Revistă dedicată medicilor și farmaciștilor

ISS

N 2

068-

6544

Anul 8 | Nr. 2 | 2015

Știr

iG

edeo

n R

icht

er

3

Anul 8 | Nr. 2 | 2015

ISSN 2068-6544

3 Cuvânt înainte

4 Noutăți Gedeon Richter

6 Studiu pilot cu ezetimib versus atorvastatină pentru îmbunătățirea funcției endoteliale microvasculare periferice la pacienții stabili cu diabet zaharat de tip 2

15 Utilitatea miorelaxantelor în afecțiunile reumatice

18 Utilitatea clinică a ulipristal acetatului în tratamentul fibromului uterin: dovezi actuale

26 Prin fotografie, Prof. Dr. Mircea Cinteză prelungește clipele frumoase

cuvâ

nt în

aint

e

Dragi colegi,

Ne bucurăm să vă reîntâlnim cu prilejul acestei noi apariții a revistei Richterapia!

Dacă în anul 2012, ca rod al investiției continue făcute de com-pania noastră în cercetare-dezvoltare, vă anunțam începerea procedurilor de înregistrare a unui medicament original antipsi-hotic, astăzi suntem onorați să împărtășim cu dumneavoastră o știre foarte importantă: FDA (US Food and Drug Administrati-on) a aprobat intrarea pe piața farmaceutică americană a acestui nou medicament, numit Vraylar®, dezvoltat de Gedeon Richter. Medicamentul are ca substanță activă cariprazina și este destinat tratamentului tulburării bipolare și al schizofreniei. Satisfacția este cu atât mai mare cu cât Gedeon Richter este singura com-panie farmaceutică din regiune, care în ultimele decenii a reușit performanța să dezvolte o moleculă nouă, originală, care să fie aprobată de autoritățile din SUA.

O altă știre importantă vine dintr-un domeniu în care com-pania noastră a investit de asemenea foarte mult, ginecologia: Comisia Europeană a aprobat utilizarea intermitentă a tabletei Esmya® 5 mg în tratamentul de lungă durată a fibromului ute-rin. Veți putea afla mai multe informații despre substanța care stă la baza acestui produs în articolul „Utilitatea clinică a ulipris-tal acetatului în tratamentul fibromului uterin: dovezi actuale”.

Vă dorim ca anul nou să vă aducă sănătate, bucurii și împliniri. La mulți ani!

Farm. Dr. Kelemen László

Director Marketing-Vânzări Gedeon Richter România

Gedeon Richter România S.A.540306 Târgu Mureșstr. Cuza Vodă, nr. 99–105Tel.: 0265-268.297Fax: 0265-226.832Email: marketing@gedeon-richter.ro

Colectivul de redacțieDr. Finta HajnalFarm. Dr. Kelemen LászlóDr. Anca NegreanuDr. Nyulas KingaDr. Sárkány ZoltánFarm. Zayzon A. Zsuzsanna

Mesaje de siguranță și informații medicaleEmail: pharmacovigilance@gedeon-richter.roTel./Fax: +40-265-257.011

Editat deFarmaMedia

© Gedeon Richter România S.A.

Richterapia se distribuie gratuit și se adresează medicilor și farmaciștilor. Editorul își rezervă dreptul de a determina categoriile de cititori care primesc revista gratuit. Nicio parte a revistei nu poate fi reprodusă sau transmisă în nicio formă fără acordul scris al firmei Gedeon Richter România S.A.

4

Noutăți Gedeon Richter

Ged

eon

Ric

hter

Noul medicament al companiei Gedeon Richter, VRAYLAR® (cariprazină), aprobat de FDAÎn data de 17 septembrie 2015 Allergan plc și Gedeon Richter Plc au anunțat că autoritatea Food and Drug Administration (FDA) din SUA a aprobat utilizarea medicamentului VRAYLAR® (cariprazină), un antipsihotic atipic, pentru tratamentul acut al episoadelor maniace sau mixte asociate cu tulburarea bipolară tip I și pentru tratamentul schizofreniei la adulți.

„Suntem bucuroși pentru faptul că VRAYLAR® a primit apro-barea FDA, acesta reprezentând o nouă opțiune terapeutică importantă pentru adulții care suferă de tulburare bipolară tip I și schizofrenie, pentru a veni în întâmpinarea unei ne-voi medicale nesatisfăcute în ceea ce privește persoanele care suferă de aceste afecțiuni complexe” a spus David Nicholson, Vicepreședintele Executiv și Președinte al Unității Globa-le de Cercetare-Dezvoltare al companiei Allergan. „Această aprobare consolidează angajamentul nostru profund pentru comunitatea de sănătate mintală, în timp ce continuăm să ne dezvoltăm portofoliul robust SNC.”

Tulburarea bipolară tip I și schizofrenia sunt tulburări cronice și dizabilitante ale sănătății mintale. Tulburarea bipolară tip I, cunoscută și sub numele de boala mania-co-depresivă, este o tulburare a creierului caracterizată de fluctuații ale dispoziției afective, a energiei, a nivelelor de activitate și a abilității de a efectua activitățile zilnice. Schi-zofrenia este caracterizată de iluzii, halucinații, vorbire și comportament dezorganizat, și alte simptome care cauzează disfuncții sociale sau ocupaționale.

„Tulburarea bipolară tip I și schizofrenia sunt afecțiuni seri-oase, cronice și tratabile. Simptomele și răspunsul la tratament variază de la pacient la pacient, făcând dificil managementul acestor afecțiuni” a spus Dr. Gary Sachs, Director Fondator al Programului Clinic de Cercetare al Tulburării Bipolare în cadrul Massachusetts General Hospital, conferențiar în psihiatrie la Harvard Medical School.

Aprobarea VRAYLAR® de către FDA se bazează pe rezultatele a trei studii controlate de câte 3 săptămâni, efectuate pe adulți cu episoade maniace sau mixte de tul-burare bipolară tip I și trei studii controlate placebo de câte 6 săptămâni efectuate pe adulți cu schizofrenie. În aceste studii clinice care au inclus peste 2700 de adulți, VRAYLAR® a demonstrat îmbunătățirea stării pacienților comparativ cu placebo, măsurată prin scorul total obținut pe Young Mania Rating Scale (Scala Young pentru eva-luarea maniei, YMRS) în cazul pacienților cu manie bi-polară și pe Positive and Negative Syndrome Scale (Sca-la sindroamelor pozitive și negative, PANSS) în cazul pacienților cu schizofrenie. De asemenea, VRAYLAR® și-a

5

Ged

eon

Ric

hter

demonstrat eficacitatea în urma măsurătorilor efectuate cu scala Clinical Global Impressions-Severity (CGI-S), atingând obiectivele secundare de eficacitate în cazul am-belor condiții.

„Această aprobare este o performanță notabilă a plat-formei de descoperire a companiei Gedeon Richter” a spus Erik Bogsch, Directorul General al Gedeon Richter Plc. „În ciuda varietății de tratamente disponibile pentru pacienții cu tulburare bipolară tip I și schizofrenie, există nevoi nesati-sfăcute și suntem mândrii de faptul că putem oferi o opțiune în plus pentru a ajuta pacienții să-și amelioreze simptomele.”

Sursă: comunicatul de presă al Gedeon Richter Plc din 17 septembrie 2015

Richter a făcut recent un anunț revoluționar legat de cariprazină. Cum modifică acest anunț perspectivele companiei pe termen lung?

Anunțul este important, confirmând efortul investit și munca noastră din ultimii ani. Acesta consolidează portofoliul de cercetare originală Richter, iar rolul ariei terapeutice al sistemului nervos central va continua să crească.

Care este obiectivul următor? Europa? Când?

Studiul clinic de fază III care a studiat eficiența și siguranța cariprazinei în prevenirea recurenței simpto-melor la pacienții cu schizofrenie s-a închis cu rezultate pozitive la începutul acestui an. Acest lucru va face po-sibilă aplicarea pentru înregistrare în Europa în primul trimestru al anului viitor. Și în această regiune ne gândim la o soluție similară celei din Statele Unite, adică pla-nificăm să vindem produsul împreună cu unul sau mai mulți parteneri. Ingredientul activ ar fi produs în Un-

garia, iar Richter ar primi un onorariu regulat. Desigur, Richter ar fi distribuitorul exclusiv în regiune.

Cunoașteți alte exemple unde o companie de mărime medie cum este Richter a cucerit Statele Unite cu un produs propriu?

Suntem primii din Ungaria și nu îmi vine în minte ni-ciun alt exemplu din regiune, unde produsul unei com-panii ca a noastră să fi fost aprobat de FDA. În ceea ce privește Europa, există câteva companii din Germania și Spania care au reușit acest lucru.

Cincisprezece ani de muncă au intrat în acest produs. Credeți că merită să investiți atâta timp și bani în dez-voltarea unui medicament? Ori s-a schimbat modelul tradițional al industriei farmaceutice?

Cred că o companie cum este Richter poate să facă afa-ceri la nivel internațional doar dacă are o activitate de cercetare proprie. Această cercetare trebuie dusă la un anumit nivel, studii clinice de fază II, după care, având în vedere riscul crescut implicat în dezvoltare și rata înal-tă de eșec, este o idee bună să împărțim costurile cu un partener. Este foarte clar cât timp și câți bani sunt nece-sari pentru a dezvolta și pentru a vinde un medicament, iar munca grea începe după aceea, când trebuie să ajungi la un acord privind compensarea cu fiecare țară în parte. Adică este foarte greu să recuperezi costurile dezvoltării, acest lucru fiind de așteptat doar pe termen lung, având în vedere timpul îndelungat necesar dezvoltării.

Sursă: www.portfolio.hu

VRAYLAR® (cariprazină)

VRAYLAR® este un antipsihotic atipic, cu administrare orală o dată pe zi, aprobat pentru tratamentul acut al pacienților adulți cu episoade maniace sau mixte asoci-ate cu tulburarea bipolară tip I, cu o doză recomandată de 3–6 mg/zi și pentru tratamentul schizofreniei la adulți, cu o doză recomandată de 1,5–6 mg/zi. Siguranța și eficacitatea VRAYLAR® au fost studiate în cadrul unor studii clinice efectuate pe peste 2700 de pacienți cu aceste afecțiuni. VRAYLAR® a fost descoperit și dezvol-tat în colaborare de Gedeon Richter Plc și este licențiat companiei Actavis, în prezent Allergan, în SUA și Ca-nada. Cariprazina este de asemenea investigată pentru tratamentul depresiei bipolare și ca tratament adjuvant pentru tulburarea depresivă majoră la adulți.

VRAYLAR® este marcă înregistrată a partenerului Gedeon Richter în SUA și Canada.

Erik BogschCEO Gedeon Richter

6

med

ical

Studiu pilot cu ezetimib versus atorvastatină pentru îmbunătățirea funcției endoteliale microvasculare periferice la pacienții stabili cu diabet zaharat de tip 2

ContextDiabetul zaharat tip 2 (DZ) este o condiție clinică cu risc crescut de boli cardiovasculare.1 Strategiile de tratament care pot avea efecte favorabile asupra funcției cardiovascu-lare sunt considerate a avea o valoare clinică benefică în plus în DZ. Disfuncția endoteliului vascular este un predictor semnificativ și independent pentru evenimentele cardiovas-culare viitoare2, și prezența DZ și a valorilor crescute ale lipoproteinelor cu densitate joasă (LDL colesterol) sunt re-cunoscute ca și condiții patologice importante, care conduc la disfuncție endotelială în practica clinică.3 La pacienții cu disfuncție endotelială s-a observat că o îmbunătățire a funcției endoteliale cu tratamente medicale optime, a îmbunătățit cu succes prognosticul cardiovascular al pacienților cu boală arterială coronariană;4 cu toate acestea, strategia terapeutică eficientă pentru ameliorarea disfuncției endoteliale este încă incertă în DZ.3,5 Atenție sporită a fost concentrată pe investigarea și dezvoltarea de strategii prac-tice pentru îmbunătățirea clinică a funcției endoteliului vascular.3 Tonometria arterială periferică a hiperemiei reac-tive (RH-PAT) este o examinare fiziologică simplă, ușoară, non-invazivă și reproductibilă pentru testarea funcției en-doteliale microvasculare periferice la nivelul degetului.6,7 Am raportat anterior utilitatea clinică și semnificația testării RH-PAT în ceea ce privește valoarea prognostică,8,9 precum și efectele intervenționale la pacienții cu factori de risc pen-tru bolile cardiovasculare.10,11

Terapia de reducere a LDL este o strategie promițătoare și eficientă pentru prevenirea evenimentelor aterotromboti-ce la pacienții cu risc crescut și s-a dovedit la fel de eficace și în DZ.12 Există două strategii de reducere a LDL în prac-

tica clinică1: (1) inhibarea sintezei de colesterol endogen în ficat, cu statine; și (2) inhibarea absorbției colesterolului în intestin prin blocarea Niemann Pick C1-Like 1 (NPC1L1) folosind ezetimib.2 Statinele sunt în general mai potente în scăderea LDL decât ezetimib, dar diferența clinică dintre acestea asupra funcției cardiovasculare nu a fost suficient cercetată în DZ.

Beneficiile statinelor pentru pacienții cu DZ au fost stabilite în studii clinice de mare amploare.3 Cu toate acestea, există o preocupare recentă conform căreia sta-tinele ar putea avea un efect advers asupra metabolismu-lui glucozei [4]. Astfel, reevaluarea beneficiilor sistemice complete ale terapiei de scădere a LDL în DZ necesită o analiză atentă și are importanță clinică.1 Ezetimib s-a dovedit că reduce LDL2 și ameliorează dislipidemia post-prandială,5 fără a afecta în mod advers metabolismul glu-cozei.1,6,7 Acest lucru sugerează potențiala sa utilitate pen-tru îmbunătățirea funcției cardiovasculare și în condiții patologice în DZ.8,9

Am emis ipoteza că monoterapia cu ezetimib, compa-rativ cu monoterapia cu atorvastatină, ca terapie de scădere a LDL ar putea îmbunătăți în mod semnificativ disfuncția endotelială microvasculară la pacienții cu DZ. Pentru a testa această ipoteză, am înrolat prospectiv pacienți stabili cu DZ tip 2 și valori ale LDL ușor crescute. Participanții au fost randomizați pe terapie cu ezetimib sau cu atorvas-tatină în monoterapie și au fost studiați timp de 6 luni referitor la efectele tratamentelor asupra funcției endo-teliale microvasculare periferice evaluată prin examinare RH-PAT.

Metode

Populația studiată și protocolul studiului

Studiul clinic efectuat a fost unicentric, prospectiv, deschis, randomizat, cu două brațe pentru a investiga diferențele în-tre grupuri și în interiorul acestora, între cele două strategii de scădere a LDL asupra funcției endoteliale microvascu-

Articol original

A pilot study of ezetimibe vs. atorvastatin for improving peripheral microvascular endothelial function in stable patients with type 2 diabetes mellitusSeigo Sugiyama, Hideaki Jinnouchi, Kunio Hieshima, Noboru Kurinami, Tomoko Suzuki, Fumio Miyamoto, Keizo Kajiwara, Kunihiko Matsui, Tomio JinnouchiLipids in Health and Disease 2015, 14:37

7

med

ical

lare periferice la pacienții stabili cu DZ tip 2. Am recrutat în primul rând pacienți netratați anterior cu medicamente hipolipemiante, cu DZ tip 2 și LDL ușor crescute (LDL >120 mg/dl), prin ambulatoriul Spitalului Jinnouchi în Japonia. Am exclus pacienții cu afecțiuni instabile, boli coronariene, accident vascular cerebral, cancer, inflamații active, boli autoimune, boli pulmonare, boli hepatice se-vere și insuficiență renală în stadiu terminal. Pacienții au fost alocați în mod aleatoriu, prin utilizarea randomizării cu blocuri permutate de câte șase, fie în grupul cu ezetimib (10 mg/zi) ca și terapie de inhibare a absorbției colestero-lului, fie în grupul cu atorvastatină (5 mg/zi) ca terapie de inhibare a sintezei colesterolului, timp de 6 luni. Am măsu-rat în mod repetat concentrațiile lipidelor serice și funcția endotelială microvasculară periferică înainte și după fiecare terapie în ambulatoriul clinic la Spitalului Jinnouchi. Pe durata studiului nu am modificat medicația antidiabetică.

Acest studiu a fost realizat în conformitate cu principiile cuprinse în Declarația de la Helsinki. Protocolul studiului a fost aprobat de către Comitetul de Examinare Etică Uma-nă al Spitalului Jinnouchi. Consimțământul semnat a fost obținut de la fiecare participant.

