UBB Cluj-NapocaFacultatea de Chimie si Inginerie ChimicaInginerie Biochimica

Reglarea nervoasa si hormonala a foamei si satietatii

Fuciu Mihai CristianAn III, IB Grupa 2

1

1.Introducere

Stabilitatea organismului pe o perioada lunga de timp necesita un aport de energie care trebuie sa fie egal cu consumul de energie, intrucat numai o cantitate de 27% din aportul total va intra in celula si va fi metabolizat. Excesul de aport energetic va fi depozitat sub forma de grasime, iar insuficienta energiei determina o pierdere a masei corporale pana la punctul in care consumul de energie va fi egal cu aportul de energie, sau chiar decesul.

Aportul de energie, precum si consumul difera semnificativ de la o persoana la alta, astfel este necesara o intretinere a unui nivel de energie adecvat, care este realizat de sisteme de control prin mecanisme pe termen scurt sau lung pentru mentinerea aportului de energie. Deficitul de energie din organism activeaza mecanisme care provoaca senzatia de foame, astfel consumul de energie in cazul persoanelor care presteaza munca fizica este mai mare decat la persoanele care au o munca mai sedentara.

Senzatia de foame poate fi asociata cu necesitatea de mancare , precum si cu simptome fiziologice (contractii ale stomacului, agitatie). Senzatia de satietate apare in momentul in care a disparut senzatia de foame, aceste senzatii fiind influentate de factori de mediu, dar si de factori fiziologici, controlati de anumiti centrii nervosi, si anume de hipotalamus.

2.Reglarea nervoasa

Centrii nervosi ai controlului foamei si satietatii, sunt cativa nuclei din hipotalamus, precum:

Nucleul lateral al hipotalamusului care este centrul foamei, iar stimularea acestuia determina hiperfagie.

Nucleii ventro-mediali ai hipotalamusului sunt centrii satietatii, inhiband centrii foamei, iar stimularea acestora determina afagie. Leziuni ale hipotalamusului ventromedial (VMH) pot sa determine si hiperinsulinemie, determinata de o activitate crescuta a nervului vag, precum si de o activitate simpatica general scazuta.

Nucleii paraventriculari, dorsomediali si nucleii arcuati, joaca la randul lor un rol important in reglarea foamei; leziunea acestora poate provoca un exces de foame, respectiv inhibarea senzatiei de foame. Acesti nuclei influenteaza si secretia unor hormoni, cu rol important in reglarea foamei si satietatii.

Tractul gastrointestinal contine receptori care transmit impulsuri prin nervul vag spre hipotalamus si trunchi cerebral. Aceste impulsuri provin de la receptori stimulati mecanic (contractii, relaxari), chimic (prezenta alimentelor in lumenul tractului), sau neuro-hormonal (hormoni si neurotransmitatori).

Nucleii din partea inferioara a trunchiului cerebral integreaza si transmit mai departe impulsurile de la organele endocrine periferice, spre alte structuri ale creierului. Nucleii din mezencefal si talamus interpreteaza aceste informatii in relatie cu proprietatile sensitive ale mancarii. Hipotalamusul primeste informatii sensitive despre umplerea stomacului, semnale chimice din sange care indica cantitatea de glucoza, aminoacizi, si acizi grasi indicand nivelul de satietate, dar si semnale de la hormonii gastrointestinali si cei secretati de celulele adipoase.

2

In final structurile precum nucleul amigdalian si cortexul frontal controleaza proprietatile positive sau negative ale aportului alimentar.

In hipotalamus nucleul arcuat are rol important in controlarea apetitului si consumului de energie, prin intermediul a doi neuroni din structura lui. Astfel neuronii pro-opiomelanocortini (POMC) care produce hormonii alpha-melanocitostimulatori (α-MSH) si cocaine- and amphetamine-related transcript (CART) protein, precum si neuroni care produc substantele orexigenice (stimuleaza foamea) ca si neuropeptida Y (NPY) si agouti-related protein (AGrP) . Stimularea POMC determina inhibarea foamei si creste consumul de energie, iar activarea NPY-AGrP determina cresterea aportului alimentar si scaderea consumului de energie. Acesti neuroni sunt tintele unor hormoni precum leptina, insulina si colecistokinina (CCK) si grelina.

