112 REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XIX NR. 2, An 2010

LUCRRI ORIGINALE

EXPERIENA CLINIC CU ADALIMUMAB N BOLI REUMATICE INFLAMATORII

Clinical experience with adalimumab n infl ammatory rheumatic diseases

Dr. Corina Roca, Dr. Camelia Lungu, Dr. Fl. Berghea, Dr. M. Abobului, Dr. Violeta Vlad, Dr. Violeta Bojinc, Dr. Daniela Opri, Dr. Magda Negru, Dr. C. Constantinescu,

Conf. Dr. Denisa Predeeanu, Prof. Dr. Ruxandra IonescuCentrul de Cercetare n Patologia i Tratamentul Bolilor Reumatice (RCRD), Clinica de Medicin Intern i

Reumatologie, Spitalul Clinic Sf . Maria, UMF Carol Davila, Bucureti

RezumatAdalimumabul este un anticorp monoclonal total umanizat anti TNF, citokina implicat n multiple procese patologice de infl amaie i distrucie articular din boli reumatice infl amatorii: poliartrita reumatoid (PR), spondilita anchilozant (SA) i artrita psoriazic (AP). Studiile clinice cu adalimumab au artat nu numai scderea semnelor i simptomelor bolilor, dar i reducerea marcat a ratei distruciei osteo-cartilaginoase i mbuntirea calitii vieii pacienilor.Obiective: Efi cacitatea i tolerana la 3 luni, 6 luni i 1 an a tratamentului cu adalimumab n boli reumatice infl amatorii (PR, SA i AP). Reacii adverse ale tratamentului cu adalimumab.Pacieni i metode: Am efectuat o analiz clinic retrospectiv a pacienilor tratai cu adalimumab internai n secia de Medicin i Reumatologie a Sp. Clinic Sf. Maria n perioada 2006-2009. Studiul a inclus 50 de pacieni, dintre care 21 (57%) femei i 29 (43%) brbai, evaluarea fi nal a datelor fcndu-se pe un lot de 37 (74%) pacieni, dintre care 22 (68%) pacieni cu PR, 10 (27%) pacieni cu SA i 5 (14%) pacieni cu AP. La iniiere, adalimumabul a fost administrat n combinaie cu metotrexat (MTX) la 14 pacieni cu PR, restul pacienilor cu PR avnd combinaii cu alte medicamente remisive (DMARDs). Toi cei 5 pacieni cu AP au fost tratai cu adalimumab n combinaie cu MTX, iar combinaia adalimumab cu sulfasalazin (SSZ) a fost prezent la toi pacienii cu SA. De menionat c 4 pacieni au fost tratai anterior cu unul/doi ageni anti-TNF. Tratamentul cu glucocorticoizi, medicamente antiinfl amatoare nonsteroidiene sau analgezice a fost continuat pe durata tratamentului.Rezultate: Dup 1 an de tratament, la pacienii cu PR valoarea medie a proteinei C reactive (PCR) a sczut semnifi cativ de la 20,1 mg/l la 2,5 mg/l, a fi brinogenului de la 523 mg/dl la 272 mg/dl, iar scorul DAS 28 3v s-a ameliorat de la 5,9 la 2,6 i HAQ (Health Assessment Questionnaire) de la 2,38 la 1,06. La pacienii cu SA valoarea medie a PCR a sczut de la 42,54 mg/l la 1,49 mg/l, a VSH de la 26,3 mm/h la 11 mm/h, iar valoarea medie a scorurilor de activitate i funcionalitate s-a diminuat semnifi cativ: Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index (BASDAI) de la 7,6 la 1,3, Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI) de la 6,77 la 1,35. La pacienii cu AP a scazut valoarea medie a VSH de la 36,5mm/h la 12 mm/h, a PCR de la 18,5 mg/l la 1,7 mg/l; de menionat ca valoarea medie a scorului HAQ a sczut de la 2,89 la 1.5 i Psoriatic Area and Severity Index (PASI) de la 12,8 la 6,8.Concluzii: n bolile reumatice infl amatoare tratamentul cu adalimumab a fost efi cace pe termen scurt, mediu i lung.Medicamentul a indus reducerea important a markerilor infl amaiei i a scorurilor de boal, mai evident la pacienii cu SA fa de cei cu PR. Remisiunea clinic conform criteriilor predefi nite (DAS 3v

113REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XIX NR. 2, AN 2010

INTRODUCEREProgresele recente realizate n domeniul imuno-

patogeniei bolilor reumatice infl amatoare poliartrit reumatoid (PR) spondilit anchilozant (SA) i artrit psoriazic (AP) au dus la identifi carea de citokine cu valoare important n inducerea pro-cesului patogenic. Dintre acestea, TNF este o int terapeutic important i multiple medicamente anti-TNF au fost recent introduse n terapia bolilor reu-matice infl amatoare, cu efect nu numai asupra sc-derii semnelor i simptomelor, dar i asupra pro cesului patogenic i leziunii structurale, cu m buntirea func ionalitii articulare i ameliorarea calitii vieii. Dintre acestea, adalimumabul (Humira), anti-corp monoclonal anti TNF total umanizat, s-a dove-dit a fi efi cient n tratamentul bolilor reumatice infl a-matorii.

Lucrarea de fa i propune s studieze efi cacitatea i tolerana pe termen scurt i mediu (3 luni i 6 luni), ct i pe termen lung (1 an) a tratamentului cu adalimumab n boli reumatice infl amatoare, precum i reacii adverse ale tratamentului cu adalimumb.

MATERIAL I METODEPacienii inclui n studiu au ndeplinit criteriile

de includere pentru terapia biologic elaborate de Comisia de Specialitate a Ministerului Sntii.

Pentru PR, acestea au fost: boala sever fr rspuns la medicamente remisive curente (DMARDs) corect administrate, att ca doze, ct i ca durat a terapiei, respectiv dup utilizarea a cel puin 2 soluii tera-peutice remisive standard, cu durata de minimum 12 sptmni fi ecare, dintre care una este obligatoriu s fi e reprezentat de MTX, boala activ cu peste 5 arti-culaii tumefi ate i dureroase, redoare matinal >60 de minute, VSH >28 mm/1h, PCR cantitativ >20 mg/l. Criterii de includere pentru SA au constat din: boala activ >4 sptmni dei pacienii au urmat tra-tament cu dou antiinfl amatoare nesteroidiene (AINS) la doze maxime 3 luni sau pacienii au urmat tratament cu sulfasalazin (SSZ) timp de 4 luni, n formele periferice. AP sever, non-responsiv la tratamentul remisiv clasic corect administrat, att ca doze, ct i durat a terapiei, forma activ de boal- prezent la cel puin 5 sau mai multe articulaii du-reroase i tumefi ate, VSH > 28 mm/h, PCR > 20 mg/l a fost de asemenea inclus. Au fost exclui de la tratament pacieni sub 18 ani sau cei care sufereau de infecii severe (pulmonare, sinusale, cutanate i uri-nare), neoplasme sau prezentau antecedente de vac-cinri cu virui vii, insufi cien cardiac congestiv clasa IV, antecedente de boli demielinizante i lim-foame.

Studiul a avut caracter observaional. Am efectuat o analiz retrospectiv a pacienilor tratai cu