Evaluarea funcției endoteliale microvasculare periferice

Principiile și modalitățile de examinare RH-PAT au fost descrise anterior.10,11 Pe scurt, am evaluat volumetric funcția endotelială microvasculară periferică la nivelul vâr-fului degetului prin RH-PAT utilizând dispozitivul Endo-PAT2000 (Itamar Medical, Israel). Măsurătorile au fost efectuate când pacienții erau stabili și în condiții de repaus alimentar, în primele ore ale dimineții, înainte de a-și lua medicația. Pacienții au fost examinați pe un pat în decubit dorsal, după cel puțin 10 minute de repaus, într-un mediu cu temperatură și lumină controlate. Un tensiometru a fost plasat pe partea superioară a brațului studiat, în timp ce brațul controlateral a servit drept control. Sondele PAT au fost plasate pe un deget de la fiecare mână. După o perioadă de repaus, a fost măsurată amplitudinea inițială a volumului pulsului pentru fiecare deget timp de 5 minute. Manșeta a fost umflată la 60 mmHg peste tensiunea arterială sistolică sau la 200 mmHg timp de 5 minute înainte de a fi dezum-flată pentru a induce hiperemia reactivă. După dezumflarea manșetei, s-au făcut înregistrări PAT timp de 10 minute și datele RH-PAT au fost analizate în mod automat în timp real, folosind un software pentru calculator (software En-do-PAT2000, versiunea 3.0.4). Indicele RH-PAT (RHI) reflectă gradul de hiperemie reactivă și s-a calculat ca rapor-tul dintre amplitudinea medie a semnalului PAT timp de 1 minut pornind de la 1,5 minute după deflația manșetei (braț de control, A; braț ocluzionat, C), împărțit la ampli-tudinea medie a semnalului PAT în cele 2,5 min înainte de inflația manșetei (de referință: braț de control, B; braț ocluzionat, D) conform ecuației (C/D)/(A/B).10 Am cal-culat transformarea naturală logaritmică (LN) a valorilor

RHI, adică LnRHI.12 Am reușit minimizarea variabilității intra- și inter-observator deoarece măsurătorile RH-PAT au fost analizate cu un algoritm computerizat și automatizat într-un mod independent de operator.13 Studiile anterioare au demonstrat că tehnologia RH-PAT are o reproductibili-tate excelentă.13,14

Analize de sânge

Probele de sânge à jeun au fost colectate din vena antecu-bitală dimineața, anterior administrării terapiilor și după 6 luni de tratament cu ezetimib sau atorvastatină. Analizele de sânge au fost efectuate la laboratorul spitalului, determi-nându-se glicemia, hemoglobina A1c (HbA1c), colesterolul și trigliceridele. Latosterolul, campesterolul și acizii grași li-beri non-esterificați (NEFA) din sânge au fost determinați de SRL Corp., Tokyo, Japonia. Colesterolul seric total, tri-gliceridele și NEFA au fost măsurate prin metode enzima-tice, iar lipoproteinele cu densitate mare (HDL) și LDL au fost măsurate prin metode directe utilizând reactivi comer-ciali (Sekisui Medical Co. Ltd., Tokyo). Glucoza plasmatică à jeun (FPG) a fost determinată prin metoda hexochinazei și HbA1c a fost măsurată prin testul imunologic latex aglu-tinare. Campestrolul și latosterolul au fost determinate prin cromatografie în fază gazoasă.

Analiză statistică

Pe baza examinării preliminare efectuate în spitalul nostru, analiza de putere a indicat drept necesară înrolarea a 30 de pacienți pentru a detecta o diferență medie procentuală a LnRHI de 20 ± 12% în grupul cu ezetimib și de 10 ± 6% în grupul cu atorvastatină, cu o putere de 80% și un alfa bidirecțional de 0.05. Rezultatele variabilelor continue normal distribuite (determinate prin testul Shapiro-Wilk) sunt exprimate ca medie (deviație standard), iar cele ale variabilelor continue cu distribuții asimetrice sunt expri-mate ca valori mediane (interval intercuartil). Diferențele între caracteristicile inițiale ale celor două grupuri au fost analizate după caz, folosind testul Student t, testul Mann-Whitney U sau testul exact Fisher pentru date categoria-le. Fie testul Student t pentru perechi, fie testul Wilcoxon au fost utilizate pentru a analiza efectul fiecărui tratament în analiza intra-grup. Modificările procentuale ale LnRHI între grupul cu ezetimib și grupul cu atorvastatină au fost evaluate în continuare prin analiza varianței (ANOVA), cu ajustarea pentru vârstă, sex și indicele de masă corporală (IMC). Analiza de regresie logistică a fost utilizată pentru a evalua asocierea dintre o îmbunătățire a funcției endote-liale (creșterea LnRHI> 40%, cea mai înaltă terțilă) și vari-abilele clinice inițiale, inclusiv vârsta, sexul, IMC, HbA1c, GJ, parametrii lipidici, medicamente și alocarea terapiei de scădere a LDL (ezetimib sau atorvastatină). Asocierile între grupuri și toți ceilalți parametri au fost analizate prima dată prin analiza univariată de regresie logistică, urmată de anali-za multivariată de regresie logistică, folosind modelul de in-

8

med

ical

cluziune forțată și s-a calculat indicele de potrivire Hosmer-Lemeshow. Pentru a determina relația dintre modificările diferiților parametri clinici și modificările procentuale ale LnRHI, au fost analizate corelații între variabile de interes, folosind coeficientul de corelație Pearson. Valoarea p <0,05 a fost considerată semnificativă statistic. Analizele statistice au fost efectuate cu ajutorul Statistical Package for Social Sciences, versiunea 19 (SPSS Inc., IBM, Tokyo, Japonia) și SAS, versiunea 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, Statele Unite ale Americii).

Rezultate

Caracteristici clinice inițiale

Studiul a cuprins 33 de pacienți japonezi stabili cu DZ tip 2 și LDL ușor crescut (LDL: 142 ± 21,7 mg/dl). Caracteris-ticile clinice inițiale ale pacienților și fiecare grup sunt pre-zentate în Tabelul 1. Caracteristicile inițiale ale pacienților din grupul cu ezetimib au fost similare cu cele ale grupului cu atorvastatină. Nivelul inițial al IMC, HbA1c, GJ, co-lesterol total, LDL, HDL, trigliceride și NEFA nu au fost semnificativ diferite între grupuri. Nu a fost nicio diferență semnificativă a funcției endoteliale microvasculare perife-rice evaluată prin valorea LnRHI la examinarea RH-PAT între grupuri la momentul inițial (Tabelul 2).

Modificări ale HbA1c, GJ și a parametrilor lipidici din sânge

Toți pacienții au prezentat modificări nesemnificative ale HbA1c (7,1 ± 0,9% la 7,1 ± 0,9%, p = 0,98) și GJ (133,7

± 21.2 la 136.4 ± 26,4 mg/dl, p = 0,47). Modificările in-tragrup ale HbA1c și GJ nu au fost statistic semnificative în ambele grupuri în timpul terapiei. Așa cum se arată în Tabelul 2, colesterolul total și LDL au scăzut semnifica-tiv în ambele grupuri, dar scăderea colesterolului total și a LDL au fost semnificativ mai mari în grupul cu atorvas-tatină comparativ cu grupul cu ezetimib (colesterol total: –22,8 ± 6,1% vs. –17,1 ± 9.3 %, p <0,05; LDL: –34,5 ± 7,8% vs. –21,9 ± 9,6%, p <0,01). NEFA scăzut semnificativ în grupul cu ezetimib, dar nu și în grupul cu atorvastatină (Tabelul 2). Scăderea procentuală a NEFA fost semnificativ mai mare în grupul cu ezetimib comparativ cu grupul cu atorvastatină (–19,9 ± 27,4% vs. 11,3 ± 44,1%, p <0,05; Tabelul 2 și Figura 1). Campesterol, ca marker al absorbției colesterolului, a scăzut semnificativ în grupul cu ezetimib, dar nu și în grupul cu atorvastatină. Latosterol, ca marker al sintezei colesterolului, a scăzut semnificativ în grupul cu atorvastatină și a crescut în grupul cu ezetimib. Raportul latosterol/campesterol, ca indicator global al echilibrului sintezei și absorbției colesterolului, a prezentat o creștere semnificativă în grupul cu ezetimib și o scădere semnifica-tivă în grupul cu atorvastatină. Modificarea procentuală a raportului latosterol/campesterol a fost semnificativ diferită între cele două grupuri (grup cu ezetimib: 239,3 ± 38,5%, grup cu atorvastatină: –39,2 ± 38,5%, p <0,001; Tabelul 2 și Figura 2).

Modificări ale funcției endoteliale microvasculare periferice evaluate prin LnRHI

Pe parcursul tratamentelor timp de 6 luni, funcția endote-lială microvasculară evaluată prin LnRHI s-a îmbunătățit semnificativ după terapia de reducere a LDL la toți pacienții

Tabelul 1. Caracteristici clinice inițiale

Ezetimib (n = 17) Atorvastatină (n = 16) Valoarea p

Vârsta (ani) 64,2 ± 9,8 65,0 ± 8,0 0,81

Sex, sex masculin (%) 7 (41,2%) 8 (50,0%) 0,73Indicele de masă corporală (kg/m2) 22,5 ± 2,4 23,3 ± 3,5 0,45Hipertensiune (%) 9 (56,3%) 9 (52,9%) 1,00Fumatul curent (%) 4 (23,5%) 4 (25,0%) 1,00Hemoglobina A1c (%) 7,3 ± 1,1 6,9 ± 0,6 0,18Glicemiei à jeun (mg/dl) 135,8 ± 21,5 131,4 ± 21,4 0,57Durata diabetului (ani) 13,6 ± 8,1 11,9 ± 9,3 0,58Colesterolul total (mg/dl) 237,5 ± 25,8 226,6 ± 29,5 0,27LDL colesterolul (ng/ml) 148,8 ± 22,1 135,6 ± 19,7 0,08HDL colesterolul (mg/dl) 57,0 ± 11,3 54,9 ± 19,0 0,71Trigliceride (mg/dl) 112,0 (100,0–192,5) 134,5 (76,3–229,3) 0,83Medicamente anti-diabetice – – –

Sulfonilureice (%) 2 (11,8%) 5 (31,5%) 0,23Metformin (%) 5 (29,4%) 4 (25,0%) 1,00Inhibitor de alfa-glucozidază (%) 5 (29,4%) 6 (37,5%) 0,72Tiazolidindione (%) 1 (5,9%) 2 (12,5%) 0,60Glinide (%) 0 (0%) 1 (6,3%) 0,49Inhibitor DPP-4 (%) 1 (5,9%) 2 (12,5%) 0,60Insulină (%) 8 (47,1%) 3 (18,8%) 0,14

Orice medicamente anti-diabetice (%) 14 (82,3%) 14 (87,5%) 0,53

LnRHI 0,471 ± 0,157 0,552 ± 0,084 0,076

LDL: lipoproteine cu densitate joasă, HDL: lipoproteine cu densitate mare, DPP-4: dipeptidil peptidază-4, LnRHI: valoare naturală transformată logaritmic a indexului de tonometrie periferică a hiperemiei reactivă.

9

med

ical

(LnRHI: de la 0,510 ± 0,131 la 0,630 ± 0,198, p = 0.01). Monoterapia cu ezetimib, dar nu și monoterapia cu atorvas-tatină, a prezentat o îmbunătățire semnificativă intragrup a funcției microvasculare endoteliale periferice evaluate prin LnRHI (grupul cu ezetimib: de la 0,471 ± 0,157 la 0,678 ± 0,187, p <0,01; grupul cu atorvastatină: de la 0,552 ± 0,084 la 0,558 ± 0,202, p = 0,64; Tabelul 2). Referitor la comparațiile între grupuri, modificările procentuale ale LnRHI au fost semnificativ mai mari în grupul cu ezetimib comparativ cu grupul cu atorvastatină (p = 0,028; Tabelul 2 și Figura 3). După utilizarea ANOVA cu ajustare pentru

vârstă, sex și IMC, modificările procentuale ale LnRHI au fost semnificativ mai mari în grupul cu ezetimib compara-tiv cu grupul cu atorvastatină (ANOVA, p = 0,041).

Analiza univariată de regresie logistică pentru diverși factori clinici a demonstrat că numai terapia cu ezetimib s-a corelat semnificativ cu îmbunătățirea funcției microvascula-re endoteliale periferice definită drept cea mai înaltă terțilă a modificărilor procentuale a LnRHI (Tabelul 3, odds ra-tio: 4,88, intervalul de confidență 95%: 1,01–23,57, p =

Tabelul 2. Modificări ale parametrilor pentru diabet, lipidici și LnRHI

Ezetimib (n = 17) Valoarea p Atorvastatină (n = 16) Valoarea p

Inițial 6 luni Inițial 6 luni

Hemoglobina A1c (%) 7,3 ± 1,1 7,5 ± 0,8 0,307 6,9 ± 0,6 6,7 ± 0,7 0,062

Modificare (%) 3,9 ± 13,3 −0,3 ± 2,1Glicemiei à jeun (mg/dl) 135,8 ± 21,5 135,8 ± 27,9 0,581 131,4 ± 21,4 133,9 ± 25,5 0,651Modificare (%) 2,6 ± 15,3 2,8 ± 7,8Colesterolul total (mg/dl) 237,5 ± 25,8 195,7 ± 21,6 <0,001 226,6 ± 29,5 174,4 ± 22,2 <0,001Modificare (%) −17,1 ± 9,3‡ −22,8 ± 6,1‡LDL colesterol (mg/dl) 148,8 ± 22,1 115,5 ± 17,9 <0,001 135,6 ± 19,7 88,9 ± 17,5 <0,001Modificare (%) −21,9 ± 9,6* −34,5 ± 7,8*HDL colesterolul (mg/dl) 57,0 ± 11,3 54,9 ± 12,6 0,31 54,9 ± 19,0 58,0 ± 18,5 0,035Modificare (%) −3,4 ± 12,1‡ 6,5 ± 10,5‡Trigliceride (mg/dl) 112,0

(100,0–192,5)94,0 (80,0–171,0)

0,18 134,5 (76,3–229,3)

105 (67,0–188,3)

0,12

Modificare (%) −8,9 ± 28,1 −7,0 ± 45,0NEFA (mg/dl) 561,1 ± 236,8 429,7 ± 195,9 0,009 538,8 ± 319,5 520,2 ± 227,3 0,746Modificare (%) −19,9 ± 27,4‡ 11,3 ± 44,1‡Latosterol (pg/ml) 3,30 ± 1,45 4,60 ± 1,96 0,004 3,44 ± 1,52 1,57 ± 0,61 <0,001Modificare (%) 51,2 ± 52,2* −42,0 ± 49,7*Campesterol (pg/ml) 6,14 ± 2,74 2,69 ± 0,72 <0,001 6,56 ± 1,53 6,21 ± 1,86 0,217Modificare (%) −51,0 ± 17,7* −6,5 ± 23,3*Latosterol/campesterol 0,457

(0,337–1,006)1,428 (1,189–2,303)

<0,001 0,593 (0,282–0,678)

0,276 (0,205–0,311)

0,002

Modificare (%) 239,3 ± 38,5* −39,2 ± 38,5*LnRHI 0,471 ± 0,157 0,678 ± 0,187 0,007 0,552 ± 0,084 0,558 ± 0,202 0,645

Modificare (%) 63,3 ± 89,2‡ 7,4 ± 41,2‡

LDL: lipoproteine cu densitate joasă, HDL: lipoproteine cu densitate mare, NEFA: acizi grași non-esterificați, LnRHI: valoare naturală transformată logaritmic a indexului de tonometrie periferică a hiperemiei reactivă. * p <0,001, ‡ p <0,05; ezetimib vs. atorvastatinăperiferică a hiperemiei reactivă.

Fig. 1. Modificări procentuale ale NEFA sub terapiile cu atorvastatină și ezetimib. Modificări procentuale ale NEFA = (post-NEFA – pre-NEFA) × 100/pre-NEFA. Graficele cu bare reprezintă date ale mediei și eroarea standard a mediei. Grupul cu atorvastatină (n = 16) și grupul cu ezetimib (n = 17). NEFA: acizi grași liberi non-esterificați.

Fig. 2. Modificări procentuale latosterol/campesterol sub terapiile cu atorvastatină și ezetimib. Modificări procentuale ale latosterol/campesterol = (post-latosterol/campesterol – pre-latosterol/campesterol) × 100/pre-latosterol/campes-terol. Graficele cu bare reprezintă date ale mediei și eroarea standard a mediei. Grupul cu atorvastatină (n = 16) și grupul cu ezetimib (n = 17).

10

med

ical

0,049). Analiza multivariată de regresie logistică cu inclu-dere forțată a vârstei, sexului și alocării terapiei de reducere a nivelului de colesterol a arătat că terapia cu ezetimib s-a corelat semnificativ cu îmbunătățiri ale funcției endoteliale (Tabelul 3, odds ratio: 6,42, interval de confidență 95%: 1,13–36,47, p = 0,036). Statistica Hosmer-Lemeshow a fost adecvată (p = 0,53).

