reumato nr-3 2012 art-8

154 REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXI NR. 3, An 2012

CAZURI CLINICE

OPTIMIZAREA TRATAMENTULUI ÎN SPONDILITA ANCHILOZANTĂTreatment optimization in ankylosing spondylitis

Marius Cristian Niţu1, Traian Costin Mitulescu3, Denisa Predeţeanu1,2

1Clinica de Medicină Internă şi Reumatologie, Spitalul Clinic “Sfânta Maria” 2Centrul de Cercetare în Patogenia şi Tratamentul Bolilor Reumatice (RCRD),

Clinica de Oftalmologie, Spitalul Clinic Universitar de Urgenţă Bucureşti3UMF „Carol Davila” Bucureşti

RezumatPacienţii cu spondilită anchilozantă (SA) pot dezvolta forme clinice severe şi intens agresive de boală. Tratamentul SA a fost mult timp o provocare pentru clinicieni, el fi ind bazat o lungă perioadă de timp doar pe antiinfl amatoarele nonsteroidiene (AINS) şi exerciţiu fi zic; apariţia şi introducerea în practică a noii terapii biologice anti-TNFα a revoluţionat optica tratamentului pacienţilor cu SA. Ţinând cont de efectele adverse şi de costurile semnifi cative ale acestor noi terapii, optimizarea tratamentului este o necesitate în vederea obţinerii unui raport cost/benefi ciu maximal. Prezentăm cazul unui pacient in vârstă de 29 de ani a cărui suferinţă a debutat brusc la vârsta de 20 de ani, cu multiple scheme de tratament corect conduse însă grevate de multiple reacţii adverse şi complicaţii. Se vor discuta investigaţiile paraclinice, diagnosticul pozitiv şi atitudinea terapeutică care au condus către optimizarea tratamentului acestui pacient.

Cuvinte cheie: spondilită anchilozantă, terapia anti-TNFα, tuberculoză pulmonară

AbstractPatients with ankylosing spondylitis (AS) may develop in some cases a severe and aggressive form of disease. The treatment for AS has been a challenge for practitioners for a very long time, based only on non-steroid anti-infl ammatory drugs (NSAIDs) and physical therapy; the introduction of the new anti-TNFα therapy in clinical practice has revolutionized the treatment of SA patients. Given the side effects and the high costs of these new therapies, treatment optimization is a necessity in order to obtain the best cost/benefi t ratio. We present the case of a 29 years old male patient whose disease had a sudden onset at the age of 20 years old, with many treatments over time associated with multiple side effects and complications. We are discussing in this paper the lab tests, positive diagnosis and therapeutic attitude that led to the treatment optimization of this patient.

Key words: ankylosing spondylitis, anti-TNFα therapy, pulmonary tuberculosis

Adresă de corespondenţă:Denisa Predeţeanu, Spitalul Clinic „Sf. Maria“, Bd. Ion Mihalache nr. 37-39, Bucureşti, Sector 1, cod 011192 e-mail: [email protected]

INTRODUCERESpondilita anchilozantă (SA) este o boală in fl a-

matorie cronică de etiologie necunoscută care afec-tează predominant coloana vertebrală, dar şi articu-laţiile periferice, caracteristica majoră a bolii fi ind afectarea precoce a articulaţiilor sacroiliace. SA este de aproximativ 3 ori mai frecventă la barbaţi şi în special la cei tineri cu vârsta cuprinsă între 20 şi 40 de ani (1).

Tratamentul SA a fost mult timp o provocare pentru clinicieni fi ind bazat o lungă perioadă de timp doar pe antiinfl amatoarele nonsteroidiene (AINS) şi exerciţiu fi zic. Apariţia şi introducerea în practică a terapiei biologice anti-TNFα a revoluţionat optica tratamentului pacienţilor cu SA, însă ţinând cont de efectele adverse şi de costurile semnifi cative ale acestor noi terapii, optimizarea tratamentului este o necesitate reală cu care se confruntă clinicianul modern în vederea obţinerii unui raport cost/benefi ciu maximal (2).

155REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXI NR. 3, AN 2012

PREZENTAREA CAZULUIPrezentăm cazul unui pacient in vârstă de 29 de

ani a cărui suferinţă a debutat brusc în 2003 la vârsta de 20 de ani, în timpul stagiului militar, cu artrită de gleznă bilateral şi coxalgie dreaptă, simptomatologie interpretată ca reumatism articular acut, pentru care a primit tratament antibiotic. Simptomatologia arti-cu lară este atribuită ulterior unei apendicite acute, pentru care pacientul a fost apendicectomizat. Simp-tomatologia articulară însă persistă, iar în 2004 se adaugă şi artrita de genunchi drept pentru care se practică evacuarea lichidului sinovial şi iniţierea terapiei cu Metotrexat în doză de 15 mg / săptămână, tratament menţinut timp de 6 luni, întrerupt ulterior datorită dezvoltării efectelor adverse de tip ameţeli, cefalee, greaţă şi vărsături.

În 2005 pacientul se prezintă pentru prima dată clinicii noastre, unde se efectuează testarea anti ge-nului HLA-B27 care se dovedeşte pozitiv, pacientul fi ind diagnosticat cu SA conform criteriilor modifi cate New York din 1984 (Tabel 1). Se iniţiază terapia cu Sulfasalazină în doză crescandă până la 3 g / zi, terapie menţinută timp de 6 luni, întreruptă ulterior datorită dezvoltării intoleranţei digestive. Se decide reintroducerea Metotrexatului în doză de 15 mg / săptămână dar cu reapariţia aceloraşi efecte adverse ca în cazul primei administrări.

Astfel, în 2006 se ia în consideraţie iniţierea te-rapiei biologice anti-TNFα. Se efectuează screening pentru tuberculoză (prin radiografi e pulmonară şi intradermoreacţie la tuberculină) şi pentru infecţia

cu virusurile hepatitice B şi C (prin testarea antige-nului HBs şi a anticorpilor anti-HCV). Se iniţiază terapia biologică anti-TNFα cu Adalimumab (Hu-mira®) 40 mg / săptămână subcutanat, pacientul în-de plinind criteriile de terapie biologică aprobate de Ministerul Sănătăţii şi elaborate în Ghidului Româ-nesc de utilizare a terapiilor biologice în SA (Tabel 1) (2). Acest tratament este însoţit de corticoterapie sistemică în doză mică (Prednison 10mg/zi). Paci-entul înregistează o evoluţie favorabilă, cu diminuarea tumefacţiilor şi artralgiilor. Sub tratament, durerea evaluată pe VAS (visual analogue scale) s-a diminuat de la 90 mm la 50 mm. În 2007, după un an de terapie cu Adalimumab (Humira®), pacientul dezvoltă un episod de tuberculoză pulmonară, moment în care se întrerupe terapia biologică şi se instituie tratament tuberculostatic timp de 6 luni cu schema clasică Izoniazidă, Rifampicină, Pirazinamidă şi Etambutol (HRZE), pacientul urmând ca tratament de fond în toată această perioadă doar corticoterapie sistemică în doză mică (Prednison 10mg/zi). Cum evoluţia pa-cientului a fost nesatisfăcătoare sub acest tratament, cu reapariţia tumefacţiilor articulare şi apariţia dure-rii lombare joase de tip infl amator, se decide în 2008 iniţierea terapiei cu Etanercept (Enbrel®) 50 mg / săp tămână subcutanat, cu acordul medicului specia-list pneumolog. Răspunsul la acest tratament a fost prompt şi favorabil, durerea evaluată pe VAS dimi-nuându-se rapid de la 90 mm la 25 mm. În 2009 însă, la un an de la iniţierea terapiei biologice cu Etanercept (Enbrel®), pacientul dezvoltă un al doilea episod de tuberculoză pulmonară, probabil cu tulpină diferită

Tabel 1. Indicaţiile terapiei biologice conform protocoalelor terapeutice privind utilizarea acesteia în SA (2)

