raport de evaluare a tehnologiilor medicale dci: … tehnologii medicale/21270_protopic_0,03... ·...

MINISTERUL SĂNĂTĂȚII

AGENȚIA NATIONALĂ A MEDICAMENTULUI SI A DISPOZITIVELOR MEDICALE

Str. Av. Sănătescu nr. 48, sector 1, 011478 Bucureşti Tel: +4021-317.11.15 Fax: +4021-316.34.97

www.anm.ro

RAPORT DE EVALUARE A TEHNOLOGIILOR MEDICALE

DCI: TACROLIMUS

INDICAȚII:

Tratamentul recurenţelor dermatitelor atopice de gravitate moderată până

la severă la pacienții care nu au răspuns adecvat sau nu au tolerat terapiile

convenţionale, cum sunt corticosteroizii topici:

▪ adulţi și adolescenți (cu vârsta peste 16 ani),

▪ copii (cu vârsta peste 2 ani).

Tratamentul de întreţinere al dermatitelor atopice moderate până la severe

pentru prevenirea apariţiei recurenţelor şi prelungirea intervalului de timp între

două recurenţe la pacienţii la care episoadele de exacerbare prezintă o frecvenţă

crescută și au avut un răspuns iniţial, după maxim 6 săptămâni de tratament cu

aplicaţii zilnice de două ori pe zi

PUNCTAJ: 92/85

Data depunerii dosarului 31.07.2017

Număr dosar 21270




www.anm.ro

1. DATE GENERALE

1.1. DCI TACROLIMUS

1.2. DC: PROTOPIC 0,03% unguent

1.3. Cod ATC: DA11AH01

1.4. Data eliberării APP: 28.02.2002

1.5. Deținătorul de APP: Leo Pharma A/S Danemarca, reprezentanța pentru România

1.6. Tip DCI: nou

1.7. Forma farmaceutică, concentrația, calea de administrare, mărimea ambalajului

Forma farmaceutică unguent

Concentraţia 0,03%

Calea de administrare cutanată

Mărimea ambalajului cutie x 1 tub x 10 g

1.8. Preț (lei) conform CaNaMed publicat în martie 2017

Preţul cu amănuntul pe ambalaj 40,90 lei

Preţul cu amănuntul pe unitatea terapeutică 40,90 lei

1.9. Indicația terapeutică și dozele de administrare conform RCP-ului Protopic 0,03% unguent [1] Indicaţie Doza recomandată Durata medie a

tratamentului

Protopic 0,03% unguent este indicat ca tratament în dermatita atopică de gravitate moderată până la severă la copii cu vârsta peste 2 ani, adolescenți și adulți, după cum urmează: ▪ tratamentul recurențelor

dermatitelor atopice moderate până la severe care nu au răspuns adecvat la terapiile convenționale, cum sunt corticosteroizii topici,

• tratamentul de întreținere pentru prevenirea recurenței dermatitei atopice de gravitate moderată până la severă în cazul unui răspuns inadecvat sau a intoleranței la terapiile convenționale, cum sunt corticosteroizii topici.

Tratamentul recurențelor

• aplicare locală x 2/zi,

• poate fi utilizat în tratamentul de scurtă durată şi intermitent în tratamentul de lungă durată;

• nu trebuie administrat continuu, pe termen lung;

• tratamentul va începe de la prima apariţe a semnelor şi simptomelor,

• după dispariţia completă a leziunilor, dispariţia parţială sau ameliorarea acestora pacienţii vor urma tratament de întreţinere;

• la primele semne de recurenţă a simptomelor bolii, tratamentul trebuie reînceput.

Tratament de întreținere

• se recomandă pacienţilor care răspund în interval de până la 6 săptămâni la tratamentul cu tacrolimus unguent aplicat de două ori pe zi;

• se aplică o dată pe zi, de două ori pe săptămână (de ex. luni şi joi) pe zonele de obicei afectate de dermatita atopică, pentru prevenirea apariţiei recăderilor;

• între două aplicări, trebuie să existe o perioadă de 2-3 zile fără tratament cu Protopic;

• starea pacientului va fi evaluată după 12 luni, în vederea luării deciziei de continuare a tratamentului de întreţinere.

Dacă reapar semnele de recurenţă, se recomandă reiniţierea tratamentului cu aplicare x2/zi.

Ameliorarea este observată, în general, într-o săptămână de la începerea tratamentului.

Dacă după două săptmămâni de tratament, nu se observă o ameliorare, se recomandă schombarea tratamentului.

Se precizează că medicul trebuie să facă o evaluare a stării pacientului după 12 luni de tratament, înaintea luării deciziei de continuare a tratamentului de întreţinere, deoarece nu există informații privind siguranța tratamentului de întreţinere peste 12 luni.




www.anm.ro

Pacienţi vârstnici:

▪ nu au fost efectuate studii specifice la pacienţi vârstnici,

▪ experienţa clinică disponibilă la această categorie de pacienţi nu a indicat necesitatea ajustării dozei.

Copii şi adolescenţi

▪ la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 16 ani se recomandă utilizarea numai a Protopic 0,03%,

▪ tratamentul trebuie iniţiat cu aplicaţii de două ori pe zi pentru o perioadă de până la trei săptămâni.

După aceasta, frecvenţa de aplicare trebuie redusă la o aplicare pe zi până la dispariţia leziunii.

2. EVALUĂRI HTA INTERNAȚIONALE

2.1. ETM bazată pe estimarea beneficiului terapeutic (SMR) – HAS

Autoritatea de reglementare în domeniul tehnologiilor medicale din Franța a publicat pe site-ul

oficial în 20 noiembrie 2017 raportul de evaluare [2] pentru medicamentul tacrolimus, indicat în

˵tratamentul dermatitei atopice severe la pacienții adulți și copii cu vârsta ≥ 2 ani, care nu prezintă răspuns

adecvat sau sunt intoleranți la terapiile convenționale, cum ar fi corticosteroizii de uz topic˝. Medicamentul

nu este rambursat pentru tratamentul formelor moderate.

Necesitatea medicală

Conform recomandărilor Societății Franceze de Dermatologie [3,4], managementul terapiei pentru

dermatita atopică la copii cuprinde măsuri adjuvante în vederea prevenirii recurențelor (prin aplicarea

regulată a emolienților, măsuri de igienă, supresia factorilor iritanți cutanați și a alergenilor, educație

medicală) și tratament simptomatic (corticosteroizi de uz topic, tacrolimus 0,03%, fototerapie). Infecțiile

secundare bacteriene, virale sau fungice care apar la nivelul leziunilor produse de dermatita atopică trebuie

tratate separat.

Corticoterapia de uz topic este tratamentul standard recomandat în faza acută din dermatita

atopică. La administrare se șine cont vârsta copilului, severitatea afecțiunii, localizarea leziunilor și

localizarea zonei care trebuie tratată. Tratamentul trebuie să fie de scurtă durată pentru a limita riscul

potențial de apariție a efectelor adverse locale și sistemice.

Corticosteroizii cu potență mare sunt contraindicați la sugari și copii mici; corticosteroizii topici cu

potență moderată pot fi folosiți pe termen scurt, deoarece ridică probleme de siguranță locală sau

sistemică, pentru tratamentul formelor foarte inflamate sau lichenificate care afectează extremitățile;

corticosteroizii cu potență redusă au un rol minor în strategia terapeutică.