Corelația dintre modificările procentuale ale LnRHI și diverșii parametri lipidici

Pentru a determina factorii asociați între îmbunătățirea funcției endoteliale microvasculare indusă de terapia de scădere a LDL și modificările procentuale ale parametrilor lipidici, am investigat coeficientul de corelație între modi-ficările procentuale ale LnRHI și modificările procentuale

ale variabilelor lipidelor plasmatice în timpul tratamentu-lui. Așa cum se arată în Tabelul 4, modificările procentu-ale ale LnRHI nu s-au corelat semnificativ cu modificările procentuale ale colesterolului total, LDL, HDL și ale tri-gliceridelor. Modificările LnRHI s-au corelat semnificativ cu modificările parametrilor de absorbție sau de sinteză a colesterolului în timpul tratamentului (Tabelul 4). Indica-torul echilibrului dintre sinteza și absorbția colesterolului (raportul dintre latosterol și campesterol) a demonstrat cea mai mare valoare de corelație a eficienței (r = 0,459, p = 0,008) dintre toți parametrii. În analizele intra-grup, niciu-nul dintre parametrii nu au fost corelați semnificativ cu mo-dificările procentuale ale LnRHI în grupurile cu ezetimib și atorvastatină (Tabelele 5 și 6).

Discuții

Acesta este primul studiu care a investigat direct eficiența a două strategii diferite de reducere a LDL, prin inhibiția absorbției colesterolului și prin inhibarea sintezei coleste-rolului, asupra funcției endoteliale microvasculare în DZ tip 2. Am observat că ezetimib în monoterapie, compara-tiv cu atorvastatina în monoterapie, a scăzut în mod sem-nificativ concentrațiile serice ale NEFA și a îmbunătățit în mod semnificativ funcția endotelială microvasculară periferică, utilizând testele RH-PAT la pacienții stabili cu DZ tip 2.

La pacienții cu DZ tip 2, scăderea colesterolul folosind statine este eficientă clinic și este un tratament demonstrat pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare.3 Cu toa-te acestea, nu există studii clinice care să compare efectele monoterapiilor de scădere a LDL, cum ar fi inhibarea sin-tezei colesterolului folosind statine sau inhibarea absorbției colesterolului folosind ezetimib, asupra funcției endoteliale la pacienții cu DZ tip 2.

Tabelul 3. Analiza de regresie logistică a parametrilor de bază pentru îmbunătățirea LnRHI (> 40%)

Variabile inițiale Regresie univariată Regresie multivariată folosind modelul incluziunii forțate

OR 95% CI p OR 95% CI p

Vârsta (ani) 1.02 0.94–1.11 0.58 1.05 0.95–1.15 0.33

Sex (masculin) 2.28 0.54–9.67 0.27 4.22 0.71–25.03 0.11Indicele de masa corporala (per 1,0) 1.06 0.83–1.36 0.66 – – –Hemoglobina A1C (per 0,1; %) 0.98 0.89–1.04 0.33 – – –Glicemiei à jeun (pe 1,0; mg/dl) 0.98 0.94–1.01 0.17 – – –Colesterolul total (per 1,0; mg/dl) 0.99 0.97–1.03 0.96 – – –LDL colesterol (per 1,0; mg/dl) 0.98 0.95–1.01 0.21 – – –HDL colesterol (pe 1,0; mg/dl) 1.01 0.96–1.06 0.72 – – –Trigliceride (per 1,0; mg/dl) 1.01 0.99–1.02 0.20 – – –Sulfonilureice (da) 1.42 0.26–7.76 0.69 – – –Metformin (da) 1.60 0.34–7.65 0.56 – – –Inhibitor de alfa-glucozidaza (da) 0.54 0.11–2.62 0.45 – – –Tiazolidindionă (da) 0.86 0.07–1.66 0.91 – – –Glinide (da) 1.00 0.00–--- 1.00 – – –Inhibitor DPP4 (da) 0.86 0.07–10.66 0.91 – – –Insulină (da) 1.74 0.40–7.91 0.45 – – –

Terapie cu ezetimib (da) 4.88 1.01–23.57 0.049 6.42 1.13–36.47 0.036

LnRHI: valoare naturală transformată logaritmic a indexului de tonometrie periferică a hiperemiei reactive; SAU, odds ratio; CI, interval de încredere; LDL, lipoproteine cu densitate joasă; HDL, lipoproteine cu densitate mare, DPP-4, inhibitori ai dipeptidil peptidazei-4; Hosmer-Lemeshow p = 0,53 analiza multivariată.

Fig. 3. Modificări procentuale ale LnRHI sub terapiile cu atorvastatină și ezetimib. Modificări procentuale ale LnRHI = (post-LnRHI – pre-LnRHI) × 100 de grafice/pre-LnRHI. Graficul cu bare reprezintă date ale mediei și eroarea standard a mediei. Grupul cu atorvastatină (n = 16) și grupul cu ezetimib (n = 17). LnRHI: valoare naturală transformată logaritmic a indexului de tonometrie periferică a hiperemiei reactive.

11

med

ical

În intestinul subțire, colesterol este absorbit prin in-termediul NPC1L1, molecula țintă a ezetimibei.2 Ezeti-mib își exercită proprietățile sale de scădere a LDL prin blocarea NPC1L1 în intestinul subțire, fără afectarea căii mevalonatului.2 Recent, s-a raportat că mutațiile de inac-tivare ale genei NPC1L1 oferă o protecție semnificativă împotriva bolii coronariene.15 S-a raportat, de aseme-nea, că exprimarea intestinală a NPC1L1 este crescută la pacienții cu DZ tip 2.16 În plus, efectul de scădere a LDL de către ezetimib a fost semnificativ mai mare în DZ,17 sugerând rolul potențial benefic al ezetimib ca inhibitor al NPC1L1 în tratamentul DZ cu dislipidemie și disfuncție vasculară.8,9

În prezentul studiu, fiecare monoterapie a condus la o scădere semnificativă a LDL circulant, dar markerul echi-librului absorbției/sintezei colesterolului a indicat un efect semnificativ diferit. Am confirmat că cele două tratamente au avut efecte opuse asupra metabolismului endogen, a sintezei/absorbției colesterolului și am constatat că modificările echi-librului sintezei/absorbției colesterolului s-au corelat semni-ficativ cu modificările funcției endoteliale microvasculare la pacienții cu DZ. Interesant este că, efectul fiecărei monote-rapii asupra funcției endoteliale microvasculare periferice la pacienții cu DZ a variat semnificativ. Monoterapia cu ezeti-mib, dar nu și monoterapia cu atorvastatină, a îmbunătățit în mod semnificativ funcția endotelială microvasculară peri-ferică. Ar fi de așteptat clinic efecte cardiovasculare eficiente în DZ prin inhibarea absorbției colesterolului cu ezetimib.9

Anterior, Nochioka și colab. au raportat că ezetimib, în comparație cu pravastatina, a îmbunătățit semnifica-tiv funcția endotelială evaluată prin dilatare mediată de flux (FMD) la voluntari tineri sănătoși.18 Cercetătorii au identificat o corelație semnificativă între reducerea unui marker al absorbției colesterolului și îmbunătățirea FMD. În ambulator la pacienții cu DZ tip 2, am găsit rezultate clinice similare în studiul de față. Recent, efectul pravas-tatinei sau a ezetimibului asupra funcției endoteliale a fost raportat ca evaluat prin FMD la pacienții nediabetici cu hipercolesterolemie.19 Cercetătorii au ajuns la concluzia că scăderea LDL cu pravastatină sau ezetimib induce efecte similare privind îmbunătățirea funcției endoteliale vascu-lare și au sugerat că efectele pleiotrope ale statinelor nu au fost importante pentru îmbunătățirea funcției endote-liului vascular. Deși scăderea LDL a fost similară cu cele două strategii de tratament în acest studiu, îmbunătățirea FMD a avut tendința de a fi mai mare cu ezetimib de-cât cu pravastatină (modificarea FMD: ezetimib 5,2% vs. 3,8% pravastatină), indicând utilitatea potențial benefică a ezetimibei. Diferențele majore între acest studiu și stu-diul nostru sunt contextele clinice inițiale ale pacienților (nediabetici vs. DZ și hipercolesterolemia [LDL: 180 mg/dl] vs. colesterol ușor crescut [LDL: 142 mg/dl)], durata tratamentului (6 săptămâni vs. 6 luni), precum și meto-da de evaluare a funcției endoteliale (FMD vs. RH-PAT). Mai multe studii anterioare nu au reușit să demonstreze efectul benefic al monoterapiei cu ezetimib asupra funcției endoteliale.20,21,22 Aceste studii au comparat efectele stati-nei sau ezetimibei asupra funcției endoteliale la pacienții cu insuficiență cardiacă20,21 sau boala coronariană pe un număr mic de pacienți cu DZ,22 iar autorii au menționat „efectele pleiotrope ale statinei” pentru tratamentul bo-lilor cardiovasculare. Yunoki și colab. au raportat însă îmbunătățirea obținută cu ezetimib asupra disfuncției en-doteliale în faza postprandială23 și la pacienții cu CAD și hipertrigliceridemie.24 Mai mult decât atât, Yamaoka-Tojo și colab. au raportat beneficiul terapiei cu ezetimib asoci-ată tratamentului cu statine la pacienții cu risc ridicat de boli cardio-metabolice.25

În studiul de față, atorvastatina nu a îmbunătățit în mod semnificativ funcția endotelială microvasculară la

Tabelul 4. Corelația dintre schimbările procentuale ale parametrilor lipidici și modificările procentuale ale LnRHI la toți subiecții

r Valoarea p

Modificare procentuală a colesterolului total −0,053 0,769

Modificare procentuală a LDL colesterolului −0,053 0,770Modificare procentuală a HDL −0,222 0,215Modificare procentuală a trigliceridelor 0,236 0,186Modificare procentuală a NEFA −0,115 0,524Modificare procentuală a latosterolului 0,354 0,047Modificare procentuală a campesterolului −0,399 0,024

Modificare procentuală a latosterol/campesterol 0,459 0,008

LDL: lipoproteine cu densitate joasă, HDL: lipoproteine cu densitate mare, NEFA: acizi grași non-esterificați, LnRHI: valoare naturală transformată logaritmic a indexului de tonometrie periferică a hiperemiei reactivă.

Tabelul 5. Corelația dintre schimbările procentuale ale parametrilor lipidici și ale LnRHI la subiecții tratați cu ezetimib

r Valoarea p

Modificare procentuală a HDL −0.246 0.336

Modificare procentuală a trigliceridelor −0.375 0.138Modificare procentuală a NEFA −0.220 0.397Modificare procentuală a latosterolului 0.150 0.565Modificare procentuală a campesterolului 0.137 0.601Modificare procentuală a latosterol/campesterol 0.283 0.289Modificare procentuală a HDL −0.273 0.306

Modificare procentuală a trigliceridelor 0.324 0.221

LDL: lipoproteine cu densitate joasă, HDL: lipoproteine cu densitate mare, NEFA: acizi grași non-esterificați, LnRHI: valoare naturală transformată logaritmic a indexului de tonometrie periferică a hiperemiei reactivă.

Tabelul 6. Corelația dintre schimbările procentuale ale parametrilor lipidici și ale LnRHI la subiecții tratați cu atorvastatină

r Valoarea p

Modificare procentuală a HDL −0.106 0.696

Modificare procentuală a trigliceridelor −0.420 0.105Modificare procentuală a NEFA 0.276 0.300Modificare procentuală a latosterolului 0.438 0.065Modificare procentuală a campesterolului −0.055 0.893Modificare procentuală a latosterol/campesterol −0.180 0.504Modificare procentuală a HDL −0.098 0.723

Modificare procentuală a trigliceridelor −0.121 0.655

LDL: lipoproteine cu densitate joasă, HDL: lipoproteine cu densitate mare, NEFA: acizi grași non-esterificați, LnRHI: valoare naturală transformată logaritmic a indexului de tonometrie periferică a hiperemiei reactivă.

12

med

ical

diabetici, deși a existat o reducere mai mare a LDL. Mo-tivul pentru care atorvastatina nu a îmbunătățit funcția endotelială este neclar. Mai multe studii clinice au rapor-tat că statinele ar putea îmbunătăți funcția endotelială la pacienții cu DZ.26,27,28 În schimb, mai multe studii clini-ce randomizate au arătat că statinele nu au îmbunătățit funcția endotelială la pacienții cu DZ tip 2.29,30,31,32 Re-cent, Zhang și colab. au realizat o meta-analiză a studii-lor placebo, randomizate, care au utilizat FMD ca meto-dă de măsurare a funcției endoteliale pentru a determina efectele statinelor asupra funcției endoteliale la pacienții cu DZ.33 Ei au descoperit efectele benefice generale ale statinelor asupra funcției endoteliale la pacienții cu DZ, dar efectele benefice nu au fost observate în sub-analiză la pacienții cu DZ tip 2, obezitate (IMC >27) și vârstă înain-tată (>55 de ani). În studiul de față, toți pacienții înscriși au avut DZ tip 2 și vârsta medie de 64,6 ani. Astfel, am speculat că pacienții noștri ar putea fi mai puțin receptivi la tratamentul cu statine în ceea ce privește îmbunătățirea funcției endoteliale.

În studiul de față, am investigat efectele ezetimibei și atorvastatinei asupra funcției endoteliale microvasculare pe-riferice evaluată prin RH-PAT. Ne-am concentrat în prin-cipal pe microcirculație decât pe arterele mari, cum ar fi artera brahială care a fost utilizată pentru măsurarea FMD. În ceea ce privește efectul statinelor asupra funcției endo-teliale microvasculare, studiile anterioare au raportat că nu a existat niciun beneficiu semnificativ al terapiei cu statine la pacienții cu DZ.34,35,36,37 Acest studiu este primul care ra-portează îmbunătățirea disfuncției endoteliale microvascu-lare cu ezetimib la pacienții cu DZ tip 2.

Deoarece terapia de scădere a LDL este esențială și efi-cace pentru pacienții cu DZ în practica clinică, nu putem efectua un studiu controlat cu placebo în tratamentul cu statine pentru DZ. Credem că rezultatele prezentului stu-diu vor aduce lumină asupra subiectului controversat al terapiei disfuncției endoteliale la pacienții cu DZ. Studii suplimentare cu evaluarea unui număr mai mare de cazuri cu DZ sunt necesare pentru a confirma rezultatele prezen-tului studiu.

Proprietățile clinice ale ezetimib pentru tratamentul dislipidemiei constau în îmbunătățiri atât ale hiperco-lesterolemiei cât și ale dislipidemiei postprandiale.2,38 În prezentul studiu, am identificat, pentru prima dată, că ezetimib a redus semnificativ NEFA la pacienții cu DZ. S-a observat că ezetimib poate reduce semnificativ absorbția acizilor grași în modele animale39, că NEFA sunt implicați în stările patologice cu rezistență la insuli-nă40 și că NEFA se asociază cu inflamația41,42 și disfuncția endotelială.43 Aceste constatări sugerează faptul că NEFA ar putea avea mare importanță în condițiile patologice ale DZ.44 În studiul de față, ezetimib a redus semnificativ NEFA la pacienții cu DZ, iar statina nu a avut efect simi-lar. Modificările NEFA ar putea avea efecte diferite asu-pra echilibrului metabolic pe termen lung al lipidelor și al glucozei.43 O potențială terapie de reducere semnificativă

a NEFA în DZ nu a fost raportată până acum și credem că acest rezultat are semnificații clinice importante. Im-pactul modificărilor NEFA mediate de ezetimib asupra funcției endoteliului vascular necesită în continuare exa-minare detaliată.

Atât terapia cu ezetimib cât și cea cu atorvastatină a dus la reduceri semnificative ale LDL; cu toate acestea, ezetimib a îmbunătățit semnificativ funcția endotelială comparativ cu atorvastatina. Această constatare sugerează că ezetimib a acționat pe lângă efectele de scădere a LDL printr-un me-canism necunoscut, iar această proprietate unică ar putea contribui la îmbunătățirea funcției endoteliale la pacienții cu DZ. S-a raportat că tulburarea metabolică postprandi-ală este profund implicată în disfuncția endotelială în DZ și ezetimib a îmbunătățit hiperlipemia postprandială și disfuncția endotelială indusă de aceasta.23 Nu am măsurat parametrii lipidici postprandiali în studiul de față, dar pu-tem specula că îmbunătățirea mediată de ezetimib a disli-pidemiei postprandiale poate contribui potențial la efectul benefic asupra funcției vasculare. Într-un studiu viitor tre-buie să investigăm corelația dintre îmbunătățirea mediată de ezetimib a dislipidemiei postprandiale și funcția endote-lială la pacienții cu DZ.

O meta-analiză recentă a demonstrat că creșterea HDL mediată de statină nu poate fi asociată în mod semnifi-cativ cu scăderea viitoarelor evenimente cardiovascula-re.45 În ceea ce privește HDL, s-a raportat că nu numai cantitatea de HDL plasmatic, dar, de asemenea, calitatea funcțională a HDL este importantă pentru exercitarea efectelor protectoare vasculare și anti-aterosclerotice.46 În studiul de față, creșterea HDL de către atorvastatină nu a fost asociată cu îmbunătățirea funcției endoteliale la pacienții cu DZ. Ar fi util să se investigheze într-un studiu viitor dacă ezetimib ar putea modula funcția HDL. Pe baza rezultatelor prezente, credem că modificările HDL prin terapia de scădere a LDL nu pot fi indicatori buni de îmbunătățire a funcției endoteliale microvasculare la pacienții cu DZ.