Neuronii POMC care elibereaza α-MSH actioneaza asupra receptorilor de melanocortini (MCR) aflati in neuronii din nucleii paraventriculari. Exista cel putin 5 astfel de receptori care prin activare determina scaderea aportului alimentar si cresterea consumului de energie. Efectele activarii MCR este mediat pe o parte de tracturile nervoase proiectate de la nucleii paraventriculari la nucleul tractului solitar si stimuleaza SN simpatic. Sistemul melanocortin al hipotalamusului are o parte importanta in reglarea depozitelor energetice ale organisumului, iar semnalele defecte ale acestuia pot determina obezitate excesiva. Astfel mutatii ale MCR-4 reprezinta cauza mono-genica cea mai comuna a obezitatii la oameni. In contrast stimularea excesiva a sistemului de melanocortini determina scaderea apetitului. Unele studii arata chiar si ca aceasta activare poate fi o cauza a anorexiei asociate infectiilor severe sau tumorilor canceroase.

NPY este eliberat de neuroni ai nucleului arcuat din hipotalamus. Cand nivelele de energie ale organismului sunt scazute, neuronii sunt activati pentru a produce NPY care stimuleaza apetitul. Absorbtia de nutrienti determina o inhibitie a secretiei de NPY, care conduce la inceterea aportului alimentar. Insulina are rol important in variatiile de secretie ale NPY, astfel o administrare directa de insulina determina scaderea a nivelului de mARN din nucleul arcuat, in timp ce o insuficienta de insulina determina o crestere a acestuia.

Un alt aspect al alimentatiei este partea mecanica a procesului, care este controlat de centrii din trunchiul cerebral. Centrii nervosi, precum nucleul amigdalian si cortexul prefrontal care se afla mai sus de hipotalamus au rol in special in reglarea apetitului. Distrugerea nucleului amigdalian determina ca unele zone ale lui sa creasca alimentatia sau s-o scada, iar distrugerea completa a nucleului amigdalian pe ambele parti ale creierului determina “orbire psihica” in alegerea alimentului.

3.Reglarea hormonala

Reglarea cantitatii de alimente ingerate se poate face pe termen scurt sau lung. Sistemele hormonale servesc ca si semnale periferice ale SNC pentru a oferi informatii privind nivelele energetice si starea metabolica a organismului. Hormonii care contribuie sunt secretati de tractul gastrointestinal, pancreas si tesutul adipos.

3.1 Tesutul adipos

Tesutul adipos are pe langa rolul de depozitare si rol de secretie a unor hormoni. Astfel adipocitele sunt celule secretoare active, secretand numeroase proteine si peptide bioactive,

3

numite adipokinaze. Cele mai importante substante secretate sunt leptina, adiponectina si rezistina.

Leptina, un hormon peptidic este produsul genei ob (leptin), aflat in special la nivelul adipocitelor, dar si la epiteliul gastric, hipotalamus, muschi scheletici si placenta. Acesta reflecta nivelul energetic, dar si balanta energetica a organismului. Aportul alimentar stimuleaza secretia de leptina, avand efectul de a suprima apetitul, care este un feedback negativ pentru aportul de calorii, crescand astfel catabolismul grasimilor de catre ficat si muschii scheletici.

Leptina circula prin sange atat intr-o forma libera cat si in una legata, si mediaza efectele metabolice prin legarea la un receptor specific numit Ob-R, activandu-l pe acesta. Forma lunga a receptorului Ob-Rb, poseda un domeniu intracelular lung, care se leaga ulterior la JAK-kinaza si STAT 3 (signal traducer and activator of transcription) factori de transcriptie, rezultand transmiterea semnalului si efectele leptinei asupra aportului alimentar. Receptorul Ob-Rb se gaseste in special in hipotalamus,, mai exact in nucleul arcuat (ARC), ventromedial (VMH), dorsomedial, si zona lateral (LHA) si preoptic mediala (MPOA) a hipotalamusului.

Secretia de leptina este stimulata si de hormoni precum insulina, glucocorticoizii si hormonii estrogeni si este inhibat in special de foame, de nivelul din sange ai acizilor grasi liberi, hormoni de crestere si cei androgeni. In nucleul arcuat (ARC) gena ob mARN este exprimata prin cei doi neuroni: cei care produc substantele orexigenice NPY si AGrP, si neuronii POMC si CART. Leptina inhiba actiunea NPY si AGrP reducand efectele lor, dar activeaza neuronii POMC si CART.