Lipsa unui răspuns la tratamentul topic cu corticosteroizi poate fi cauzată de aderența

necorespunzătoare a pacientului la tratament, aplicarea incorectă sau corticofobie. Studiile clinice au

demonstrat că efectul unui corticosteroid topic cu potență mare, administrat după eșecul sau intoleranța

pacienților copii la terapiilor convenționale, s-a dovedit non-inferior comparativ cu tacrolimus.

Utilitatea practică a medicamentului tacrolimus 0,03% la copii cu vârsta ≥ 2 ani, este restricționată

deoarece tratamentul cu corticosteroizi este în general eficient iar modul de administrare, aplicarea locală,

pansarea zonei și reacțiile adverse locale (iritații, arsuri) sunt mai puțin tolerate de copii.

Fototerapia cu radiații UVA-UVB cu bandă îngustă poate fi folosită în situații deosebite pentru

tratarea dermatitei atopice severe la copii de cel puțin 12 ani. Toxicitatea cumulativă severă determină risc

mutagenic/carcinogenic și limitează accesul și utilizarea pe termen lung.




www.anm.ro

Corticosteroizii cu administrare topică constituie tratamentul simptomatic standard:

- ei trebuie administrați în funcție de severitatea afecțiunii, situsul, suprafața care trebuie tratată și

durata tratamentului, cu recomandarea ca acesta să fie cât mai scurt,

- natura cronică a bolii și iminența progresiei pot cauza apariția atrofiei induse de corticosteroizi la

pacienții adulți mai frecvent decât la copiii; corticosteroizii de uz topic cu potență moderată sau

crescută trebuie aplicați pentru perioade foarte scurte ca tratament în dermatita atopică a feței și

a gâtului, din cauza problemelor de siguranță: acnee rozacee indusă de corticosteroizi, dermatită

periorală, risc de atrofie și telangiectazie, afecțiuni oculare.

Lipsa unui răspuns la tratamentul topic cu corticosteroizi poate fi cauzată de aderența

necorespunzătoare a pacientului la tratament, aplicarea incorectă a acestuia sau corticofobie.

Rezultatele studiilor clinice care compară tacrolimus cu corticosteroizii topici la pacienții adulți care

au înregistrat eșec în urma corticoterspiei, au indicat că procentul respondenților a fost mai mic, dar

semnificativ, pentru pacienții retratați cu corticosteroizi topici comparativ cu cei care au primit tacrolimus.

Tacrolimus, fototerapia și cilosporina sunt considerate terapii de linia a doua. Tacrolimus este

folosit în practica medicală pentru leziuni puțin extinse, refractare la corticosteroizi, cu localizare facială

sau pe gât. Fototerapia și administrarea de ciclosporine sunt recomandate în cazul formelor severe și

extinse, refractare la corticoterapie. Sunt utilizate pe termen scurt, cu atenție deoarece prezintă efecte

adverse severe: risc de cancer cutanat după fototerapie, respectiv insuficiență renală și hipertensiune,

după ciclosporină.

Prevenirea recurențelor din dermatita atopică se face prin aplicarea cu regularitate a emolienților,

folosirea unor măsuri de igienă, eliminarea factorilor iritanți ai pielii, a alergenilor și prin educație medicală.

Se recomandă ca folosirea corticosteroizilor topici să se facă intermitent, respectiv două aplicări pe

săptămână.

Medicamente comparator, relevante în practica clinică din Franța

Protopic este singurul medicament din clasa sa farmaco-terapeutică (inhibitori de calcineurină)

indicat în dermatita atopică severă dacă pacienții nu au răspuns la corticoterapia topică.

Terapia de prima linie în dermatita atopică este reprezentată de corticosteroizii cu acțiune locală.

Pacienții adulți pot utiliza ciclosporină capsule și soluție orală dacă fototerapia și/sau fotochimioterapia au

înregistrat eșec sau sunt contraindicate.

Fototerapia și fotochimioterapia reprezintă tratamente de linia a doua folosite în forme severe și

extinse, la pacienții adulți.

Experții au concluzionat că nu există un medicament comparator relevant pentru practica clinică

din Franța. Cortisteroizii cu acțiune topică, utilizați în caz de eșec sau intoleranță la terapiile convenționale,

și-au emonstrat non-inferioritatea comparativ cu tacrolimus, la copii. În cazul pacienților adulți, procentul

respondenților a fost considerabil, deși inferior față de cel observat în urma tratamentului cu tacrolimus.

Analiza informațiilor disponibile privind eficacitatea și siguranța medicamentului tacrolimus

Siguranța și eficacitatea medicamentului tacrolimus pentru adulți și adolescenți (cu vârsta peste

16 ani) au fost investigate în cadrul mai ultor studii clinice:

▪ două studii de eficacitate, identificate în literatura de specialitate în care tacrolimus este comparat cu

pimecrolimus (Elidel, medicament care nu a fost autorizat pentru punerea pe piață în Franța) în urma

administrării la pacienții diagnosticați cu dermatită atopică, tratați anterior cu corticosteroizi de uz




www.anm.ro

topic; aceste studii nu au fost descrise în raportul HAS;

▪ studiul clinic Kirsner, publicat în anul 2010, cuprinde o analiză retrospectivă a rezultatelor combinate

din 3 studii clinice în care au fost incluși pacienți adulți și copii diagnosticați cu dermatită atopică forma

moderată până la severă;

▪ studiul clinic Abramovits (2008) prezintă o analiză retrospectivă a rezultatelor obținute în cadrul unui

subgrup de pacienți cu dermatită atopică forma moderată.

În vederea estimării efectelor adverse au fost analizate rezultatele obținute din 3 studii

observaționale:

1) Arana (2010) – studiu retrospectiv în care se compară incidența cancerelor în populația generală și la

pacienții cu dermatită atopică;

- Cohorta formată din 4 456 008 pacienți, fără istoric medical de cancer, incluși în baza de date THIN

(˵The Health Improvement Network˝) a fost considerată reprezentativă pentru populația din Marea

Britanie;

- 1,5% dintre aceștia prezentau dermatită atopică,

- monitorizarea a durat în medie 6,78 ani pentru întreaga cohortă și 3,16 ani pentru pacienții

diagnosticați cu dermatită atopică,

- au fost raportate 129 972 cazuri de cancere în întreaga cohortă, ceea ce corespunde la o incidență de

42,4 la 10 000 de pacienți-ani (95% CI [42,18;42,64]);

- riscul global de cancer, după ajustarea în funcție de vârstă și sex a fost mai mare în situația dermatitei

atopice comparativ cu dermatita non-atopică (RI=1,49, 95% CI [1,39;1,61]);

• în cazul limfoamelor izolate, riscul a fost mai mare la pacienții diagnosticați cu dermatită

atopică, acesta fiind, după ajustarea vârstei și sexului, RI=2,21 (95% CI [1,65;2,98]);

• în ceea ce privește melanomul și cancerul cutanat, riscul a fost, de asemenea, crescut, RI=1,74

(95% CI [1,25;2,41]) respectiv RI=1,46 (95% CI [1,27;1,69]);

- studiul a indicat o incidență crescută a cancerului cutanat la pacienții atopici, dar, conform

rezultatelor, nu s-a identificat o corespondență între cancerul de piele și tratamentul dermatitei

atopice.

