

airns R., R.*ogan - 7>tep-bO-step into carcinogenesis7 -Nature +C/8, 8:, 0/2-0/: airns R., R.*ogan - 7ancer and cell senescence7 - Nature+C/8, 8, <:2 airns R - 71eplies7 - Nature +C//, 88,02<-02/ airns R., R.9verbaug), >.'iller - Nature +C//, 880, +:2-+:0



allea '., 3.3ena, .Ugalde, .$erreiro, 1.'arco,1.Xaresse - 7'itoc)ondrial DNA remains intact duringDrosop)ila aging but t)e levels of mitoc)ondrial transcriptsare signi%cantlO reduced7 - R.@iol.)em. +CC8, 2/, +//C+-

+//C< amilleri R.3. - 7Approc)e structurale du vieillesementvasculaire7 - 3resse 'ed. +CC2, 2+, ++/:-++/< apra $. - 7?)e ?ao of t)e p)Osics7 ed.$lamingo, +CC+ arlO R.1., 3.*iedo, D.9ro(co, R.Q. Kaupel - 7>loFing ofmortalitO rates at older ages in large med!O co)orts7 ->cience +CC2, 20/, :0<-:+ arneO R.'., >mit) .D., arneO A.'., @utter%eld D.A. -7Aging and oxOgen induced modi%cation in brainbioc)emistrO and be)aviour7 - Ann. N[ Acad. >ci. +CC:, <8/,

:: - 08 aroleo '.., X.Doria, X.Nistico - 7'elatonin restoresimmunodepression in aged and cOclop)osp)amide-treatedmice7 - Ann. N[ Acad. >ci. +CC:, <+C, 8:8-802 arrillo '.., J.Jitani, >.Janai, [.>ato, J.'iOasaa, X.9.=vO- 7"-#deprenOl increases activities of superoxid- dismutaseand catalase in certain brain regions in old male mice7 - *ife>ci. +CC:, 0:, C<0-C/+ arson D.A., R.'.1ibeiro - 7Apoptosis and disease7 - *ancet

+CC8, 8:+, +20+-+20: astelo-@ranco ., '.Duran, R.Xon(ale(-'erlo - 7>incollagen c)anges related to age and )ormone replacementt)erapO7 - 'aturitas +CC2, +0, ++8-++C astellucio ., A. @aracca, 1. $ato, $. 3allotti, '. 'aranesi,K. @ar(anti, A. Xorini, 1.$. Killa,et al. - 7'itoc)ondrial activitiesof rat )eart during ageing7 - 'ec). Ageing Dev. +CC:, <, <8-// atalan R.,J.Autio, '.Qessman, .*ind)olm, >.Jnuutila,'.>orsa, E.Norppa - 7Age-associated micronuclei containingcentromeres and t)e Y c)romosome in lOmp)ocOtes ofFomen7 - Otogenet. ell Xenet. +CC0, /, ++-+ ec) ?.1. - 7>trings at t)e c)romosome ends7 - Nature+C//, 822, <<<-<</ erami A. - 7Xlucose as a mediator of aging7 -

R.Am.Xerontol.>oc. +C/0,88,2-8:



)ang 5., .@. EarleO - 7?elomere lengt) and replicativeaging in )uman vascular tissues7 - 3roc. Natl. Acad. >ci. U>A+CC0, C2, +++C-+++C: )arnov 5. - 7Xroup selection revisited7 - Nature +C/,

82+, 28-2: )arlesFort) @. - 7*ife and times of t)e guppO7 - Nature+CC, 8:, 8+8-8+: lar >.R., R.Earrison, .*.3aul, '.$rommer - 7Eig)sensitivitO mapping of met)Olated cOtosines7 - Nucleic Acids1es. +CC:, 22, 2CC-2CC< imino '., 3.'arini, >.olombo, $.attabeni, '.@ianc)i,'.'agnani - 7*ocali(ation and age-dependent expression of)exoinase m1NA in t)e rat7 - @rain 1es. 'ol.@rain 1es.+CC:,, 20,+-

lar '.1. - 7>enescence of red blood cells4 progress andproblems7 - 3)Osiol. 1ev. +C//, /, 08-00: lare >. - 73rotein carboxOl met)Oltransferases4 tFodistinct classes of en(Omes7 - Ann.1ev.@ioc)em. +C/0, 0:,:<C-0 o)en R.R. - 7Apoptosis7 - =mmunnol. ?odaO +CC8, +:, +2-+8 o)en N.>., R.5.5)olm, '.X.*ut)ra, D.R.Eana)am -7@ioc)emical c)aracteri(ation of densitO separed )uman

erOt)rocOtes7 - @ioc)im.@iop)Os.Acta +C<, :+C, 22C-2:2 ollins K.3., E.E.?)aF - 7?)e measurement of lipidperoxidation products "lipofuscin# in individual cultivated)uman glial cells7 - 'ec).Ageing Dev. +C/8, 28, +CC-2+: olombel '., .A.9lsson, 3.[.Ng, 1.@uttOan - 7Eormone-regulated apoptosis results from reentrO of di`erentiatedprostate cells onto a defective cell cOcle 7 - ancer 1es. +CC2,02, :8+8-:8+C omfort A. - 7Diet and decline7 - Nature +C/8, 80, :00 ooneO .A. - 7Are somatic cells in)erentlO de%cient inmet)Olation metabolism6 A proposed mec)anism for DNAmet)Olation loss, senescence and aging7 - XroFt) Dev. Aging+CC8, 0<, 2+-2<8 orbisier 3., R.1emacle - 7=n!uence of t)e energetic patternof mitoc)ondria in cell aging7 - 'ec). Ageing Dev. +CC8, <+,:<-0/



orral-Debrinsi '., R.'.>)ofner, '.?.*ott, D..Qallace -7Association of mt-DNA damage Fit) aging and coronarOat)erosclerotic )eart diseases7 - 'utat.1es. +CC2 "a#, 2<0,+C-+/

orral-Debrinsi '., ?.Eorton, '.?.*ott, R.'.>)o`ner,'.$.@eal, D..Qallace - Nat. Xenet. +CC2 "b#, 2, 82:-88C otter ?.X., >.K.*ennon, R.'.XlOn, D.1.Xreen -7'icro%lament disrupting agents prevent t)e formation ofapoptotic bodies in tumor cells undergoing apoptosis7 -ancer 1es. +CC2, 02, CC<-+0 ounter .'., E.Q.Eirte, >.@acc)etti, [email protected] -7?elomerase activitO in )uman ovarian carcinoma7 3roc. Natl.Acad. >ci. U>A +CC:, C+, 2C-2C: oOne R.A., N.E.@arton - 7Q)at do Fe noF about

speciation7 - Nature +C//, 88+, :/0-:/ ru(->anc)e( $.$., A.ardo(o, 5.?olosa - 7Neuronalc)anges in t)e substantia nigra Fit) aging4 a Xolgi studO7 - R.Neuropat)ol. 5xp. Neurol. +CC0, 0:, <:-/+ urri >. - 7Aspects )istoc)imiPues du vieillesement dutissu cononctif7 - 3)lebologie +C/, 8C, <C+-<C: urtis E.$. - 7@iological mec)anisms of aging7 )arles.?)omas publis)er, >pring%eld =llinois, U>A, +C

urtsinger R.Q., E.E.$uui, D.1.?oFsend, R.Q.Kaupel -

7Demograp)O of genotOpes4 failure of t)e limited life-spanparadigm in Drosop)ila melanogaster7 - >cience +CC2, 20/,:+-:8 utler 1.X. - 71ecent progress in testing t)e longevitOdeterminant and disdièrentiation )Opot)esis of aging7 -Arc).Xerontol.Xeriatr. +CC+, +2, <0-C/

Dani >.U., R.5.3ittella, A.'ori, @.@ergmann, A..>tan,X.$.Qalter - 7Dièrent rates of neuronal degeneration4variation of t)e cascade )Opot)esis7 - Dementia +CC:, 0,++-++/ Danon D., [.'arioFsO - 7?)e aging of t)e red blood cell.A multifactorial process7 - @lood ells +C//, +:, <-+/ Davies ?., A.$ot)ering)am, .1oberts - 7?)e eèct oflipofuscin on cellular function7 - 'ec).Ageing Dev.+C/8,28,8:<-80



DaOan D., =.Abra)ami, A.@uc)ner, '.XorsO, N.)imovit( -7*ipid pigment "lipofuscin# in )uman perioral muscles Fit)aging7 - 5xp.Xerontol. +C//, 28, C<-+2 Dearden R.., A.9.9dusina - 7ross-lining of collagen.

EOdrogen abstraction studies on model compounds7 -'ec).Ageing Dev. +C<8, 2, 8C-8+: Dell79rco 1.?., Q.*.Q)ittle - 7Nuclear matrix compositionand in vitro cellular senescence7 - 5xp. Xerontol. +CC:, 2C,+8C-+:C Desoi(e @., >.>en - 7*7apoptose ou la mort cellulaireprogrammee4 concepts, mecanismes et apports encancerologie7 - @ull. ancer +CC2, <C, :+8-:20 DipasPuale @., 1.R.[oule - 73rogrammed cell deat) in)eteroarOons. A studO of t)e transfer of apoptosis betFeen

nuclei7 - Am.R.3at)ol. +CC2, +:+, +:<+-+:<C Dlugos .A., 1.R.3entneO - 7'orp)ometric analOses of3urine and granule cells in aging $8:: rats7 - Neurobiol.Aging +CC:, +0, :80-:: DoFson R.E. - 7Neural lipopigment4 a marer for cognitiveimpairment and long-term e`ects of psOc)otropic drugs7 [email protected])iatr. +CC2, +00, +-++ DoFson R.E., E.Qilton-ox, '.1.airns, '.?.1amacci - 7?)emorp)ologO of lipopigment in rat 3urine neurons after

c)ronic acetOl-*-carnitine administration4 a reduction inaging-related c)anges7 - @iol.3sOc)iatrO +CC2, 82, +<C-+/< DrinFater 1.D., ?.R.@lae, A.A.'orleO, D.1.?urner -7Euman lOmp)ocOtes aged in vivo )ave reduced levels ofmet)Olation in transcriptionallO active and inactive DNA7 -'utat.1es. +C/C, 2+C, 2C-8< Driscoll '. - 7'olecular genetics of cell deat) in t)enematode .elegans7 - R.Neurobiol. +CC2, 28, +82<-+80+ Driver .R., D.R.Kogrig - 7Apparent retardation of aging inDrosop)ila melanogaster bO in)ibitors of reversetranscriptase7 - Ann. N[ Acad. >ci. +CC:, <+<, +/C-+C< Dublin *.=., A.R.*ota, '.>piedelman - 7*engt) of life4 AstudO of t)e life tabel7 1onald press, N[, +C:C Dumas '., .)audagne, $.@onte, A.'eObec - 7=n vitOrobiosOnt)esis of tOpe = and === collagens bO )uman dermal



%broblasts from donors of increasing age7 - 'ec). AgeingDev. +CC:, <8, +<C-+/< DOer D.X., R.A.Dunn, >.1.?)orpe, J.5.@ailie, R.?.*Oons,D.1.'c ance, R.Q.@aOnes - 7Accumulation of 'aillard

reaction products in sin collagen in diabetes and aging7 - R.lin.=nvest. +CC8, C+, 2:8-2:C

5dris Q., @.@urgett, 9..>tine, .1.$ilburn - 7Detection andPuantitation bO competitive 31 of an age-associatedincrease in a :,/-b deletion in rat mitoc)ondrial DNA7 -'utat. 1es. +CC:,8+, C-</ 5guc)i [., D.*.5Fert, [.?suimoto - 7=solation andc)aracteri(ation of t)e c)icen bcl-2 gene expression in avarietO of tissues, including lOmp)oid and neuronal organs in

adult and embrOo7 - Nucleic Acids 1es. +CC2, 2, :+/<-:+C2 5insele E., N.1.lemens, E.1emmer - 7=n vitro aging of redblood cells and lipid peroxidation7 - Arc).?oxicol. +C/<, ,+8-+ 5ldred X.5., '.1.*asO - 71etinal age pigments generatedbO self-assembling lOsosomo-tropic detergents7 - Nature+CC8, 8+, <2:-<2 5lliot 1.R., *.?.'cXrat) - 7alci%cation of t)e )umant)oracic aorta during aging7 - alcif. ?issue =nt. +CC:, 0:,

2/-2<8 5ngel Q.J. - 7?)e essentialitO of )isto and cOtoc)emicalstudies of seletal muscle in t)e investigation ofneuromuscular disease7 - NeurologO +C2, +2, <</ 5remia D. - 7@io%(ica medicală7 *it.='$ 7.Davila7@ucureşti +CC 5remia D. - 7@io%(ica medicală7 *it.U'$ 7.Davila7@ucureşti +CC8 5remia D. - 7@iop)Osical aspects of cellular ageing. DNAand 1NA in cellular aging7 - 1om.R.@iop)Os. +CC8, 2, +2-28 5remia D. - 75fecte paradoxale ale restricţiei alimentare7 ->pitalul, +CC, 8 "+#, 8-0 5tienne-Decant R. - 7@ioc)imie genetiPue7 ed. 'asson,3aris, NeF-[or, @arcelona, 'exic, >ao 3aulo +C/< 5vans R.X. - 7'etabolic sFitc)es in ageing7 - Age andAgeing +CC8, 22, <C-/+



5vans D.A., A.A. van der Jlei, '.A.>onnemans, R.3.@urbac), $.K. van *eeuFen - 7$rames)ift mutations at tFo)otspots in vasopressin transcripts in post-mitotic neurons7 -3roc. Natl. Acad. >ci. U>A +CC:, C+, 0C-8

5Ore D.1., =.1.Dicson, J.Kan Ness - 7ollagen cross-liningin )uman bone and articular cartilage. Age- related c)angesin t)e content of mature )OdroxOpOridinium re(idues7 -@ioc)em. R. +C//, 202, :C0-0

$ado K.A., D.1.Koeler, 3.A.ampbell, R.R.o)en,D.*.@ratton, 3.'.Eenson - 75xposure of p)osp)atidOlserine ont)e surface of apoptotic limp)ocOtes triggers speci%crecognition and removal bO macrop)ages7 - R.=mmunol. +CC2,+:/, 22<-22+