1. Diagnostic cert de SA conform criteriilor modifi cate New York 1984:

Durere lombară joasă şi redoare matinală de peste 3 luni, care se ameliorează cu efortul şi nu dispare în repaus • Limiterea mişcării coloanei vertebrale lombare în plan sagital şi frontal• Limitarea expansiunii cutiei toracice• Sacroiliită unilaterală grad 3-4 sau bilaterală grad 2-4 (criteriu imagistic).• Diagnosticul presupune prezenţa criteriului imagistic (radiologic, IRM) asociat cel puţin unui criteriu clinic. •

2. Boală activă şi severăBASDAI ≥ 6 de cel puţin 4 săptămâni• VSH > 28mm/h• PCR > 20mg/L sau 3 x VN (determinată cantitativ)•

3. Eşecul terapiilor tradiţionaleCel puţin 2 AINS administrate continuu cel puţin 3 luni fiecare, la doze maxim recomandate sau tolerate pentru • pacienţii cu forme axialePacienţii cu afectare axială nu au nevoie de un remisiv (Sulfasalazină) înainte de terapia biologică• AINS şi Sulfasalazină în formele periferice, cel puţin 4 luni de tratament la doze maxim tolerate (3 g/zi)• Răspuns ineficient la cel puţin o administrare de corticosteroid injectabil local în artritele periferice şi/sau entezitele • active, dacă este indicată.

4. Prezenţa afectării articulaţiilor coxofemurale şi a manifestărilor extra-articulare reprezintă factori adiţionali care permit administrarea terapiei anti-TNFα la un scor mai mic de activitate al bolii, cu BASDAI ≥4.

156 REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXI NR. 3, AN 2012

motiv pentru care se decide întreruperea terapiei bio-logice, instituirea tratamentului tuberculostatic în sche-ma clasică HRZE timp de 9 luni, pacientul rămânând pe terapie de fond cu corticosteroid în doză mică (Prednison 10mg/zi) pe parcursul acestei perioade.

După întreruperea terapiei cu Etanercept (Enbrel®), pacientul dezvoltă în total patru episoade subintrante de iridociclită acută la nivelul ochiului drept cu evolţie rapidă spre secluzie – ocluzie pupilară şi ca-ta ractă complicată, cu pierderea completă a acuităţii vizuale la acest nivel (Figura 1).

Figura 1. Sechele iridociclită ochi drept

Revin şi tumefacţiile articulare şi durerea lombara joasă de tip infl amator. Astfel, în martie 2011 se reiniţiază terapia biologică cu Etanercept (Enbrel®), cu evoluţie favorabilă, cu ameliorare semnifi cativă a simptomatologiei articulare şi absenţa manifestarilor oculare. Pacientul întrerupe temporar tratamentul bi-o logic în decembrie 2011 cu ocazia efectuării artro-plastiei totale de şold drept pentru coxartroză post – coxită severă. Se reia în februarie 2012 tratamentul cu Etanercept (Enbrel®), însă fără efi cienţă tera-peutică de această dată.

În momentul prezentării, în martie 2012, la exa-menul clinic pacientul prezintă durere lombară joasă de tip infl amator însoţită de redoare matinală de apro-ximativ 90 de minute cu limitarea algică a antefl exiei coloanei la acest nivel, durere la mobilizarea şoldului stâng, tumefacţii dureroase la nivelul articulaţiei genunchilor (Figura 2) şi gleznelor (Figura 3).

Figura 2. Tumefacţii genunchi bilateral

Figura 3. Tumefacţii glezne bilateral, hallux valgus bilateral (stânga > dreapta).

Clinometria a cuprins măsurarea indicelui occiput perete 0 cm (normal 0 cm), indicelui menton stern 0 cm (normal 0 cm), indicelui index sol 20 cm (normal 0 cm), indicelui inspir expir 3 cm (normal > 5 cm), indicelui Schober 2 cm (normal > 5cm).

Evaluarea clinică a cuprins şi calcularea scorului de activitate al bolii BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) a cărui valoare de 7.7 încadrează bolnavul în categoria de activitate intensă a bolii, scorul de funcţionalitate BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) de 6.0 care încadrează bolnavul în stadiul de afectare funcţională importantă şi scorul BASMI (Bath Ankylosing Spon-dylitis Metrology Index) de 7.0 care demonstrează limitarea severă a mobilităţii pacientului.