2) Hui (2009) – studiu retrospectiv desfășurat pe o cohortă de 953 064 pacienți diagnosticați cu dermatită

atopică sau eczemă care au primit sau nu tratament cu inhibitori de calcineurină (tacrolimus și

pimecrolimus)

- perioada de monitorizare a fost cuprinsă între anii 2001 și 2004;

- doar 4% (38 682) dintre pacienți au fost expuși la un inhibitor de calcineurină, 11 898 dintre aceștia,

numai la tacrolimus și 4 068 la tacrolimus și pimecrolimus;

- durata mediană a perioadei de supraveghere a fost 2,4 ani pentru tacrolimus, 1,9 ani pentru

pimecrolimus și 2,6 ani pentru pacienții netratați;

- referitor la cele 11 961 cazuri de cancere raportate între 2001 și 2005, nu s-a observat o diferență

între pacienții expuși și cei neexpuși la inhibitori de calcineurină, după ajustarea parametrilor

vârstă și sex;

- în urma analizei realizate după finalizarea studiului s-au identificat 16 cazuri de limfom cu celule T,

dintre care 13 au fost limfoame cutanate (care au reprezentat 80% în loc de 30%, procentul

estimat); 4 dintre acestea au fost reclasificate, fiind observate anterior utilizării medicamentului

tacrolimus;




www.anm.ro

• în urma ajustării după vârstă și sex, s-a constatat că există un risc crescut de apariție a

limfomului cu celule T, la pacienții tratați cu tacrolimus: HR=5.04 <95% CI[2,39-10,63];

p<0,001;

• după revizuirea informațiilor referitoare la toți pacienții diagnosticați cu limfom cu celule T și

luarea în considerare a factorilor de confuzie, riscul limfomului cu celule T pentru pacienții

expuși la tacrolimus a fost 3,1 (95% CI [1,4;6,9], p=0.005) comparativ cu pacienții care nu au

fost expuși la Protopic;

• expunerea la tacrolimus de uz topic a fost mai redusă la pacienții diagnosticați cu limfom cu

celule T; valoarea mediană a cantității de unguent utilizat a fost 75 g (aproximativ 2,5 tuburi)

pentru concentrația 0,1% și 105 g (3,5 tuburi) pentru concentrația 0,03%;

• cantitățile de unguent cu tacrolimus acumulate nu au fost statistic diferite la pacienții care nu

prezentau limfom cu celule T.

3) Schneeweiss (2009) – s-a desfășurat pe o cohortă de 1 252 300 pacienți dintre care 31% erau copii;

perioada de monitorizare a fost ianuarie 2002 – iunie 2006; a fost urmărit riscul de apariție a

limfomului cutanat, în timpul tratamentului cu tacrolimus, pimecrolimus sau corticosteroizi,

- durata medie de supraveghere a fost de 1,5 ani pentru cei tratați cu tacrolimus și pimecrolimus și

1,4 ani, după tratamentul topic cu corticosteroizi;

- au fost identificate 10 cazuri de limfom printre cei 29 870 pacienți tratați cu tacrolimus de uz topic,

ceea ce înseamnă o rată de incidență de 25 la 100 000 pacinți-ani;

- valori similare au fost obținute pentru pacienții tratați local cu pimecrolimus și corticosteroizi;

- comparativ cu populația generală, aceste 3 tratamente au fost asociate cu risc crescut de apariție

a limfomului, respectiv:

▪ RR tacrolimus= 2,82 (95% CI [1,08;7,39]),

▪ RR pimecrolimus= 2,89 (95% CI [1,32;6,32]),

▪ RR corticosteroizi topici= 2,10 (95% CI [1,01;4,33]);

- comparativ cu pacienții diagnosticați cu dermatită atopică care nu au primit tratament, cele 3

terapii nu au determinat creșterea riscului de limfom, astfel:

▪ RR tacrolimus= 1,97 (95% CI [0,87;4,50]),

▪ RR pimecrolimus= 1,79 (95% CI [0,92;3,48]),

▪ RR corticosteroizi topici= 1,33 (95% CI [0,73;2,38]).

Rezumat și discuții privind utilizarea medicamentului tacrolimus în dermatita atopică

Compania nu a desfășurat studii clinice noi pentru evaluarea eficacității medicamentului

tacrolimus ca tratament în dermatita atopică și nu au fost publicate alte informații clinice relevante, de la

comunicarea opiniilor Comitetului de Experți (din

28 mai 2008 și 5 octombrie 2011).

3 studii clinice observaționale au evaluat riscul carcinogenic pe cohorte extinse de pacienți.

Perioada de monitorizare a pacienților, în cadrul acestor studii, a fost redusă (cel mult 2,6 ani) iar

interpretarea rezultatelor s-a realizat cu dificultate din cauza factorilor de confuzie (durata patologiilor

inflamatorii asociate cu dermatita atopică, tratamentul cu alte medicamente imunosupresive sau produse

din altă categorie, tumori preexistente).

Datele de farmacovigilență colectate pe termen lung s-au dovedit insuficiente și din cauza




www.anm.ro

factorilor de confuzie, nu s-a putut identifica o legătură cauzală între dezvoltarea cancerelor și expunerea

la tacrolimus.

Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru tacrolimus a fost actualizat pentru a include

informații suplimentare referitoare la utilizarea medicamentului la pacienții copii (acesta nu este

recomandat copiilor sub 2 ani), precauții de utilizare în situația depistării unor fenomene anormale la nivelul

barierei cutanate și apariției limfoamelor cutanate.

Studii clinice planificate

I. APPLES – studiu observațional în care au fost monitorizați la inițierea tratamentului cu tacrolimus

pentru dermatita atopică, 8 000 de copii cu vârsta < 16 ani, timp de peste 10 ani,

- perioada de înrolare s-a finalizat în august 2012, când numărul celor incluși în studiu a fost 8 037,

dintre care 209, au provenit din Franța;

- raportul final al studiului va fi publicat în anul 2022;

- în momentul prezentării dosarului de către companie, durata medie a expunerii a fost de 2,25

pacienți-ani;

- datele pe termen lung sunt încă insuficiente pentru obținerea unor concluzii privind efectele

carcinogene ale tacrolimusului, mai ales în ceea ce privește cancerele cutanate.

II. JOELLE (Evaluarea Europeană Longitudinală Comună a medicamentului Protopic administrat în Limfom

și Cancer de piele).

Din cauza bias-ului protopatic (eroare cauzată de dificultatea diagnosticării dermatitei atopice și a

limfomului cutanat cu celule T, recunoscută de Comitetul Național Francez pentru Farmacovigilență în

minutele publicate în noiembrie 2011 [4], care poate cauza administrarea tacrolimusului, în locul unui

tratament adecvat pentru limfomul cutanat cu celule T, deoarece manifestările sunt similare) și a limitărilor

metodologice ale studiilor publicate (informațiile insuficiente cu privire la riscul dezvoltării limfomului

cutanat, după tratamentul cu inhibitori de calcineurină, dimensiunea redusă a eșantionului și perioada de

monitorizare a tratamentului cu tacrolimus, pimecrolimus și corticosteroizi de uz topic).