Acest studiu a avut mai multe limitări. Studiul a fost unicentric și protocolul a fost de tip deschis. Populația de studiu a fost formată dintr-un număr mic de pacienți și perioada de studiu a fost de scurtă durată. Nu am evaluat nivelele serice ale lipidelor postprandiale și ale oxisterolului. Întrucât pacienții din studiu au fost stabili și au avut DZ tip 2 controlat, nu au fost obezi și nu au avut boli cardiovas-culare, sunt necesare studii suplimentare, pe un număr mai mare de pacienți cu DZ și cu un spectru larg de contexte clinice.

În concluzie, atât monoterapia cu ezetimib cât și mo-noterapia cu atorvastatină au redus semnificativ LDL, iar monoterapia cu ezetimib a crescut semnificativ LnRHI la pacienții cu DZ. Ezetimib, dar nu și atorvastatina, a redus semnificativ nivelurile serice de NEFA. La această populație de pacienți cu DZ tip 2, monoterapia cu ezetimib a ame-liorat semnificativ dislipidemia și a îmbunătățit disfuncția endotelială microvasculară periferică.

13

med

ical

14

med

ical

Bibliografie1. Bays HE. Lowering low-density lipoprotein cholesterol levels in patients with type 2 diabetes

mellitus. Int J Gen Med. 2014;7:355–64.2. Phan BA, Dayspring TD, Toth PP. Ezetimibe therapy: mechanism of action and clinical up-

date. Vasc Health Risk Manag. 2012;8:415–27.3. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA, Livingstone SJ, et al. Pri-

mary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collab-orative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2004;364(9435):685–96.

4. Swerdlow DI, Preiss D, Kuchenbaecker KB, Holmes MV, Engmann JE, Shah T, et al. HMG-coenzyme A reductase inhibition, type 2 diabetes, and bodyweight: evidence from genetic analysis and randomised trials. Lancet. 2014;385(9965):351–61.

5. Masuda D, Nakagawa-Toyama Y, Nakatani K, Inagaki M, Tsubakio-Yamamoto K, Sandoval JC, et al. Ezetimibe improves postprandial hyperlipidaemia in patients with type IIb hyperlipi-daemia. Eur J Clin Invest. 2009;39(8):689–98.

6. Nozue T, Michishita I, Mizuguchi I. Effects of ezetimibe on glucose metabolism in patients with type 2 diabetes: A 12-week, open-label, uncontrolled, pilot study. Curr Ther Res Clin Exp. 2010;71(4):252–8.

7. Ichimori S, Shimoda S, Goto R, Matsuo Y, Maeda T, Furukawa N, et al. Ezetimibe improves glucose metabolism by ameliorating hepatic function in Japanese patients with type 2 dia-betes. J Diabetes Investig. 2012;3(2):179–84.

8. Sarigianni M, Katsiki N, Mikhailidis DP. Ezetimibe in diabetes: more than cholesterol lower-ing? Curr Med Res Opin. 2010;26(10):2517–20.

9. Hayek S, Canepa Escaro F, Sattar A, Gamalski S, Wells KE, Divine G, et al. Effect of ezetimibe on major atherosclerotic disease events and all-cause mortality. Am J Cardiol. 2013;111(4):532–9.

10. Kuvin JT, Patel AR, Sliney KA, Pandian NG, Sheffy J, Schnall RP, et al. Assessment of peripheral vascular endothelial function with finger arterial pulse wave amplitude. Am Heart J. 2003;146(1):168–74.

11. Matsuzawa Y, Sugiyama S, Sugamura K, Nozaki T, Ohba K, Konishi M, et al. Digital as-sessment of endothelial function and ischemic heart disease in women. J Am Coll Cardiol. 2010;55(16):1688–96.

12. Matsuzawa Y, Sugiyama S, Sumida H, Sugamura K, Nozaki T, Ohba K, et al. Peripheral endothelial function and cardiovascular events in high-risk patients. J Am Heart Assoc. 2013;2(6):e000426.

13. McCrea CE, Skulas-Ray AC, Chow M, West SG. Test-retest reliability of pulse amplitude tonometry measures of vascular endothelial function: implications for clinical trial design. Vasc Med. 2012;17(1):29–36.

14. Akiyama E, Sugiyama S, Matsuzawa Y, Konishi M, Suzuki H, Nozaki T, et al. Incremental prognostic significance of peripheral endothelial dysfunction in patients with heart failure with normal left ventricular ejection fraction. J Am Coll Cardiol. 2012;60(18):1778–86.

15. Stitziel NO, Won HH, Morrison AC, Peloso GM, Do R, Lange LA, et al. Inactivating mutations in NPC1L1 and protection from coronary heart disease. N Engl J Med. 2014;371(22):2072–82.

16. Lally SE, Owens D, Tomkin GH. Sitosterol and cholesterol in chylomicrons of type 2 diabetic and non-diabetic subjects: the relationship with ATP binding Sugiyama et al. Lipids in Health and Disease (2015) 14:37 Page 9 of 10 cassette proteins G5 and G8 and Niemann-Pick C1-like 1 mRNA. Diabetologia. 2007;50(1):217–9.

17. Okada K, Yagyu H, Kotani K, Miyamoto M, Osuga J, Nagasaka S, et al. Lipidlowering effects of ezetimibe for hypercholesterolemic patients with and without type 2 diabetes mellitus. Endocr J. 2010;57(10):903–8.

18. Nochioka K, Tanaka S, Miura M, Zhulanqiqige do E, Fukumoto Y, Shiba N. Ezetimibe im-proves endothelial function and inhibits Rho-kinase activity associated with inhibition of cho-lesterol absorption in humans. Circ J. 2012;76(8):2023–30.

19. Grigore L, Raselli S, Garlaschelli K, Redaelli L, Norata GD, Pirillo A, et al. Effect of treatment with pravastatin or ezetimibe on endothelial function in patients with moderate hypercholes-terolemia. Eur J Clin Pharmacol. 2013;69(3):341–6.

20. Landmesser U, Bahlmann F, Mueller M, Spiekermann S, Kirchhoff N, Schulz S, et al. Sim-vastatin versus ezetimibe: pleiotropic and lipid-lowering effects on endothelial function in humans. Circulation. 2005;111(18):2356–63.

21. Gounari P, Tousoulis D, Antoniades C, Kampoli AM, Stougiannos P, Papageorgiou N, et al. Rosuvastatin but not ezetimibe improves endothelial function in patients with heart failure, by mechanisms independent of lipid lowering. Int J Cardiol. 2010;142(1):87–91.

22. Fichtlscherer S, Schmidt-Lucke C, Bojunga S, Rossig L, Heeschen C, Dimmeler S, et al. Differential effects of short-term lipid lowering with ezetimibe and statins on endothelial func-tion in patients with CAD: clinical evidence for “pleiotropic” functions of statin therapy. Eur Heart J. 2006;27(10):1182–90.

23. Yunoki K, Nakamura K, Miyoshi T, Enko K, Kohno K, Morita H, et al. Ezetimibe improves postprandial hyperlipemia and its induced endothelial dysfunction. Atherosclerosis. 2011;217(2):486–91.

24. Yunoki K, Nakamura K, Miyoshi T, Enko K, Kubo M, Murakami M, et al. Impact of hypertri-glyceridemia on endothelial dysfunction during statin +/− ezetimibe therapy in patients with coronary heart disease. Am J Cardiol. 2011;108(3):333–9.

25. Yamaoka-Tojo M, Tojo T, Kosugi R, Hatakeyama Y, Yoshida Y, Machida Y, et al. Effects of ezetimibe add-on therapy for high-risk patients with dyslipidemia. Lipids Health Dis. 2009;8:41.

26. Economides PA, Caselli A, Tiani E, Khaodhiar L, Horton ES, Veves A. The effects of atorv-astatin on endothelial function in diabetic patients and subjects at risk for type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(2):740–7.

27. Koh KK, Quon MJ, Han SH, Ahn JY, Jin DK, Kim HS, et al. Vascular and metabolic effects of combined therapy with ramipril and simvastatin in patients with type 2 diabetes. Hyperten-sion. 2005;45(6):1088–93.

28. Ceriello A, Assaloni R, Da Ros R, Maier A, Piconi L, Quagliaro L, et al. Effect of atorvastatin and irbesartan, alone and in combination, on postprandial endothelial dysfunction, oxidative stress, and inflammation in type 2 diabetic patients. Circulation. 2005;111(19):2518–24.

29. Balletshofer BM, Goebbel S, Rittig K, Enderle M, Schmolzer I, Wascher TC, et al. Intense cholesterol lowering therapy with a HMG-CoA reductase inhibitor does not improve ni-tric oxide dependent endothelial function in type-2-diabetes–a multicenter, randomised, double-blind, three-arm placebo-controlled clinical trial. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2005;113(6):324–30.

30. Beishuizen ED, Tamsma JT, Jukema JW, van de Ree MA, van der Vijver JC, Meinders AE, et al. The effect of statin therapy on endothelial function in type 2 diabetes without manifest cardiovascular disease. Diabetes Care. 2005;28(7):1668–74.

31. van Venrooij FV, van de Ree MA, Bots ML, Stolk RP, Huisman MV, Banga JD. Aggressive lipid lowering does not improve endothelial function in type 2 diabetes: the Diabetes Atorv-astatin Lipid Intervention (DALI) Study: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Care. 2002;25(7):1211–6.

32. Tantikosoom W, Thinkhamrop B, Kiatchusakul S, Jarernsiripornkul N, Srinakarin J, Ojong-pian S. Randomized trial of atorvastatin in improving endothelial function in diabetics without prior coronary disease and having average cholesterol level. J Med Assoc Thai. 2005;88(3):399–406.

33. Zhang L, Gong D, Li S, Zhou X. Meta-analysis of the effects of statin therapy on endothelial function in patients with diabetes mellitus. Atherosclerosis. 2012;223(1):78–85.

34. Fegan PG, Shore AC, Mawson D, Tooke JE, MacLeod KM. Microvascular endothelial func-tion in subjects with Type 2 diabetes and the effect of lipidlowering therapy. Diabet Med. 2005;22(12):1670–6.

35. Prazny M, Kasalova Z, Mazoch J, Kvasnicka J, Skrha J. Microvascular reactivity and endo-thelial function in type 2 diabetic patients with hyperlipidemia treated with simvastatin: 3-year follow-up. Prague Med Rep. 2009;110(4):290–300.

36. van de Ree MA, Huisman MV, de Man FH, van der Vijver JC, Meinders AE, Blauw GJ. Im-paired endothelium-dependent vasodilation in type 2 diabetes mellitus and the lack of effect of simvastatin. Cardiovasc Res. 2001;52(2):299–305.

37. Mansourati J, Newman LG, Roman SH, Travis A, Rafey M, Phillips RA. Lipid lowering does not improve endothelial function in subjects with poorly controlled diabetes. Diabetes Care. 2001;24(12):2152–3.

38. Sandoval JC, Nakagawa-Toyama Y, Masuda D, Tochino Y, Nakaoka H, Kawase R, et al. Mo-lecular mechanisms of ezetimibe-induced attenuation of postprandial hypertriglyceridemia. J Atheroscler Thromb. 2010;17(9):914–24.

39. Labonte ED, Camarota LM, Rojas JC, Jandacek RJ, Gilham DE, Davies JP, et al. Re-duced absorption of saturated fatty acids and resistance to diet-induced obesity and dia-betes by ezetimibe-treated and Npc1l1−/− mice. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2008;295(4):G776–83.

40. Boden G. Obesity, insulin resistance and free fatty acids. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2011;18(2):139–43.

41. Kennedy A, Martinez K, Chuang CC, LaPoint K, McIntosh M. Saturated fatty acid-mediated inflammation and insulin resistance in adipose tissue: mechanisms of action and implica-tions. J Nutr. 2009;139(1):1–4.

42. Legrand-Poels S, Esser N, L'Homme L, Scheen A, Paquot N, Piette J. Free fatty acids as modulators of the NLRP3 inflammasome in obesity/type 2 diabetes. Biochem Pharmacol. 2014;92(1):131–41.

43. Wyne KL. Free fatty acids and type 2 diabetes mellitus. Am J Med. 2003;115(Suppl 8A):29S–36.

44. Zhang H, Dellsperger KC, Zhang C. The link between metabolic abnormalities and endothe-lial dysfunction in type 2 diabetes: an update. Basic Res Cardiol. 2012;107(1):237.

45. Boekholdt SM, Arsenault BJ, Hovingh GK, Mora S, Pedersen TR, Larosa JC, et al. Levels and changes of HDL cholesterol and apolipoprotein A-I in relation to risk of cardiovascular events among statin-treated patients: a meta-analysis. Circulation. 2013;128(14):1504–12.

46. Rohatgi A, Khera A, Berry JD, Givens EG, Ayers CR, Wedin KE, et al. HDL cholesterol efflux capacity and incident cardiovascular events. N Engl J Med. 2014;371(25):2383–93.

15

med

ical

Utilitatea miorelaxantelor în afecțiunile reumatice

A fecțiunile reumatice, fie acute sau cronice, nece-sită utilizarea unei combinații de mijloace farma-cologice și non-farmacologice în vederea atinge-

rii obietivelor terapeutice. Iar când vorbim de mijloacele farmacologice, sunt rare cazurile în care monoterapia este suficientă. Înțelegerea completă a mecanismelor fiziopato-logice aferente afecțiunilor reumatice este încă un deziderat destul de îndepărtat, așa încât nu puține sunt cazurile în care produse medicamentoase sau chiar clase întregi sunt utilizate chiar înainte de a avea o explicație clară la între-barea: de ce funcționează. În mijlocul problemelor reuma-tismale stă, desigur, durerea: ea aduce pacientul la medic, ea îi reamintește acestuia să urmeze terapia prescrisă și ea este utilizată ca mijloc de apreciere a calității îngrijirii me-dicale. Din nefericire durerea, prin mecanismele complexe de producere, modulare și integrare corticală, tinde să fie abordată inegal: fie numai din perspectiva neurologului, fie din cea a reumatologului. Și orice modificări în materie de

cunoaștere a acestui simptom nu se propagă cu ușurință de la o specialitate la alta.

Aflate la intersecția interesului reumatologului și al ne-urologului, miorelaxantele reprezintă o clasă eterogenă de substanțe utilizate larg atât în cazul spasticității de cauză centrală cât și în sindroamele algice miopatice (de tipul du-rerii lombare sau a fibromialgiei). Printre entitățile neurolo-gice generatoare de spasticitate includem scleroza multiplă, leziunile medulare sau cerebrale, stările post accident vas-cular cerebral. Acestea nu vor face subiectul materialului de față. Patologia reumatică în care miorelaxantele își găsesc aplicația este mai puțin gravă, dar prin incidența crescută și gradul de afectare al calității vieții ea nu este mai puțin importantă. Cu toate acestea, așa cum subliniam mai devre-me, explicațiile eficacității acestui tip de terapie sunt încă incomplete.

Alături de antiinflamatoarele nonsteroidiene (inclu-zând aici și clasa oarecum separată a coxibilor), antialgice-

Florian BergheaUMF „Carol Davila” București

16

med

ical

lor (de la acetaminofen până la tramadol) și a corticoizilor administrați intramuscular (sau chiar a tehnicilor de dry needling redescoperite odată cu avansul ecografiei musculo- scheletale) miorelaxantele sunt de multă vreme un pilon important în terapia sindroamelor algice reumatice. Care este, însă, ordinea introducerii acestor produse și în ce mă-sură ne putem baza pe eficacitatea combinată ca fiind supe-rioară monoterapiei? Atunci când luăm în considerare uti-lizarea unui miorelaxant într-un sindrom (algic) reumatic putem porni de la poziția American Pain Society and the American College of Physicians, care recomandă utilizarea miorelaxantelor numai după, și în combinație cu antiinfla-matoarele nonsteroidiene. Această recomandare are la bază dovezile actuale care susțin că miorelaxantele sunt superioa-re placebo dar nu și AINS-urilor în tratarea durerii lombare sau a sindroamelor algice miofasciale. În ceea ce privește fibromialgia se pare că antidepresivele ar avea eficacitate su-perioară miorelaxantelor. Cu toate acestea, studiul condus de Luo X în SUA1 a evidențiat că miorelaxantele sunt pre-scrise mai frecvent decât alte produse în durerea lombară joasă: miorelaxantele au fost prescrise în 18,5% din cazuri, AINS în 16,2% iar coxibii în 10%. Pe de altă parte studi-ile efectuate pe populațiile peste 65 de ani arată că 1,5% din acești subiecți utilizează miorelaxante.2 Motivațiile sunt multiple, dar nu trebuie uitat că AINS se dovedesc eficace într-un număr variabil de cazuri (din păcate nu avem încă antiinflamatorul nesteroidian care să fie eficace la 100% din cazuri) și mai mult decât atât, unele AINS sunt eficace la unii pacienți și nu la alții. Acest lucru face ca neîncrederea în utilitatea unui anumit AINS să se instaleze cu atât mai repede cu cât pacientul a încercat mai multe astfel de pro-duse anterior. Pe de altă parte, acțiunea miorelaxantelor este mai puțin înțeleasă de pacient și, prin urmare, mai târziu sancționată în caz de ineficacitate.