In caz de concentratii mici de leptina sunt activati neuronii NPY/AgRP, iar in cazul unei concentratii mari sunt activati neuronii POMC si CART. Absenta totala a leptinei, datorat unei mutatii a genei ob, poate duce la hiperfagie si chiar la obezitate si hipogonadism.

Prin studii s-a demonstrat ca in perioada de 24 de ore variatiile de concentratii plasmatice de leptina nu sunt influentate de aportul alimentar sau de cresterea concentratiei de insulina, astfel concentratiile de leptina sunt mici in jurul pranzului si cresc atingand maximul noaptea. Cresterea nocturna a concentratiei este precedata de cresterea dimineata a hormonilor ACTH si cortizol.

Adiponectina este deasemenea secretata de adipocite, aceasta fiind o proteina 244-aminoacid, regland concentratiile de glucoza, si oxidarea acizilor grasi, dar nu afecteaza

4

aportul alimentar. Aceasta circula in concentratii mult mai mari decat insulina sau leptina. Este formata din patru domenii: dintr-o secventa clivata terminala de grupare amino, al doilea este o regiune care variaza in functie de specie, o regiune de tip colagen, si un capat terminal de carboxil in forma globulara.

Studiile arata ca administrarea de adiponectine la rozatoare, determina reducerea cresterii masei corporale, cresterea sensitivitatii la insulina si scaderea nivelului lipidic.

Adiponectinele se asociaza intre ele formand structuri mai mari. Initial trei adiponectine se leaga formand un homotrimer, procesul continuand pana la formare de hexameri si dodecameri. La fel ca si concentratiile plasmatice de adiponectine care difera in functie de sex (femeile au un nivel mai ridicat de adiponectine), si greutatea structurilor difera in functie de sex, astfel la femei predomina formele cu greutate moleculara mai mare. Studii recente arata concentratiile ridicate de adiponectine mai grele scad riscul de diabet, dar cresc sansele de boli coronariene.

Rezistina produsa de adipocite creste rezistenta la insulina. Concentratia de rezistina creste la obezi si scade la pierderea in greutate.

Studiile arata ca acesta cauzeaza nivele ridicate de lipoproteine cu densitate mica (LDL-low-density lipoprotein), astfel crescand sansele de aparitie de boli ale inimii, prin cresterea producerii de LDL in celulele hepatice si degradeaza receptorii de LDL in ficat, rezultand o accelerare in acumulare de LDL in artere.

3.2 Hormonii pancreatici

Insulina, ca si leptina, are rol in reglarea pe termen lung al depozitelor de grasime, stimuland celulele adipoase sa preia moleculele de grasime si glicogenogeneza. Comparativ cu leptina care este insensibila la aportul de alimente, concentratia plasmatica de insulina depinde de sensitivitatea periferica a acestuia, care este in relatie cu distributia nivelului de grasime si de cantitatea acestuia, astfel secretia de insulina creste rapid dupa aportul alimentar.

Insulina actioneaza ca un semnal in SNC determinand pierderea apetitului. O administrare centrala de insulina scade aportul alimentar si greutatea corporala, alterand efectele hipotalamusului asupra reglarii foamei.

Insulina intra in SNC printr-o forma saturata, mediata de receptori prin bariera de sange a creierului (BBB-brain blood barrier) in nivele proportionale cu cele circulante din sange. Insulina nu este produsa in creier, astfel o administrare centrala de insulina are acelasi efect cu o administrare periferica. Acesta trimite semnale prin receptori de insulina, care este formata dintr-o subunitate alpha extracelulara si o subunitate beta intracelulara. Exista doua variante ale acestui receptor: prima are o afinitate mai mare pentru insulina (subtype A), pe cand a doua mai raspandita, dar cu o afinitate mai scazuta si apare in tesuturile clasice care raspund la insulina, precum ficatul si muschii. Receptorii de insulina sunt numerosi in creier, in special in nucleii hipotalamici ca si ARC, DMH, PVN. Activarea acestor receptori se realizeaza prin substraturi receptoare de insulina ca si IRS-1 si IRS-2, acesta din urma fiind mai predominant in ARC mediand actiunile central ale insulinei.

5

Caile prin care insulina regleaza foamea inca nu sunt elucidate, dar se presupune ca NPY este un efector ale actiunii insulinei. Sistemul melanocortin pare sa fie si acesta un mediator al efectelor insulinei. Receptori ai insulinei sunt si neuronii POMC, iar o administrare de insulina la nivelul ventriculului III pare sa aiba efect stimulant asupra POMC.