Plasarea medicamentului tacrolimus în cadrul strategiilor terapeutice actuale

Medicamentul tacrolimus este administrat ca terapie de linia a doua în dermatita atopică severă

la adulți și adolescenți (cu vârsta de cel puțin 16 ani) care răspund inadecvat sau sunt intoleranți la terapiile

convenționale, cum ar fi corticosteroizii de uz topic. Riscul de cancer cutanat nu poate fi exclus și este

monitorizat în cadrul Planului European de Management al Riscului.

La pacienții adulți, tacrolimus poate fi utilizat în dermatita atopică forma severă, refractară la

corticoterapia topică, care predomină pe față și gât.

A fost precizat că tacrolimus nu prezintă niciun rol terapeutic în dermatita atopică la copii,

indiferent de gradul de severitate al afecțiunii, din considerente care vizează metodologia de administrare

și profilul de siguranță:

o cazurile de eșec la tratamentele cu corticosteroizi topici, care prezintă o frecvență redusă;

o reacții locale nedorite care apar în urma administrării medicamentului tacrolimus: iritații, arsuri,

o formularea ca unguent îngreunează pansarea copiilor,

o monitorizarea cazurilor de cancer cutanat care au fost tratate eronat cu tacrolimus unguent,

o creșterea riscului absorbției sistemice, în cazul deteriorării barierii cutanate sau ocluziei și




www.anm.ro

detectarea riscului de cancer la nivelul pielii pentru pacienții în urma expunerii îndelungate la

tacrolimus.

Concluzii ale experților HAS

Dermatita atopică este afecțiune cronică, recidivantă, inflamatorie, care se manifestă în prima fază

prin episoade acute, inflamație, mâncărime, puroi și cruste. Se pot produce și infecții complicate. Formele

severe, refractare duc la incapacitate și afectează considerabil calitatea vieții.

Tratamentul este în principal simptomatic.

Prin prisma eficacității similare a medicamentului tacrolimus cu cea a corticoizilor topici, după

eșecul terapiilor convenționale (care includ corticosteroizi) dar și riscul potențial asociat cancerului de

piele, raportul beneficiu/risc, mai ales pentru copii, este redus.

La pacienții adulți, tacrolimus este medicație de linia a doua, indicat în formele severe, rezistente

la corticoizii topici, dacă acestea nu sunt foarte extinse și apar în special pe față și gât pentru pacienții care

prezintă intoleranță sau răspuns inadecvat la terapiile convenționale, cum ar fi corticosteroizii de uz topic.

În Franța sunt disponibile tratamente alternative pentru dermatita atopică. Lipsa răspunsului la

corticosteroizii de uz topic este cauzată de o aderență redusă la tratament, aplicarea incorectă sau

corticofobia. Educația medicală permite utilizarea corectă a tratamentului topic cu corticosteroizi.

Studiile analizate au demonstrat că un corticosteroid de uz topic cu potență mare s-a dovedit la fel

de eficient ca tacrolimus pentru tratamentul dermatitei atopice diagnosticate la copii. La pacienții adulți,

procentul respondenților a fost considerabil mai mic decât cel pentru tacrolimus. Ciclosporina și fototerapia

pot fi de asemenea utilizate ca tratamente de linia doua în formele severe și extinse, la adulți.

Beneficiul terapeutic pentru medicamentul tacrolimus a fost considerat:

- redus în dermatita atopică severă la pacienții care prezintă răspuns inadecvat sau intoleranță la terapiile

convenționale, cum ar fi corticosteroizii topici;

- insuficient în tratamentul dermatitei atopice moderate, administrat ca tratament de întreținere la

pacienții adulți.

Tacrolimus reprezintă o terapie de linia a doua indicată în dermatita atopică severă la pacienții

adulți care sunt intoleranți sau răspund inadecvat la corticosteroizii de uz topic. Se recomandă ca Protopic

să nu fie utilizat în dermatita atopică la copii.

În concluzia raportului, Comisia de Transparență a recomandat rambursarea medicamentului

tacrolimus, în Franța, pentru formele severe de dermatită atopică la pacienții adulți și adolescenți (cu vârsta

de minimum 16 ani) dacă se demonstrează că aceștia nu răspund adecvat la tratamentele convenționale,

(corticosteroizii de uz topic). Procentul de rambursare a fost stabilit la 15%. Tacrolimus nu este rambursat

pentru utilizare în dermatita atopică la pacienții copii.

2.2. ETM bazată pe cost-eficacitate

2.2.1. NICE

Institutul Naţional de Excelenţă în Sănătate şi Îngrijiri Medicale din Marea Britanie a evaluat

medicamentul cu DCI Tacrolimus indicat în dermatita atopică forma moderată până la severă la pacienții

adulți și copiii cu vârsta ≥ 2 ani recomandând rambursarea acestuia, numai ca medicație de linia a doua

[4], dacă există risc de reacții adverse severe din cauza utilizării de corticosteroizi topici care pot cauza

atrofie cutanată ireversibilă.

Medicamentul Tacrolimus nu este recomandat ca tratament de primă linie în eczema atopică.




www.anm.ro

Informații privind eficacitatea clinică

Eficacitatea clinică a medicamentului tacrolimus a fost estimată în urma analizei a zece studii clinice

randomizate; 4 au înrolat pacienți copii și 6 pacienți adulți diagnosticați cu dermatită atopică forma

moderată până la severă.

În două dintre studii efectul medicamentului tacrolimus a fost comparat cu cel al corticosteroizilor

topici care au o potență moderată (n=374 și n=417) iar în alte două, cu placebo (n=180 și n=352). Au fost

luate în considerare numai rezultatele obținute după administrarea medicamentului cu concentrația 0,03%

deoarece, tacrolimus 0,1% nu a fost autorizat pentru utilizare la copii.

În 3 studii clinice randomizate, pacienții adulți au fost tratați cu corticosteroizi topici cu potență

mare (n=181, n=570 și n=975) iar cei din grupurile comparator, cu placebo (n=14, n=215 și n=632).

În ceea ce privește tratamentul pacienților copii, au fost analizate două studii clinice în care

tacrolimus 0,03% a fost comparat cu corticosteroizi de potență medie. Tacrolimus 0,03% s-a dovedit mai

eficient după 3 săptămâni de administrare, producând o ameliorare de cel puțin 90% (de la ˵eliminare˝la

˵ameliorare excelentă˝) a valorilor globale ale succesului tratamentului, determinate de medic (scorul PGE)

și un risc relativ RR=2,56 (95% CI [1,95-3,36]).

Ambele studii, în care au fost incluși copii, au demonstrat superioritatea medicamentului

tacrolimus 0,03% versus placebo în ceea ce privește scorul PGE: 56,5% vs. 15,7%, p<0,001 și 69% vs. 38%,

p<0,01. Diferențe semnificative statistic au fost demonstrate și în ceea ce privește scorul EASI (indicele de

severitate și extindere a eczemei), prurit și raportările pacienților despre starea generală. Numărul

pacienților care au fost pierduți pe parcursul perioadei de supraveghere a fost mai mare în grupurile care

au primit placebo (56% vs. 17% în primul studiu, respectiv 15,9% vs. 8,1% în cel de-al doilea studiu).