$edaro N.>., U.J.Ketter, >.Qeinstein, 3.X.1obeO - 7Age-related c)anges in )Oaluronan, proteoglOcan, collagen andosteonectin sOnt)esis bO )uman bone cells7 - R.ell 3)Osiol.+CC2, +0+, 2+0-2+< $eeneO-@urns *., X.5.5ldred - 7?)e fate of t)e p)agosome4conversion to age pigment and impact in )uman retinalpigment epit)elium7 - ?rans. 9p)talmol. >oc. UJ +C/8, +8,:+-:2+ $ernandes X. - 7DietarO lipids and ris of autoimmune

disease7 - lin. =mmunol. =mmunopat)ol. +CC:, <2, +C8-+C< $ifova 5., '.'orales - 7Aging and t)e neurocOtoseleton7- 5xp.Xerontol. +CC2, 2<, +20-+8 $ilion A.'., '.*aug)rea - 7?ranslation %delitO in t)e agingmammal4 studies Fit) an accurate in vitro sOstem on agedrats7 - 'ec).Ageing Dev. +C/0, 2C, +20-+:2 $letc)er 1.E., >.Q.$letc)er - 7Xlutat)ione and ageing4ideas and evidence7 - *ancet +CC:, 8::, +8<C-+8/ $lodin N.Q. - 7?)e senescence of postmitotic mammaliancells4 a cell cloc )Opot)esis7 - 'ec).Ageing Dev. +C/:, 2<,+0-2< $ornieri ., D.uaglino Rr., X.'ori - 71ole of t)eextracellular matrix in age-related modi%cations of t)e rataorta. Ultrastructural, morp)ometric and en(Omaticevaluation7 - Arterioscler. ?)romb. +CC2, +2, +/-++



$raeOman N., 3.Kansc)eeuFic, '.de Qolf, R.uatacer -7=n!uence of aging on !uiditO and coupling betFeen beta-receptors and X-proteins in rat lung membrane7 - *ife >ci.+CC8, 08, +08-+

$rancesc)i . - 7ell proliferation, cell deat) and aging7 -Aging +C/C, +, +-+8 $raser R.?. - 7?)e genesis and evolution of time7 -Earvester 3ress, UniversitO of 'assac)usetts, +C/8 $riedlic) A.*., *.*.@utc)er - 7=nvolvement of free oxOg)enradicals in beta-amOloidosis4 an )Opot)esis7 - Neurobiol.Aging +CC:, +0, ::8-:00 $rolis K.K., >.A. ?anin, K.=.'arcino, 9.J.Julc)itsO - 71ateof axoplasmic transport in t)e ventral roots of t)e spinal cordof t)e rat in old age and its relation to t)e level of energO

metabolism7 - Neuro%(iologia +C/:, +, +/C-+C: $rolis K.K., A.>.>tupina, D.A.'artineno, >.?ot),A.=.?imc)eno - 7Aging of neurons in t)e molusc *Omnaeastagnalis. >tructure, function an sensitivitO to transmitters7 -'ec).Ageing Dev. +C/:, 20, C+-+2 $rolis K.K., >.A. ?anin, K.=.'arcino, 9.J.Julc)itsO,A.K.[asec)o - 7Axoplasmic transport of substances inmotoneuronal axons of t)e spinal cord in old age7 -'ec).Ageing Dev. +C/0, 2C, +C-2/

$uii N., [.=s)ibas)i, J.>ato), '.$uino, J.Earada -7>imultaneous racemi(ation and isomeri(ation at speci%caspartic acid residues in alp)a-@-crOstallin from t)e aged)uman lens7 - @ioc)im. @iop)Os. Acta +CC:, +2:, +0<-+8 $uimori 5. - 7ross-lining of collagen N@r peptide bOo(one or UK lig)t7 - $5@> *ett. +C//, 280, C/-+2 $uimoto >., R.Qatanabe, 1.9gaFa, >.Janamura - 7Age-related c)anges in %bre number, %bre si(e, %bre tOpecomposition and A?3-activitO in rat soleus muscle7 - Anat.An(. +CC:, +<, :2C-:80 $uruaFa ?., >.N.'eOdani, R.@.@lumberg - 71eversal ofage-associated decline in immune responsiveness bO dietarOglut)atione supplementation in mice7 - 'ec).Ageing Dev.+C/<, 8/, +<-++<



Xadaleta '.N., X.1ainoldi, A.'.*e((a, $.'ilella, $.$racasso,3.antatore - 7mt-DNA copO number and mt-DNAs deletion inadult and senescent rat7 - 'utat.1es. +CC2, 2<0, +/+-+C8 Xag(Onsa '., X.@artos( - 7ross-lining of membrane

proteins during erOt)rocOte ageing7 - =nt. R. @ioc)em. +C/,+/, 8<<-8/2 Xall R.X. - 7?Oing up t)e loose ends7 - Nature +CC, 8::,+/-+C Xallatti 3., D.=ngrosso, A.Nappi, K.Xragnaniello, A.?olascon,*.3into - 7=ncreased met)Ol esteri%cation of membraneproteins in aged red-blood cells7 - 5ur.R.@ioc)em. +C/8, +80,20-8+ Xallo J.A., '.5.?anner, R.1.JnoFles - 7'ec)anisms of t)ereaction catalO(ed bO glutamate racemase7- @ioc)emistrO

+CC8, 82, 8CC+-8CC< XaneriFal >.J., @.K.1eddO, A.D.>urdi, A.N.JoFale,[email protected] - 7=n!uence of age on motor nerve conduction7 -=ndian R.3)Osiol. 3)armacol. +C/8, 2<, 88<-8:+ Xan(oni A.'., 1.9aes, 1.>.Eillman - 71ed cell aging invivo7 - R.lin.=nvest. +C<+, 0, +8<8-+8</ Xardos X. - 7?)e role of calcium in t)e potassiumpermeabilitO of )uman erOt)rocOtes7 - Acta 3)Osiol. Acad.>ci.Eung. +C0C, +0, +2+-+20

Xaubat( R.Q., @.E.?an - 7Aging a`ects t)e levels of DNAdamage in postmitotic cells7 - Ann. N[ Acad. >ci. +CC:, <+C,C<-+< Xersc)man 1., D.*.Xilbert, >.Q.NOe, 3.DFOer, 9.Q.$enn -79xOgen poisoning and Y-radiation4 a mec)anism in common7- >cience +C0:, +C, 28-2C Xers)o` >.N. - 7Kitamin 4 neF role, neF rePuirements67 -Nutr. 1ev. +CC8, 0+, 8+8-82 Xert( E.R., R.edras-Navarro, K.$rOdl, $.>c)ult( - 7XlOcogenaccumulation of t)e aging )uman brain7 - 'ec).Ageing Dev.+C/0, 8+, 20-80 Xiannais ., =.R.$orbes, 3.D.SaleFsi - 7a;'g dependentnuclease4 tissue distribution, relations)ip tointernucleosomal DNA fragmentation and in)ibition bO Sn7 -@ioc)em.@iop)Os. 1es. ommun. +CC+, +/+, C+0-C2



X)ersetic) =., ?.*otti, X.ampanile, .Xrappone, X.Dini -7EOaluronic acid in cutaneous intrinsic aging7 -=nt. R.Dermatol. +CC:, 88, ++C-+22 Xilbert Q - 7?)e 1NA Forld7 - Nature +C/, 8+C, +/

Xingeric) 3.D. - 7DarFin7s gradualism and empiricism7 -Nature +C/:, 8C, ++ Xlaessner '.$. - 7?)e daFn of animal life4 A bio)istoricalstudO7 ambridge UniversitO 3res, +C/: Xlass X.A., E.Xers)on, D.Xers)on - 7?)e e`ect of donorand cell age on several c)aracteristics of rat erOt)rocOtes7 -5xp.Eematol. +C/8, ++, C/<-CC0 Xlover K., A.loF, '.>andler - 75`ects of dopaminergicdrugs on superoxid-dismutase4 implications for senescence7 -

R. Neural ?ransm. >uppl. +CC8, :, 8<-:0

Xoldstone >.D., '.$.*avin - 7=solation of a cDNA clone,encoding a )uman beta-galactoside binding protein,overexpresed during glucocorticoid-induced cell deat)7 -@ioc)em.@iop)Os. 1es. ommun. +CC+, +</, <:-<0 Xolenberg - Nature +CC, 88:, 0-0/ Xolet( ?.R., >.1obetorOe, 9.'.3ereira->mit) - 7XeneticanalOsis of inde%nite division in )uman cells4 evidence for acommon immortali(ing mec)anism in ? and @ lOmp)oid celllines7 - 5xp.ell 1es. +CC:, 2+0, /2-/C

Xoldspin X., J.$ernandes, 3.5.Qilliams, D.R.Qells - 7Age-related c)anges in collagen gene expression in t)e musclesof mdx-dOstrop)ic and normal rats7 - Neuromusc. Disor,.+CC:, :, +/8-+C+ Xomi $., E,Utsumi, A.Eamada, '.'atsuo - 7Aging retardsspin clearance from mouse brain and food restrictionprevents its age-dependent retardation7 - *ife >ci. +CC8, 02,22<-288 Xordon 3. - 7$ree radicals and t)e ageing process7 - in7?)eoretical aspects of aging7 ed.'.1ocstein, Academic3ress, +C<:, +-/+ Xrunbaum A - 73seudocreation of t)e @ig @ang7 - Nature+CC, 8::, /2+-/22 Xoodman *., X.E.>tein - 7@asal and induced amounts ofinterleuin- m1NA decline progressivelO Fit) age in )uman%broblasts7 - R. @iol. )em. +CC:, 2C, +C20-+C200



Xould A.@., A.N.lar - 7@e)aviour of life-s)ortening genesin genetic mosaics of Drosop)ila melanogaster7 -'ec).Ageing Dev. +C/8, 28, +-+ Xra)am *., 3.'.Xallop - 7ovalent protein cross-lins4

general detection, Puantitation and c)aracteri(ation viamodi%cation Fit) dip)enOlborinic acid7 - Anal. @ioc)em.+CC:, 2+<, 2C/-80 Xraves R.*. - 7?)e costs of reproduction and dietarOrestriction4 parallels betFeen insects and mammals7 - XroFt)Dev. Aging +CC8, 0<, 288-2:C XreenFald ?.R., U.R.DumasFale - 75`ect of red cell age onvesiculation in vitro7 - @r.R.Eaematol. +C//, /, :0-:< Xrit)s ?.1. - 7A neF unifOing t)eorO for t)e initiation ofageing mec)anisms and processes - 'ec). Ageing Dev.

+C<8, 2, 2C0-8C Xuo *iang [u, R.D.@radleO, *.D.Attardi, 5.E. @lacburn - 7=nvivo alteration of telomere sePuence and senescence causedbO mutated ?etra)Omena telomerase 1NAs7 - Nature +CC,8::, +2-+82 Xuo Y., R.R.Ro)nson, R.'.Jramer - 75mbrOonic let)alitOcaused bO mutations in basement membrane collagen of.elegans7 - Nature, 8:C, <<-<C Xullestad *., '.Nes, 1.1onneberg, J.'idtvedt, D.$al),

R.Jes)us - 7'agnesium status in )ealt)O free-living elderlONorFegians7 - R. Am. oll. Nutr. +CC:, +8, :0-0 Xutmann 5., K.Ean(liova - 7@asic mec)anisms of aging int)e neuromuscular sOstem7 - 'ec). Ageing Dev. +C<2;+C<8,+, 82<-8:C Xutmann 5., K.Ean(liova - 7?)e motor unit in old age7 -Nature +C, 2C, C2+ Xutmann 5., K.Ean(liova - 7Age c)anges of motorendplates in muscle %bers of t)e rat7 - Xerontologia +C0,++, +2 Xutmann 5., K.Ean(liova, $.KOsocil - 7Age c)anges incross striated muscle of t)e rat7 - R.3)Osiol. +C<+, 2+C, 88+ XutoFsi J.A., R.*.Eudson, D.Amino` - 7$loF cOtometricanalOsis of )uman erOt)rocOtes7 - 5xp. Xerontol. +CC+, 2,8+0-82



Xuttenbac) '., 1.>c)aoFsi, '.>cmid - 7AneuploidO andageing4 sex c)romosome exclusion into micronuclei7 - Eum.Xenet. +CC:,C:, 2C0-2C/ Xutteridge R.'. - 7Age pigments4 role of iron and copper

saltes in t)e formation of !uorescent lipid complexes7 -'ec).Ageing Dev. +C/:, 20, 20-2+: Xutteridge R.'. - 7Ageing and free radicals7 - 'ed.*ab. >ci.+CC2, :C, 8+8-8+/

Eadiconstantinou '., >.?ioe, E.Al)o, .'iller, N.E.Ne` -7+-metOl-:-p)enOl +,2,8, tetra)OdropOridine "N3?E#accelerates t)e accumulation of lipofuscin in mouse adrenalgland7 - Neurosci.*ett. +C/<, /8, +- EaleO-Sitlin K., A 1ic)ardson - 75èct of dietarO restriction

on DNA reppair and DNA damage7 - 'utat 1es. +CC:, 2C0,28<-2:0 Eall J.[., 1.Q.Eart, A.J.@enirsc)e, 1.*.Qalford -7orrelation betFeen UK-induced DNA repair in primatelOmp)ocOtes and %broblasts and species maximumac)ievable life span7 - 'ec).Ageing Dev. +C/:, 2:, +8-+<8 Ealstead @ - 7Anti-darFinian t)eorO in Rapan7 - Nature+C/0, 8+<, 0/<-0// Eando R.., R.Nat), R.D.?ucer - 7>ex c)romosomes,

micronuclei and aging in Fomen7 - )romosoa +CC:, +8,+/-+C2 EarleO .@. - 7?elomere loss4 mitotic cloc or genetic timebomb7 - 'utat. 1es. +CC+, 20, 2<+-2/2 EarleO .@., A.@.$utc)er, .Q.Xreider - 7?elomeres s)ortenduring ageing of )uman %broblasts7 - Nature +CC, 8:0, :0/-: Earris X.R., ?.5.>c)laepfer, *.Q.3eng, >.*ee, 5.@.$ederman,X.D.3earlson - 7'agnetic resonance imaging evaluation oft)e eècts of ageing on greO-F)ite ratio in )uman brain7 -Neuropat)ol. Appl. Neurobiol. +CC:, 2, 2C-2C8 Earrison D.5., R.1.Arc)er - 7Xenetic dièrences in eèctsof food restriction on aging in mice7 - R.Nutr. +C/<, ++<, 8<-8/2 Eartman D. - 7Aging4 A t)eorO based on free radical andradiation c)emistrO7 - R.Xerontol. +C0, ++, 2C/-8



Eartman 3.>., K.R.>impson, ?.Ro)nson, D.'itc)ell -71adiation sensitivitO and DNA repair in .elegans strainsFit) dièrent mean life span7 - 'utat.1es. +C//, 2/, <<-/2 EartFig '., =.R.Jorner - 7Age-related c)anges of DNA

Finding and repair in )uman perip)eral lOmp)ocOtes7 -'ec).Ageing Dev. +C/<, 8/, <8-</ EasegaFa 9., A.JomiOama, 1.Jurita, >.9ta, '.'atsumoto- 7 Age-related c)anges in nerve action potentials of mediannerve4 an analOsis using intraneural neurograp)O7 - 1ins)o>)ineigau +CC8, 88, +00-+0/ Eastie N.D., '.Dempster, '.X.Dunlop, A.'.?)ompson,D.J.Xreen, 1..Alls)ire - 7?elomere reduction in )umancolorectal carcinoma and Fit) aging7 - Nature +CC, 8:,/-//