Nu putem susține existența unui singur miorelaxant efi-cace în cazul tuturor pacienților. Din acest motiv trebuie să răspundem la câteva întrebări înainte de a selecta miorela-xantul cel mai portivit cazului nostru: există dovezi privind eficacitatea miorelaxantelor în prima linie terapeutică sau trebuie să le rezervăm pentru a doua linie? Este suficient un tratament pe termen scurt sau trebuie utilizat pe ter-men lung? Avem dovezi privind superioritatea (în termeni de eficacitate clinică și siguranță) unui miorelaxant față de altul? Căutând răspunsuri la întrebările de mai sus consta-tăm că literatura nu ajută suficient cu scale de măsurare a eficacității terapeutice — palparea simultană a musculatu-urii paravetebrale aduce informații limitate numai la zona superficială și numai la poziția ortostatică fără a aduce nici o informație legată de ariile profunde (de exemplu din ve-cinătatea articulațiilor fațetate — articulații responsabile pentru o mare parte din durerea lombară). Din acest motiv dovezile comparative sunt mai ales din clasa B sau C (aceas-ta din urmă reprezentând consensul experților sau rezulta-tele seriilor de cazuri). În acest context, nivele de evidență B spun că asocierea miorelaxantelor la AINS în cazul dure-rii lombare joase aduce un beneficiu cert.3 De asemenea se

poate afirma (cu același nivel de susținere stiințifică, B) că nu există un miorelaxant superior altuia din punct de vedere al eficacității. Ceea ce mută discuția în teritoriul siguranței terapeutice. Din păcate, din acest punct de vedere, fiecare moleculă are păcatele ei: diazepamul (mult timp utilizat ca miorelaxant dar și ca anxiolitic în cazul pacienților cu du-rere lombară joasă acută) poate genera stări de amețeală, confuzie, tulburări de echilibru (complicate în cazul vârst-nicilor predispuși la osteoporoză) sau utilizare dincolo de indicație (dependență, abuz). Din acest motiv diazepamul primește atenționări speciale la pacienții vârstnici, la cei cu probleme cognitive sau hepatice. Clorzoxazona (de aseme-nea utilizată de mult timp) poate genera hepatocitoliză (ne-cesită oprirea terapiei la acești pacienți), stări de amețeală și confuzie; rămânând la hepatotoxicitate rămâne de gândit în ce măsură asocierea paracetamolului (în doze mari) sau a AINS la clorzoxazonă poate augmenta liza hepatocelulară (cu atât mai mult cu cât consumul de alcool este mult mai frecvent întâlnit comparativ cu cel de miorelaxante).

Durata tratamentului cu miorelaxante nu a fost în mod clar limitată (așa cum se presupune că se acționează în cazul antiinflamatoarelor nonsteroidiene). Deși există opinii con-form cărora miorelaxantele pot fi folosite în durerea lom-bară în absența AINS (date fiind contraindicațiile cunoscu-te ale acestora), totuși nu există suficiente evidențe care să susțină o astfel de atitudine. Din acest motiv considerăm că este în interesul pacientului să păstrăm o linie de echilibru și să nu introducem miorelaxantele înaintea AINS, dar nici să nu prelungim utilizarea acestora dupa încetarea perioadei cu AINS. În acest fel utilizarea miorelaxantelor pe o perioa-dă prelungită este deocamdată justificată științific.

Concluzionând, din punctul de vedere al reumatolo-gului, miorelaxantele își găsesc cu certitudine locul în tra-tamentul durerii lombare joase, în special acute. Alegerea unui miorelaxant în defavoarea altuia nu poate fi validată prin dovezi de superioritate. Nu avem justificare pentru utilizarea înaintea sau după AINS. Trebuie încercată indi-vidualizarea terapiei în funcție de caracteristicile pacien-tului. Atenție trebuie acordată vârstei pacientului, riscului de cădere, afectării hepatice și femeilor cu potențial fertil. Având în vedere variațiile genotipice între populații, variații încă insuficient explorate dar care au un potențial înalt de a genera diferențe în eficacitate și tolerabilitate, este din ce în ce mai clar că experiența individuală, atunci când este îndelungată, este un bun sfetnic atunci când alegem cea mai bună soluție. Între un studiu clinic pe 200 de pacienți și o experiență individuală pe o mie de cazuri cred că a doua variantă este mai informativă.

Bibliografie1. Luo X, Pietrobon R, Sun SX, Liu GG, Hey L. Estimates and patterns of direct health care

expenditures among individuals with back pain in the United States. Spine. 2004 Jan 1;29(1):79-86.

2. Alvarez CA, Mortensen EM, Makris UE, Berlowitz DR, Copeland LA, Good CB, Amuan ME, Pugh MJV. Association of skeletal muscle relaxers and antihistamines on mortality, hospitalizations, and emergency department visits in elderly patients: a nationwide retro-spective cohort study. BMC Geriatrics. 2015;15:2. doi:10.1186/1471-2318-15-2

3. See S, Ginzburg R. Choosing a Skeletal Muscle Relaxant. Am Fam Physician. 2008 Aug 1;78(3):365-370.

Machetă Mydocalm

18

med

ical

Utilitatea clinică a ulipristal acetatului în tratamentul fibromului uterin: dovezi actuale

IntroducereMiomul uterin (sau leiomiomul sau fibromul) este principa-lul motiv pentru care femeile între 40 și 50 de ani consultă un medic ginecolog (în afară consulturilor de rutină). Acesta este cea mai comună tumoră benignă uterină la femeile de vârstă reproductivă și apare la 20–25% din această populație.1 În funcție de localizarea tumorii, aceasta poate provoca simpto-me diferite, inclusiv dureri pelvine, dismenoree, menoragie, anemie feriprivă, infertilitate și scăderea calității vieții.2,3

Niciun tratament medical aprobat în prezent nu este ca-pabil să elimine complet fibroamele. Din acest motiv, chi-rurgia, în special histerectomia, predomină ca strategie de tratament. Pot fi, de asemenea, propuse și alte tratamente, cum ar fi miomectomia, îndepărtarea histeroscopică și em-bolizarea arterelor uterine. Alegerea tratamentului depinde în primul rând de simptome, de vârsta pacientei, dorința de a-și păstra fertilitatea și de opțiunea pacientei.4

Tratamentele medicale sunt de obicei limitate la amelio-rarea preoperatorie a simptomelor, în special hemoragia se-veră și anemia. Agoniștii hormonului de eliberare a gonado-tropinei (GnRH) pot fi folosiți ca tratament preoperator pentru a induce un status menopauzal artificial,5 reducând astfel dimensiunea miomului și corectând anemia. Cu toate acestea, acest tratament este recomandat numai ca terapie pe termen scurt, din cauza riscurilor asociate cu menopauza indusa artificial, cum ar fi scăderea densității minerale osoase și riscul cardiovascular potențial legat de terapia pe termen lung cu agoniști GnRH.6 În plus, agoniștii GnRH sunt de multe ori slab tolerați (în principal din cauza bufeurilor).

Utilizarea progestinelor orale este de asemenea limita-tă, deoarece acestea pot provoca sângerări intermenstruale și promovează proliferarea celulelor miomului.7,8 În plus, efectele progestinelor ca tratament pentru simptomele aso-ciate fibrommului au fost insuficient evaluate.

Deoarece progesteronul joacă un rol important în creșterea fibroamelor, modularea căii progesteronului repre-zintă una din posibilitățile de tratament medical. Ulipristal acetat (UPA) este un modulator selectiv al receptorilor de

progesteron (SPRM), care modulează potențial activitatea proapoptotică și proliferativă a celulelor fibroamelor.

În urma publicării studiilor PEARL I9 și PEARL II10, în februarie 2012, UPA a fost autorizat in Europa pentru tratamentul preoperator al fibromului. Mai recent, rezul-tatele primelor studii referitoare la terapia intermitentă pe termen lung (PEARL III,21 până la patru cure a 3 luni de UPA; PEARL IV,22 două cure a 3 luni de UPA) au devenit disponibile. UPA poate deveni o nouă opțiune de tratament pentru multe femei, care doresc să evite o intervenție chirur-gicală în viitor. Revizuirea noastră actuală își propune să eva-lueze utilitatea clinică raportată a UPA și locul acestuia (atât în prezent cât și în viitor), în tratamentul fibromului uterin.

Managementul fibromului uterin: locul tratamentului medical ?Niciun tratament medical disponibil în prezent nu este ca-pabil să elimine fibroamele. Prin urmare, nu există nicio indicație pentru tratament medical în absența simptome-lor.11 În cazurile cu fibroame simptomatice (durere sau he-moragice), tratamentul a fost în mod tradițional chirurgical. Pornind de la o revizuire amplă a literaturii de specialitate,4 recomandările ghidurilor franceze pentru managementul pacientelor cu fibroame concluzionează următoarele:

� Când se dorește o sarcină, rezecția histeroscopică a fi-broamelor submucoase sub 4 cm în dimensiune este recomandată.

� Fibroamele interstițiale, de asemenea, cunoscute sub numele de fibroame intramurale, au un efect negativ asupra fertilității, dar tratarea lor nu îmbunătățește fertilitatea. Prin urmare miomectomia este indicată numai pentru fibroamele simptomatice, în funcție de mărimea și numărul lor și poate fi efectuată prin lapa-roscopie sau laparotomie.

� Pentru femeile în perimenopauză care au fost informa-te cu privire la alternative și riscuri, histerectomia este cel mai eficient tratament pentru fibroamele simpto-matice și este asociată cu o rata mare de satisfacție a pacientelor.

Întrucât embolizarea arterelor uterine este un tratament eficient cu un nivel scăzut al morbidității pe termen lung,4 este o opțiune pentru fibroamele simptomatice la femeile care nu doresc să rămână însărcinate și este o alternativă validată la miomectomie și histerectomie ce trebuie oferită pacientelor.

Articol original

Clinical utility of ulipristal acetate for the treatment of uterine fibroids: current evidenceAlice Trefoux Bourdet, Dominique Luton, Martin KoskasInt J Womens Health. 2015; 7: 321–330.

19

med

ical

Tratamentul medical poate fi utilizat pentru a contro-la simptomele asociate fibroamelor și poate permite pro-gramarea intervenției chirurgicale în condiții mai bune (de exemplu, un nivel mai ridicat al hemoglobinei, sau reducerea dimensiunii miomului). Danazol este, de asemenea, adesea folosit pentru a controla sângerarea. Cu toate acestea, niciun trial controlat randomizat nu a demonstrat beneficii în trata-mentul fibromului uterin. În plus, au fost descrise mai multe efecte adverse, cum ar fi acneea, hirsutismul, creșterea în greu-tate, iritabilitatea, dureri musculo-scheletice, bufeuri și atrofie mamară, toate aceste lucruri limitând utilizarea sa pe termen lung.12 Pilulele contraceptive orale combinate sunt adesea uti-lizate în cazul femeilor tinere pentru a controla menoragia și dismenoreea. Din păcate, o astfel de terapie a fost foarte puțin studiată în cazul pacientelor cu fibroame simptomatice.

Un dispozitiv intrauterin cu levonorgestrel poate oferi o reducere bună a menoragiei, dar efectul său asupra dimensi-unii fibroamelor uterine este încă în curs de investigare.13,14 Utilizarea acestuia nu este recomandată în cazurile cu distor-siuni importante ale cavității uterine, din cauza probabilității reduse de ameliorare a simptomelor și a riscului de expulzie.15

Înainte de apariția SPRM, tratamentul medical cel mai eficient, atât ca tratament conservator cât și ca terapie preope-ratorie, au fost agoniștii de GnRH. Ei induc ameliorări sem-nificative ale celor mai multe simptome legate de fibroame (sângerare, anemie și durere) și pot reduce volumul fibroa-melor.5 Totuși, aceste efecte sunt tranzitorii, iar fibroamele revin de obicei la dimensiunile anterioare terapiei în termen de câteva luni de la întrerupere.16 În plus, castrarea chimică pe care agoniștii de GnRH o provocă, induce simptomele de menopauză, limitând utilizarea lor pe termen lung.

Recent, SPRM s-au dovedit a fi eficienți în ceea ce privește reducerea atât a simptomelor cât și a dimensiunii fibroamelor.9,10 Eficacitatea acestor medicamente va dimi-nua probabil rolul chirurgiei în gestionarea fibroamelor. UPA poate permite intervenții chirurgicale mai puțin inva-zive și ar putea înlocui total chirurgia, în unele cazuri.

Mecanismul de acțiune al UPA asupra fibromului uterinRaportul dintre receptorii de estrogen (ER) și receptorii de progesteron (PR) este mai mare în leiomiom decât în miometrul normal corespunzător, atât în ceea ce privește nivelele totale celulare în fiecare caz în parte cât și nivele-le nucleare.17 Se pare că sensibilitatea la estrogen este mai mare în leiomiom decât în miometrul corespunzător ca urmare a creșterii relative a ER. Rolul estrogenilor asupra creșterii miomului era cunoscut de mult timp. Cu toate acestea, rolurile progesteronului și a PR nu au fost decât recent elucidate. Progesteronul promovează creșterea fibro-mului în două moduri: 1) stimulează expresia factorul de creștere epidermica și expresia proteinei Bcl-2; și 2) reduce expresia genei factorului de necroză tumorală.18

SPRM sunt o nouă clasă de liganzi a PR, care manifestă efecte selective tisulare asupra celulelor țintă. UPA este un

SPRM sintetic, activ oral, care se caracterizează printr-un efect antagonist progesteronic specific țesutului.19 UPA re-duce proliferarea celulelor leiomiomului și induce apoptoza prin creșterea expresiei caspazei-3 clivate și prin scăderea expresiei Bcl-2.

Pe de altă parte, UPA reduce expresia factorilor de creștere angiogenici și a receptorii lor. Astfel, inhibă neovas-cularizarea, proliferarea celulară și supraviețuirea celulelor leiomiomului, dar nu și în cazul celulelor normale din mi-ometru.20 UPA are, de asemenea, o acțiune centrală asupra axului hipotalamo-hipofizo-ovarian și inhibă sau întârzie ovulația. Cu toate acestea, UPA nu modifica nivelurile de bază ale hormonului luteinizant sau ale hormonului folicu-lo-stimulant, iar nivelurile de estradiol rămân în intervalul fiziologic medio-folicular (60–150 pg/ml).

În consecință, UPA nu induce deficit de estrogeni sau simptomele asociate cu deficitul de estrogeni. UPA induce amenoree la cele mai multe femei, din cauza interacțiunilor sale cu PR din endometru.19 Cu toate acestea, este impor-tant să se țină cont de faptul că UPA nu trebuie administrat ca și (sau în loc de) contraceptiv, deși scade cel mai probabil fertilitatea spontană în timpul tratamentului.

Eficacitatea terapeutică a UPA în tratamentul fibroamelor uterineEficacitatea si profilul de tolerabilitate clinică a UPA au fost testate în patru studii randomizate, de tip dublu-orb, multi-naționale, de fază 3. Primul a fost PEARL I (PGL4001 ver-sus placebo în fibroamele uterine), care a comparat UPA oral (5 sau 10 mg/zi) cu placebo.9 Al doilea a fost PEARL II (PGL4001 versus analog de GnRH în fibroamele uterine), care a comparat UPA (5–10 mg/zi) cu analogul GnRH, ace-tat de leuprorelină (LA) (o injecție intramusculară de 3,75 mg pe lună).10 Al treilea a fost PEARL III (PGL4001 trata-ment pe termen lung), unde s-au administrat patru cure a 3 luni, fiecare cură de tratament cu UPA fiind separată de două cicluri menstruale.21 Ultimul studiu a fost PEARL IV, care a evaluat administrarea a două cure a 3 luni cu 10 mg/zi de UPA22 (Tabelul 1).

PEARL I

În primul studiu PEARL (PEARL I), 96 de paciente au pri-mit UPA la 5 mg/zi, 98 au primit UPA de 10 mg/zi și 48 de femei au primit placebo.9 Fiecare femeie a primit o dată pe zi 80 mg supliment de fier în timpul fazei de tratament activ. Tratamentul a fost început în timpul primelor 4 zile de menstruație și a continuat timp de 13 săptămâni.