SummaryAdalimumab is an anti-TNF totally humanized monoclonal antibody acting against a cytokine involved in articular infl ammation and destruction which are currently seen in most of the chronic infl ammatory disease such as rheumatoid arthritis (RA), ankylosing spondylitis (AS), and psoriatic arthritis (PA). Clinical studies with adalimumab have shown not only the decrease in signs and symptoms of diseases, but also an important reduction in the rate of bone damage as well as a signifi cant improvement of the patients quality of life.Objectives: This is a retrospective study of effectiveness and tolerability for 3, 6 and 12 months of treatment with adalimumab in patients with RA, AS and AP).Patients and methods: The study included patients hospitalized in the rheumatology department of St. Mary Clinical Hospital 2006-2009. From the group of 50 patients underwent treatment 21 (57%) were women and 29 (43%) men. The fi nal evaluation has been done on 37 (74%) patients: 22 (68%) with PR, 10 (27%) with SA and 5 (14%) with AP. Adalimumab was administered in combination with MTX in 14 patients suffering from PR or associated to other DMARDs in 8. All the 5 patients with AP were treated with adalimumab and MTX, while all the others received adalimumab and SSZ. Mention should be made that 4 patients had been previously treated with one or two other anti-TNF agents. The treatment with glucocorticoids, non-steroidal anti-infl ammatory drugs or analgesics had also been continued.Results: In RA patients the mean value of CRP signifi cantly decreased from 20.1mg/l to 2.5 mg/l, fi brinogen from 523 mg/dl to 272 mg/dl, mean value of DAS 3v decreased from 5.9 to2.6 , HAQ from 2.38 to 1.06. n patients with AS the mean value of CRP decreased from 42.54 mg/l to 1.49 mg/l, ESR from 26.3 mm/h to 11 mm/h, fi brinogen from 461.5 mg/dl to 188.43 mg/dl. The mean value of clinical scores n those patients decreased as follows: BASDAI from 7.6 to 1.3 and BASFI from 6.77 to 1.35. n patients with PA the mean value of ESR decreased from 36.5 mm/h to 12 mm/h, the one of CRP from 18.5 mg/l to 17 mg/l, the mean value of HAQ decreased from 2.89 to1.5 and PASI from 12.8 to 6.8.Conclusions: In rheumatic infl ammatory diseases treatment with adalimumab was effective on short, medium and long term as well. The drug signifi cantly decrease the values of infl ammation markers and the disease scores in patients with SA rather than in those suffering from PR.

Key words: adalimumab, rheumatoid arthritis, spondylitis ankylosing, psoriatic arthritis

114 REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XIX NR. 2, AN 2010

adalimumab internai n secia de Medicin Intern i Reumatologie Spitalul Clinic Sf. Maria, n perioada 2006-2009. Studiul a inclus 50 pacieni: 21 (57%) femei, 29 (43%) brbi, cu vrsta >18 ani dintre care 22 (68%) pacieni cu PR, 10 (27%) pacieni cu SA i 5 (14%) pacieni cu AP. Am urmrit: vrsta, sexul, markerii infl amaiei (PCR, VSH, fi brinogen), scorurile de activitate i funcionalitate a bolii: (DAS 3v, HAQ ) pentru PR, (BASDAI, BASFI) pentru SA, (PASI, HAQ) pentru AP i reaciile adverse ale trata mentului cu adalimumab.

Au fost administrate doze de 40 mg adalimumab, la dou sptmni. Spre deosebire de pacienii cu PR i AP, la care s-a meninut pe toat durata studiului asocierea adalimumabului cu DMARDs, la pacienii cu SA s-a indicat renunarea la tratamentul cu SSZ.

REZULTATEDin cei 50 de pacieni tratai cu adalimumab am

urmrit 37 (74%) n vreme ce 13 (26%) au fost nde-prtai ca non-responsivi i/sau pentru reacii adverse. Din lotul urmrit, 21 (57%) pacieni au fost femei i 16 (43%) brbai. Lotul fi nal a fost alctuit din 22 (59%) de pacieni cu PR, 10 (27%) cu SA i 5 (14%) cu AP.

Rezultate n poliartrita reumatoid

Dintre cei 22 pacieni cu PR evaluai, 17 au avut forma de boal seropozitiv i numai 7 au prezentat forma de boal seronegativ. De menionat c 7 pa-cieni se afl au n stadiile funcionale I-II iar 15 pa-cieni n stadiu III-IV. Rspunsul la terapia cu adali-mumab a fost favorabil, el fi ind obiectivat prin sc derea markerilor de infl amaie a bolii i a sco-rurilor de activitate i funcionale ale bolii la 3, 6 i 12 luni (Fig. 1 i 2).