EaFing >.Q. - 7>curtă istorie a timpului7 ed.Eumanitas+CC: EaOaaFa J., >)imi(u ?., [.9)ba, >.?omioa, >.?aa)as)i,J.Amano, A.[ura, [.[ooOama, [.EaOaata - 7=ntrapairdièrence of p)Osical aging and longevitO in identical tFins7 -Acta Xenet. 'ed. Xemellol. +CC2, :+, +<<-+/0 EaOas)i R., >.9)ta, [.JagaFa, E.Jondo, E.Janeda,E.[oneaFa, D.?aai, >.'iOabas)i - 7Nuclear but notmitoc)ondrial genome involvement in )uman age-related

mitoc)ondrial dOsfunction. $unctional integritO ofmitoc)ondrial DNA from aged subects7 - R. @iol. )em. +CC:,2C, /</-//8 EaO!ic *. - 7OtogerontologO7 in 7?)eoretical aspects ofaging7 ed.'.1ocstein, Academic 3ress, +C<:, /8-+0 EaO!ic *. - 7?)eories of aging7 in 7$undamentals ofgeriatric medicine7 eds.1.D.?.ape, 1.'.oe and R.1ossman1aven 3ress, NeF [or +C/8, :8-0 EaO!ic *. - 7=ntracellular determinants of cell aging7 -'ec). Ageing Dev. +C/:, 2/, +<<-+/0 EaO!ic *. - 7?)e cell biologO of aging7 - lin. Xeriatr. 'ed.+C/0, +, +0-2< Ee S.Y., Q.Qei, S.J.Qu - 75èct of anti-aging drug on t)eactivitO of DNA met)Olase in rat liver7 - )ung Juo )ungEsi = )ie) Eo ?sa )i) - +CC:, +:, 80:-80



Eeller D.A., X.5. 'clearn - 7A longitudinal genetic studOof tail tendon %bre breatime 7 - Age Ageing +CC2, 2+, +2C-+8: EenrO *., ?.5.Durrand, X.Anderson - 73ericapillarO collagen

in t)e )uman t)Omus4 implication for t)e concept of t)eblood-t)Omus barrier7 - R.Anat. +CC2, +/+, 8C-: Eensler 3.R., *.A Annab, R..@arrett, 9.'.3ereira->mit) - 7Agene involved in control of )uman cellular senescence on)uman c)romosome fP.7 - 'ol. ell. @iol. +CC:, +:, 22C+-22C< Eerli)O R., @.3.[u - 7DietarO manipulation of age-relateddecline in vascular smoot) muscle function7 - Am.R.3)Osiol.+C/, 28/, E02-E00 Eerli)O R., .>tacO, E.A.@ertrand - 7*ong-term caloric

restriction en)ances barore!ex responsiveness in $isc)er8:: rats7 - Am.R. 3)Osiol. +C22, 28, E+2+-E+20 Eernande( '.1. - 7Ultrastructural immunocOtoc)emicalanalOsis of elastin in t)e )uman lamina cribrosa. )anges inelastic %bers in primarO open-angle glaucoma7 - =nvest.op)talmol.vis.>ci. +CC2, 88, 2/C+-2C8 Eerrero '.?., 5..Eirsc), A.Jastner, '.1.*uPuin, $.RavoO-Agid, *.'.Xon(alo, R.A.9beso, [.Agid - 7Neuromelaninaccumulation Fit) age in cat)ecolaminergic neurons from

'acaca fascicularis brainstem7 - Dev. Neurosci. +CC8, +0, 8<-:/ Eerriot 1., $.Qaler - 7Age-related deposition of amOloid 3component in normal )uman testis7 - R.3at)ol. +C/C, +0<, ++-+: Eersc) Reanne - 7'irarea $ilo(o%c\20CB - =storia %lo(o%eicontemporane7 5d. Eumanitas, @ucureşti +CC: Eirsc) E.1. - 7Q)O s)ould senescence evolve6 An ansFerbased on a simple demogra%c model7 - @asic *ife >ci. +C/<,:2, <0-C EolidaO 1. - 7ancer and cell senescence7 - Nature +C/8,8, <:2 EollidaO 1. - 7'utations and epimutations in mammaliancells7 - 'utat.1es. +CC+, 20, 80+-88



Eolmes X.5., N.1.Eolmes - 7Accumulation of DNAdamages in aging 3aramecium tetraurelia7 - 'ol.Xen.Xenet.+C/, 2:, +/-++: Eolmes X.5., .@ernstein, E.@ernstein- 79xidative and

ot)er DNA damages as t)e basis of aging4 a revieF7 - 'utat.1es. +CC2, 2<0, 80-8+0 Eormel >.5., D.1.5Ore - 7ollagen in t)e ageing )umanintervertebral disc4 an increase in covalentlO bound!uorop)ores and c)romop)ores7 - @ioc)im.@iop)Os.Acta+CC+, +</, 2:8-20 EorFit( A., J.Duggan, .@uc, '..@ecerle, J.@urridge -7=nteraction of plasma membrane %bronectin receptor Fit)talin-transmembrane linage7 - Nature +C/, 82, 08+-082 EosoaFa E., N.=s)ii, E.=s)ida, E.Naa(aFa, J.>u(ui -

71apid accumulation of !uorescent material Fit) aging in anoxOgen-sensitive mutant mev-+ of .elegans7 - 'ec). AgeingDev. +CC:, <:, ++-+< Esie) 1.E., R.E.Eou, E.>.Esu, [.E.Qei - 7Age-dependentrespiratorO function decline and DNA deletions in )umanmuscle mitoc)ondria7 - @ioc)em. 'ol. @iol. =nt. +CC:, 82,+C-+22 EoFgate '.5.,A.R.*eFis - 7reationism in confusion7-Nature +C/:, 8++, <8

Eubbard 1.3., 1.Q.>outas-*ittle - 7'ec)anical properties of )uman tendon and t)eir age dependence7 R. @iomec). 5ng.+C/:, +, +::-+0

=c)i)ara =., JaFamura E., *.R.3elliniemi - 7Ultrastructureand morp)ometrO of testicular *eOdig cells and t)einterstitial components correlated Fit) testosterone inageing rats7 - ell ?issue 1es. +CC8, 2<+, 2:+-200 =guc)i A., E.'iura, N.>aamoto - 7arbo)Odratemetabolism7 - Nippon 1ins)o +CC8, 0+, +C+-+C =mai >., ?.?aano - 7*oss of collagenase gene expression inimmortali(ed clones of >K : ? antigen-transformed )umandiploid %broblasts7 - @ioc)em.@iop)Os. 1es. ommun. +CC2,+/C, +:/-+08



=ngram D.J., 1.Qeindruc), 5.*.>pangler, R.1.$reeman,1.*.Qalford - 7DietarO restriction bene%ts learning and motorperformance of aged mice7 - R.Xerontol. +C/<, :2, </-/+ =s)i)ara A., E.Naito), >.Jatsuta - 75`ects of ageing on t)e

total number of muscle %bers and motoneurons of t)e tibialisanterior and soleus muscles in t)e rat7 - @rain 1es. +C/<,:80, 800-80/ =s)iaFa ?., R.>auraO, >.?aaOama - 7=n vivo studies onDNA repair and turnover Fit) age7 - @asic *ife >ci. +C/0, 80,2C<-8+8 =to) N., >.Nagata - 7A novel protein domain rePuired forapoptosis. 'utational analOsis of )uman fas antigen7 -

R.@iol.)em. +CC8, 2/, +C82-+C8< =Fasai J., E.'aeda, =.>)imoaFa, '.EaOs)ida, @.3.[u,

5.R.'asoro, ?.=eda - 7An electron microscopic examination ofage-related c)anges in t)e rat liver7 - Acta 3at)ol. Rpn. +C//a, 8/, +++C-++8 =Fasai J., .A.Xleiser, 5.R.'asoro, .A.'c'a)an, 5.R.>eo,@.3.[u - 7?)e in!uence of dietarO protein source on longevitOand age-related disease of $isc)er rats7 - R.Xerontol. +C// b,:8, @0-@+2

Racob $. - 7*ogica viului7 - 5ditura 5nciclopedică - @ucureşti

+C<2 Racobson '.D., R.$.@urne, '.3.Jing, ?.'iOas)ita, R..1eed,'..1a` - 7@cl-2 blos apoptosis in cells lacingmitoc)ondrial DNA7 -

Rames ?.N. - 7Normal and abnormal consePuences ofapoptosis in t)e )uman )eart7 - irculation +CC:, C, 00-0<8 Ranici '.3. - 7>ome comments in aging and a need forresearc)7 - Ann.N.[.Acad. >ci. +C/, :<<, 2+-2: Ro)nson X.A., D.'.?ramaglini, 1.5.*evine, J.9)no,N.[.)oi, >.*.Qoo - 7?ensile and viscoelastic properties of)uman patellar tendon7 - R.9rt)op. 1es. +CC:, +2, <C-/8 Ro)nson ?.5. - 7=ncreased life-span of age-+ mutants in.elegans and loFer Xompert( rate of aging7 - >cience +CC,2:C, C/-C+2



Ro)nson ?.5., X.R.*it)goF - 7 ?)e searc) for t)e geneticbasis of aging4 ?)e identi%cation of gerontogenes in t)enematode .elegans7 - R.Am.Xeriatric >oc. +CC2, :, C8-C:0 Ro)nson ?.5., 3.'.?edesco, X.R.*it)goF - 7omparing

mutants, selective breeding and transgenics in t)edissection of aging processes of .elegans7 - Xenetica +CC8,C+, 0-<< Rones 1.@., 1.X.Q)itneO, R.1.>mit) - 7=ntramitotic variationin proliferative potential stoc)astic events in cellular aging7 -'ec). Ageing Dev. +C/0, 2C, +:8-+:C deRong X.=. R.?raber, 3.X.*uiten - 7$ormation ofcerebrovascular anomalies in t)e ageing rat is delaOed bOc)ronic nimodipine application7 - 'ec). Ageing Dev. +CC2,:, 200-2<2

Rucett D.A., @.1osenberg - 7omparison of t)e Xompert(and Qeibull functions as descriptors for )uman mortalitOdistributions and t)eir intersections7 - 'ec). Ageing Dev.+CC8, C, +-8+ Rung *.J.*., '.A.3alladino, >.alvano, D.A.'ar, 1.A.Xood,X.$ernandes - 75`ect of caloric restriction on t)e productionand responsiveness to interleuin 2 in "NS@YNSQ#$ mice7 -7lin.=mmunol. =mmunopat)ol. +C/2, 20, 2C0-8+

JagaFa [. - 7'olecular genetics of mitoc)ondria anddiabetes7 - Nippon 1ins)o +CC:, 02, 20CC-20 Jallerup X., X.?)amsborg, E.@a)tia, 9.E.>orensen -7uantitation of urinarO piridinium cross-lins from collagenbO )ig)-performance liPuid c)romatograp)O7 - >cand. R. lin.*ab. =nvest. +CC2, 02, 0<-2 Jalu D.J., 1.1.Eardin, 1.oer)am, @.3.[u, @.J.Norling,

R.Q.5gan - 7*ife-long food restriction prevents senileosteopenia and )Operparat)Oroidism in $ 8:: rats7 - 'ec).Ageing Dev. +C/:, 2, +8-++2 Jalu D.., D..Eerbert, 1.1.Eardin, @.3.[u, X.Japlan,

R.Q.Racob - 7'ec)anism of dietarO modulation of calcitoninlevels in $isc)er rats7 - R.Xerontol. +C//, :8, @+20-@+8+ Jannan [., J.Usami, '.9ada, >.>)imi(u, E.'atsuda -7Nerve groFt) factor suppresses apoptosis of murine



neutrop)ils7 - @ioc)em. @iop)Os. 1es.ommun. +CC2, +/,+0-+0 Jano [., [.>aano, D.$uimoto - 7ross-lining of collagenbO ascorbate-copper ion sOstems7 - R.@ioc)em. +C/<, +2,

/8C-/:2 Jantorova K.=. - 7?)e spatial-temporal organi(ation of t)eextracellular matrix7 - 9ntogene( +CC:, 20, +:-8 Jaraas)ian >.R., E.N.*anners, '.A.1ud(ima - 7ellularand clonal aging in t)e suctorian proto(oa ?oop)rOainfusionum7 - 'ec). Ageing Dev. +C/:, 2, 2+<-22C Jar)unen 3.R., ?.5rinunti, 3.*aippala - 7'oderate alco)olconsumption and loss of cerebellar 3urine cells7 - @'R +CC:,8/, +8-+< Jarino >., J.EiFatas)i - 71esistance of germinal nucleus to

aging in 3aramecium4 evidence obtained bO micronucleartransplantation7 - 'ec). Ageing Dev. +C/:, 2, 0+- Jatsumata J., N.EaOaaFa, '.?anaa, >.>ugiOama,

?.9(aFa - 7$ragmentation of )uman )eart mitoc)ondrial DNAassociated Fit) premature aging7 - @ioc)em. @iop)Os. 1es.ommun. +CC:, 22, +2,++ Jat( '.*., '.R.>)aner - 7Development of lipofuscin-lie!uorescence in t)e retinal pigment epit)elium in response toprotease in)ibitor treatment7 - 'ec). Ageing Dev. +C/C, :C,

28-: JaO '.'. - 7*ocali(ation of senescent cell antigen on band87 - 3roc. Natl. Acad. >ci. U>A +C/:, /+, 0<08-0<0< JaO '.'. - 7Aging of cell membrane molecules leads toappearance of an aging antigen and removal of senescentcells7 - XerontologO +C/0, 8+, 2+0-280 JaO '.'. - 7>enescent cell antigen4 a terminaldi`erentiation antigen7 - >urv. >Ont). 3at)ol. 1es. +C/0, :,22<-28 JaO '.'., X.R.@osman, X.R.Ro)nson, A.E.@et) - 7@and-8polOmers and aggregates and )emoglobin precipitates in redcell aging7 - @lood ells +C//, +:, 2<0-2C8 Juppers @.9. - 7=nformation and t)e origin of life7- '=?3ress, +CC



J)aliavin A.K., A.K.@lo)in - 7?)e long-term limitation oft)e proliferation of cells in culture does not lead to t)eirproliferative aging7 - ?sitologia +CC:, 8, :0-:/ Jim 5.J., D.E.Xerosi, X.3.EolleO, >.=.Uren,

E.$.5del)auser - 7orneal endot)elial cOtoseletal c)anges in$-actin Fit) aging, diabetes and after cOtoc)alasin exposure7- Am. R. 9p)talmol. +C22, ++:, 82C-880 JiugaFa J., '.@eppu - 7=nvolvement of lipid oxidationproducts in t)e formation of !uorescent and cross-linedproteins7 - )em.3)Os. *ipids - +C/<, ::, 2<<-2C JiugaFa J., '.@eppu, ?.Jato, >.[amai, E.Jasai -7Accumulation of auto!uorescent OelloF lipofuscin in rattissues estimated bO sodium-dodecOlsulfate extraction7 -'ec). Ageing Dev. +CC:, <:, +80-+:/