Analizele de laborator au evidenţiat un sindrom infl amator nespecifi c intens: VSH 67 mm/h, PCR 103.37 mg/L, fi brinogen 510.7 mg/dL şi o anemie hipocromă microcitară medie (Hb 12.2 g/dL, Ht 38.9%, VEM 76 µm3, HEM 23.9 /pg, CHEM 31 g/dL) interpretată ca anemie de etiologie mixtă: intra-infl amatorie şi post-consum prelungit de antiinfl a-mator steroidian.

Examenul paraclinic de rutină a inclus o electro-cardiograma care a fost în limite normale, o ecografi e abdominală care a fost în limite normale, o radiografi e pulmonară care a obiectivat sechelele episoadelor de tuberculoză pulmonară din antecedente (Figura 4).

Figura 4. Sechele fi bronodulare bilateral


Examenul oftalmologic a obiectivat sechelele iri-dociclitelor acute recurente de la nivelul ochiului drept. Consultul oftalmologic a cuprins o ecografi e de ochi drept (Figura 5) care arată uveită totală cu secluzie – ocluzie şi cataractă completă ochi drept şi efectuarea unui câmp vizual (Figura 6) care demon-strează imposibilitatea de a percepe spot luminos cu ochiul drept (acuitate vizuală zero).

Investigaţiile radiologice de la momentul res-pectiv au arătat: sacroiliita grad IV bilaterală, proteză totală de şold drept şi coxartroză stangă severă (Figura 7), carpită distructivă bilaterală şi modifi cări artrozice intercarpiene cu subluxaţie metacarpo-fa-lan giană police bilateral (Figura 8), modifi cări artro-zice tarso-metatarsiene şi intertarsiene cu subluxaţii metatarso-falangiene bilateral (Figura 9).

Figura 5. Ecografi e ochi drept – uveită totală

Figura 6. Câmpul vizual – acuitate vizuală zero la nivelul ochiului drept

Figura 7. Radiografi e de bazin – sacroiliita grad IV bilaterală, proteză totală de şold drept şi coxartroză stangă severă


Figura 8. Radiografi e de mâini – carpită distructivă bilaterală şi modifi cări artrozice intercarpiene cu subluxaţie metacarpofalangiană police bilateral

Figura 9. Radiografi e de antepicioare – modifi cări artrozice tarso-metatarsiene şi intertarsiene cu subluxaţii metatarsofalangiene bilateral

Ecografi a musculoscheletală de mâini (Figura 10A şi 10B) a evidenţiat absenţa sinovitei şi a semna-lului Doppler la nivelul articulaţiilor radio-cubito-carpiene, metacarpo-falangiene şi interfalangiene (Fi gura 10A) cu carp complet distrus bilateral, nume-roase eroziuni osoase şi imposibilitatea distingerii reperelor osoase la acest nivel (Figura 10B).

Figura 10A. Ecografi e articulaţii radio-cubito-caripiene – absenţa sinovitei şi a semnalului Doppler

Figura 10B. Ecografi e articulaţii radio-cubito-caripiene – carp complet distrus bilateral, numeroase eroziuni osoase şi imposibilitatea distingerii reperelor osoase

În consecinţă, agresivitatea uveitelor anterioare cu recurenţe multiple şi complicaţiile fi nalizate prin pierderea totală a acuităţii vizuale la nivelul ochiului drept ne-au obligat să luăm în consideraţie switch-ul biologic de pe receptorul solubil TNFα (Etanercept – Enbrel®) pe un anticorp monoclonal anti-TNFα (Infl iximab – Remicade®).