Spondilita anchilozant

Toi pacienii cu SA au fost de sex masculin, cu antigen HLA B27-pozitiv. De menionat c la debut 2 pacieni au prezentat manifestri oculare (iridociclita) iar unul a avut manifestri neurologice. Efi cacitate clinic a adalimumabului s-a concretizat prin scderea important a markerilor infl amaiei i a scorurilor de activitate i funcionale ale bolii la intervalele de urmrire (Fig. 3 i 4).

20.1

52.3

3.1 2.57.08

35.8

30.427.2

0

10

20

30

40

50

60

PCR mg/l FBR mg/l

initiere 3 luni 6 luni 1an

FIGURA 1. Scderea valorilor medii ale proteinei C reactive (PCR) i fi brinogenului (FIBR) la pacienii cu poliartrit reumatoid tratai cu adalimumab

5.9

2.38

4.1

1.3

3.2

2.6

1.21 1.05

0

1

2

3

4

5

6

7

DAS 3v HAQ

initiere 3 luni 6 luni 1 an

FIGURA 2. Scderea valorilor medii DAS3v i HAQ la pacienii tratai

42.5446.1

26.3

4.66

28

12.5

23.2

18.8

2.88

12.25

1.49

11

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

PCR mg/l FBR mg/l VSH mm/h

initiere 3 luni 6 luni 1 an

FIGURA 3. Scderea valorilor medii PCR, FiBR i VSH la pacienii cu spondilit anchilozant tratai cu adalimumab

7.6

6.77

3.1 3.34

1.6

2.46

1.3 1.35

0

1

2

3

4

5

6

7

8

BASDAI BASFI

initiere 3 luni 6 luni 1 an

FIGURA 4. Scderea valorilor scorurilor BASDAI i BASFI la pacienii tratai

115REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XIX NR. 2, AN 2010

Artrita psoriazic

Pacienii cu AP au avut forme de boal variate (1 oligoartrit asimetric, 3 poliartrit simetric i 1 a prezentat arthritis mutilans). De menionat c din totalul de 5 pacieni cu AP, 3 au fcut n cursul evo-luiei SA secundar. Toi pacienii analizai au pre-zentat n momentul iniierii terapiei biologice leziuni cutanate. Efi cacitate terapiei cu adalimumab s-a con-cretizat prin scderea markerilor de infl amaie i amelio rarea scorurilor de extensie a leziunilor cu-tanate i funcionalitate clinic la 3, 6 i 12 luni. Toi pacienii au prezentat remiterea leziunilor psoriazice dup un an de tratament (Fig. 5 i 6).

PR i la 6 pacieni cu SA). Nu s-a obinut remisiune funcional la nici un pacient cu AP (Fig. 7).

36.5

18.5

48

16

3.4

43.2

9.5

4.5

23.4

12

1.7

12.7

0

10

20

30

40

50

60

VSH mm/h PCR mg/dl FBR mg/l

initiere 3 luni 6 luni 1 an

FIGURA 5. Scderea valorilor medii VSH, FBR i PCR la pacienii cu artrit psoriazic tratai cu adalimumab

12.8

2.89

7.8

2.5

7.2

1.8

6.8

1.5

0

2

4

6

8

10

12

14

PASI HAQ

initiere 3 luni 6 luni 1 an

FIGURA 6. Scderea valorilor scorurilor PASI i HAQ la pacienii tratai

Pentru pacienii cu PR, am considerat remisiune clinic parial pacienii cu DAS 3v =(2.6-3) i re-misiune clinic total pacienii cu DAS 3v

116 REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XIX NR. 2, AN 2010

DISCUII Adalimumabul este un anticorp monoclonal anti-

TNF din clasa IgG1, total umanizat i produs pe linia celular de ovar de hamster chinezesc prin tehno logie de tip phage display (1, 2). Adalimumabul inhib legarea TNF de receptorii si prin neutra-lizarea att a formei solubile, ct i a formei mem-branare a citokinei cu inhibiia consecutiv a rs-punsului celular (3). Efectele inhibitoare ale rs pun sului celular dependent de TNF induse de adalimumab i toxicitatea preparatului au fost testate iniial pe studii animale (4). Ulterior preparatul a fost introdus n practic clinic la pacieni cu PR moderat sau intens activ non-responsiv la tratamentul cu remisive tradiionale (5).