Jim '., '.9tsua, N.AraaFa - 7Age-related c)anges int)e pOridinoline content of guinea pigs cartilage and Ac)illestendon colagen7 - R. Nutr. >ci. Kitaminol. +CC:, :, C0-+8 Jimura '. - 7?)e neutral t)eorO of molecular evolution7 -ambridge UniversitO 3ress, +C/8 Jing .'., 5.>.Xillespie, 3.X.'cJenna, [.A.@arnett - 7Aninvestigation of mutation as a function of age in )umans7 -'utat. 1es. +CC:,8+, <C-C Jipling D., E.R.ooe - 7EOpervariable ultra-long

telomeres in mice7 - Nature +CC, 8:<, :-:2 Jirland R.*. - 75volution and ageing7 - Xenome +C/C, 8+,8C/-:0 Jirland R.*. - 7?)e bioc)emistrO of mammaliansenescence7 - lin. @ioc)em. +CC2, 20, +-<0 JirFood ?.@. - 73at)s to immortalitO and bac7 - Nature+C/:, 8/, 22 JirFood ?.@. - 7?)e nature and causes of ageing7 - =@A$ound. >Omp. +C//, +8:, +C8-2< JirFood ?.@. - 7Xenetic basis of limited cell proliferation7 -'utat. 1es. +CC+, 20, 828-82/ JirFood ?.@., '.1.1ose - 75volution of senescence4 latesurvival sacri%ced for reproduction7 - 3)ilos. ?rans. 1.>oc.+CC+, 882, +0-2:



JirFood ?.@. - 7@iological origins of ageing7 in 7?)e 9xfordtextboo of geriatric medicine7 9xford UniversitO 3ress,eds.5.R.XrimleO, ?.$.5vans +CC2, 80-: Jlass '.1. - 7A met)od for t)e isolation of longevitO

mutants in t)e nematode . elegans and initial results7 -'ec). Ageing Dev. +C/8, 22, 2<C-2/ Jlass '., 3.N.NguOen, A.Dec)avignO - 7Age-correlatedc)anges in t)e DNA template in t)e nematode .elegans7 -'ec). Ageing Dev. +C/8, 22, 208-28 Jlausner >.., A.@.>c)Fart( - 7?)e aging )eart7 - lin.Xeriatr. 'ed. +C/0, +, ++C-+:+ Jligman A.'., R.R.*eOden - 7?reatment of p)otoaged sinFit) topical tretinoid7 - >in 3)armacol. +CC8, , </-/2 Jloeden 3.5., 1.1ossler, 9.5.1ossler - 7Arti%cial life

extension. ?)e epigenetic approac)7 - Ann. N[ Acad. >ci.+CC:, <+C, :<:-:/2

Jnoll R. - 7?)e p)armacological basis of t)e bene%ciale`ects of "-#deprenOl in 3arinson7s and Al()eimer7 diseases7- R. Neural ?ransm. >uppl. +CC8, :, C-C+ JopOlov K.A., A.$.1evin, A.'.Ju(in - 7?)e displaO of)ormesis in t)e action of Puinoid radiotoxins7 - 1adiobiologia+CC8, 88, 8:<-802 JorsmeOer >.R. - 7@el-24 an antidote to programmed cell

deat)7 - ancer >urv. +CC2, +0, +0-++/ JosoFer N.>. - 7Altered properties of erOt)rocOtes in t)eaged7 - Am.R. Eematol. +CC8, :2, 2:+-2:< JoFald A., [email protected] - 7?oFard a netFor t)eorO ofageing4 a model combining t)e free radical t)eorO and t)eprotein error t)eorO7 - R. ?)eor. @iol. +CC:, +/, <0-C: Jovanen K., E.>uominen - 7Age and training-relatedc)anges in t)e collagen metabolism of rat seletal muscle7 -5ur. R. Appl. 3)Osiol. +C/C, 0/, <0-<<+ JoOama J., ?.>ato, N.9mic)i, ?.NiOamoto, J.'imura,J.'aOeda - 71elations)ip betFeen aging and )OdroxOprolinecontent of serum in )uman being7 - Ann. 3)Osiol. Ant)ropol.+CC8, +2, 2:8-2:C Jristal @.>., @.3.[u - 7?)e next frontier4 >tudO of t)e e`ectsof age and diet on mammalian gene expression7 - Jor. R.Xerontol. +CC2, 2, /<-C:



Jru 3.A., N.R. 1ampino, K.A. @o)r - 7DNA damage andrepair in telomeres4 relation to aging7 - 3roc. Natl.Acad. >ci.U>A +CC0, C2, 20/-22 Juma(ai ?. - 7ellular aging and expression of

%bronectin7 - Eiros)ima R. 'ed. >ci. +CC2, :+, ++-+: Juma(ai ?., '.JobaOas)i, [.'itsui - 75n)anced expressionof %bronectin during in vivo cellular aging of )uman vascularendot)elial cells and sin %broblasts7 - 5xp.ell 1es. +CC8,20, 8C-:2 Junisada ?., E.[amagis)i, S.9gita, ?.JiraaFa, [.'itsui -7Appearance of extrac)romosomal circular DNAs during invivo and in vitro ageing of mammalian cells7 - 'ec). AgeingDev. +C/0, 2C, /C-CC Juroi ?., N.E.Eu) - 7Q)O are )uman cells resistant to

malignant cell transformation in vitro67 - Rpn. R. ancer 1es.+CC8, /:, +C+-++ Ju(net(ova >.'. - 73olOmorp)ism of )eteroc)romatinareas on c)romosomes +, C, + and [ in long-lived subectsand persons of dièrent ages in tFo regions of t)e >ovietUnion7 - Arc). Xerontol. Xeriatr. +C/<, , +<<-+/

*ae R.A. - 7Q)at Fas t)e %rst living cell 67 - Nature +C//,88+, +++

*aganiere >., @.3.[u - 7Anti-lipoperoxidation action of foodrestriction7 - @ioc)em. @iop)Os. 1es.ommun. +C/<, +:0,++/0-++C+ *aganiere >., @.3.[u - 75èct of c)ronic food restriction inaging rats7 - 'ec). Ageing Dev. +C/C, :/, 2<-28 *aganiere >., X.$ernandes - 7>tudO of t)e lipidcomposition of aging $is)er 8:: rat lOmp)oid cells4 eèct oflong-term caloric restriction7 - *ipids +CC+, 2, :<2-:</

*aganiere >., @.3.[u - 7'odulation of membranep)osp)olipid fattO acid composition bO age and foodrestriction7 - XerontologO +CC8, 8C, <-+/ *agerlof E., .X.Nilson 7?)e biologO of ageing arteries. Anintegrated vieF7 - @iomed. 3)armacot)er. +C/C, :8, 00-0+2 *andaF >.A. - 7$actors t)at accelerate or retard red bloodcell senescence7 - @lood ells +C//, +:, :<-<



*aFson ?., >.>to)s - 7)anges in endogenous DNAdamage in aging mice in response to butOlated )idroxOanisoland oltipra(7 - 'ec). Ageing Dev. +C/0, 2C, +<C-+/0 *ee E.., .[.3ang, E.>.Esu, [.E.Qei - 7Ageing-associated

tandem duplications in t)e D-loop of mitoc)ondrial DNA of)uman muscle7 - $5@> *ett. +CC:, 80:, <C-/8 *ee E.., .[.3ang, E.>.Esu, [.E.Qei - 7Di`erentialaccumulations of :C<< bp deletion in mitoc)ondrial DNA ofvarious tissues in )uman ageing7 - @ioc)im. @iop)Os. Acta+CC:, +22, 8<-:8 *esniov K.A., Q.3ierpaoli - 73ineal cross-transplantation"old-to-Ooung and vice versa# as evidence for an endogenousaging cloc7 - Ann. N[ Acad. >ci. +CC:, <+C, :0-: *evine '.>., A.'.Adinol%, 1.>.$is)er, .D.Eull, D.Xut)rie,

N.A. @uc)Fald - 7Ultrastructural alterations in caudatenucleus in aged cats7 - @rain 1es. +C//, ::, 2<-2<C *evO '.S., 1..Allsopp, A.@.$utc)er, .Q.Xreider,[email protected] - 7?elomere end-replication problem and cellaging7 - R.'ol. @iol. +CC2, 220, C0+-C *eFin >. - 7Qater extrusion in biological reaction7 - R. t)eor.@iol. - +C<, 2, :/+-:C0 *exell R., ..?aOlor, '.>ostrom - 7Q)at is t)e cause of t)eageing atrop)O 67 - R. Neurol. >ci. +C//, /:, 2<0-2C:

*e()ava ?.A. - 7Eeteroc)romatini(ation as a eO factor inaging7 - 'ec). Ageing Dev. +C/:, 2/, 2<C-2/< *i S.X., .[.Qu - 7A )Opot)esis on t)e action ofc)romosomal genes7 - R. t)eor. @iol. +C/:, +/, :0-+ *ic)tman R.Q. - 71earrangement of sOnapses duringdevelopment7 - N=DA 1es. 'onogr. +C/<, </, +0-2C *iepa X.U., 5.R.'asoro, E.A.@ertrand, @.3.[u - 7$oodrestriction as a modulator of age-related c)anges in serumlipids7 - Am. R.3)Osiol +C/, 28/, 5208-520< *indseO R., N.=.'cXill, *.A.*indseO, D.J.Xreen, E.R.ooe -7=n vivo loss of telomeric repeats Fit) age in )umans7 -'utat. 1es. +CC+, 20, :0-:/ *innane A.Q., .S)ang, A.@aumer, 3.NagleO - 7mtDNAmutation and t)e ageing process4 bioenergO andp)armacological intervention7 - 'utat. 1es. +CC2, 2<0, +C0-2/



*iu Y.?., .A.>teFart, 1.*.Jing, D.A.Danner, 1.?. Dell79rco, R.J.'clung - 73ro)ibitin expression during cellularsenescence of )uman diploid %broblasts7 - @ioc)em. @iop)Os.1es. ommun. +CC:, 2+, :C-:+:

*oen '.J., *.5.$einendegen - 71adiation )ormesis4 =tsemerging signi%cance in medical practice7 - =nvest. 1adiol.+CC8, 2/, ::-:0 *oFeson R., >.,lare - 7Does t)e c)emical instabilitO ofaspartOl and asparaginOl residues in proteins contribute toerOt)rocOte aging 6 ?)e role of protein carboxil met)Olationreactions7 - @lood ells +C//, +:, +8-++/ *uder E.U. - 79nset of )uman aging estimated from)a(ard functions associated Fit) various causes of deat)7 -'ec). Ageing Dev. +CC8, <, 2:<-20C

*ue >., 1.@irnbaum, 1.>.Kerma - 7entromeric andtelomeric repeats are stable in nonagenarians as revealed bOt)e double )Obridi(ation !uorescent in situ tec)niPue7 -Xenet. Anal. ?ec). Appl. +CC:, ++, <<-/ *undblad K., R.Q.>(osta - 7A mutant Fit) a defect intelomere elongation leads to senescence in Oeast7 - ell+C/C, 0<, 88-:8 *ut)ra '., D.1anganat)an, A>.1anganat)an,D.@alasubramanian - 71acemi(ation of tOrosine in t)e

insoluble protein fraction of brunescent aging )uman lens7 - R. @iol. )em. +CC:, 2C, 22</-22/2

'acDonald 5., Q.J.*ee, >.Eepburn, R.@ell, 3.R.>cott,'.E.Dominicra - 7Advanced glOcosOlation end products int)e mesenteric arterO7 - lin.)em. +CC2, 8/, 08-088 'acaO ?.$.. - 7$inding pieces of t)e pu((le7 - Nature+C/<, 82<, 2<C-2/ 'addox R. - 7DoFn Fit) t)e @ig @ang7 Nature +C/C, 8:,:20 'agnani '., *.1ossi, K.>tocc)i, *.ucc)iarini, X.3iacentini,X.$ornaini - 'ec). Ageing Dev. +C//, :2, 8<-:< 'aillet '. - 7@iologie cellulaire7 - 0-e edition, ed.'asson,3aris, 'ilan, @arcelona, 'exico, +CC



'angan D.$., >.5.'ergen)agen, >.'. Qal) - 7Apoptosis in)uman monocOtes4 possible role in c)ronic in!ammatorOdiseases7 - R.3eriodontol. +CC8, :, :+-: 'anuila A., *.'anuila, '.Nicole, E.*ambert- 7Dictionaire

francais de medicine et de biologie7 'asson \ ie, 3aris,+C<+ 'arc)al X., 3.1ioux, '..3etit-?aboue, X.>ette,

R.'.?ravere, .*e 3oec, 3.ourt)eoux, R.'.Derlon, R..@aron -71egional cerebral oxigen consumption, blood !oF and bloodvolume in )ealt)O )uman aging7 - Arc).Neurol. +CC2, :C,++8-+2 'arc(Onsi ?.R., R.ArtFo)l, @.'arc(Onsa - 7)ronicadministration of !uma(enil increases life span and protectrats from age-related loss of cognitive functions7 - Neurobiol.