DISCUŢIA CAZULUIIntroducerea în terapie a agenţilor anti-TNFα a

revoluţionat realmente tratamentul pacienţilor cu SA iar efi cienţa acestei terapii a fost confi rmată prin nu-meroase studii clinice controlate randomizate (3-5). Cu toate acestea, un număr important de pa cienţi sunt retraşi de pe această terapie datorită ine fi cienţei sau a reacţiilor adverse dezvoltate. Deoarece există diferenţe semnifi cative între structura chimică şi mecanismul de acţiune al agenţilor biologici anti-TNFα, se poate înţelege foarte uşor de ce există opţiunea logică de a schimba un agent anti-TNFα cu un altul în aceste circumstanţe (6).

Există studii care demonstrează că pacienţii cu SA care realizează switch de pe un agent anti-TNFα pe un alt agent anti-TNFα datorită dezvoltării efec-telor adverse au o rată de răspuns mai bună decât cei a căror motiv a fost inefi cienţa, fapt care sugerează că switch-ul biologic poate fi o alternativă terapeutică efi cientă şi adecvată la anumiţi pacienţi cu SA (7).

Acesta este şi cazul pacientului prezentat, un pa-cient tânăr cu o formă agresivă de boală, cu evoluţie în prezenţa a numeroşi factori de prognostic negativ (sex masculin, vârstă tânără, debut precoce, prezenţa coxitei bilaterale, prezenţa manifestărilor extra-ar-ticulare – iridociclita recurentă, oligoartrita şi terenul genetic predispozant HLA-B27) care au condus la


numeroase complicaţii invalidante (coxită bilaterală cu coxartroză severă secundară, protezarea unui şold şi necesitatea protezării şi a şoldului controlateral, recurenţa uveitelor acute cu pierderea funcţionalităţii unui ochi) în ciuda tratamentului corect aplicat şi a complianţei crescute a pacientului la acest tra-tament.

Principala caracteristică a acestui caz este însă dezvoltarea efectelor adverse la multiple scheme terapeutice la care a fost supus pacientul (intoleranţă digestivă la remisivele clasice: Metotrexat, Sulfa sa-lazină; tuberculoză pulmonară recurentă la terapia anti-TNFα: Adalimumab-Humira®, Etanercept – Enbrel®). Într-adevăr, reactivarea tuberculozei la-ten te sau infectarea de novo a pacienţilor imunosu-presaţi prin aceste terapii biologice, este din păcate o realitate mult prea frecvent întalnită într-o ţară en-demică pentru tuberculoză cum este România (inci-denţa globală a tuberculozei în 2010 în Romania fi ind de 90,50/0.000 locuitori, Romania ocupând locul 66 în lume ca incidenţă a tuberculozei şi locul 5 în Regiunea Europa – OMS) (8). Acest aspect este foarte clar demonstrat în cazul pacientului prezentat care a dezvoltat două episoade de tuberculoză pulmo-nară cu tulpini diferite de Mycobacterium tubercu-losis, sub diferiţi blocanţi TNFα.

Opţiunea switch-ului pe Infl iximab (Remicade®) în acest caz a fost luată în considerare datorită stu-diilor care au demonstrat un efect protector al Infl i-ximabului asupra ochiului prin stoparea apariţiei ata-curilor de uveită acută, scăderea necesităţii de cor -ti co terapie în tratamentul acestor atacuri dacă totuşi apar şi implicaţii favorabile asupra prognosticului vizual la pacienţii cu uveită refractară (9).

Ţinand cont de faptul că epidemiologia tuber-culozei în Spania este foarte asemănătoare cu cea a României, concentrarea asupra Registrului Spaniol de Efecte Adverse a Tratamentului Biologic în Bolile Reumatice BIOBADASER (Base de Datos de Pro-ductos Biológicos de la Sociedad Española de Reu-

matología) de către Gomez-Reino în 2007 ne arată că riscul de reactivare al tuberculozei pulmonare la-tente este mai mare la pacienţii trataţi cu anticorpi monoclonali (Infl iximab – Remicade® şi Adalimumab – Humira®) comparativ cu cei trataţi cu receptori solubili anti-TNFα (Etanercept – Enbrel®) (10). Aceas tă concluzie a fost susţinută şi de Organizaţia de Recenzie Cochrane (Singh 2009) asupra unui raport emis de către FDA (Food and Drug Administration) în 2008 în Statele Unite ale Americii (11).