Bolile reumatice autoimune reprezint un grup heterogen de suferine caracterizate prin intervenia factorilor de mediu i a factorilor imuni care acio-neaz pe un teren genetic det erminat, caracteristica lor principal fi ind autoimunitatea. Actualmente trata mentul cu adalimumab este indicat n formele active i rezistente la terapia remisiv clasic pentru pacienii cu PR, SA i AP.

Efi cacitatea i sigurana adalimumabului ad mi-nistrat n combinaie cu MTX la pacienii cu PR activ n ciuda tratamentului cu MTX ca monoterapie au fost analizate ntr-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat placebo, denumit ARMADA (Anti-TNF Research Study Program of the Monoclonal Antibody Adalimumab in Rheumatoid Arthritis), efectuat pe o perioad de 24 de sptmni pe un lot de 271 de pacieni randomizai s primeasc injecii de adalimumab la 2 sptmni (20 mg, 40 mg sau 80 mg subcutanat) sau placebo n combinaie cu MTX. Obiectivul primar al studiului a fost mbuntirea cu 20% a criteriilor American College of Rheuma-tology (ACR). Un rspuns ACR20 la 24 de sptmni a fost realizat de o proporie semnifi cativ mai mare de pacieni n grupele cu adalimumab (20 mg, 40 mg sau 80 mg subcutanat) la 2 sptmni n combinaie cu MTX (47,8%, 67,2% i 65, 8%) fa de grupul cu placebo n asociere cu MTX (14,5%), diferenele fi ind statistic semnifi cative (p

117REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XIX NR. 2, AN 2010

tratai cu adalimumab au realizat PASI 75 comparativ cu 1% dintre pacienii tratai cu placebo. Adali-mumabul a fost sigur i bine tolerat (9).

Studiul prezentat de noi este unul clinic retros-pectiv efectuat pe un lot de 50 de pacieni cu boli reu matice infl amatoare care au ndeplinit criteriile de introducere pe terapie biologic. Grupul de boli ana lizat este foarte heterogen att din punctul de vedere al suferinelor respective ct i al formelor clinice de boal.Tratamentul cu adalimumab fi e n combinaie cu alte medicamente remisive pentru pacienii cu PR i AP, sau ca monoterapie pentru pacienii cu SA a dovedit scderea marcat a tuturor markerilor sindromului infl amator nespecifi c (VSH, PCR, fi brino gen) precum i a scorurilor de activitate i funcionale a suferinelor respective la 3 luni, 6 luni i 1 an. Calitatea vieii pacienilor a fost ame-liorat evident la 1 an la pacienii cu PR i SA. n studiul nostru este de remarcat c 40% dintre pacienii ntregului lot analizat au fost n remisiune clinic la 1 an de tratament.

Compararea studiului nostru cu cele internaionale efectuate individual pe bolile reumatice infl amatorii cu adalimumab este difi cil, deoarece studiul nostru s-a concentrat pe toate bolile reumatice infl amatorii,

grup heterogen de boli afl ate n stadii de evoluie diferite. Experiena noastr cu adalimumab n trata-mentul bolilor reumatice infl amatorii) s-a dovedit a fi valoroas din punctul de vedere al evalurii efi ca-citii i toleranei tratamentului, dar studiile clinice per sonale de viitor sunt necesare pentru confi rmarea rezultatelor noastre i furnizarea de noi informaii cu valoare n activitatea practic.

CONCLUZIIn bolile reumatice infl amatorii tratamentul cu adalimumab a fost efi cace pe termen scurt, mediu i lung.Adalimumabul a indus reducerea important a markerilor infl amaiei i a scorurilor de boal mai evident la pacienii cu SA fa de cei cu PR.Remisiunea clinic conform criteriilor predefi nite (DAS 3v