Aging +CC:,+0, C-/: 'arrot >inex $. - 7?)e mutation t)eorO of aging7 in7?)eoretical aspects of aging7 ed.'.1ocstein, Academic3ress, +C<:,p.28-88 'arin-Xarcia R., 1.Anant)aris)nan, '.R.Xoldent)al -73resence of a mitoc)ondrial DNA deletion in fetal and adultbovine cardiac tissue7 - @ioc)em. 'ol. @iol. =nt. +CC:, 88,/+<-/20 'arsden X.'. - 7>cience transcended7 - Nature +C/8, 8,

:8 'artin '.,1. 5l Nabout, .*afuma, $.rec)et, R.1emO -7$ibronectin and collagen gene expression during in vitroaging of pig sin %broblasts7 - 5xp. ell 1es. +CC, +C+, /-+8 'artin X.1., [email protected], N.R.Eolbroo - 7Aging - causesand defenses7 - Annu. 1ev. 'ed. +CC8, ::, :+C-:2C 'artin >.R., ?.X.otter - 7Ultraviolet @ irradiation of )umanleuaemia E*- cells in vitro induces apoptosis7 - =nt. R.1adiat. @iol. +CC+, 0C, ++-++ 'arusic '. - 75volutionarO and biological foundation ofmalignant tumors7 - 'ed. EOpot)eses +CC+, 8:, 2/2-2/< 'ar(abadi '.1., .@. Rones - EeavO metals andlipofuscinogenesis. A studO on mOocardial cells culturedunder varOing oxidative stress7 - 'ec). Ageing Dev. +CC2, ,+0C-+<+



'aslansO .R., X.'.Qilliams - 7Ultraviolet lig)t-inducedDNA repair sOnt)esis in )epatocOtes from species of di`eringlongevities7 - 'ec). Ageing Dev. +C/0, 2C, +C+-28 'assie E.1., K.1.Diello, ?.1.Qilliams - 7=ron accumulation

during development and ageing of Drosop)ila7 - 'ec).Ageing Dev. +C/0, 2C, 2+0-22 'assie E.1., ?.1.Qilliams, K.1.Aiello - 75xcess dietarOaluminium increases Drosop)ila7s rate of aging7 -Xerontologia +C/0, 8+, 8C-8+: 'assie E.1., >.R.Q)itneO, K.1.Aiello, >.'.>tornic -7)anges in boron concentration during development andageing of Drosop)ila and e`ect of dietarO boron on lifespan7 - 'ec). Ageing Dev. +CC, 08, +-< 'asoro 5.R., '.>.Jat(, .A.'c'a)an - 75vidence for t)e

glication )Opot)esis of aging from t)e food restricted rodentmodel7 - R.Xerontol. +C/C"a#, ::, @2-@22 'asoro 5.R., J.=Fasai , .A.Xleiser, .A.'c'a)an, 5.R.>eo,@.3.[u - 7DietarO modulation of t)e progression of nefrop)atOin aging rats4 An evaluation of t)e importance of protein7 -Am.R.lin.Nutr. +C/C"b#, :C, +2+<-+22< 'asoro 5.R. - 7DietarO restriction and aging7 - R.Am. Xeriatr.>oc. +CC8, :+, CC:-CCC 'asoro 5.R., ompton ., @.3.[u, E.A.@ertrands - 7?emporal

and compositional dietarO restriction modulate age-relatedc)anges in serum lipids7 - R.Nutr. +C/8, ++8, //-/C2 'atsuo '., $.Xomi, J.Juramoto, '.>agai - 7$ood restrictionsuppresses an age-dependent increase in t)e ex)alation rateof pentane from rats4 A longitudinal studO7 - R.Xerontol. +CC8,:/, @+88-@+8/ 'atsuo '. - 79xOgen dependencO of life span in t)enematode7 - omp. @ioc)em. 3)Osiol. +CC8, +0A, 08-0/ 'atOlevic) N.3., @.A.Joral, 3.A.Nelipovic), K.N.Afanasiev,>.1.Umansii - 7D29 in)ibition of interp)ase t)Omocite deat)7- 1adiobiologia +CC+, 8+, 2<-82 'aOs 3.J., R.5.@is)op, X.R.*aurent - 7Age-related c)anges int)e proportion of tOpes = and === collagen7 - 'ec). Ageing Dev.+C//, :0, 28-2+2



'aximilian . - 7?imp şi destin biologic. =ncursiune înevolu\800Bionismul modern7 5d.5nciclopedică, @ucureşti,+C<8 'a(in A.*. - 7*oss of total 0-met)OlcOtosine from genome

during cell culture aging coincides Fit) t)e EaO!ic limit 7 -'ol. @iol. "'os# +CC8 "a#, 2<, /C0-C< 'a(in A.*. - 7Xenome loses all 0-met)OlcOtosine a lifespan. EoF is t)is connected Fit) accumulation of mutationsduring aging 67 - 'ol.@iol. "'os# +CC8 "b#, 2<, +-+<8 'a(in A.*. - 75n(Omatic DNA met)ilation as an agingmec)anism7 - 'ol. @iol. +CC:, 2/, 2+-0+ 'carter 1.R., R.3almer - 75nergO metabolism and aging4 alife-long studO of $is)er 8:: rats7 - Am. R. 3)Osiol. +CC2, 28,5::/-5:02

'cartO '.$. - 7*ongevitO e`ect of c)romium picolinatereuvenation of )Opot)alamic function 67 - 'ed. EOpot)eses+CC:, :8, 208-20 'edvedev S.A. - 71epetition of molecular geneticinformation as a possible factor in evolutionarO c)anges inlife span7 - 5xp.Xerontol. +C<2, <, 22<-28/ 'edvedev S.A. - 7Age c)anges of c)romatin. A revieF.7 -'ec). Ageing Dev. +C/:, 2/, +8C-+0: 'edvedev S.A. - 7An attempt at a rational classi%cation of

t)eories of aging7 - @iol. 1ev. +CC, 0, 8<0-8C/ 'e)ta N.X. - 7An alternative vieF of t)e origin of life7 -Nature +C/, 82:, :+0-:+ 'eier-1uge Q., 3.=Fango`, .@ertOoni-$reddari - 7Q)at ist)e primarO and F)at secondarO for amOloid deposition inAl()eimer7s disease7 - Ann. N[ Acad. >ci. +CC:, <+C, 28-28< 'eOer *.R., 1.>tern - 7Age-dependent c)anges of)Oaluronan in )uman sin7 - R. =nvest. Dermatol. +CC:, +2,8/0-8/C 'erriam R. - 7A Drosp)ila cloc protein 67 - Nature +C/,82, +/ 'igliorati X., =.Nicoletti, $.rocicc)io, .3agliacci,$.D7Adamio, .1icardi - ell =mmunol +CC2, +:8, 8:/-80 'iguel R., 3.1.*undgren, J.X.@ensc) - 75`ects of oxOgen-nitrogen "+4+# at < torr on t)e life span and %ne structure



of Drosop)ila melanogaster7 - 'ec). Ageing Dev. +C<0, :, :+-0< 'iguel R. - 7An update on t)e mtDNA mutation )Opot)esisof cell aging7 - 'utat. 1es. +CC2, 2<0, 2C-2+

'itsui [., J.[amamoto, '.[amamoto, J.'atuoa - 7ellsurface in senescent and Qerner sOndrome %broblasts4 t)eirrole in cell proliferation7 - Adv. 5xp.'ed.. @iol. +C/0, +C,0<-0/0 'oni A., N.'orimoto, =.9uOama, J.Umeno, =.Nagatsu,

[.=bata, N.?as)iro - 7?)e number of noradrenegic andadrenergic neurons in t)e brain stem does not c)ange Fit)age in male >prague-DaFleO rats7 - @rain 1es. +CC:, :+,+<+-+<0 'oni A., N.'orimoto, =.9uOama, N.[amas)ita, N.?as)iro -

75èct of dietarO vitamin 5 on lipofuscin accumulation Fit)age in t)e rat brain7 - @rain res. +CC:, 8:, 2-/ 'onnier K.'., D.1.>ell, $.Q. Abdul Jarim, >.N.5mancipator- 7ollagen broFning and cross-lining are increased inc)ronic experimental )OperglOcemia. 1elevance to diabetesand aging7 - Diabetes +C//, 8<, /<-/<2 'on(on '., .'.[anes, .'.?ruillo, A.'arrero - 7ell deat)in t)e normal development of Xallotia gallotemesencep)alon7 - R. >ubmicrosc. Otol. +C/<, +C, <+-<

'ooradian A.D. - 75èct of aging on t)e blood-brainbarrier7 - Neurobiol.Aging +C//, C, 8+-8C 'ooradian A.D. - 7@iological and functional de%nition oft)e older patientsB t)e role of biomarers of aging7 -9ncologO +CC2, , 8C-:: 'ori N. - 7?oFard understanding of t)e molecular basis ofloss of neuronal plasticitO in ageing7 - Age Ageing +CC8, 22,0-+/ 'orita A., '.Jimura, [.=toaFa - 7?)e eèct of aging ont)e mineral status of female mice7 - @iol. ?race 5lem. 1es.+CC:, :2, +0-+<< 'orris E.'. - 7>cienti%c creationism7 - reation *ife3ublis)ers, +C<: 'orris 1. - 7?ime7s arroFsB >cienti%c atitudes toFard time7>imon \ >)uster +C/0



'orrison '., .Q.Racson, ?.R.'ueller, ?.Euang,'.5.Doter, Q.>.Qaler, R.A.>inger, E.E.5dFards - 7Does celldensitO correlate Fit) red blood cell age 67 - @iomed.@ioc)im.Acta +C/<, :, ><C->/8

'orOs R., 9. NarieFic(, @. 'acieeFsa, R. Qegiel, E.'.QisnieFsi - 7AmOloid deposits and loss of neurons in t)eclaustrum of t)e aged dog7 - Neuroreport. +CC:, 0, +/20-+/2/ 'oti(ui '., J.?.>urugi - 7?)e e`ect of aging on proteinsOnt)esis in t)e Oeast >acc)aromOces cerevisiae7 - 'ec).Ageing Dev. +CC2, :, 280-2:0 'uller Q.5., 3.>.Aguter, D.R.3roc)noF, E.$asold, A.3.>eve,.'.?siapalis, '..>c)roder - 7Age-dependent c)anges inm1NA transport "nucleus-cOtoplasm#7 - S. Xerontol. +CC8, 2,

22+-28+ 'uller-Eocer R., J.>c)neiderbanger, $.E.>tefani,@.Jadenbac) - 73rogressive loss of cOtoc)rome-c-oxidase int)e )uman extraocular muscle in ageing7 - 'utat. 1es. +CC2,2<0, ++0-+2: 'unres J.D. - 7Dominance and complementationrelations)ips of conidial longevitO mutants of Neurosporacrassa7 - 'ec). Ageing Dev. +C/:, 20, <C-/C 'uno( X.5., .3.>otomaOor - 7Ageing-related c)anges in

'Ocoplasma canadense membranes7 - R. Appl. @acteriol.+CC2, <2, 0+-0 'uradian J.,. 5.=.>)inar - 75`ect of reduced caloricintae on circadian r)Otm of gas exc)ange and )eatproduction in old rats7 - Kopr. 3itan. +CC8, 8, 88-8 'urgia '., 3.3i((o, D.>andona, 3.Sanovello, 1.1i((uto, $. diKirgilio - 7'itoc)ondrial DNA is not fragmented duringapoptosis7 - R. @iol. )em. +CC2, 2<, +C8C-+C:+ 'urraO A. - 7All7s Fell t)at ends Fell7 - Nature +CC, 8:,<C<-<C/ 'urraO K. - 7Are transposons a cause of ageing 67 - 'utat.1es. +CC, 28<, 0C-8

Naamura K., '.?aeda, E.NiigaFa, $.Jametani,>.Eariguc)i, =.[os)ida, >.Jitaima, ?.Nis)imura -7Accumulation of amOloid beta-precursor in 3urine cells and



increase of amino-terminal fragments of A33 in cerebrum ofaged rat brain7 - @rain 1es. +CC:, :8, 8+C-828 Naano '., ?.'i(uno, >.Xoto) - 7Accumulation of cardiaclipofuscin in crab-eating moneOs "'acaco fascicularis#7 -

'ec). Ageing Dev. +CC8, , 2:8-2:/ NagaOa ?., N.=s)iaFa, E.Eata, ?.9tobe - 7>ubclinical andreversible )epatic e`ects of occupational exposure totric)loroet)Olene7 - =nt. Arc). 9ccup. 5nviron. Eealt) +CC8,:, 0+-08 Nares) '.D., @.@rodsO - 7Y-raO di`raction studies on)uman tendon s)oF age-related c)anges in collagenpacing7 - @ioc)im.@iop)Os. Acta +CC2, ++22, ++-+ Nas) X.@., E.R.'eiselman - 71ed cell and g)ostviscoelasticitO e`ects of )emoglobin concentration and in

vivo aging7 - @iop)Os. R. +C/8, :8, 8-<8 Nassie E.1., J.A.Jogut - 7=n!uence of age on mitoc)ondrialen(Ome levels in Drosop)ila7 - 'ec). Ageing Dev. +C/<, 8/,++C-+2 NeafseO 3.R., E.@oxenbaum, D.A.iraulo, D.R.$ournier - 7AXompert( age-speci%c mortalitO rate model of aging)ormesis and toxicitO4 %xed dose studies7 - Drug 'etab. 1ev.+C//, +C, 8C-:+ NeafseO 3.R., E.@oxenbaum, D.A.iraulo, D.R.$ournier - 7A

Xompert( age-speci%c mortalitO rate model of aging)ormesis and toxicitO4 dose-response studies7 - Drug 'etab.1ev. +C/C, 2, +++-+0 NearO >.R. - 7Ageing and radiation7 - Nature +C, +/<, +-+/ NeFbold 1.$., A.3.ut)bert, '.?)emis, D.A.?rott, A.*.@lair,Q.*i - 7ell immortali(ation as a eO rate-limiting event inmalignant transformation4 approac)es toFard a moleculargenetic analOsis7 - ?oxicol. *ett. +CC8, <, 2++-28 Niedermuller E., X.Eofecer, '.>olicO - 7)anges ofDNA repair mec)anisms during t)e aging of t)e rat7 - 'ec).Ageing Dev. +C/0, 2C, 22+-28 Niedermuller E., X.Eofeer - 7=s selection for extended lifeexpectancO possible bO regularitO in aging67 - S. Xerontol.+CC:, 2<, +-+<+



Nilas J.R. - 7?urning over an old leaf7 - Nature +CC, 8::,0/< NoO N., E.>c)Fart(, A.Xafni - 7Age-related c)anges in t)eredox status of rat muscle cells and t)eir role in en(Ome-

aging7 - 'ec). Ageing Dev. +C/0, 2C, 8-C 97@rien $.., @.Xinsberg - 7ocaOne sOndrom4 a case

report7 - AANA R. +CC:, 2, 8:-8:/ 97onnel '.A., N.=.>Fisloci - 7>pectrin p)osp)orOlation insenescent rat erOt)rocOtes7 - 'ec). Ageing Dev. +C/8, 22,0+-< 9detti 3., '.A.3ron(ato, X.Noberasco, *.osso, N.?raverso,D.ottalasso, U.'.'arinari - 71elations)ips betFeen glOcationand oxidation related !uorescences in rat collagen during

aging7 - *ab. =nvest. +CC:, <, +-< 9iarinen A. - 7Aging of t)e sin connective tissue4 )oF tomeasure t)e bioc)emical and mec)anical properties of agingdermis7 - 3)otodermatol. 3)otoimmunol. 3)otomed. +CC:,+, :<-02 9lc(O J. - 7Age-related c)anges in collagen of )umanintervertebral diss7 - XerontologO +CC2, 8/, +C-2: 9ldereid N.@., [ ?)omassen, A.Attramadal, @.9laisen,J.3urvis - 7oncentrations of lead, cadmium and (inc in t)e

tissues of reproductive organs of men7 - R. 1eprod. $ertil.+CC8, CC, :2+-:20 9lesen 9.$. - 7?au, amOloid and Al()eimer7s sOndrom7 -Ugesr. *aeger +CC:, +0, +++-+++< 9no ?., N.?aa)as)i, >.9ada - 7Age-associated c)anges inDNA met)Olation and m1NA level of t)e c-mOc gene inspleen and liver of mice7 - 'utat. 1es. +C/C, 2+C, 8C-0 9no >., '.[amauc)i - 7ollagen lining of sin in patientsFit) amOotrop)ic lateral sclerosis7 - Ann.Neurol. +CC2, 8+,80-8+ 9no ?., [.Ue)ara, A.Juris)ita, 1.?aFa, E.>aurai -7@iological signi%cance of DNA met)Olation in t)e ageingprocess7 - Age Ageing +CC8, 22, s8:-s:8 9rgel *.5. - 7?)e maintainance of t)e accuracO of proteinsOnt)esis and its relevance to ageing7 - 3roc. Nat. Acad. >ci.U> +C8, :C, 0+<-02+