Criteriile de includere au fost următoarele: au fost incluse femei între 18 și 50 de ani cu menoragie și anemie datora-te fibromului și cu un uter fibromatos echivalent în mărime unui uter în a 16-a săptămână de gestație sau mai mic, cu cel puțin un fibrom de 3 cm în diametru sau mai mare, dar nici un fibrom nu trebuia să depășească diametrul de 10 cm, de-terminat prin rezonanță magnetică nucleară (RMN). Meno-

20

med

ical

ragia datorată fibroamelor a fost evaluată prin scorul Pictorial Blood Assessment Chart (PBAC) și a fost considerată semni-ficativă pentru includere atunci când a fost mai mare de 100, în zilele 1–8 ale menstruației. De asemenea anemia asociată fibromului a fost considerată semnificativă, atunci când va-loarea hemoglobinei a fost sub 10,2 g/dl fără macrocitoză.9

Obiectivele finale principale au fost eficacitatea UPA în controlul sângerării excesive (definit ca un scor PBAC mai mic de 75) și reducerea volumului fibromului în săptămâna 13, evaluată prin RMN. Obiectivele secundare au inclus ti-pul de sângerare, amenorea, modificările valorilor hemoglo-binei, hematocritului și feritinei, durerea și calitatea vieții. Tolerabilitatea UPA, având în vedere evenimentele adverse legate de tratament și modificările endometriale, a fost, de asemenea, evaluată.9

Studiul PEARL I a demonstrat eficacitatea UPA în con-trolul menoragiei.9 În săptămâna 13, sângerarea a fost con-trolată în 91%, 92% și 19% dintre femeile care au primit UPA (5 mg), UPA (10 mg), și respectiv placebo. Controlul sângerării a fost obținut în ziua 8, la 75% dintre pacientele care au primit 5 sau 10 mg UPA, comparativ cu 6% din cele care au primit placebo.

O rată semnificativ mai mare de paciente din grupurile cu UPA au avut o reducere a volumului fibroamelor și o scădere a volumului uterin de cel puțin 25% în săptămâna 13. În subgrupul de paciente care nu au fost supuse unei intervenții chirurgicale, reducerea volumului fibroamelor părea să se fi menținut timp de 6 luni de la terminarea tratamentului. Niveluri mai ridicate ale hemoglobinei și ale hematocritului au fost observate la pacientele cărora li s-a dat UPA decât la pacientele cărora li s-a administrat placebo, chiar dacă toate pacientele au primit același supliment de fier. Doza mai mare

de UPA (10 mg) a fost mai eficientă în reducerea durerii de-cât a fost placebo (–5,6 versus –2,5; durerea a fost evaluată cu Chestionarul scurt McGill pentru durere).9 O limitare im-portantă a studiului PEARL a fost durata limitată a studiului. În plus, studiul s-a axat pe tratamentul preoperator, dar nu a fost conceput pentru a evalua posibilele diferențe legate de tratament asupra rezultatelor chirurgicale.

PEARL II

Studiul PEARL II a analizat eficacitatea și tolerabilitatea UPA la pacientele cu fibroame simptomatice prin compararea cu LA, un agonist GnRH. Pacientele au primit 5 sau 10 mg UPA o dată pe zi (97 și respectiv 103 de femei) sau o injecție intramusculară de 3,75 mg LA (101 femei) o dată pe lună.10

Criteriile de includere au fost aceleași cu cele din stu-diul PEARL I, cu excepția anemiei, care nu a fost evaluată. Obiectivul primar a fost de a demonstra că UPA nu este inferior LA în reducerea sângerării uterine. Obiectivele se-cundare au fost similare cu cele ale studiului PEARL I.9,10

Menoragia fost controlată în săptămâna 13 la 90%, 98% și 89% dintre femeile care au primit UPA (5 mg), UPA (10 mg), și respectiv LA.10 Astfel, cu UPA s-a obținut un control mai rapid al hemoragiilor uterine comparativ cu LA. Timpul median necesar pentru atingerea amenoreei a fost de 7 zile în grupul cu UPA și de 21 zile în grupul cu LA. Toate tratamentele au redus volumul celor mai mari trei fibroame, cu reduceri medii în săptămâna 13, de 36% în grupul care a primit 5 mg de UPA, 42% în grupul care a primit 10 mg de UPA și de 53% în grupul care a primit LA. LA a fost asociat cu o reducere semnificativ mai mare a volumului uterin (47%) decât cea observată la grupurile cu

Tabelul 1. Designul studiilor randomizate de evaluare a UPA în tratamentul pacientelor cu fibroame simptomatice

Caracteristicile studiului

PEARL I PEARL II PEARL III PEARL IV

Criteriile de includere Femei între 18–50 de ani, eligibile pentru intervenție chirurgicală PBAC >100 în zilele 1–8 de menstruație Anemie indusă de fibrom (<10,2 g/dl) Uter fibromatos cu dimensiuni >16 săptămâni de gestație Cel puțin un fibrom de 3–10 cm IMC de 18–40

Femei între 18–50 de ani, eligibile pentru intervenție chirurgicalăPBAC >100 în zilele 1–8 de menstruație Uter fibromatos cu dimensiuni >16 săptămâni de gestație Cel puțin un fibrom de 3–10 cm IMC de 18–40

Femei între 18–48 de ani, eligibile pentru intervenție chirurgicalăPBAC >100 în zilele 1–8 de menstruație Uter fibromatos cu dimensiuni >16 săptămâni de gestație Cel puțin un fibrom de 3–10 cm IMC de 18–40Cicluri menstruale regulate de 22–35 zile, cu FSH <20 UI

Femei între 18–50 de ani, eligibile pentru intervenție chirurgicalăPBAC >100 în zilele 1–8 de menstruație Uter fibromatos cu dimensiuni >16 săptămâni de gestație Cel puțin un fibrom de 3–10 cm IMC de 18–40Cicluri menstruale regulate de 22–35 zile, cu FSH <20 UI

Tratament și doze UPA 5 mg/zi; UPA 10 mg/zi; placebo

UPA 5 mg/zi; UPA 10 mg/zi; LA 3,75 mg/lună

UPA 10 mg/zi UPA 5 mg/zi; 10 mg/zi

Durata studiului 12 săptămâni 12 săptămâni 12 săptămâniStudiu de extensie: încă trei noi cure de câte 3 luni (fiecare curs separat de două cicluri menstruale)

2 cure a 12 săptămâni separate de un interval fără tratament

Grupurile comparate UPA 5 mg/zi: 96 pacienteUPA 10 mg/zi: 98 pacientePlacebo: 48 paciente

UPA 5 mg/zi: 97 pacienteUPA 10 mg/zi: 103 pacienteLA: 101 paciente

Studiu: 209 pacienteStudiu de extensie: 132 paciente (107 femei cu patru cure de UPA)

UPA 5 mg/zi: 228 pacienteUPA 10 mg/zi: 223 paciente

Obiective principale Eficacitatea UPA:Controlul sângerării: PBAC <75Reducerea volumului fibromului în săptămâna 13

UPA nu este inferior față de LA în reducerea hemoragiei uterine

Amenoreea la sfârșitul fiecărui ciclu de UPA

Amenoreea la sfârșitul ambelor cure de UPA

Obiective secundare Tipul de sângerareAmenoreea Hemoglobină, valorile hematocritu-lui și a feritinei Durerea Calitatea viețiiTolerabilitatea UPA

Tipul de sângerareAmenoreea Hemoglobină, valorile hematocritu-lui și a feritinei Durerea Calitatea viețiiTolerabilitatea UPA

Reducerea celor mai mari trei fibroameDurerea Calitatea vieții

Amenoreea la sfârșitul fiecărui curs UPATimp până la amenoreeReducerea celor mai mari trei fibroameDurerea Calitatea vieții

Abrevieri: IMC, indice de masă corporală; FSH, hormon de stimulare foliculară, LA, acetat de leuprorelină; UPA, ulipristal acetat; PBAC, grafic pictorial de evaluare a sângerării

21

med

ical

UPA (20–22%). La subgrupul de paciente care nu au fost supuse unei intervenții chirurgicale, reducerea volumului mioamelor părea să se fi menținut timp de cel puțin 6 luni de la încheierea tratamentului cu UPA, în timp ce la majo-ritatea pacientelor care au primit LA a revenit la dimensiu-nile inițiale.10 Nicio diferență semnificativă nu s-a observat în reducerea durerii între cele trei grupuri la finalul trata-mentului (scorul durerii de –5,0, –6,0, și respectiv –5,5).

În cele din urmă, studiul a urmărit să demonstreze pro-filul de tolerabilitate mai bun al UPA în ceea ce privește nivelurile de estradiol și incidența și intensitatea bufeurilor de căldură.10 În săptămâna 13, proporțiile pacientelor care au raportat bufeuri moderate și severe, au fost semnificativ mai mici la pacientele care au primit UPA (11% în grupul 5 mg, și 10% din grupul cu 10 mg) decât în grupul cu pa-ciente tratate cu LA (40%) (Tabelul 2).

Aceste două studii (PEARL I și II PEARL)9,10 au demon-strat o îmbunătățire generală a calității vieții femeilor simp-tomatice tratate cu UPA. Deoarece efectele administrării zilnice a 5 mg UPA nu a diferit semnificativ de administra-rea a 10 mg, doza de 5 mg/zi a fost definită drept doza de medicament minimă eficientă.

PEARL III

Studiului PEARL III a evaluat eficacitatea utilizării inter-mitente pe termen lung a 10 mg/zi de UPA.21 Au fost in-cluse în studiu femei între 18 și 48 de ani cu menoragie datorată fibroamelor, cu un uter fibromatos (echivalent cu 16 săptămâni de gestație sau mai puțin), cu cel puțin un fibrom de 3 cm sau mai mult în diametru și cu ni-ciunul mai mare de 10 cm, și care erau eligibile pentru intervenție chirurgicală.

Fiecare pacientă a primit o cură de 3 luni de UPA 10 mg/zi, urmată imediat de administrarea dublu-orb de acetat de noretisteronă ca progestină orală (NETA; 10 mg/zi) sau pla-cebo timp de 10 zile. UPA a fost demarat în primele 4 zile de menstruație. După primul curs de UPA, fiecare femeie putea alege, fie să părăsească studiul și să participe la un control de follow-up final în săptămâna 12, sau să fie evaluată pentru încă 18 luni și să se înroleze în studiul PEARL III de extensie pentru a primi în continuare încă trei cure a 3 luni fiecare, iar fiecare ciclu de tratament cu UPA era urmat de două cicluri menstruale (aproximativ 2 luni). Un total de 209 de paciente

au fost înrolate în studiul PEARL III; 132 au intrat în studiul de extensie și 107 au primit patru cure de UPA.21

După fiecare cură de tratament cu UPA, controlul sânge-rării (indicat de o reducere semnificativă a scorului PBAC) s-a obținut mai rapid decât reducerea inițială. Timpii medii până la amenoree au fost 2, 3, și 3 zile pentru curele de tratament 2, 3, și respectiv 4. Cu fiecare cură suplimentară, ratele de amenoree au crescut. Ratele de amenoree au fost de 89%, 88% și 90% pentru 131, 119, și respectiv 107 fe-mei care au primit curele de tratament 2, 3, și, respectiv 4.21

După fiecare cură de tratament, mai multe paciente au pre-zentat reducerea volumului fibroamelor, și după patru cure de tratament, 82% dintre paciente au avut o reducere de >25% a volumului fibroamelor. Scăderea medie a volumului fibroame-lor după fiecare ciclu de tratament a fost de –63% după cura 2, –67% după cura 3 și –72% după cura 4 (Tabelul 2).21

O serie de limitări au fost asociate cu studiul PEARL III. Doza (10 mg) și durata (3 luni) a fiecărui ciclu de tratament cu UPA s-au bazat pe experiența din trecut, dar nu se știe dacă perioade mai lungi de tratament continuu, de aseme-nea, s-ar putea dovedi sigure și eficiente. Relativ puține fe-mei africane au fost recrutate, dar studiile anterioare au de-monstrat eficacitatea la aceste femei.9,10 În cele din urmă, o treime dintre femei (dintre care unele au suferit intervenții chirurgicale) nu au fost înrolate în studiul de extensie, și, prin urmare, nu se poate ști cum ar fi răspuns acest subgrup de paciente la cure repetate de UPA.

PEARL IV

Studiul PEARL IV a fost conceput pentru a investiga efica-citatea și siguranța curelor repetate a câte 12 săptămâni de UPA în tratamentul intermitent al fibromului uterin simp-tomatic.22 Criteriile de includere au fost similare cu cele detaliate în studiul PEARL III, dar în mod interesant, pa-cientele care urmau să fie incluse și randomizate (5–10 mg pe zi de UPA), trebuiau să fie programate pentru intervenție chirurgicală. A 2-a cură de UPA a fost începută în timpul celei de a doua menstruații fără tratament. Proporția pa-cientelor care au obținut controlul sângerării pe parcursul a două cure de tratament a fost de >80%. Menstruația s-a reluat după fiecare ciclu de tratament și a fost diminuată comparativ cu cea inițială. După al doilea ciclu de trata-ment, reducerile medii față de valoarea inițială a volumul

Tabelul 2. Rezultatele studiilor randomizate de evaluare a UPA în tratamentul pacientelor cu fibroame simptomatice

Tratament PEARL I PEARL II PEARL III PEARL IV

UPA 5 mg/zi

UPA 10 mg/zi

Placebo UPA 5 mg/zi

UPA 10 mg/zi

LA UPA 10 mg/zi cura 1

UPA 10 mg/zi cura 2

UPA 10 mg/zi cura 3

UPA 10 mg/zi cura 4

UPA 5 mg/zi2 cure

UPA 10 mg/zi2 cure

PBAC <75 în săpt. 13 91% (P<0,001)

92% (P<0,001)

19% 90% 98% 89% NR NR NR NR 81% >86%

Amenoree în săpt. 13 73% (P<0,001)

82% (P<0,001)

6% 75% 89% 80% 79% 89% 88% 90% 62% 73%

Zilele până la amenoree NR NR NR 7 5 21 4 2 3 3 5 4Reducerea în volum a fibro-amelor în săpt. 13

-21%(P=0,002)

-21%(P=0,006)

+3% -36% -42% -53% -45% -63% -67% -72% -54% -58%

Abrevieri: LA, acetat de leuprorelină; NR, nu au fost raportate; PBAC, grafic pictorial de evaluare a sângerării; UPA, ulipristal acetat

22

med

ical

fibroamelor au fost de 54% și 58% pentru pacientele care au primit 5 și respectiv 10 mg de UPA. Durerea și calitatea vieții s-a îmbunătățit în ambele grupuri (Tabelul 2). Acest studiu a fost efectuat, deoarece eficacitatea tratamentului cu SPRM pe termen lung în ceea ce privește controlul sângeră-rii și reducerea fibroamelor nu era cunoscută.

Tolerabilitatea si profilul de siguranță

Evenimente adverse

Toate studiile PEARL au evaluat tolerabilitatea UPA. Rata de apariție a oricărui eveniment advers (Tabelul 3) a fost de aproximativ 50% în studiu PEARL I (similar cu grupul pla-cebo) și în studiul PEARL IV (după prima cură). Cefaleea și durerile, disconfortul sau sensibilitatea la nivelul sânilor au fost cele mai frecvente evenimente adverse în grupurile cu UPA. Interesant de menționat, că această rată a scăzut în

timpul celei de a doua cure cu UPA în studiu PEARL IV. În studiul PEARL II, rata de apariție a oricărui eveniment advers a ajuns la aproape 80% în grupurile cu UPA, dar a depășit 80% în grupul cu LA.

Studiului PEARL II s-a axat pe incidența bufeurilor. Pentru că aceste informații au fost înregistrate prospectiv și specific, incidența bufeurilor a fost mai mare în acest stu-diu. În săptămâna 13, UPA a fost asociat cu o incidență semnificativ mai mică a bufeurilor moderate și severe, com-parativ cu grupul cu LA (11% față de 40%).