Polipeptidele pancreatice PP apartin familiei de peptide PP, care mai include si peptidele YY (PPY-peptide tyrosin tyrosine) si NPY.

Polipeptidele sunt produse in special de celule aflate la periferia insulelor Langerhans, dar si de pancreasul exocrin. Concentratia plasmatica a PP prezinta un minim la orele diminetii si un maxim seara, astfel concentratia creste in functie de aportul alimentar. Nivelele de PP sunt ridicate si de grelina, motilina, secretina si de relaxarile gastrice, si sunt reduse de administrare de somatostatina. Concentratiile plasmatice de PP sunt invers proportionale cu nivelul de tesut adipos, cu un nivel ridicat la persoanele anorexice, si unul scazut la persoanele obese.

Admnistrarea periferica a PP la rozatoare scade aportul alimentar, reduce greutatea corporala si creste consumul de energie, precum si rezistenta la insulina. La oameni o administrare de PP scade aportul alimentar cu 25% pe 24 de ore la persoanele normale, iar o administrare de doua ori pe zi a acestuia in cazul persoanelor cu sindromul Prader-Willi reduce cu 12% aportul alimentar. Sindromul Prader-Willi este o boala genetica rara, in care sapte gene din cromozomul 15 sunt sterse sau partial existente. Caracteristicile bolii sunt tonus muscular scazut, statura mica, dezvoltare sexuala incompleta si o senzatie cronica de foame, care poate duce la alimentatie excesiva si obezitate severa.

Administrarea centrala in ventriculul al III-lea creste aportul alimentar.Peptidele PP se leaga de o familie de sapte domenii transmembranare, proteina G si

receptori Y1-Y5, care sunt clasificate in functie de afinitatea lor la PP, NPY sau PYY. Peptidele PP au cea mai mare afinitatea fata de receptorii Y4 si Y5. PP circulante prin sange nu pot trece prin BBB, astfel acestea isi exercita efectul anorectic in zona area postrema (zona care controleaza vomitarea, acesta fiind legat de nucleul tractului solitar si alti centri ai controlului autonomic al trunchiului cerebral → se afla inafara BBB, astfel peptidele si alte semnale fiziologice din sange pot face legatura cu neuronii din creier).

3.3 Hormonii gastrointestinali

PYY (peptide tyrosine-tyrosine) este eliberat de celulele L ale tractului gastrointestinal, avand concentratii mai mari in portiunile distal precum ileon, colon si rectum.

Secretia de PYY este corelata cu aportul alimentar, dar cresterea rapida a concentratiei sangvine de PYY este chiar inainte ca nutrientii sa faca contact cu celulele L. Deasemenea si compozitia alimentelor are rol in nivelul concentratiei de PYY din sange, astfel aportul de grasimi/lipide determina o crestere mai mare a concentratiei, decat un aport de proteine sau carbohidrati.

PYY aflat in sange exista sub doua forme: PYY 1-36 si PYY 3-36, dintre care PYY 3-36 se leaga cu cea mai mare afinitate la receptorul Y2 si are rol de semnal periferic anorectic.

6

Administrarea periferica de PYY determina intarzierea golirii gastrice, precum si secretia pancreatica si gastrica, dar creste absorbtia ileala de electroliti. PYY3-36 determina scaderea aportului alimentar, iar o administrare intravenoasa scade aportul alimentar cu 30% si foamea.

Contrar cu PP, PYY poate sa treaca prin BBB prin difuziune, iar efectul anorectic este mediat prin receptorii Y2 prezent pe neuronii NPY, inhiband actiunea acestora, astfel crescand si activitatea neuronilor POMC, care scad aportul alimentar. Administrarea periferiala de PYY determina si scaderea nivelului plasmatic de grelina

Administrare de PYY 1-36/3-36 creste aportul alimentar. La rozatoare administrare in ventriculul III, IV, lateral, precum si in PVN si hipocamp determina stimularea aportului alimentar.

Grelina este produs in special de celulele gastrice oxintice, dar este produs si de duoden, ileon, cecum si colon. Este o peptide formata din 28 de aminoacizi, cu un rest de acid octanoic la al treilea aminoacid de serina.