Rezultatele analizei studiilor în care au fost înrolați pacienți adulți (n=181 și n=570) nu au

demonstrat o diferență statistic semnificatovă între tacrolimus 0,1% și corticosteroizi de uz topic cu potență

mare pentru pacienții care au prezentat o ameliorare de cel puțin 75% a PGE la 3 săptămâni (RR=1,08,

95%CI [0,97-1,21]).

În urma unui studiu în care au fost înrolați 975 de pacienți s-a constat o ameliorare a valorii PGE

după tacrolimus (62,9% vs. 40,7% la 3 luni, respectiv o diferență de 22,2% (95% CI [16,1-28,4]), comparativ

cu o schemă de tratament care cuprinde corticosteroizi de uz topic. S-a observat o îmbunătățire în scorul

EASI modificat:

- mEASI,obiectivul principal, a fost cel puțin 60% la 3 luni,

- ameliorarea valorii mediane a scorului mEASI de 83,3% vs. 76,9% la 3 luni, p<0,001,

- reducerea zonei afectate, conform indicelui BSA,

- un procent mai mare de pacienți care prezintă o stare de sănătate mai bună – nu se precizează

care este acest procent.

25,5% dintre pacienții tratați cu tacrolimus comparativ cu 42,1% dintre cei care au primit

corticosteroizi topici au fost pierduți în timpul procesului de supraveghere.

În raportul NICE sunt prezente și rezultatele altor două studii clinice în care eficacitatea

medicamentului tacrolimus 0,1% nu a fost superioară comparativ cu a corticosteroizilor cu potență mare,

de uz topic, deși s-a observat ameliorarea scorului mEASI pentru tacrolimus 0,03% comparativ cu

corticosteroizii: 71% vs. 83%, p<0,05. 11,5% dintre pacienții tratați cu tacrolimus comparativ cu 9,1% dintre

cei care au urmat tratament numai cu baza de unguent (vehicol, placebo), au fost pierduți în perioada de




www.anm.ro

control (supraveghere). Procentul pacienților pierduți în perioada de control a fost mai mare în grupurile

care au primit placebo: 68,4% vs. 26,7% și 38,9% vs. 13,2%.

Măsurile privind calitatea vieții au fost evaluate în urma prelucrării datelor rezultate din două studii

clinice în care s-a folosit un comparator activ (n=975) și placebo (n=985, fiind înrolați pacienți adulți și copii).

În ambele studii calitatea vieții a fost determinată cu ajutorul scalei DLQI. S-a observat că un număr mai

mare de pacienți și-au ameliorat starea de sănătate după tacrolimus 0,1% față de corticoterapia de uz topic:

66,7% vs. 58,5% la 3 luni și 74,3% vs. 69,2% la 6 luni; semnificația statistică nu a fost precizată.

Față de placebo, tacrolimus în ambele concentrații, a determinat ameliorări semnificative la

pacienții adulți în ceea ce privește simptomatologia și starea de sănătate, activitățile curente, relațiile

personale și tratamentul, p=0,0001. La copii, tacrolimus 0,03% s-a dovedit a fi mai eficient decât placebo

pentru toți indicatorii cu excepția celui referitor la relațiile personale (de la p<0,0001 la p=0.02, respectiv

la p=0.001 pentru copiii mici).

În ceea ce privește efectele adverse (infecțiile cutanate), diferențele dintre tacrolimus și

corticosteroizii de uz topic nu au fost semnficative statistic. S-au constatat mai multe cazuri de erupții

cutanate la copiii tratați cu tacrolimus 0,03% comparativ cu cei care au primit corticosteroizi (RR=1,97,

95%CI [1,25 - 3,11]) și la pacienții adulți după tacrolimus 0,1% față de regimul cu corticosteroizi (RR=4,17,

95% CI [3,36-5,18]). Numărul cazurilor în care tratamentul a fost întrerupt din cauza reacțiilor adverse a

fost similar pentru tacrolimus și corticosteroizii de uz topic: 1,6% până la 3,9% în grupul tratat cu tacrolimus

versus 1,6% până la 3,3% în brațul corticosteroizilor. În brațul placebo comparativ cu brațul tacrolimus

procentul pacienților care au întrerupt tratamentul a fost considerabil mai mare: 4,5% până la 12,3%

(placebo) vs. 2,9% până la 5,7% (tacrolimus).

Per total, tacrolimus s-a dovedit a fi mai eficient în tratarea dermatitei atopice forma moderată

până la severă la pacienții adulți și copii, față de placebo. Indicatorii analizați pentru copii au sugerat că

efectul tratamentului cu tacrolimus este superior celui cu corticosteroizi de uz topic dar nu au fost analizate

studii clinice în care comparatorii să fie reprezentați de corticosteroizi cu potență mai mare; pentru

pacienții adulți tacrolimus 1% a fost mai eficace, semnificativ statistic, față de corticosteroizii de uz topic

dar, totodată, nu și-a demonstrat eficacitatea în studii care au inclus 570 și respectiv 181 pacienți.

Informații privind cost-eficacitatea

În analiza raportului cost/eficacitate la pacienții copii, a fost utilizat modelul Grupului de Evaluare

și un interval de 14 ani pentru a include situațiile în care boala a fost tratată. Pornind de la prezumția că a

inclus toți pacienții cu vârsta de 2 ani, modelul a estimat costurile per QALY per tratament de prima și a

doua linie ca fiind £ 9100 respectiv £ 14 200, comparativ cu practica standard în care se utilizează numai

corticosteroizii de uz topic.

S-a estimat că eczemele se dezvoltă mai puțin în zonele sensibile (față, subrațe) deoarece există

riscul de atrofie a pielii, iar costurile per QALY adițional sunt mai mari: £ 35 700 pentru terapia de linia întâi,

în timp ce, ca terapie de linia a doua, au predominat corticosteroizii de uz topic. Tacrolimus s-a dovedit a fi

mai puțin eficient și mai costisitor comparativ cu corticosteroizii.

Costul per QALY adițional la pacienții adulți tratați cu tacrolimus ca medicație de linia întâi pentru

eczemă, a fost de £ 37 400, comparativ cu tratamentul standard cu corticosteroizi de uz topic. Terapia de

linia a doua a eczemei corporale cu tacrolimus are un preț mai mic decât al corticosteroizilor de uz topic

dar determină un număr mai mic de QALYs. Costul per QALY pentru tacrolimus utilizat în eczema care a din

https://en.wikipedia.org/wiki/Pound_sign







www.anm.ro

sensibile a fost £ 11 900. Ca tratament de linia a doua, corticosteroizii topici s-au dovedit superiori

medicamentului tacrolimus.

Estimarea corectă a cantității de unguent utilizată (2,3 g în loc de 6,8 g/zi) pentru pacienții adulți,

a determinat reducerea scorului ICER la £ 30 300 per QALY. Tratamentul de linia a doua cu tacrolimus are

un cost mai mic comparativ cu corticosteroizii, ceea ce înseamnă mai puțini QALY. Scorul ICER determinat

pentru dermatita atopică dezvvoltată în zonele sensibile ale corpului, a fost de asemenea redus £ 7 000 per

QALY, corticosteroizii fiind dominanți comparativ cu tacrolimusul.