9sieFac( E.D., R.Eermanns - 7?)e role of mtDNArearrangement in aging and )uman diseases7 - Aging +CC2,:, 2<8-2/ 9Fens >.3., R.R.o)en - 7=denti%cation of genes involved in

programmed cell deat)7 - ancer 'etastasis 1ev. +CC2, ++,+:C-+0

3arasassi ?., '.Di >tefano, X.1avagnan, 9.>aporo,5.Xraton - 7'embrane aging during cell groFt) ascertainedbO *aurdan generali(ed polari(ation7 - 5xp. ell. 1es. +CC2,22, :82-:8C 3arc)ment 1.5. - 7?)e implications of a uni%ed t)eorO ofprogrammed cell deat), polOamines, oxOradicals and)istogenesis in t)e embrOo7 - =nt. R. Dev. @iol. +CC8, 8<, <0-/8

3ar D. - 7?)e foot inaudible and noiseless7 - Nature +C/0,8+:, /< 3arer X.A., R.'aOnard >mit) - 79ptimalitO t)eorO inevolutionarO biologO7 - Nature +CC, 8:/, 2<-88 3ertridge *., N.E.@arton - 75volution of aging4 testing t)et)eorO using Drosop)Ola7 - Xenetica +CC8, C+, /C-C/ 3aula-@arbosa '.'., $.@randao, '..3in)o, R.3.Andrade,'.D.'adeira, A.adete-*eite - 7?)e e`ect of piracetam onlipofuscin of t)e rat cerebellar and )Oppocampal neurons

after long-term alco)ol treatment and Fit)draFal4 aPuantitative studO7 - Alco)ol lin. 5xp.1es. +CC+, +0, /8:-/8/ 3edigo N.Q. Rr - 7Neurotransmitter receptor in aging7 - *ife>ci. +CC:, 00, +C/0-+CC+ 3eleg =., S.Xreenfeld, E.ooperman, >.>)os)an - 7?Ope =and tOpe === collagen m1NA> levels in idneO regions of oldand Ooung rats7 - 'atrix +CC8, +8, 2/+-2/< 3eloug) K., =.'.Dixon, =.Xolfman, 1.5.@eamis), N.>.D)alla- 71ole of extracellular matrix proteins in )eart function7 -'ol. ell. @ioc)em. +CC8, +2C,, ++-+2 3enrose 9. - 7=mproving on NeFton7 - Nature +C/:, 8+,8:+ 3ereira->mit) 9.'., [.Ning - 7'olecular genetic studies ofcellular senescence7 - 5xp. Xerontol. +CC2, 2<, 0+C-022



3)ilips >.J., >.A.@ruce, 1..Qoledge - 7=n mice t)e musclesFeaness due to age is absent during stretc)ing7 - R. 3)Osiol.+CC+, :8<, 8-< 3)illips .*., >[email protected], >.1.3innell - 75ècts of ascorbic

acid on proliferation and collagen sOnt)esis in relation to t)edonor age of )uman dermal %broblasts7 - R. =nvest. Dermatol.+CC:, +8, 22/-282 3)ilipson *., K.>orrentino - 7$rom groFt) arrest to groFt)suppression7 - R. ell @ioc)em. +CC+, :, C0-++ 3iacentini '., $.Autuori, *.Dini, '.X.$arrace, *.X)ibelli,*.3iredda, *.$essus - ell ?issue 1es. +CC+, 28, 22<-28 3iccinini X., X. 'inetti, . @alduini, A. @rovelli - 79xidationstate of glutat)ione and membrane proteins in )uman redcells of dièrent age7 - 'ec). Ageing Dev. +CC0, </, +0-2

3ienta J.R., 1.E.Xet(enberg, D.>.oèO - 7)aracteri(ationof nuclear morp)ologO and nuclear matrices in ageing)uman %broblasts7 - 'ec). Ageing Dev. +CC2, 2, +8-2: 3ierpaoli Q., Q.1egelson - 73ineal control of aging4 eèctof melatonin and pineal grafting on aging mice7 - 3roc. Natl.Acad. >ci. U>A +CC:, C+, </<-<C+ 3io *., J.R.@ulpitt, 1.'eOer - 7>tructural and replicativeforms of mtDNA in tissues from adult and senescent @A*@;mice and $isc)er 8:: rats7 - 'ec). Ageing Dev. +C/:, 2,

++8-+8+ 3illoF '., >.@endix - 7A Puestion of cellular immortalitO7 -Nature +C/0, 8+/, 8+< 3lavni =., R.3.'c'urtrO, 1.Q.1osebroug) - 75ècts of earlOfood restriction in broilers7 - XroFt) >pring +C/, 0, /-< 3oras 1.>. - 7A possible role of glutamat in t)e agingprocess7 - 'ed. EOpot)eses +CC:, :2, 208-20 3ostelnicu D., Al.)ira, K.>ă)leanu - 7=ntroducere îngerontologie7 - 5d.Academiei, @ucureşti, +CC 3ostelnicu ?., 3.?ăutu - 7'etode matematice în medicină şibiologie7 - 5d.?e)nică, @ucureşti, +C<+ 3oFell R.?., N.Kine, '.rossman - 79n t)e accumulation ofD-aspartate in elastin and ot)er proteins of t)e ageing aorta7- At)erosclerosis +CC2, C<, 2+-2/ 3rice E. - 7A point on t)e arroF of time7 - Nature +C/C,8:, +/+-+/2



1adner Q., E.Eoger, @.*ubec, E.>al(er, X.*ube - 7*-

arginine reduces idneO collagen accumulation and N-epsilon-carboxOmet)il-lOsine in t)e aging N'1=-mouse7 - R.

Xerontol. +CC:, :C, '::-': 1ădulescu . - 7Apa grea7 - 5d. ?e)nică, @ucureşti, +C0C 1amsaO Q.N. - 7Age-related storage of iron in t)e liver of)orses7 - Ket. 1es. ommun. +CC:, +/, 2+-2/ 1app *.'., 3.*.$is)er, .E.>)einberg - 7=mpact of lipofuscinon t)e retinal pigment epit)elium4 electroretinograp)icevaluation of a protease in)ibition model7 - Xraefes Arc).lin. 5xp. 9p)talmol. +CC:, 282, 282-28< 1ao J.>., *.A.*oeb - 7DNA damage and repair in brain4relations)ip to aging7 - 'utat. 1es. +CC2, 2<0, 8+<-82C

1asoamanantena 3., R.*abat-1obert, >.Xoldstein -7Kariations de la biosOnt)ese et Puanti%cation de l7A1Nm dela %bronectine )umaine au cours du vieillisement en culture7- 1 >eances >oc. @iol. $il. +CC8, +/<, 28/-2: 1attan >.=., @.$.lar - 7Jinetin delaOs t)e onset of ageingc)aracteristics in )uman %broblasts7 - @ioc)em. @iop)Os.1es. ommun. +CC:, 2+, 0-<2 1aOssiguier [., R.Durlac), 5.Xueux, 5.1oc, A.'a(ur -7'ag)nesium and ageing. =. 5xperimental data4 importance

of oxidative damage7 - 'agnes. 1es. +CC8, 8C-8</ 1eaven 5., X.'.1eaven - 7>tructure and function c)angesin t)e endocrine pancreas of aging rats Fit) reference to t)emodulating eècts of exercise and caloric restriction7 - R. lin.=nvest. +C/+, /, <0-/: 1ei` ?.1. - 7Qater and aging7 - lin. Xeriatr. 'ed. +C/<, 8,:8-:++ 1ei)sner 1., 5.R.'en(el - 7'ec)anical c)anges in rat tailtendon induced bO dibasic amino acids as a function of age7 -@ior)eologO +CC:, 8+, 8<-00 1eiser J., .'cXee, 1.1ucer, 1.'cDonald - 75ècts ofaging and caloric restriction on extracellular matrixbiosOnt)esis in a model of inurO repair in rats7 - R. Xerontol.+CC0, 0A, /:-/:< 1eiser J.'., '.A.Amigable, R.A.*ast - 7Nonen(OmaticglOcation of tOpe = collagen. ?)e eècts of aging on



preferential glOcation sites7 - R.@iol.)em. +CC2, 2<, 2:2<-2:2+ 1eiser J.'. - 7=n!uence of age and long-term dietarOrestriction on en(OmaticallO mediated cross-lins and

nonen(Omatic glOcation of collagen in mice7 - R. Xerontol.+CC:, :C, @<+-@<C 1e(nic D.A., E.@rOga, E.5ndler - Nature +CC, 80<-80C 1ic)ard $., '.'uleris, @.Dutrillaux - 7?)e frePuencO ofmicronuclei Fit) Y c)romosome increases Fit) age in )umanfemales7 - 'utat. 1es. +CC:, 8+, +-< 1ic)ter . - 71eactive oxigen and DNA damage inmitoc)ondria7 - 'utat. 1es. +CC2, 2<0, 2:C-200 1icetts Q.X., '..@irc)enall->pars, R.3.EardFic,A.1ic)ardson - 75`ect of age and dietarO restriction on

protein sOnt)esis bO isolated idneO cell7 - R. ell 3)Osiol.+C/0, +20, :C2-:C/ 1iggs R.5. - 7Aging and mortalitO4 manifestations ofincreasing informational entropO of t)e genome67 - 'ec).Ageing Dev. +CC8, , 2:C-20 1iggs R.5. - 7Aging, genomic entropO and carcinogenesis7 -'ec). Ageing Dev. +CC:, <2, +0-+/+ 1it( >., A.?ur(Onsi, E.Q.>c)ut( - 75stimation of age atdeat) based on aspartic acid racemi(ation in noncollagenous

bone proteins7 - $orensic >ci. =nt. +CC:, C, +:C-+0C 1it( >., E.Q.>c)ut( - 7Aspartic acid racemi(ation inintervertebral discs as an aid to post-mortem estimation ofage at deat)7 - R. $orensic >ci. +CC8, 8/, 88-: 1obert *., '.3.Racob, .$rances, X.Xodeau, Q.Eornebec -7=nteraction betFeen elastin and elastases and its role in t)eaging of t)e arterial Fall, sin and ot)er connective tissues.A revieF.7 - 'ec). Ageing Dev. +C/:, 2/, +00-+ 1obert *. - 7*e vieillisement du tissu cononctif. Aspectsmoleculaires et cellulaires7 - 3)lebologie +C/, 8C, </8-<C 1ocstein '. - 7?)e genetic basis for longevitO7 in7?)eoretical aspects of aging7 ed.'.1ocstein, Academic3ress, +C<:,p.+-++ 1osenberg @., X.JemenO, *.X.>mit), =.D.>urnic,'.R.@andursi - 7?)e inetics and t)ermodOnamics of deat) in



multicellular organisms7 - 'ec). Ageing Dev. +C<8, 2, 2<0-2C8 1oug)leO 3.R., 5.1.*ee - 7artilage proteoglOcans4 structureand potential functions7 - 'icros. 1es. ?ec). +CC:, 2/, 8/0-

8C< 1o(ovsi >.R., '.5.?emin - 73rotein malnutrition in agedrats, an experimental model7 - R.Nutr. +C/:, ++CC-+28

1ubin '.X. - 7?)e clinical use of alp)a )OdroxO acids7 -Australas. R. Dermatol. +CC:, 80, 2C-88 1ui(-?orres A., A.Ximeno, $.'uno( - 7At)erosclerosis as ap)Osiological manifestation of aging for measuring t)e rateof aging7 - S. Xerontol. +CC:, 2<, +<2-+< 1ucman R.*., 3.A.*uvalle, J.5.Eill, '.X.Xiro, R.'.Davidson -73)enotOpic stabilitO and variation of t)e porcine aorta4

collagen and elastin production7 - 'atrix. @iol. +CC:, +:, +80-+:0 1umseO Q.*., S.K.Jendric, R.Q.>tarnes - 7@ioenergetics int)e $isc)er 8:: rats4 eèct of exercise and food restriction7 -5xp. Xerontol. +C/<, 22, 2<+-2/< 1ustig 1.*. - 7Q)O do Fe age 67 - >cienti%c American -December +C22, /<-C0 1usu K., ?.@aran, D.D.@r\20CBnişteanu - 7@iomembraneşi patologie7 vol.+ ed. 'edicală @ucureşti +C//

1Oan .., =.'.XooneFardene, D.'.'urasco - 75xtensionof life span of )uman ? lOmp)ocOtes bO transfection Fit)>K: large ? antigen7 - 5xp. ell 1es. +CC2, +CC, 8/<-8C+ 1Oan 3.A., K.'.'a)er, R.R.ormic - 7$ailure of in%nite lifespan )uman cells from dièrent immortalitOcomplementation groups to Oield %nite life span )Obrids7 - R.ell 3)Osiol. +CC:, +0C, +0+-+

>ade) '. - 75ècts of aging on seletal muscleregeneration7 - R. Neurol. >ci. +C//, /<, <-<: >ager 1. - 7>enescence as a mode of tumor suppresion7 -5nviron. Eealt). 3erspect. +CC+, C8, 0C-2 >ă)leanu K. - 79mul şi îmb\20CBtrânirea7 - 5d.5nciclopedică 1omână, @ucureşti, +C<+ >ă)leanu K. - 7Dinamica şi problematica antropologică aperioadei adulte7 - Karia Ant)ropologica +C<:, C, +-<2



>apolsO 1.'., .5.$inc) - 79n groFing old7 - ?)e >ciences+CC+, 'arc)-April, +-: >asai '., ?.Eonda, E.[amada, N.Qae, R..@arrett,'.9s)imura - 75vidence for multiple pat)FaOs to cellular

senescence7 - ancer 1es. +CC:,0:, C-C8 >avage @., 3.1.'c$adden, >.1.Eanson, *.A.Earer - 7?)erelation of platelet densitO to platelet age4 survival of loFand )ig)t densitO =ridium +++- labeled platelets in @aboons7 -@lood +C/, /, 8/-8C8 >carpace 3.R., @.3.[u - 7Diet restriction retards t)e age-related loss of beta-adrenergic receptors and adenOlatecOclase activitO in rat lung7 - R.Xerontol. +C/<, :2, ::2-:: >c)apira A.E., ooper R.'. - 7'itoc)ondrial function inneurodegeneration and ageing7 - 'utat. 1es. +CC2, 2<0, +88-

+:8 >c)iegl Q.5., R..Kogel - 7Deuterium content of organicmatter7 - 5art) 3lanet >ci. *ett. +C<, <, 8< >c)ipper E.'., X.[ang, 5.Qang - 7 5xpression of terminin,a senescence-related cOtoplasmic protein, in t)e aging ratbrain7 - @rain 1es. +CC:, 80, 22:-28 >c)lepper->c)afer R., K.Jolb-@ac)ofen - 71ed cell agingre(ults in a c)ange of cell, surface carbo)Odrate epitopesalloFing for recognition bO galactose-speci%c receptors of rat

liver macrop)ages7 - @lood ells +C//, +:, 20C-2<: >c)mucer D.*., E.X.>ac)s - 7Age-dependent alterationsin rat ventricular mOocardium4 a Puantitative analOsis7 -'ec). Ageing. Dev. +C/0, 8+, /C-++ >c)roder E.., 1.'esser, E.R.@reter, Q.5.'uller - 75videncefor age-dependent impairment of ovalbumin )eterogeneousnuclear 1NA processing in )en oviduct7 - 'ec). Ageing Dev.+C/0, 8, 8+C-82: >c)rodinger 5 - 7e este via\800Ba7 şi 7>pirit şi materie7 -5d.3olitică, @ucureşti, +C/ >c)uing 1.$., 1.E.3laster - 7?A, t)e putativetransposase of t)e .elegans7 - Nucleic Acid 1es. +CC, +/,/C0-C >c)ulte-Eermann 1., Q.@ursc), @.Jraupp-Xrasl,$.9ber)ammer, A.Qagner - 73rogrammed cell deat) and its



protective role Fit) particular references to apoptosis7 - ?oxicol. *ett. +CC2, :, 0C-0<: >c)Fart( *.'., >.Q.>mit), '.5.Rones, @.A.9sborne - 7Do allprogrammed cell deat)s occur via apoptosis 67 - 3roc. Natl.