În cazul de faţă aceste concluzii nu contraindică totuşi switch-ul pe Infl iximab, deoarece pacientul prezentat nu a suferit reactivări ale tuberculozei la-tente ci infecţii de novo, considerând că modifi carea circumstanţelor epidemiologice sunt sufi ciente pen-tru a diminua pe cât posibil acest risc pe viitor.

CONCLUZIIExistă forme 1. severe şi intens agresive de SA.Monitorizarea strictă a SA este obligatorie în ve-2. derea aplicării unui tratament mobil şi agresiv la aceşti pacienţi.Terapia biologică anti-TNFα a deschis noi 3. perspective terapeutice pacienţilor cu SA prin diminuarea semnelor şi simptomelor.Selectarea terapiei biologice (anticorpi mono-4. clonali versus receptori solubili) trebuie avută în vedere în funcţie de forma de boală şi de ma-nifestările extra-articulare.Switch-ul biologic poate fi o alternativă tera-5. peutică efi cientă şi adecvată la anumiţi pacienţi cu SA.Optimizarea tratamentului în SA cu efecte be-6. nefi ce pe manifestările articulare şi extra-arti cu-lare reprezintă succesul reumatologului.Colaborarea între specialişti (reumatolog, oftal-7. molog, pneumolog, ortoped) este obligatorie în managementul pacienţilor cu SA severă.

Ruxandra Ionescu 1. – Spondilita anchilozantă. Din: Ruxandra Ionescu (coord.) Esenţialul în Reumatologie. Ediţia a II-a revizuită. Bucureşti. Ed. Amaltea;2007. VI(20):281-292Ministerul Sănătăţii2. – Ghid de tratament în spondilita anchilozantă, Ordin din 18/10/2010. Monitorul Ofi cial partea I nr. 784bis din 24/11/2010Van der Heijde D., Dijkmans B., Geusens P. – 3. Effi cacy and safety of infl iximab in patients with ankylosing spondylitis. Results of a randomized placebo-controlled trial (ASSERT). Arthritis Rheum 2005;52:582-91Davis J.C. Jr., Van der Heijde D., Braun J. – 4. Enbrel ankylosing spondylitis study group. Recombinant human tumour necrosis factor receptor (etanercept) for treating ankylosing spondylitis: a randomized

controlled trial. Arthritis Rheum 2003;48:3230-6Van der Heijde D., Kivitz A., Schiff M.H. – 5. Effi cacy and safety of adalimubab in patients with ankylosing spondylitis. Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2006;54:2136-46Hyrich K.L., Lunt M., Watson K.D. – 6. Outcomes after switching from one-tumour necrosis factor alpha agent to a second anti-tumour necrosis factor alpha agent in patients with rheumatoid arthritis: results from a large UK national cohort study. Arthritis Rheum 2007;56:13-20Coates L.C., Cawkwell L.S., Ng N.W.F. – 7. Real life experience confi rms sustained response to long-term biologics and switching in ankylosing

BIBLIOGRAFIE


spondylitis. Rheumatology 2008;47:897-900Didilescu C. – 8. Lungul drum al eradicării versus eliminării TB, de la utopie spre realitate. Rev. Pneumologia Vol. 60, Nr. 2. 2011Tugal-Tutkun I., Mudun A., Urgancioglu M. – 9. Effi cacy of infl iximab in the treatment of uveitis that is resistant to treatment with the combination of azathioprine, cyclosporine, and corticosteroids in Behçet‘s disease: an open-label trial. Arthritis Rheum. 2005 Aug;52(8):2478-84

Gómez-Reino J.10. J., Carmona L., Angel Descalzo M. – Risk of tuberculosis in patients treated with tumor necrosis factor antagonists due to incomplete prevention of reactivation of latent infection. Arthritis Rheum. 2007 Jun 15;57(5):756-61.Technology Assessment Report For NICE MTA11. . Etanercept, Infl iximab and Adalimumab for the Treatment of Psoriatic Arthritis. Final report 4th December 2009 publicat pe http://www.nice.org.uk

reumato nr-3 2012 art-8

Documents