Evenimente adverse grave

În studiul PEARL I, incidența evenimentelor adverse grave (Tabelul 3) a fost de 2% în grupurile tratate cu UPA (6% în grupul placebo),9 și rate similare au fost raportate în studiul PEARL II, cu 8%, 5%, și 6% dintre pacienții tratați cu UPA 5 mg, UPA 10 mg și respectiv LA, confruntându-se cu evenimente adverse grave.10

Efectele UPA asupra endometrului

UPA a fost recent introdus în managementul clinic al feme-ilor în premenopauză. Cu toate acestea, acțiunea sa de anta-gonist puternic al progesteronului ar putea duce la stimularea necontracarată a estrogenului, crescând astfel riscul de hiper-plazie și de carcinom endometrial. Aceste considerații au in-spirat un atelier de lucru desfășurat în Bethesda, MD, Statele Unite ale Americii în aprilie 2006, în cadrul căruia experți patologi au definit o terminologie comună și au introdus re-comandări specifice de interpretare a probelor endometriale de la pacientele tratate cu UPA.23 Diverse aspecte originale au fost descrise pentru aceste probe, dar experții patologi nu au observat modificări maligne sau premaligne. Unele aspecte endometriale semănau cu cele observate în timpul unui ciclu endometrial normal sau a altor afecțiuni benigne, dar unele

Tabelul 3. Reacțiile adverse înregistrate în studiile randomizate de evaluare a UPA în tratamentul pacientelor cu fibroame simptomatice

Tratament PEARL I PEARL II PEARL III PEARL IV

UPA 5 mg/zi

UPA 10 mg/zi

Pla-cebo

UPA 5 mg/zi

UPA 10 mg/zi

LA UPA 10 mg/zi cura 1

UPA 10 mg/zi cura 2

UPA 10 mg/zicura 3

UPA 10 mg/zicura 4

UPA 5 mg/zicura 1

UPA 5 mg/zicura 2

UPA 10 mg/zicura 1

UPA 10 mg/zicura 2

Efecte adverse grave 2% 2% 6% 2% 1% 2% 0% 2% 2% 3%Hemoragie uterină 1% 2% 2% 0% 0% 1% 2% 0% 2% 0% 0% 0% <1%Fibrom proeminent prin cervix

0% 0% 2% 0% 1% 0% NR NR NR 0% 1% 0% 0%

Cancer de sân 0% 0% 2% NR NR NR NR NR NR 0% 0% 0% <1%Cancer endometrial 0% 0% 0% NR NR NR NR NR NR 0% 0% <1% 0%Cefalee 0% 0% 0% 1% 0% 0% NR NR NR NRCancer tiroidian NR NR NR 1% 0% 0% 0% 1% 0% NRArteriospasm coronarian NR NR NR NR NR NR NR NR NR 0% 1% 0% 0%

Alte efecte adverse 46% 49% 53% 77% 77% 84% 55% 20% 29% 35%Bufeuri NR NR NR 26% 24% 65% 5% 1% 4% 1% 6% 7% 4% 3%Cefalee 4% 10% 4% 26% 18% 29% 14% 3% 5% 7% 9% 10% 6% 2%Dureri abdominale 2% 3% 4% 6% 11% 14% 5% 2% 1% 2% NRMastodinie 2% 6% 0% 5% 3% 2% 3% 0% 1% 1% 3% 2% 1% 0%Constipație 4% 0% 2% NR NR NR NR NR NR NR 0% <1% 0% 0%Grețuri NR NR NR 6% 7% 6% 3% 1% 1% 1% 3% 2% 0% 0%Astenie NR NR NR 4% 7% 3% 3% 0% 2% 3% 1% 3% 1% 1%Dismenoree 0% 0% 4% NR NR NR NR NR NR NR NR NR NR NR

Abrevieri: LA, acetat de leuprorelină; NR, nu au fost raportate; PBAC, grafic pictorial de evaluare a sângerării; UPA, ulipristal acetat

În urma încheierii și publicării rezultatelor integrale ale studiului PEARL IV, în cadrul căruia s-au administrat 4 cure intermitente a câte 12 săptămâni și care a confir-mat siguranța și eficacitatea utilizării repetate, de curând a fost aprobată de către EMA utilizarea ulipristal acetat pentru tratamentul intermitent al simptomelor modera-te până la severe ale fibroamelor uterine la femeile adulte aflate la vârsta fertilă.Donnez J, Donnez O, Matule D, et al. Long-term medical management of uterine fibroids with ulipristal acetate. Fertility and Sterility 2015. In Press. Disponibil online din 23 octombrie 2015.

NOTA REDACȚIEI

Noutăți privind administrarea intermitentă a ulipristal acetatuluiINFORMAȚII COMUNICATE DUPĂ APARIȚIA ARTICOLULUI ORIGINAL

23

med

ical

au fost neclasificabile pe baza criteriilor disponibile și au fost desemnate drept modificări endometriale asociate modulato-rilor receptorilor de progesteron (PAEC). Unele aspecte ale PAEC sunt induse prin depleție hormonală sau prin stimula-re estrogenică sau progesteronică.

În studiile PEARL I și II, biopsiile endometriale au per-mis observații detaliate ale efectelor tratamentului cu UPA pe endometriu.9,10 Modificările histologice induse de UPA au fost comparate cu cele constatate în cele două grupuri de control (placebo și LA). Biopsiile endometriale au fost repetate în trei ocazii diferite: la screening, după 3 luni de tratament și la 6 luni de la încheierea tratamentului. După 3 luni de tratament, PAEC au fost găsite la 50–60% dintre femeile tratate cu UPA (5 sau 10 mg) în studiile PEARL I și II. Aceste modificări au dispărut la 6 luni de la încheierea tratamentului, în ambele studii. Incidența PAEC în ambele subgrupuri (5 și 10 mg) a fost comparabilă cu cea observată în grupul tratat cu placebo și grupul cu LA.

In studiul PEARL IV, o biopsie endometrială a fost efec-tuată la 6 săptămâni după terminarea celei de a doua cure de UPA, și au fost observate caracteristici non-fiziologice la aproximativ 15–20% din paciente.22 Astfel că, tratamentele repetate cu UPA nu au crescut frecvența PAEC. Incidența hiperplaziei endometriale după două cure de tratament a fost <1%, ceea ce este în concordanță cu frecvența estimată la femeile cu hemoragii uterine anormale în acest interval de vârstă.24 În plus, s-a observat la examinările ecografice o creștere a grosimii medii a endometrului la pacientele trata-te. În studiile PEARL I și II, a fost raportată o grosime a en-dometrului mai mare de 16 mm la 3–5% din cazuri la mo-mentul inițierii și în pana la 10–15% din cazuri, după 3 luni de administrare de UPA. Acest fenomen a regresat spontan după întreruperea tratamentului (săptămâna 17).9,10 În con-cluzie, modificările tipice induse de estrogenul necontraca-rat nu au fost observate la pacientele tratate cu PSRM, și riscul de malignitate sau de tumori endometriale premaligne parea a fi scăzut, chiar și după cure repetate de UPA.

UPA și sarcina

Recent, Luyckx et al au raportat prima serie de sarcini obținute după tratament cu UPA pentru fibroame uteri-ne.25 Într-una din instituțiile participante la studiile PEARL II și III, 21 din cele 52 de paciente incluse în studiu au dorit o sarcină la finalizarea tratamentului. Dintre acestea, 19 au suferit miomectomie după UPA, și două nu au suferit ni-cio intervenție chirurgicală. Două au rămas însărcinate, fără intervenții chirurgicale, deoarece fibroamele lor au regresat în mod semnificativ și cavitatea uterină nu a mai fost distor-sionată. În total, 15 paciente au rămas însărcinate (71%), rezultând 18 sarcini. Dintre aceste 18 sarcini, 12 au dus la nașterea a 13 copii sănătoși și șase sarcini s-au încheiat cu avort precoce (33%). Printre cele șase avorturi sponta-ne, trei au avut loc după FIV, care este cunoscut a avea o probabilitate mai mare de avort spontan decât concepția naturală. Celelalte pot fi legate de vârsta populației, a cărei

vârstă medie a fost de 38 de ani. Intervalul mediu până la obținerea sarcinii după terminarea tratamentului a fost de 10 luni pentru pacientele care au încercat să conceapă direct după terminarea tratamentului sau după intervenția chirur-gicală. Pacientele care au suferit o intervenție chirurgicală, înainte de încercarea de a concepe au fost rugate să aștepte 3 luni pentru a evita debutul sarcinii pe un uter cicatricial.

În acest studiu, nu au existat complicații materne legate de fibrom în timpul sarcinii sau după naștere. Nu a apărut nici regenerarea semnificativă a fibroamelor în timpul sarcinii, pro-babil din cauza apoptozei induse de UPA. Unsprezece dintre cele 12 nașteri au fost efectuate prin cezariană, fie din cauza intervenției chirurgicale anterioare pentru fibrom uterin sau într-un context de urgență pentru preeclampsie sau datorită condițiilor fetale. Toți copiii au fost sănătoși. Singura anomalie fetală observată au apărut la o pacientă care a început o nouă cură de tratament, fiind însă în mod neașteptat însărcinată. Acest copil a avut un rinichi ectopic, dar echipa de neonatolo-gie a concluzionat că tratamentul cu UPA nu a jucat niciun rol în cazul acestei anomalii. Sarcinile obținute în această serie de-monstrează că modificările endometriale sunt reversibile și că endometrul este pregătit pentru implantare după tratament.

Discuții

În tratamentul fibroamelor, alegerea terapiei este influențată de mai mulți factori, inclusiv severitatea simptomelor (du-rere, sângerare), infertilitate legată de fibroame, caracteris-ticile tumorale (volum, localizare), vârsta pacientei, dorința de prezervare a uterului și dorința de prezervare a fertilității/ dorința de a rămâne însărcinată.

Introducerea UPA va modifica, fără îndoială, utilizarea chirurgiei. Diverse situații pot fi menționate:

� Femeile cu fibroame simptomatice de clasă 0, 1, sau 2, >2 cm care distorsionează cavitatea uterină și care doresc prezervarea fertilității. Reducând dimensiunea fibroamelor, UPA poate facilita procedura de mio-mectomie histeroscopică și poate reduce numărul de proceduri în două etape.

� UPA ar putea deveni, de asemenea, o alternativă la mi-omectomia histeroscopică dacă se obține un răspuns clinic bun (ameliorarea menoragiei) și în cazul în care este restabilită cavitatea uterină.

� Femei cu mai multe fibroame simptomatice (clasă 2–5) care doresc prezervarea fertilității. UPA ar putea fi o alternativa la miomectomie. În urma miomecto-miei prin laparotomie sau laparoscopică, rata sarcinilor a ajuns la 60%, cu rezultate bune obstetricale.26 Din păcate, miomectomia se asociază cu riscuri chirurgica-le și complicații (cele mai importante fiind, pierderea de sânge, care necesită transfuzie, procedurile lungi și spitalizarea, morbiditatea postoperatorie, și chiar complicații cu risc vital).27 Aderențele postoperatorii suscită un interes special deoarece prezența lor crește riscul de afectare a fertilității spontane. Evitarea laparo-tomiei la pacientele tinere este cel mai probabil benefi-

24

med

ical

că din punct de vedere a fertilității, iar utilizarea UPA ar putea fi o alternativă interesantă. Deoarece impac-tul acestor fibroame (care nu distorsionează cavitatea uterină) asupra fertilității este neclar, tratarea simpto-melor precum durere și sângerare ar trebui precedată de investigare. Principala limitare a acestei strategii poate fi o chestiune de timp. Nu sunt disponibile date în ceea ce privește intervalul de timp până la refacerea fibroamelor și reapariția simptomelor după încheierea tratamentului cu UPA. Așteptarea îndelungată a unei sarcini spontane sau a tentativelor prin tehnologie de reproducere asistată, se pot asocia cu o scădere naturală a rezervei ovariene. Până în prezent, Agenția Europea-nă a Medicamentelor a autorizat tratamentul cu UPA pentru 3 luni și a declarat că terapia timp de 3 luni poate fi repetată, dar numai o singură dată.28

� Femeile cu câteva fibroame mari de clasă 5 sau 6 ar pu-tea fi tratate cu UPA preoperator pentru a permite mio-mectomia laparoscopică în locul celei prin laparotomie.

� În mod similar, o reducere suficientă a volumului ute-rin permite histerectomia vaginală sau laparoscopică în locul celei prin laparotomie, poate constitui un mo-tiv bun pentru a administra UPA preoperator.

� Femeile în perimenopauză cu unul sau mai multe fibroame simptomatice, care nu doresc să se supună unei intervenții chirurgicale, în ciuda eșecului altor tratamente medicale pot fi tratate eficient cu UPA în timp ce așteaptă să se micșoreze fibroamele, cum se observă de obicei după menopauză.29

În prezent, UPA este autorizat pentru tratamentul pre-operator al fibroamelor pentru o cură de 3 luni, care poa-te fi repetată o dată. Pentru moment, acest tratament nu este destinat pentru a evita o intervenție chirurgicală, dar în practica clinică, atunci când simptomele fibroamelor au

dispărut, problema de a anula sau a amâna o intervenție chirurgicală este frecvent ridicată. În ceea ce privește feza-bilitatea miomectomiei, din punct de vedere tehnic, este deosebit de dificil de a demonstra „științific”, dacă UPA fa-cilitează sau îngreunează procedura.

Studiile PEARL III și IV au sugerat eficacitatea și siguranța tratamentului intermitent pe termen lung cu UPA pentru controlul simptomelor induse de fibroame.21,22 Lista de mai sus cu posibile noi indicații pentru tratamentul medical cu UPA este interesantă pentru că încorporează UPA în gestio-narea curentă a fibroamelor. Sunt necesare studii suplimen-tare pentru a confirma acești noi algoritmi. În mod similar, noii algoritmi ar trebui să analizeze în mod ideal, identifi-carea pacientelor care vor beneficia de pe urma terapiei cu UPA. Din informațiile noastre, astfel de identificare nu a fost încă efectuată, dar o analiză multivariată, cu includerea carac-teristicilor pacientelor și a fibroamelor, asociate cu rezultatele clinice favorabile ar putea permite clasificarea pacientelor ca „posibili risponderi favorabili sau nefavorabili la UPA”.

Concluzii

În prezent, niciun tratament medical validat nu este capabil să elimine fibroamele și, prin urmare, o intervenție chirur-gicală reprezintă încă cel mai eficient tratament pentru fi-broamele simptomatice. În multe cazuri, histerectomia este tratamentul de elecție, deși provoacă infertilitate la femeile la vârstă fertilă. UPA poate fi o opțiune bună pentru feme-ile care doresc sarcini, pentru femeile care doresc să evite o intervenție chirurgicală, sau înainte de intervenția chirurgi-cală pentru a reduce invazivitatea operației. Eterogenitatea acestor posibile indicații va necesita diferite studii clinice pentru a identifica indicațiile optime pentru UPA la paci-entele cu fibroame simptomatice.

Bibliografie1. Fernandez H, Chabbert-Buffet N, Koskas M, Nazac A. Epidemiological data for uterine fi-

broids in France in 2010–2012 in medical center – analysis from the French DRG-based information system (PMSI) J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 2014;43(8):616-628.

2. Fernandez H, Chabbert Buffet N, Allouche S. Prevalence of uterine fibroids in France and impact on quality of life: results of a survey among 2500 women between 30–55 years. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 2014;43(9):721-727.

3. Donnez J, Jadoul P. What are the implications of myomas on fertility? A need for a debate? Hum Reprod.2002;17(6):1424-1430.

4. Marret H, Fritel X, Ouldamer L, et al. CNGOF (French College of Gynecology and Obstetrics) Therapeutic management of uterine fibroid tumors: updated French guidelines. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2012;165(2):156-164.

5. Lethaby A, Vollenhoven B, Sowter M. Efficacy of pre-operative gonadotrophin hormone releasing analogues for women with uterine fibroids undergoing hysterectomy or myomec-tomy: a systematic review. BJOG. 2002;109(10):1097-1108.

6. Broekmans FJ. GnRH agonists and uterine leiomyomas. Hum Reprod. 1996;11(Suppl 3):3-25.7. Nisolle M, Gillerot S, Casanas-Roux F, Squifflet J, Berliere M, Donnez J. Immunohistochemi-

cal study of the proliferation index, oestrogen receptors and progesterone receptors A and B in leiomyomata and normal myometrium during the menstrual cycle and under gonadotro-phin-releasing hormone agonist therapy. Hum Reprod. 1999;14(11):2844-2850.

8. Kim JJ, Sefton EC. The role of progesterone signaling in the pathogenesis of uterine leio-myoma. Mol Cell Endocrinol. 2012;358(2):223-231.

9. Donnez J, Tatarchuk TF, Bouchard P, et al. PEARL I Study Group Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery. N Engl J Med. 2012;366(5):409-420.

10. Donnez J, Tomaszewski J, Vázquez F, et al. PEARL II Study Group Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids. N Engl J Med. 2012;366(5):421-432.

11. Koskas M, Chabbert-Buffet N, Douvier S, Huchon C, Paganelli E, Derrien J. Role of medical treatment for symptomatic leiomyoma management in premenopausal women. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris)2011;40(8):858-874.

12. Ke LQ, Yang K, Li J, Li CM. Danazol for uterine fibroids [review] Cochrane Database Syst Rev.2009;3:CD007692.

13. Grigorieva V, Chen-Mok M, Tarasova M, Mikhailov A. Use of a levonorgestrel-releasing intrauter-ine system to treat bleeding related to uterine leiomyomas. Fertil Steril. 2003;79(5):1194-1198.

14. Murat Naki M, Tekcan C, Ozcan N, Cebi M. Levonorgestrel-releasing intrauterine device insertion ameliorates leiomyoma-dependent menorrhagia among women of reproductive age without a significant regression in the uterine and leiomyoma volumes. Fertil Steril. 2010;94(1):371-374.

15. Rizkalla HF, Higgins M, Kelehan P, O’Herlihy C. Pathological findings associated with the presence of a mirena intrauterine system at hysterectomy. Int J Gynecol Pathol. 2008;27(1):74-78.

16. Ortmann O, Diedrich K. Pituitary and extrapituitary actions of gonadotrophin-releasing hor-mone and its analogues. Hum Reprod. 1999;14(Suppl 1):194-206.

17. Tamaya T, Fujimoto J, Okada H. Comparison of cellular levels of steroid receptors in uterine leiomyoma and myometrium. Acta Obstet Gynecol Scand. 1985;64(4):307-309.

18. Maruo T, Matsuo H, Shimomura Y, et al. Effects of progesterone on growth factor expression in human uterine leiomyoma. Steroids. 2003;68(10–13):817-824.

19. Chabbert-Buffet N, Meduri G, Bouchard P, Spitz IM. Selective progesterone receptor modu-lators and progesterone antagonists: mechanisms of action and clinical applications. Hum Reprod Update. 2005;11(3):293-307.