Concentratia plasmatica de grelina este reglata de ritmul diurn, precum si de aportul alimentar. La oameni concentratia acestuia este maxima inainta de masa si scade dupa acesta. Scaderea postprandiala a acestuia este determinat de aportul de calorii dar si de nivelul de glucoza. Secretia de grelina nu este afectata de ingestia de apa, nivelul acestuia fiind reglat si de nivelele de energie, fiind invers proportionale cu adipozitatea. Astfel persoanele anorexice au nivele plasmatice de grelina mari, iar cele obeze au nivel scazut de grelina in sange, care poate ajunge la normal dupa urmarea unei diete.

In SNC, neuronii care contin grelina sunt situati in nucleul arcuat (ARC) al hipotalamusului, dar si in neuronii vecini cu al treilea ventricul intre nucleii PVN, ARC, VMH si cel dorsal. In ARC acesti neuroni continand grelina trimit fibre eferente in neuronii NPY si AgRP pentru a stimula eliberarea peptidelor orexigenice si deasemenea inhiba neuronii POMC. In PVN neuronii cu grelina trimit eferente la neuronii NPY, care in schimb inhiba eliberarea GABA (neurotransmitatorul acidul gama aminobutiric-principalul inhibitor in SNC), stimuland astfel neuronii CRH (corticotrophin-releasing hormone) pentru a creste si eliberarea de ACTH si cortizol.

Poate aparea si o crestere a nivelului de grelina in urma anticiparii aportului alimentar, sau poate avea si un rol fiziologic in initierea alimentatiei. O administrare periferica sau centrala de grelina creste aportul alimentar si greutatea. Injectarea intravenoasa creste aportul alimentar cu 28% . Persoanele cu sindromul Prader-Wili prezinta un nivel crescut de grelina in sange, ca si consecinta a hiperfagiei severe.

Actiunea grelinei asupra aportului alimentar este mediat prin receptorul GSH-R (growth hormone secretogague receptor), crescand si secretia de STH prin acest receptor in hipotalamus. Receptorul se gaseste in numeroase tesuturi, precum hipotalamusul, glanda pituitara, miocard, stomac, intestin subtire, pancreas, colon, rinichi, ficat, placenta si celulele T periferice. Grelina actioneaza prin nucleul ARC din hipotalamus, dar si prin trunchiul cerebral, deoarece GHS-R are conexiuni cu nervul vag.

Administrarea centrala de grelina stimuleaza neuronii orexigenici, stimuland astfel aportul alimentar.

7

Colecistochinina (CCK) se gaseste in intreg tractul gastrointestinal, dar predominant in duoden si jejun. Acesta este secretat in timpul aportului alimentar, si concentratia acestuia ramane crescuta pana la aproximativ 5 ore. CCK se gaseste si in SNC avand rol de neurotransmitator, regland anxietatea, memoria si satietatea.

CCK stimuleaza secretia de enzime pancreatice si de bila, inhiba golirea gastrica si creste motilitatea intestinala.

CCK activeaza receptori ale nervilor senzitivi din duoden, trimitand semnale catre creier prin nervul vag, care contribuie la satietate.

Durata de viata a CCK este mica, astfel administrarea cronica a acestuia nu are efect asupra greutatii. CCK functioneaza in special in prevenirea aportului excesiv de mancare, dar nu are rol vital in frecventa meselor sau energiei totale consummate.

Consumul de protein sau grasimi stimuleaza secretia acestuia, activand receptorii CCK-A din regiunea pilorica a stomacului. Semnalul este transmis vagal la nucleii tracului solitar, unde este mediat mai departe la zonele mediale ale hipotalamusului, acestea fiind PVN si VMH.

8

4. Semnale de satietate

Semnalele de satietate determina oprirea senzatiei de foame si timpul la care reapare senzatia de foame. Insulina actioneaza in acest caz ca un semnal direct de satietate, concentratia careia creste in timpul alimentatiei.

Un alt semnal de satietate este termogeneza, sau semnale de satietate care sunt emise in timpul prezentei alimentelor in tractul gastrointestinal. Acestea includ impulsuri nervoase declansate prin stimularea mecano si chemoreceptorilor din stomac si duoden, si de hormonii eliberati de stomac si duoden in timpul alimentatiei.