Per total s-a estimat că tratamentul cu tacrolimus, indiferent de linia terapeutică (prima sau a doua)

este mai costisitor decât corticosteroizii, în toate situațiile, cu excepția tratamentului de linia a doua, la

adulți; diferențele absolute în termeni de QALY au fost foarte mici.

Grupul de Evaluare a desfășurat și analize de probabilitate. Rezultatele modelelor au prezentat o

incertitudine marcantă, cauzată, mai ales, de beneficiile incrementale predictive care s-au dovedit foarte

mici.

Producătorul a realizat o analiză a cost-eficacității medicamentului tacrolimus, în care s-au urmărit

zilele de boală (DCDs) și a fost comparat tratamentul cu tacrolimus în ambele concentrații, administrat

anterior utilizării de corticosteroizi, într-o unitate spitalicească. Modelul adoptat a fost un semi-Markov

organizat în 4 brațe: corticosteroizi cu acțiune locală în forma moderată sau severă a bolii și tacrolimus în

dermatita atopică moderată sau severă, fiecare incluzând 4 stadii de progresie a bolii: vindecată sau virtual

vindecată, controlată moderat, necontrolată și acută. Fiecare braț a fost monitorizat timp de 27 săptămâni

la adulți și 15 săptămâni la copii, corespunzător duratei din studiile clinice.

În alt scenariu perioada de timp a fost de 51 săptămâni, conform estimării de eficacitate furnizate

de experți iar ciclosporina a fost inclusă ca și comparator pentru pacienții adulți cu eczemă atopică. În

model au fost cuprinse și zilele pierdute.

Rezultatele au fost prezentate ca medie a ratelor de cost-eficacitate și nu în funcție de scorul ICER.

Datele referitoare la primul scenariu au indicat că tacrolimus 0,03% a fost predominant față de

corticosteroizii topici și tacrolimus 0,1%, respectiv, tacrolimus în concentrația mai mică determină mai

puține DCDs iar tratamentul este mai costisitor decât cele două alternative.

În contrast, la copiii diagnosticați cu dermatită atopică severă, eficacitatea medicamentului

tacrolimus 0,03% și a corticosteroizilor a fost superioară comparativ cu cea a medicamentului tacrolimus

0,1%.

Per ansamblu, diferențele privind costurile și eficacitatea tratamentului cu tacrolimus comparativ

cu cea a corticoterapiei topice au fost foarte mici, iar rezultatele, sensibile la factorii referitori la cost și

eficacitate.

La pacienții adulți, rezultatele primului scenariu au demonstrat că tacrolimus a prezentat o

eficacitate superioară comparativ cu corticosteroizii de uz topic la pacienții diagnsticați cu dermatită

atopică forma moderată sau severă; în al doilea scenariu, la 51 de săptămâni tacrolimus a indus un număr

mai mare de zile în care a predominat boala, comparativ cu corticoterapia, dar tratamentul cu tacrolimus

a fost mai costisitor.

Pacienții diagnosticați cu dermatită atopică severă tratați cu ciclosporină au raportat mai multe zile

de boală decât cei care au urmat tratament cu tacrolimus deși costul terapiei cu ciclosporină a fost mai

mare. Modelele s-au reflectat în analize realizate ulterior. Rezultatele obținute au fost influențate de diferiți

factori (economici, demografici, politici).







www.anm.ro

În concluzia raportului, experții NICE recomandă corticosteroizii de uz topic ca terapie de primă

linie în eczema atopică. Se consideră că tratamentul cu tacrolimus are un cost mare și poate produce, pe

termen lung, reacții adverse care nu au fost încă documentate. Tacrolimus reprezintă o alternativă

terapeutică de linia a doua, utilizată la copii cu vârsta de peste 2 ani și pacienți adulți care prezintă

dermatită atopică moderată până la severă.

2.2.2. SMC

Medicamentul tacrolimus administrat ca tratament de întreținere pentru dermatita atopică

moderată până la severă în scopul prevenirii crizelor acute și prelungirii intervalului dintre acestea,

adminsitrat la copiii (cu vârsta cuprinsă între 2 și 15 ani) care prezintă o frecvență crescută a exacerbărilor

(de exemplu 4 sau de mai multe ori pe an) și au prezentat un răspuns inițial după maximum 6 săptămâni

de tratament cu tacrolimus unguent utilizat de două ori pe zi a fost acceptat în vederea rambursării [4]

cu recomandarea inițierii tratamentului de către medici cu experiență în diagnosticarea și tratarea

dermatitei atopice.

Administrarea de două ori pe săptămână a tratamentului cu tacrolimus unguent a determinat o

scădere a frecvenței exacerbărilor afecțiunii față de utilizarea intermitentă, în situația intensificării

simptomelor.

Informații privind eficacitatea comparativă a medicamentului tacrolimus

Dermatita atopică sau eczema atopică este o afecțiune inflamatorie cutanată caracterizată prin

prurit intens, uscăciunea pielii, înroșirea acesteia, inflamație și exudat. În general dermatita atopică

prezintă o evoluție cronică a crizelor și remisiilor. Tacrolimus este un inhibitor de calcineurină cu efect

imunosupresiv de reducere a inflamației prin supresia răspunsului celulelor T.

Tacrolimus unguent de concentrație 0,03%, este autorizat pentru aplicarea de două ori pe zi în

tratamentul dermatitei atopice moderate până la severe la copiii (cu vârsta cuprinsă între 2 și 15 ani) care

nu răspund adecvat sau sunt intoleranți la terapiile convenționale cu corticosteroizi de uz topic. Prezenta

cerere de evaluare reprezintă o extindere a indicației aprobate pentru pacienții copii care au raportat o

frecvență crescută a exacerbărilor (mai mult de 4 pe an) și răspuns inițial la tratamentul de 6 săptămâni

cu tacrolimus unguent (două administrări pe zi).

Rezultatele privind eficacitatea medicamentului tacrolimus 0,03% provin dintr-un singur studiu

pivot în care unguentul a fost utilizat ca tratament de întreținere pentru pacienții pediatrici. Într-un studiu

cu design deschis au fost înrolați pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 și 15 ani, diagnosticați cu dermatită

atopică moderată până la severă, tratați cu tacrolimus unguent administrat de două ori pe zi, 8 zile timp

de 6 săptămâni, până la ameliorarea afecțiunii, respectiv obținerea de către investigator a unui scor global

de evaluare, IGA ≤ 2 (afecțiune vindecată, aproape vindecată sau forma moderată). Ulterior pacienții au

fost randomizați în raport 1:1 la tacrolimus 0,03% sau vehicul (placebo) administrat de două ori pe

săptămână timp de 12 luni. Au fost excluși din studiu pacienții cu scor IGA > 2. Stratificarea s-a realizat pe

centre, în funcție de severitatea bolii.

În cazul exacerbării bolii într-unul dintre grupuri, pacienții au fost tratați cu tacrolimus administrat

de două ori pe zi timp de 6 săptămâni până la obținerea unui scor IGA ≤ 2 înainte de revenirea la

tratamentul randomizat dublu-orb original.