Acad. >ci. +CC8, C, C/-C/: >cott R.5. - 79xOgen and t)e connective tissues7 - ?rends@ioc)em. >ci. +CC2, +<, 8:-8:8 >eaman X.K.$., 1.R.Jnox, $.R.Nordt, D.E.1egan - 71ed cellaging. =. >urface c)arge densitO and sOalic acid content ofdensitO-fractionated )uman erOt)rocOtes7 - @lood +C<<, 0,++-+++ >ell D.1., 1.E.Nagara, >.J.Xrand)ee, 3.9detti, A.*apolla,

R.$ogart), K.'.'onnier - 73entosidine4 a molecular marer fort)e cumulative damage to proteins in diabetes, aging and

uremia7 - Diabetes 'etab. 1ev. +CC+, <, 28C-20+ >ensi '., $.3ricci, D.Andreani, U Di 'ario - 7Advancednonen(Omatic glOcation endproducts4 t)eir relevance toaging and t)e pat)ogenesis of late diabetic complications7 -Diabetes 1es. +CC+, +, +-C >)aO R.Q., E.Qerbin - 7NeF evidence for t)e insertion ofmitoc)ondrial DNA into t)e )uman genome4 signi%cance forcancer and aging7 - 'utat.1es. +CC2, 2<0, 22<-280 >)imoaFa =., @.3.[u, [.Eigami, ?.=eda, 5.R.'asoro -

7DietarO restriction retards onset but not progression ofleuemia in male $8:: rats7 - R. Xerontol. +CC8, :/, @/-@<8 >)imoaFa =., [.Eigami, [email protected], .A.'c'a)an,5.R.'asoro, @.3.[u - 7Diet and suitabilitO of t)e male $isc)er8:: rat as a model for aging reaserc)7 - R. Xerontol. +CC8, :/,@2<-@82 >)ino(ua ?. - 7)anges in )uman red blood cells duringaging in vivo7 - Jeio R. 'ed. +CC:, :8, +00-+8 >impson K.R., ?.5.Ro)nson, 1.$.Eammen - 7.elegans DNAdoes not contain 0-met)Ol cOtosine at anO time duringdevelopment and aging7 - Nucleic Acid 1es. +C/, +:, <++-<+C >ing) >.'., R.$.?oles, R.1eaume - 7XenotOpe and ageassociates in vivo cOtogenetic alteration folloFing mutagenicexposures in mice7 - an. R. Xenet. Otol. +C/, 2/, 2/-C8



>inex $.'. - 7?)e mutation t)eorO of aging7 in 7?)eoreticalaspects of aging7 ed.'.1ocstein, Academic 3ress, +C<:,p.28-88 >ing)al 1.3., *.*.'aOs-Eoopes, X.*.5ic))orn - 7DNA

met)Olation in aging of mice7 - 'ec). Ageing Dev. +C/<, :+,+CC-2+ >inovics R.X. - 73rogrammed cell deat) "apoptosis#4 itsvirological and immunological connection7 - Acta 'icrobiol.Eung. +CC+, 8/, 82+-82: >epper R.N., K.Navaratnam - 7*ipofuscin formation in t)emOocardium of uvenile golden )amsters4 an ultrastructuralstudO including staining for acid p)osp)atase7 - R. Anat. +C/<,+0, +00-+< >lagboom 3.5., >.Droog, D.=.@oomsma - Xenetic

determination of telomere si(e in )umans4 a tFin studO oft)ree age7 - An. R.Eum. Xenet. +CC:,00,/<-//2 >mit) D.9. - 7ellular and molecular correlates of aging int)e nervous sOstem7 - 5xp. Xerontol. +C//, 28, 8CC-:+2 >mit)->onneborn R. - 7*ongevitO in t)e proto(oa7 - @asic*ife >ci. +C/<, :2, ++-+C >o)al 1.>. - 79xOgen consumption and life span in t)eadult )ouse !O 'usca domestica7 - Age +C/2, 0, 2+-2: >o)al 1.>., 1.X.@ridges, 5.A.EoFes - 71elations)ip

betFeen lipofuscin granules and polOunsaturated fattO acidsin t)e )ouse !O, 'usca domestica - 'ec). Ageing Dev.+C/:, 20, 800-88

>o)al 1.>., 1.X.Allen, J.R.$armer, R.3rocter - 75`ect ofp)Osical activitO on superoxide dismutase, catalase,inorganic peroxides and glut)ation in t)e adult male)ouse!O, 'usca domestica7 - 'ec). Ageing. Dev. +C/:, 2,<0-/+ >o)al 1.>., 1.X.Allen, J.R.$armer, 1.J.NeFton - 7=roninduces oxidative stress and maO alter t)e rate of aging int)e )ouse !O 'usca domestica7 - 'ec). Ageing Dev. +C/0,82, 88-8/ >o)al 1.>., Allen 1.X. - 79xidative stress as a causal factorin di`erentiation and aging4 a unifOing )Opot)esis7 - 5xp.Xerontol. +CC, 20, :CC-022



>o)al 1.>., - 7EOdrogen peroxid production bOmitoc)ondria maO be a biomarer of aging7 - 'ec). AgeingDev. +CC+, , +/C-+C/ >o)al 1.>., @run U.?. - 7'itoc)ondrial production of pro-

oxidants and cellular senescence7 - 'utat. 1es. +CC2, 2<0,2C0-8: >o)al 1.>. - 7?)e free radical )Opot)esis of aging4 anappraisal of t)e current status7 - Aging lin. 5xp. 1es. +CC8,0, 8-+< >o)al 1.>., E.E.Ju, >.AgarFal, '.R.$orster, E.*al -79xidative damage, mitoc)ondrial oxidant generation andantioxidant defenses during aging and in response to foodrestriction in t)e mouse7 - 'ec). Ageing Dev. +CC:,<:, +2+-+88

>omlOai X., X.Rancso, X.Rali, J.Kass, @.@arna, K.*aics, ?.Xaal - 7NaturallO occuring deuterium is essential for t)enormal groFt) rate of cells7 - $5@> *ett. +CC8, 8+<, +-: >onneborn ?.'., '.1ofolo - 7Aging in t)e 3.tetraureliamultimicronucleation complex7 - R.3roto(ool. +C0<, :, 2+ >onneborn ?.'. - 75normous di`erences in lengt) of life of closelO related ciliates and t)eir signi%cance7 - in 7?)e biologOof aging7 >tre)ler et al. eds. publ.no. -Am.=nst.@iol.>ci.Qas)ington +C

>onneborn ?.'., 1.Dippell - 7ellular c)anges Fit) age in3aramecium7 in 7?)e biologO of aging7 >tre)ler et al. eds.publ.no. - Am.=nst.@iol.>ci.Qas)ington +C >onneborn ?.'., '.>c)neller - 7Age-induced mutation in3aramecium7 in 7?)e biologO of aging7 >tre)ler et al. eds.publ.no. - Am.=nst.@iol.>ci.Qas)ington +C >oong N.Q., D.1.Einton, X.ortopassi, N.Arn)eim -7'osaicism for a speci%c somatic mitoc)ondrial DNAmutation in adult )uman brain7 - Nat. Xenet. +CC2, 2, 8+/-828 >tarnes R.Q., X.antu, 1.3.$arrar, R.3.Ja)rer - 7>eletalmuscle lipid peroxidation in exercised and food-restrictedrats during aging7 - R. Appl. 3)Osiol. +C/C, <, C-<0 >tedman ?.*. - 7'edical DictionarO7 ed.2+, Qilliams \Qilins ompanO, @altimore, +C



>tein R.'., E.A.3adOula - 7Eistoc)emical classi%cation ofindividual seletal muscle %bres of t)e rat7 - Am. R. Anat.+C2, ++, +8 >teFart R., '.R.'eaneO, D.Aiten, *.Rensen, N.Jalent - 7?)e

e`ect of acute and life-long food restriction on basal andstress-induced serum corticosterone levels in Ooung andaged rats7 - 5ndocrinologO +C//, +28, +C8:-+C:+ >tone R.$., A.A. >andberg - 7>ex c)romosome aneuploidOand aging7 - 'utat. 1es. +CC0, 88/, +<-++8 >tre)ler @.*., A.>.'ildvan - 7Xeneral t)eorO of mortalitOand aging7 - >cience +C, +82, +:-2+ >tre)ler @.*. - 79n t)e mec)anism of temperature lifes)ortening in Drosop)ila melanogaster7 - R.Xerontol. +C+,+, 2

>tre)ler @.*. - 7?ime, cells and aging7 - Academic 3ress,NeF [or and *ondon, +C2

>tre)ler @.*. - 7Xenetic instabilitO as t)e primarO cause of)uman aging7 - 5xp. Xerontol. +C/, 2+, 2/8-8+C >turro 1.1. - 7Age-related c)anges in neuron number int)e mouse lateral vestibular nucleus7 - R. Anat. +C/C b, +,22<-282 >turroc 1.1. - 7*oss of neurons from t)e intracerebellarnuclei of t)e ageing mouse7 - R. Eirnforsc). +C/C b, 8, 0+<-

0+C >turroc 1.1. - 7>tabilitO of neuron number in t)e ageingmouse paraventricular nucleus7 - Anat. An(. +CC2, +<:, 88<-8: >u .'., D.5.@ras), A.?urturro, 1.Q.Eart - 7*ongevitO-dependent organ-speci%c accumulation of DNA damage intFo closelO related murine species7 - 'ec). Ageing Dev.+C/:, 2<, 28C-2:< >ugaFa '., ?.'aO - 7Age-related alteration in signaltransduction4 involvement of t)e cA'3 cascade7 - @rain 1es.+CC8, +/, 0<-2 >uter 3.'., Q.Ketter - 7=mportance of and need forvitamins in old age7 - >c)Fei(. 1undsc). 'ed. 3rax. +CC:, /8,22-2



>u(ui ?., X.*.Dale - 7>enescent erOt)rocOtes4 =solation invivo aged cells and t)eir bioc)emical c)aracteristics7 - 3roc.Natl. Acad. >ci. U>A +C//, /0, +:<-+0+ >u(ui J., ?.?adauma, E.Ji(ai - 7'odulation of

t)OmocOte apoptosis bO isoproterenol and prostaglandin 527- ell =mmunol. +CC+, +8:, 280-2: >vendsen *., >.=.1attan, @.$.lar - 7?esting garlic forpossible anti-ageing eècts on long-term groFt)c)aracteristics, morp)ologO and macromolecular sOnt)esisof )uman %broblastes in culture7 - R.5t)nop)armacol. +CC:,:8, +20-+88 >(amosi ?., R.>(ollar, K.'eggOesi, D.Qil)elm, E.@odans(O,

R.'atOus - 7>erum c)olesterol and triglOceride levels inprogeria as a model of ageing7 - 'ec). Ageing Dev. +C/:,

2/, 2:8-2:/

?aada [., N.9gata, E.9)uma, '.UOama - 7Age-relatedc)anges in @ruc)7s membrane of t)e senescenceaccelerated mouse7 - Nippon Xana Xaai Sass)i +CC8, C<,0C0-+ ?aada [., E.9)uma, N.9gata, '.'atsus)ima,J.>ugasaFa, '.UOama - 73roteoglOcan in @ruc)7s membraneof senescence accelerated mouse7 - Nippon Xana Xaai

Sass)i +CC:, C/, :C-:< ?aa)as)i J. - 7Non-en(Omatic Feaening of mOo%brilarstructures during conditioning of meat4 calcium ions at .+m' and t)eir eèct on meat tenderi(ation7 - @ioc)imie +CC2,<:, 2:<-20 ?aa)as)i '., J.Jus)ida, ?.9)is)i, J.JaFana, E.Eos)ino,A.Uc)iOama, ?.=noue - 7uantitative analOsis of cross-linspOridinoline and pentosidine in articular cartilage of patiensFit) bone and oint disorders7 - Art)ritis 1)eum. +CC:, 8<,<2:-<2/ ?aano [.>., @.K.Earmon, R.$.Jerr - 7Apoptosis induced bOmild )Opert)ermia in )uman and murine tumour cell lines4 astudO using electron microscopO and DNA gelelectrop)oresis7 - R. 3at)ol. +CC+, +8, 82C-88 ?aasai =., ?.?ai(aFa, J.>ugimoto, 5.Xoto), E.>)ionoiri,'.=s)ii - 75ècts of )Opertension and aging on %bronectin



expression in aorta of Da)l salt-sensitive rats7 - Am. R.3)Osiol. +CC:, 2<, E+028-+02C ?aasaFa '., '.EaOaaFa, >.>ugiOama, J.Eattori, ?.=to,

?.9(aFa - 7Age-associated damage in mitoc)ondrial function

in rat )earts7 - 5xp. Xerontol. +CC8, 2/, 2C-2/ ?anaa >., X.Avigad, @.@rodsO, 5.$.5ienberrO - 7XlOcationinduces expansion of t)e molecular pacing of collagen7 - R.'ol. @iol. +C//, 28, :C0-00 ?ao J.>., R.A.Eeddle - 7?)e accumulation and persistenceof somatic mutation in vivo7 - 'utagenesis +CC:, C, +/<-+C+ ?argovni E.>., >.5.*oc)er, ?.$.Eart, A.K.Eari)aran - 7Age-related c)anges in t)e excision repair capacitO of ?urbatrixaceti7 - 'ec). Ageing Dev. +C/:, 2<, <8-/+ ?aFa 1., >.Ueno, J.[amamoto, [.[amamoto, J.>agisaa,