Satietatea este mediata de numeroase peptide ale tractului gastrointestinal. Un factor important in sistemul de reglare a satietatii este ca aproape toate peptidele produse de tractul gastrointestinal sunt produse si de creier (CCK, PYY, grelina), exceptie facand numai hormonii pancreatici precum insulina, glucagonul si hormonul adipos- leptina. In general, daca o peptida scade/creste aportul alimentar cand este administrat sistemic, acesta are acelasi actiune cand este administrat central.

O functie importanta a semnalelor de satietate este de a preveni aportul de prea multe calorii deodata, pentru a mentine homeostazia. Aceasta functie reprezinta unul dintre rolurile principale ale peptidelor tractului GI, analizand si raspunzand la macronutrientii care se ingera in timpul unei mese, pentru a preveni excese biochimice ale homeostaziei.

Eficacitatea semnalelor de satietate pentru a termina masa depinde de cantitatea de grasime din organism semnalat creierului de insulina si leptina. Astfel in timpul unei diete, nivelele de insulina si leptina scad si un semnal redus de adipozitate ajunge la ARC, care reduce sensitivitatea organismului la semnale de satietate (CCK), rezultand astfel ca in timpul unei mese satietatea sa apare mai tarziu si alimentatia sa dureze mai mult.

In cazul in care o persoana a mancat prea mult sau a crescut in greutate, acesta are nivele de adipozitate crescute, semnalele de satietate vor reduce cresterea mai departe in greutate sau chiar promoveaza pierderea in greutate. Cand doze mici de leptina sunt administrate central langa nucleul ARC, acestea stimuleaza mult semnalele de satietate pentru reducerea aportului alimentar.

5. Importanta reglarii alimentatiei pe termen lung si scurt

Sistemul de reglare pe termen lung al alimentatiei, ajuta mentinerea constanta a depozitelor de nutrienti in tesuturi, prevenind dereglarea acestora din punct de vedere al cantitatii de nutrienti.

Pe termen scurt, reglarea alimentatiei serveste la doua alte scopuri. In primul rand asigura ca persoana sa ingere cantitati mai mici de alimente, permitand astfel o tranzitie mai usoara a acestora prin tractul gastrointestinal, astfel incat procesele de digestie si absorbtie sa fie optime. In al doilea rand, previne ingerarea unor cantitati prea mari de alimente care pot deregla metabolismul.

9

Bibliografie:

1. Arthur C. Guyton, John E. Hall: Textbook of Medical Phisiology Eleventh Edition, in Chapter 71: Dietary Balances, Regulation of Feeding

2. Eric P. Widmaier, Hershell Raff, Kevin T. Strang: Vander’s Human Phisiology , The Mechanism of Body Functions Thirteens Edition, in: Chapter 16, Regulation of Total-Body Energy Balance and Temperature

3. David Shier, Jackie Butler, Ricki Lewis: Hole’s Human Anatomy Phisiology Eleventh Edition, in: Chapter 18 Nutrition and Metabolism

4. Eric Jequier, Luc Tappy: Regulation of Body Weight in Humans http://physrev.physiology.org/content/79/2/451.long#sec-10

5. Stephen J. Guyenet, Michael W. Schwartz: Regulation of Food Intake, Energy Balance, and Body Fat Mass: Implications of Pathogenesis and Treatment of Obesity http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3319208/

6. Stephen C. Woods, David A. D’Alessio: Central Control of Body Weights and Appetite: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2585760/?report=printable

7. Masayasu Kojima, Kenji Kangawa: Ghrelin: Structure and Function http://physrev.physiology.org/content/85/2/495

8. Roberto Coppari, Masumi Ichinose, Charlotte E. Lee: The Hypothalamic Arcuate Nucleus: A key site for mediating leptin’s effects on glucose homeostasis and locomotor activity http://www.researchgate.net/publication/7691858_The_hypothalamic_arcuate_nucleus_a_key_site_for_mediating_leptin%27s_effects_on_glucose_homeostasis_and_locomotor_activity

9. Sarah Stanley, Katie Wynne, Barbara McGowan, Stephen Bloom: Hormonal Regulation of Food Intake http://physrev.physiology.org/content/85/4/1131

10. J.E.Blundell, J.C.G. Halford: Regulation of Nutrient Supply: The brain and appetite control http://journals.cambridge.org/download.php?file=%2FPNS%2FPNS53_02%2FS0029665194000509a.pdf&code=13c684a20ffe635ce5fb4dfe7e2a40f0

10

11