20. Chwalisz K, Perez MC, Demanno D, Winkel C, Schubert G, Elger W. Selective progesterone receptor modulator development and use in the treatment of leiomyomata and endometrio-sis. Endocr Rev. 2005;26(3):423-438.

21. Donnez J, Vázquez F, Tomaszewski J, et al. PEARL III and PEARL III Extension Study Group Long-term treatment of uterine fibroids with ulipristal acetate. Fertil Steril. 2014;101(6):1565-1573.

22. Donnez J, Hudecek R, Donnez O, et al. Efficacy and safety of repeated use of ulipristal acetate in uterine fibroids. Fertil Steril. 2015;103(2):519-527.

23. Williams AR, Bergeron C, Barlow DH, Ferenczy A. Endometrial morphology after treatment of uterine fibroids with the selective progesterone receptor modulator, ulipristal acetate. Int J Gynecol Pathol.2012;31(6):556-569.

24. Bonneau C, Perrin M, Koskas M, Genin AS, Rouzier R. Epidemiology and risk factors for cancer of the uterus. Rev Prat. 2014;64(6):774-779.

25. Luyckx M, Squifflet JL, Jadoul P, Votino R, Dolmans MM, Donnez J. First series of 18 preg-nancies after ulipristal acetate treatment for uterine fibroids. Fertil Steril. 2014;102(5):1404–1409.

26. Goldberg J, Pereira L. Pregnancy outcomes following treatment for fibroids: uterine fibroid em-bolization versus laparoscopic myomectomy. Curr Opin Obstet Gynecol. 2006;18(4):402–406.

27. Uzan J, Koskas M, Fournier P, Margulies AL, Luton D, Yazbeck C. Colouterine fistula after polymyomectomy: a case report. J Med Case Rep. 2014;8:199.

28. European Medicines Agency Science Medicines Health [homepage on the Internet] [Ac-cessed January 21, 2015]. Available from: http://www.ema.europa.eu/ema.

29. Polatti F1, Viazzo F, Colleoni R, Nappi RE. Uterine myoma in post-menopause: a comparison between two therapeutic schedules of HRT. Maturitas. 2000;37(1):27–32.

25

med

ical

26

Prof. Dr. Mircea Cinteză

Prin fotografie, Prof. Dr. Mircea Cinteză prelungește clipele frumoase

De ce se întâlnesc medicii din București, pasionați de foto-grafie la Arfomed?Pentru a schimba impresii și ima-gini frumoase. Ne-am strâns câțiva în urmă cu aproape 10 ani, am ho-tărât să continuăm o tradiție care datează din anii ’70 a unor medici care iubeau fotografia și am reacti-vat Clubul de fotografie al medici-lor. Suntem câteva zeci de membri în teorie, în practică între 10–20 de medici sunt activi, vin la întru-nirile noastre lunare și la expozițiile pe care le facem în fiecare an. Toți cei cărora le place fotografia se în-tâlnesc, începând din 2006 și avem medici, pasionați de fotografie din peste 30 de specialități medicale. Anul acesta am avut o expoziție în primăvară la Muzeul de Istorie al Municipiului București, la Palatul Șuțu, care s-a referit la Bucureștiul văzut în contrast: poze vechi ale Bucureștiului expuse de muzeu și Bucureștiul zilelor noastre pri-vit într-o lumină mai degrabă amuzantă față de seriozitatea po-zelor interbelice. O selecție a fo-tografiilor clubului nostru a fost prezentată și la Oradea, unul din centrele importante ale fotografiei românești, la clubul Nufărul care este afiliat și la Asociația Europea-nă de Fotografie. Membrii activi în

Arfomed sunt bucuroși să poată să arate și altora clipele care trec în ju-rul lor și tot ceea ce descoperă ei în fiecare an.

Ce fel de aparat foto preferați: clasic sau digital?Apariția aparatelor care pot să redea imaginile fără prea multe complicații din partea celor care le mânuiesc a fost cred eu un dar pentru foarte mulți oameni, care vor să se exprime. În clipa în care ai un aparat fotografic pe care știi să-l mânuiești, poți să arăți celorlalți o bucăţică de frumos pe care ai observat-o în jurul tău și care de obicei trece neobservată. În jurul nostru există foarte multe lucruri obișnuite, medii, dar separat de acestea există colțuri care sunt fru-moase și pe care le observăm, dar le uităm în următoarele minute, pentru că viața te solicită în multe direcții. Foarte mulți oameni care observă frumosul în jurul lor pot să-l exprime și să-l arate altora, este un mic act de creație, pentru că în clipa în care tu alegi bucăţica de frumos pe care cu câteva mijloace simple o pui pe hârtie sau pe calcu-lator sau pe un diapozitiv și o arăți celorlalți este ca și când tu însuți ai contribuit la crearea acelui frumos, pentru că tu l-ai selectat, tu l-ai

Renumitul Prof. Dr. Mircea Cinteză are grijă de inima sa, nu doar pentru că este cardiolog de-o viață și are o vastă experiență în domeniu, ci și pentru că a ajuns la concluzia că inima trebuie hrănită cu frumuseți. Iar arta fotografică abundă în frumos, descoperă frumosul la tot pasul și-l pune în valoare. În plus, Prof. Cinteză are ochi să-l identifice și să-l imortalizeze. De aici și pasi-unea medicului cardiolog pentru fotografie, care a rezistat mai bine de 50 ani și a fost dusă pe culmi, una dintre ele fiind reînființarea Clubului de Artă Fotografică al Medicilor — ARFOMED, al cărui președinte este chiar profesorul Cinteză.

În 2011, profesorul Mircea Cinteză a primit Ordinul Meritul Cultural în grad de cavaler,

categoria F „Promovarea culturii”, din partea președintelui României la acea vreme, Traian

Băsescu. Pentru cardiologul fotograf a însemnat bucuria faptului că cineva a aflat

despre preocupările medicilor din Arfomed de-a arăta frumosul în jur și a apreciat

ca fiind valoroasă această inițiativă.

Sursă: CMR

inte

rviu

27

ales, tu le arăți celorlați prin prisma sensibilităţii tale. Eu prefer digitalul și am avut o discuție cu cel care ne patronează într-un fel, este fotograf profesionist, d-l Eugen Ciocan care era amărât că au apărut aceste aparate digitale care fac să se banalizeze fotografia. Iar eu i-am spus că foar-te mulți oameni pot să-și exprime cu ajutorul acestor aparate propria lor viziune asupra fru-mosului și chiar dacă vom fi inundați de foarte multe lucruri banale, vom avea și foarte multe lucruri apărute de la oameni sensibili care nu au nici talent la pictură, nici la muzică, dar pot să aibă talentul de a selecta frumosul din jurul nostru și de-a-l arăta celorlalți. În acest context, orice om poate să se exprime prin fotografie, iar colegii mei medici în mod particular. Dacă fac medicina cu vocație, știu să se uite în jurul lor, știu să asculte oameni și știu să și vadă lucrurile frumoase.

Totuși fotografia digitală are un mare pă-cat: acela de a fi uitată în calculator și mai puțin de-a fi printată fotografia... Eu le printez cu ocazia expozițiilor o dată sau de două ori pe an, dar vizualizarea lor pe un ecran bun e la fel de importantă pentru a verifica, dacă

ceea ce ai vrut cu adevărat să exprimi este sur-prins cu adevărat în fotografie. Prelucrarea fo-tografiilor este cu adevărat o artă, eu prelucrez superficial cu cea mai simplă metodă oferită de un program oarecare. E o treabă de artist, iar eu sunt doar un amator, așa că prelucrările sunt elementare. Este un păcat al fotografiei digitale, dar pe de altă parte poate fi transmisă ușor și în alte condiţii. Prin internet, poți să transmiți mo-mentele tale de bucurie unor oameni pe care-i iubești aflați la distanță. Din contră, expunerea fotografiilor lumii întregi pe o pagină de sociali-zare nu-și atinge scopul. Puțini oameni ajung să iubească ceea ce văd la tine, doar sunt informați, ori informația nu e totuna cu iubirea și cultura.

Trena din voal

Orice om care dorește să aibă în afara vieții sale profesionale și o viață sufletească proprie se uită în jur și încearcă să intre în legătură cu ceva ce este frumos. Ceva ce este frumos poate fi consumat de către oricine: poate să fie o poezie, o pagină scrisă în literatură de proză, o pictură, o piesă muzicală. in

terv

iu

28

Apelați des la trusa de fotografie sau folosiți și aparate mai simple?Mă mulțumesc cu aparate mai simple, pen-tru că lucrurile pot fi surprinse cu aparate mai simple și luate cu tine în orice loc te găsești. Trusa e folositoare când mergi într-un loc mai mult sau mai puțin cunoscut și încerci să găsești un moment al zilei sau al anului care schim-bă lucrurile pe care le vezi mult mai des. Am fost câțiva prieteni într-o excursie de 3–4 ore, într-o dimineață de toamnă în care nu mai erau culori. Căzuseră toate frunzele, eram undeva într-o vale destul de posomorâtă din zona Bra-nului cu o lumină nu foarte grozavă și fiecare a încercat să exprime acea vale în cele 3 ore în

care am parcurs-o. Seara surprinzător au ieșit nenumărate lucruri pe care numai unul sau doi dintre noi le văzuseră, deși eram 6–7. Deci, ace-le lucruri trebuie să fie exprimate cu un aparat mai special și ai nevoie de o trusă. De regulă, lumea e suficient de interesantă pentru a arăta lucruri frumoase și cu o sculă mai simplă pe care s-o ai în orice moment. În lumea de astăzi ofertele sunt nenumărate și principala calitate a omului este să știe ce vrea să aleagă și apoi să se oprească din ales. Dacă alegi tot timpul și vrei noua generație care are un pic în plus, dar nu-ți dai seama dacă este cu adevărat într-o piatră de hotar sau e doar o redesenare a ceva mai vechi și alegi de fiecare dată, viața ta e o continuă alegere, dar nu te bucuri de ce ai ales. Eu am învăţat de mai multă vreme să aleg o singură dată, să mă mulțumesc o lungă perioadă cu ce am ales și am făcut o investiţie dintr-o singură bucată, pe care nu am continuat-o la infinit. Iar aparatele simple, de care nu mă despart oriunde m-aș duce, nu costă mult și au devenit destul de competitive pentru a da imagini frumoase.

Văzduhul

Mai mult decât a fi consumator de frumos ar fi bine dacă ai putea tu însuți să exprimi frumosul

care te emoționează. Pentru asta ai nevoie de talent. Talentul în pictură, în literatură, în muzică e

un dat care poate fi cel mult educat.

29

Despre fotografierea cu ajutorul telefoa-nelor mobile ce părere aveți?Dacă ele sunt mânuite de un om care are simțul frumosului și ele pot să surprindă momente cu har și am văzut astfel de poze. Una cred că a și fost expusă la una din prezentările noastre la club. Totul e ca cel care mânuiește aparatul să surprindă un moment special din jurul său. Aparatele foto sunt mai performante, dar și te-lefoanele au calitatea că sunt în orice clipă în buzunar și dacă vezi ceva interesant, poți să sur-prinzi cu acel aparat. Contează clipa de foarte multe ori, nu doar frumusețea complicată, care poate fi prinsă de aparate mai sofisticate!

Fotografia medicală versus fotografia ar-tistică...Fotografia medicală este o fotografie profesio-nistă, riguroasă care trebuie să arate amănunte-le necesare a fi comunicate, pe când fotografia artistică trebuie să ţină seama de inefabilitatea lucrurilor: lumina să fie frumoasă, dacă se poa-te transparentă, care să pună în evidență contu-rurile frumoase, să fie o lumină care să învăluie și să încălzească subiectul, lucru aproape de ne-dorit în fotografia științifică. Sunt două lucruri distincte. Nu pot spune că în clipa de față am o preferință în ceea ce privește fotografia ar-tistică: și portret și peisaj și macro îmi sunt în egală măsură plăcute, dacă se ivește ocazia. Dar cel mai mult mă interesează, dacă merg undeva într-o călătorie, să surprind specificul locului pe care-l vizitez. Cu toate canalele multiple de televiziune care ne arată lumea în atâtea ipos-taze, aproape de fiecare dată când ajung într-un loc nou descopăr lucruri pe care nu le-am văzut niciodată, uneori nu le-am bănuit și care sunt interesante. Acum câteva săptămâni am fost în Albania printr-o obligație profesiona-lă și m-am bucurat să văd o lume pe care o cunoaștem destul de puțin și care este extrem de interesantă.

Ce satisfacție vă aduce o fotografie bună?Prelungește cu aceeași intensitate o clipă fru-moasă. Clipa dispare, uitarea este una din principalele însușiri ale omului. Deci, clipele frumoase pe care le trăim trec în uitare. Prin fo-tografie ele reînvie și pot fi retrăite în momente în care clipele frumoase noi nu au apărut încă.

Aveți un loc unde v-ați duce să fotografiați la nesfârșit? Da, ținutul Branului, Moeciu, Fundata, Peștera, Șimon, toată Valea Branului care este o chintesență de frumusețe românească. Mă

duc în week-enduri să fotografiez și (mai rar) în perioada de vară la sfârșitul unei zile de lucru. După părerea mea omul trebuie să lucreze la ca-pacitate maximă o perioadă de timp, dar scopul vieții nu e să lucreze toată viața. Scopul vieții pe care ni l-a dat creatorul este să ne bucurăm de minunile creației și atunci este obligația noastră ca oameni să avem suficient de mult timp pen-tru a ne bucura de minunile creației.

Aţi vândut fotografii?Nu, dar mi-ar plăcea pentru că orice om are ne-voie de niște resurse în plus, dar nu mă pricep la această activitate și poate că am să fiu interesat în viitor. S-a întâmplat acum trei zile când un coleg, medic foarte distins, a spus că a fost așa de mult emoționat de o fotografie pe care am expus-o ca în fiecare an la congresul nostru de specialitate încât m-a rugat să i-o vând. I-am râs în nas și i-am spus bineînţeles că i-o dăruiesc. Era o clipă de toamnă în care majoritatea copa-cilor trecuseră spre neființa iernii, cu excepția câtorva care aveau încă lumina cântecului de lebădă, lumină galbenă ici și colo, deci o pădu-re în care mai există cântecul lebedei la câțiva copaci și apoi urma adormirea de iarnă.

Ce îndemn aveți pentru medicii fotografi?Nimic special, să știe să caute frumosul în ju-rul lor, să-l remarce și să învețe cu instrumente elementare tehnice să-l capteze ca să reproducă clipa și în viitor în fotografie.

Interviu realizat deAlexandra Mănăilă

Zăpada prea timpurie

30

Congresul Național Bolile Cronice Netransmisibile12–13 februarie

Organizator: Sănătatea Press GroupLocație: București

Conferința Națională Alzheimer24–27 februarie

Organizator: Societatea Română AlzheimerLocație: București

INTERDIAB – Conferința Internațională pentru Managementul Interdisciplinar al Diabetului Zaharat și Complicatiilor Sale, a II-a ediție3–5 martie

Organizator: Asociația pentru Studii Reno-Metabolice și Nutriționale și Societatea Română de Diabet, Nutriție și Boli Metabolice Locație: București

Congresul Național de Medicină Internă6–9 aprilie

Organizator: Societatea Română de Medicină InternăLocație: Călimănești-Căciulata

Congresul Societății Române de Ultrasonografie în Obstetrică și Ginecologie14–16 aprilie

Organizator: Paloma ToursLocație: Iași

Congresul Internațional de Medicină Anti-Aging6–8 mai

Organizator: Asociația Medicală Anti-AgingLocație: București

Congresul Societății Române de Anestezie și Terapie Intensivă11–15 mai

Organizator: Societatea Română de Anestezie și Terapie Intensi-vă, Societatea Română de Anestezie și Terapie Intensivă - Filiala București, Societatea Franceză de Anestezie și Reanimare, Socie-tatea Israeliană de AnestezieLocație: Sinaia

Congresul Național de Medicină Perinatală14–16 mai

Organizator: Asociația Română de Medicină PerinatalăLocație: București

Produs nou în portofoliul Gedeon Richter

AFLAMIL® 15 mg/g cremăaceclofenac

• antiinflamator nesteroidian de uz topic• indicat în tratamentul local al tuturor tipurilor de dure-

ri și inflamații cu diferite cauze locomotorii, incluzând dureri traumatice. Medicamentul poate fi utilizat pen-tru ameliorarea inflamațiilor tendoanelor, ligamentelor mușchilor și articulațiilor în cazul luxațiilor, entorselor sau contuziei, precum și în tratamentul lumbago, torti-colisului și periartritei.

• tub 60 g

Compania noastră lansează două noi forme farmaceutice ale produsului Aflamil®, Aflamil® 15 mg/g cremă în tub de 60 g și Aflamil® 100 mg pulbere suspendabilă. Aceste forme noi, împreună cu deja bine-cunoscuta Aflamil® tablete fac posibilă o adaptare potrivită a terapiei AINS pentru pacienți cu diferite afecțiuni inflamatorii cronice sau acute.

cale

ndar