1.Jataura, ?.JaOama, ?.[os)ioto, E.>aurai, ?.9no -7'et)Olated cOtosine level in )uman liver DNA does notdecline in aging processes7 - 'ec). Ageing Dev. +CC2, 2,200-2+ ?)aur '.J., ?.9.Ja, [.Natori - 7Xene expression andaging7 - 'ec). Ageing Dev. +CC8, , 2/8-2C/ ?)aF E.E., K.3.ollins, U.?.@run - 7=n!uence of oxOgentension, pro-oxidants and antioxidants on t)e formation oflipid peroxidation products "lipofuscin# in individual

cultivated )uman glial cells7 - 'ec). Ageing Dev. +C/:, 2:,2++-228 ?)omas D.3., 1.R.'cormic, >.D.Simmerman,1.J.Kadlamudi, *.5.Xosselin - 7Aging and training-inducesalterations in collagen c)aracteristics of rat left ventricle andpapillarO muscle7 - Am. R. 3)Osiol. +CC2, 28, E<</-E</8 ?)orsness 3.5. - 7>tructural dOnamics of t)e mitoc)ondrialcompartment7 - 'utat. 1es. +CC2, 2<0, 28<-2:+ ?)Featt 1., >.Xoldstein - 7Qerner sOndrome and biologicalageing4 a molecular genetic )Opot)esis7 - @ioessaOs +CC8,+0, :2+-:2 ?otter R.1. - 7$ood restriction, ioni(ing radiation and naturalselection7 - 'ec). Ageing Dev. +C/0, 8, 2+-2<+ ?rainor J.R., D.R.Qigmore, A.)rOsostomou, R.*.DempseO,1.>es)adri, A.A.'urleO - 7'utation frePuencO in )uman



lOmp)ocOtes increases Fit) age7 - 'ec). Ageing Dev. +C/:,2<, /8-/ ?suc)ida '., ?.'iura, J.Aibara - 7*ipofuscin and lipofuscin-lie substances7 - )em. 3)Os. *ipids +C/<, ::, 2C<-820

?urpeenoa *., 1.$.Killa, X.'agri, A.'.Xuilfrida >tella -7)anges of mitoc)ondrial membrane proteins in ratcerebellunm during ageing7 - Neuroc)em. 1es. +C//, +8,/0C-/0

Undie A.>., 5.$riedman - 7Diet restriction prevents aging-induced de%cits in brain p)osp)oinositide metabolism7 -

R.Xerontol. +CC8, :/, @2-@<

Kan 5Fi 3.E., R.A.Eoestra - 7alculation of t)e 5 0 and

its con%dence interval F)en subtoxic stimulus is present7 -5cotoxical. 5nviron. >afetO +CC8, 20, 20-8 Kan!ateren R.1. - 79xidative stress and ageing in.elegans7 - @ioc)em. R. +CC8, 2C2, 0-/ Kan Xasen 3., N. van *erberge - 73otential and limitationsof cultivated %broblasts in t)e studO of senescence inanimals. A revieF on t)e murine sin %broblasts sOstem7 -Arc). Xerontol. Xeriatr. +C//, <, 8+-<: Kaug)an D.Q. - 75`ects of advancing age on perip)eral

nerve regeneration7 - R. omp. Neurol. +CC2, 828, 2+C-28< Kaux D.*. - 7?oFard an understanding of t)e molecularmec)anisms of p)Osiological cell deat)7 - 3roc. Natl. Acad.>ci. +CC8, C, </-</C Ka(iri E., $.>c)ac)ter, =.Uc)ida, *.Qei, Y.S)u, 1.5fros,D.o)en, [email protected] - 7*oss of telomeric DNA during aging ofnormal and trisomO 2+ )uman lOmp)ocOtes7 - Am.R. Eum.Xenet. +CC8, 02, +-< Ka(iri E., Q.DragoFsa, 1..Allsopp, ?.5.?)omas,[email protected], 3.'.*ansdorp - 75vidence for a mitotic cloc in)uman )ematopoietic stem cells4 loss of telomeric DNA Fit)age7 - 3roc. Natl. Acad. >ci. U>A +CC:, C+, C/0<-C/ Kelt)uis-te Qieri 5.R., E. van der @erg, X.>c)aafsma,E.$.Eendris, A.@rouFer - 75nergO restriction, a usefulintervention to retard )uman ageing6 1esults of a feasibilitOstudO7 - 5ur. R. lin. Nutr. +CC:, :/, +8/-+:/



Kenable '.5., X..@lobe, *.'.9beid - 7=denti%cation of adefect in t)e p)osp)olipase D; diacOl glOcerol pat)FaO incellular senescence7 - R. @iol. )em. +CC:, 2C, 2:-2:: Kilim K., A.R. $osang - 73roteoglOcan isolated from

dissociative extracts of di`erentlO aged )uman articularcartilage7 - @ioc)em. R. +CC:, 8:, //<-/C: Kincent >.*., A.3eters, R.?igges - 75`ects of aging on t)eneurons Fit)in area +< of r)esus moneO cerebral cortex7 -Anat. 1ec. +C/C, 228, 82C-8:+ Kincen(i $.$., ?.1.Einds - 7Decreased a pump A?3-aseactivitO associated Fit) increased densitO in )uman redblood cells7 - @lood ells +C//, +:, +8C-+0C Kitellaro-Succarello *., 1.Xarbelli, K.D.1ossi -7=mmunocOtoc)emical locali(ation of collagen tOpes =, === and

=K and %bronectin in t)e )uman dermis. 'odi%cation Fit)ageing7 - ell ?issue 1es. +CC2, 2/, 00-0++ Kitellaro-Succarello *., >.appelletti, K.Dal 3o((o 1ossi,'.>ari-Xorla - 7>tereological analOsis of collagen and elastic%bers in t)e normal )uman dermis7 - Anat. 1ec. +CC:, 28/,+08-+2 Klassara E., R.KalinsO, '.@roFnlee, .erami,>.Nis)imoto, A.erami - 7Advanced glOcosOlationendproducts on erOt)rocOte cell surface induce receptor-

mediated p)agocOtosis bO macrop)ages. A model forturnover of aging cells7 - R. 5xp. 'ed. +C/<, +, 08C-0:C Komel ?., D.3latt - 73)agocOtic activitO of t)ereticulo)istiocOte sOstem in rabbits after splenectomO andactivation Fit) in7 - 'ec). Ageing Dev. +C/+, +<, 2<-2<8 Kon Ea)n E.3. - 7?)e regulation of protein sOnt)esis in t)eaging cell7 - 5xp. Xerontol. +C<, 0, 828-88: Kon Sglinici - 7A mitoc)ondrial membrane )Opot)esis ofaging7 - R. t)eor. @iol. +C/<, +2<, +2<-+82 Kon Sglinici ?., U.?.@run - 7=ntracellular interactionsunder oxidative stress and aging4 a )Opot)esis7 - S.Xerontol.+CC8, 2, 2+0-22

Qad)Fa 1., >..Jaul, [.'itsui - 7ellular mortalitO toimmortali(ation4 mortalin7 - ell. >truct. $unct. +CC:, +C, +-+



Qang 5. - 7)aracteri(ation of t)e absence of a uniPueDNA-binding protein in senescent but not in t)eir OounggroFing and nongroFing counterparts provides t)e means tomar t)e %nal stage of t)e cellular aging process7 - 5xp.

Xerontol. +CC2, 2<, 08-0+< Qatson R.D., N.E.Eopins, R.Q.1oberts, R.A.>teit(,A.'.Qeiner - 7'olecular biologO of t)e gene7-?)e @enaminummings 3ublis)ing ompanO =nc., +C/< Qard R.'., R.*.>tevens, N.Jonis)i, [.Jurata, E.Uno,@.A.DiFan, ?.9)mori - 7Kimentin metaplasia in renal corticaltubules of preneoplastic, neoplastic, aging and regenerativelesions of rats and )umans7 - Am. R. 3at)ol. +CC2, +:+, C00-C: Qatanabe-$uunaga 1., .=.@rannan, N.=to), >.[one)ara,

N.X.opeland, N.A.Renins, >.Nagata - 7?)e cDNA structure,expression and c)romosomal assignement of t)e mouse fasantigen7 - R. =mmunol. +CC2, +:/, +2<:-+2<C Qatin D.'. - 7Eandboo of nutrition, )ealt) and ageing7 -NoOes 3ublications, 3ar 1idge, NeF RerseO +C/8 Qei [.E. - 7mt-DNA alteration as ageing-associatedmolecular events7 - 'utat. 1es. +CC2, 2<0, +:0-+00 Qess ?.R., *.Qess, A.'iller, 1.'.*indsaO, R.D.@aird - 7?)e invivo glOcation of diabetic tendon collagen studied bO neutron

di`raction7 - R. 'ol. @iol. +CC8, 28, +2C<-+88 Qest '.D. - 7?)e cellular and molecular biologO of sinaging7 - Arc). Dermatol. +CC:, +8, /<-C0 Qeindruc) 1., 1.*.Qalford, >.$ligiel, D.Xut)rie - 7?)erelation of aging in mice bO dietarO restriction4 longevitO,cancer, immunitO and lifetime energO intae7 - R. Nutr. +C/,++, :+-0: Q)ite $.A., .*.@unn - 71estriction en(Ome analOsis ofmitoc)ondrial DNA in aging )uman cell7 - 'ec). Ageing Dev.+C/0, 8, +08-+/ Q)ite *., R.1ingo, E.DoFse - 7A circadian cloc ofDrosop)ila4 e`ects of deuterium oxide and mutation at t)eperiod locus7 - )ronobiol. =nt. +CC2, C, 20-20C Qilie A.9.'., R.*amb, 3..Earris, 1.D.$inneO, D.1.Eiggs -7A truncated )uman c)romosome + associated Fit) alp)a-



t)alassaemia is stabili(ed bO addition of telomeric repeat"??AXXX#7 - Nature +CC, 8:, //-/<+ Qilson D.*. - 7?)e programmed t)eorO of aging7 in7?)eoretical aspects of aging7 ed.'.1ocstein, Academic

3ress, +C<:,p.++-28 Qilson K.*., 1.A.>mit), >.'a, 1.X.cutler - 7Xenome 0met)OldeoxOcOtidine decreases Fit) age7 - R.@iol. )em.+C/<, 22, CC:/-CC0+ Qilson D.$., 1..ardaman - 7Age-associated c)anges inneuromuscular transmission in rat7 - Am.R. 3)Osiol. +C/:,2:<, 2//-2C2 QinstanleO 5.J., K.Q.3entreat) - 7*ipofuscin accumulationand its prevention bO vitamin 5 in nervous tissue,Puantitative analOsis using snail buccal ganglia as a simple

model sistem7 - 'AD +C/0, 2C, 2C8-8< QisnieFsi E.'., X.[.Qen - 7*ipopigment in t)e agingbrain7 - Am. R. 'ed. Xenet. >uppl. +C//, 0, +/8-+C+ Qistrom ., Killeponteau @. - 7loning and expression of>AX4 a novel marer of cellular senescence7 - 5xp. ell 1es.+CC2, +CC, 800-82 Qitten '. - 7A return to time, cells, sOstems and aging4$urt)er t)oug)ts on Xompert(ian survival dOnamics - t)egeriatric Oears7 - 'ec). Ageing Dev. +C/0, 82, +:+-+<<

Qittenberger . - 75seuri de biologie teoretică7 - 5d.ştiin\800Bi%că şi enciclopedică, @ucureşti +C/+ Qol` >.3., S.[.Riang, R.K.Eunt - 73rotein glOcation andoxidative stress in diabetes mellitus and ageing7 - $ree1adical @iologO \ 'edicine +CC+, +, 88C-802 Qoo >.*., .A.9rlando, '.A.Xome(, .@.$ran, Q.E.Aeson- 7?ensile properties of t)e medial collateral ligament as afunction of age7 - R. 9rt)op. 1es. +C/, :, +88-+:+ QOllie A.E. - 7Apoptosis7 - @r. R. ancer +CC8, <, 20-2/ QOnne-5dFards K.. - 75volution t)roug) group selection7- @lacFell >cienti%c, +C/

Yiong S., N.>perelais, A.No`singer, .$enoglio-3reiser -7)anges in calcium c)annels current densities in rat colonicsmoot) muscle cells during development and aging7 - Am. R.3)Osiol. +CC8, 20, +<-20



[aari A. - 7'obilitO of )uman red blood cells of di`erent

age groups in an electric %eld7 - @lood +CC, 88, +0C-+8 [acovlev A.[., A.D.?sodiov, *.@ass - 7A stoc)astic model of

)ormesis7 - 'at). @iosci. +CC8, ++, +C<-2+C [amada E., >. ?aima, ?. Nis)iaFa - 7?ranilast in)ibitscollagen sOnt)esis in normal, scleroderma and eloid%broblasts at a late passage culture but not at an earlOpassage culture7 - R. Dermatol. >ci. +CC0, C, :0- :< [amagis)i E., ?.Junisada, ?.?aada - 7Ampli%cation ofextrac)rosomal small circular DNA-s in murine model ofaccelerate senescence. A brief note7 - 'ec). Ageing Dev.+C/0, 2C, ++-+8 [amauc)i '., D.?.QoodleO, X.*.'ec)anic - 7Aging and

cross-lining of collagen7 - @ioc)em. @iop)Os. 1es. ommun.+C//, +02, /C/-C8 [ang X., 5.Qang - 7?erminin "?p 8;#, a novel cellsenescence-related protein, is present in t)e aging )uman)ippocampus7 - @rain 1es. +CC:, ::, +//-+C [ang >.[., @.3.[u - 7Age-related membrane alterations4modulation bO dietarO restriction7 in 7Eandboo of nutrition int)e aged 7 ed.1.1.Qatson, 1 3ress @oca 1aton, Ann Arbor,*ondon, ?oOo +CC:,++8-+8+

[in D.S. - 7*ipofuscin-lie !uorop)ores can result fromreaction betFeen oxidi(ed ascorbic acid and glutamine7 -'ec). Ageing Dev. +CC2, 2, 80-:0 [oel 1.A. - 7Aluminium produces age-related be)avioraltoxicitO in t)e rabbit7 - Neurotoxicol. ?eratol. +C/C, ++, 28<-2:2 [oota ?., ?.=s)i)ara, E.JaFano, '.?oa)as)i, [.$uinaga,$.Uc)ino - 7AmOloid en)ancing factor "A5$# in t)e agingmouse7 - Qirc)oFs Arc). A. 3at)ol. Anat. Eistopat)ol. +C/C,:+:, 0++-0+: [u @.3., 5.R.'asoro, =.'urata, E.A.@ertrand, $.?.*Ond - 7*ifespan studO of >3$ $isc)er 8:: male rats fed ad libitum orrestricted diets4 longevitO, groFt), lean bodO mass anddiseases7 - R. Xerontol. +C/2, 8<, +8-+:+ [u @.3., Qong X., E..*ee, E.@ertrand, 5.R.'asoro - 7Agec)ange in )epatic metabolic c)aracteristics and t)eir

structurile vii sub presiunea timpului de dan eremia.doc

Documents