Obiectivul principal urmărit a fost numărul de exacerbări ale afecțiunii (definite printr-un scor IGA

de 3-5, moderat, sever sau foarte sever, măsurat în prima zi a exacerbărilor, care necesită mai mult de 7

zile de tratament cu tacrolimus), constatat în timpul perioadei de control, care a necesitat intervenții




www.anm.ro

terapeutice substanțiale.

Obiectivele secundare au inclus numărul total al exacerbărilor, durata administrării tratamentului

pentru exacerbări și intervalul de timp până la primul caz de exacerbare a bolii.

Indicatorii folosiți pentru evaluarea ameliorării clinice și calității vieții au fost: scorurie IGA, EASI și

EASI modificat (mEASI). Calitatea vieții a fost estimată în baza scorului DLQI. S-a utilizat metodologia

ultimei observații transmise (LOCF), pentru a contabiliza datele lipsă.

267 pacienți au fost înrolați în studiu; 125 dintre aceștia au fost randomizați fie la tacrolimus 0,03%

fie la baza de unguent (placebo), administrat de două ori pe săptămână. Valoarea mediană a numărului

exacerbărilor afecțiunii, care au necesitat o intervenție terapeutică substanțială, a fost semnificativ mai

mică în grupul tacrolimus comparativ cu placebo (diferența mediană a fost 1,0).

50% față de 30% dintre pacienții tratați cu tacrolimus respectiv placebo nu au prezentat

exacerbări care să necesite o intervenție terapeutică substanțială. Analiza de subgrup pentru pacienții

care prezintă forme moderate și severe ale bolii a indicat că valoarea mediană a numărului de cazuri de

exacerbări care necesită o intervenție terapeutică substanțială a fost 1.0 (n=78) respectiv 2.9 (n=75) și că

46% respectiv 21% dintre pacienți nu au raportat exacerbări care să necesite o intervenție terapeutică

majoră, ceea ce confirmă diferența semnificativă dintre grupuri. Analiza de severitate individuală, obiectiv

principal urmărit în studiul clinic, nu a fost statistic semnificativă în subgrupul care prezintă forma severă

a bolii.

În subgrupul cu afecțiuni moderate și severe, obiectivele secundare asociate exacerbării sunt

semnificativ în favoarea medicamentului tacrolimus. Valorile au fost comparabile între cele două grupuri

de tratament, la sfârșitul perioadei de control.

Informații privind siguranța tratamentului cu tacrolimus

În timpul studiului pivot nu au fost raportate evenimente adverse cauzate de tacrolimus, care să

nu fi fost cunoscute. În subgrupul pacienților cu dermatită atopică formele moderată și severă, cele mai

comune evenimente adverse înregistrate în grupul care a primit tratament de întreținere, comparativ cu

cel care a urmat tratament de atac au fost:

o impetigo (7,7% versus 2,7%),

o infecții la locul injectării (6,4% vs. 4,0%),

o prurit (9,0% vs. 2,7%),

o nazofaringită (9,0% versus 6,7%).

Informații privind eficacitatea clinică a medicamentului tacrolimus

În studiul clinic se compară utilizarea medicamentului tacrolimus administrat de două ori

pe săptămână ca tratament de întreținere, cu doze intermitente pentru tratarea exacerbărilor din

dermatita atopică. Rezultatele au demonstrat că tacrolimus administrat ca terapie de întreținere a produs

reducerea semnificativă a numărului exacerbărilor comparativ cu terapia intermitentă, indiferent de

gradul inițial de severitate al patologiei.

Pacienții înrolați în studiu prezentau dermatită atopică forma ușoară până la severă deși

tacrolimus a fost autorizat pentru punerea pe piață ca tratament al formelor moderate și severe. Deși

analiza de subgrup a confirmat că rezultatele pentru obiectivul primar se confirmă și în cazul populației

înrolate, designul studiului clinic nu a fost potrivit pentru testarea semnificației statistice în cadrul




www.anm.ro

subgrupurilor.

Prin utilizarea design-ului de tip deschis s-a urmărit stabilizarea afecțiunii anterior randomizării,

ceea ce ar putea cauza bias-ul rezultatelor pentru pacienții care au răspuns la tratamentul cu tacrolimus,

deoarece numai pacienții controlați/monitorizați au fost eligibili pentru randomizare. Totuși, conform

autorizării, pacienții eligibili pentru tratamentul de întreținere cu tacrolimus trebuie să fie toți cei care au

răspuns după terapia inițială cu tacrolimus.

În practică, terapia de întreținere cu tacrolimus va fi utilizată numai pentru pacienții care au

răspuns inițial la tacrolimus, administrat de două ori pe zi, pentru tratamentul sau prevenirea

recurențelor. Autorizarea terapiei recurențelor din dermatita atopică se face dacă pacienții răspund

inadecvat sau prezintă intoleranță la corticoterapia convențională. Această recomandare nu a reprezentat

un criteriu de includere în studiul clinic astfel că procentul pacienți care nu au răspuns sau au fost

intoleranți la terapiile convenționale nu se cunoaște.

În timpul perioadei de control s-a observat o variație mare a cantității de unguent utilizate la

pacienții din ambele grupuri, ceea ce a dus la compararea cu dificultate a cantităților relative de unguent

folosite în terapia de întreținere sau ca strategie intermitentă. Nu a fost clar dacă tratamentul de

întreținere a determinat utilizarea tacrolimusului în cantități mai mici decât ar fi necesar în tratamentul

intermitent.

Cu toate că a fost utilizată metoda LOCF pentru contabilizarea datelor lipsă, s-a considerat că

intervalele de discontinuitate înregistrate în perioada de control, pot influența rezultatele și cauza bias.

Cazuri de limfom și malignitate cutanată au fost raportate la pacienții care au utilizat tacrolimus

unguent. Deși studiile desfășurate pentru tratamentul intermitent cu durată de până la 4 ani, nu au

prezentat informații referitoare la dezvoltarea limfomului, un studiu recent de cohortă a sugerat un risc

crescut de limfom cu celule T, după administrarea unguentului tacrolimus. Se consideră că tratamentul cu

tacrolimus este sigur și tolerat de pacienți pe o perioadă de 12 luni, ulterior fiind necesară reevaluarea

stării de sănătate a pacientului în vederea adoptării deciziei de continuare a tratamentului cu tacrolimus

peste 12 luni.

Informații comparative de farmacoeconomie

Producătorul a prezentat o analiză de cost-utilitate pentru tacrolimus administrat în dermatita

atopică recurentă la pacienții care au răspuns inițial după administrarea de două ori pe zi, până la 6

săptămâni. Tacrolimus trebuie utilizat în terapia recurențelor și în cea de întreținere numai dacă pacienții

nu prezintă răspuns adecvat sau sunt intoleranți la corticoterapia convențională.

Datele clinice obținute din analizele de subgrup au reflectat indicația autorizață în studiul pivot și

au fost folosite pentru modelarea costurilor și beneficiilor tratamentului pentru o perioadă de un an.

Valorile de utilitate folosite în model provin din literatura de specialitate și au fost folosite și de NICE

pentru evaluarea terhnică a tratamentului în dermatita atopică.

Estimarea utilizării resurselor s-a realizat ținând cont de opinia clinică, fiind influențate în mare

măsură de medicația folosită de pacienții care au întrerupt tratamentul cu tacrolimus și au fost tratați cu

steroizi de uz oral și fototerapie.

În cadrul analizei producătorul a estimat că tratamentul de întreținere cu tacrolimus va fi mai

eficient decât al recurențelor și va determina economii de £623 pentru pacienții diagnosticați cu dermatită

atopică forma moderată respectiv de £1,560 la cei cu manifestări severe ale afecțiunii. Câștigul estimat a




www.anm.ro

fost de 0.01 și respectiv 0.09 per QALY. Când tratamentul întreruperii terapiei a fost exclus din model,

scorul ICER a crescut la £10,558 per QALY pentru subgrupul în care afecțiunea prezenta forme moderate

fiind totuși dominantă în subgrupul cu forme severe ale afecțiunii.

Analiza a prezentat unele limitări:

- rezultatele obținute pentru obiectivul principal nu au fost utilizate direct în model; în locul

acestora, datele obținute în urma studiului pivot au inclus numărul zilelor cu exacerbări,

cantitatea de unguent folosită zilnic, numărul total de zile din cadrul tratamentului cu tacrolimus

și ratele de întrerupere a acestuia; deși datele au provenit din măsurarea rezultatelor analizei

secundare care se poate să nu fi fost statistic suficientă pentru detectarea diferențelor

semnificative, analiza a fost considerată rezonabilă,

- s-a presupus că toate terapiile alternative (fototerapia, steroizii de uz oral și cei topici) sunt la fel

de eficiente iar rezultatele analizei de sensibilitate au fost suficient de robuste la schimbare,

În concluzie, s-a considerat că modelul economic a fost demonstrat.

Nu a fost solicitată includerea medicamentului într-o schemă de Acces pentru Pacienți.

2.2.3. IQWIG/G-BA

Pe site-ul oficial al Institutului pentru Calitate și Eficiență în Sănătate (IQWIG) nu este publicat un

raport de evaluare tehnică pentru medicamentul tacrolimus. Comitetul Federal (GBA) a publicat în 4

septembrie 2003 o notificare pentru Comisia Federală a Medicilor și Casele de Asigurări de Sănătate privind

modificarea Directivelor referitoare la prescrierea medicamentelor de către medicii contractanți în care se

regăsește și medicamentul cu DCI Tacrolimus (DC: Protopic).

Tacrolimus este autorizat numai pentru tratarea eczemei atopice de severitate medie până la gravă

la adulți și copii cu vârsta de peste 2 ani (lipsesc informațiile referitoare la copii cu vârsta mai mică de 2 ani)

care nu au răspuns suficient la terapia tradițională.

Se precizează că studiile comparative în baza cărora s-a realizat autorizarea medicamentului nu au

inclus explicit asemenea pacienţi. Utilizarea tacrolimusului ca terapie de prima linie este considerată

nerentabilă.

În cadrul analizelor comparative directe au fost raportate mai multe reacţii adverse locale după

utilizarea unguentului Protopic chiar şi după folosirea numai a bazei de unguent (vehicol, placebo), decât

în cazul corticoterapiei.

Durata studiilor comparative nu a depăşit 3 săptămâni, astfel că nu a fost posibilă o evaluare

concluzivă, mai ales cu privire la reacţiile adverse pe termen lung ale diferitelor opţiuni de tratament.

Se pare că Tacrolimus prezintă o eficacitate comparabilă cu cea a glucocorticoizilor cu eficacitate

medie până la mare.

Nu au fost realizate studii comparative directe cu alte macrolide imunosupresoare de uz topic. Se

presupune că pimecrolimus este mai puţin eficient decât tacrolimus.

Tacrolimus este extras din actinobacteria Streptomyces tsukubaensis. Acesta se combină cu o

imunofilină plasmatică specifică (FKBP12) şi inhibă în celulele T, căile dependente de calciu ale transducţiei

de semnal, blocând sinteza IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 şi a altor citokine (precum GM-CSF, TNF-α şi IFN-γ). S-a

demonstrat împiedicarea eliberării de mediatori inflamatori din celulele grase ale pielii, precum şi din

granulocitele bazofile şi eozinofile. În cazul pacienţilor cu eczemă atopică, ameliorarea leziunilor

epidermise a fost asociată cu reducerea acţiunii de stimulare excesivă a celulelor T. Mecanismul de acţiune




www.anm.ro

al medicamentului tacrolimus nu este complet elucidat. Semnificaţia clinică a mecanismelor descrise

pentru tratarea eczemei atopice nu este cunoscută.

Eficacitatea medicamentului tacrolimus a fost testată în cadrul a 5 studii de fază III relevante, care

s-au desfăşurat în Europa şi America. În cazul pacienţilor înrolați, o treime din suprafaţa corpului era

afectată de dermatită iar aproximativ o jumătate dintre pacienţi suferea de o boală severă.

Tratamentul cu Tacrolimus unguent a demonstrat în studiile comparative directe care au o durată

de 3 până la 12 săptămâni, rezultate semnificativ mai bune comparativ cu baza de unguent. Aproximativ

de 3 până la 4 ori mai mulţi pacienţi au răspuns la Tacrolimus faţă de baza de unguent (baza de unguent 7-

8%, Tacrolimus 0,03% - 35% iar Tacrolimus 0,1%- 40%).

S-au efectuat studii comparative asupra glucocorticoizilor topici. Alegerea unui steroid de referinţă

cu acţiune slabă nu a fost considerată optimă, din cauza acţiunii limitate. În comparaţie cu corticosteroizii

cu acţiune medie (butirat de hidrocortizon 0,1%) tacrolimus nu a prezentat, după administrarea la pacienții

adulţi, o diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte acţiunea. În două studii comparative de fază III,

desfășurate în Japonia pe un număr de 329 de pacienţi, acţiunea medicamentului tacrolimus 0,1% a fost

comparabilă cu a corticosteroidului topic cu acţiune mare (0,12%) şi superioară față de

alcometazondipropionat 0,1% care are o acţiune medie. Reaparţia îmbolnăvirilor nu a fost luată în

considerare în studiile clinice.

În cadrul studiilor desfășurate în SUA a fost identificat un nou puseu la aproximativ jumătate dintre

pacienţi, la două săptămâni după întreruperea terapiei. La studiile europene s-a menţinut o ameliorare

moderată la aproximativ jumătate dintre pacienţi, la două săptămâni după întrerupere.

Referitor la profilul de siguranță al medicamentului tacrolimus, s-a observat că la 50% dintre

pacienţi au apărut, pe zonele tratate, iritaţii ale pielii de diverse tipuri: arsuri, purit şi s-a observat înroșirea

pielii; acestea au dispărut în decurs de o săptămână. A fost raportată o sensibilitate crescută a pielii cu

senzaţie de pişcături şi hiperestezie faţă de alcool.

Alte efecte secundare raportate frecvent au fost: foliculita, acneea şi herpesul simplex (labial și

eczema herpeticatum - erupţie Kaposi variceliformă).

În cadrul studiilor clinice au apărut limfadenopatii la 0,8% dintre pacienți. În cea mai mare parte

era vorba de infecţii care s-au diminuat sub tratament adecvat cu antibiotice. În cazul pacienţilor la care a

fost realizat un transplant pe parcursul terapiei cu imunosupresoare, s-a constatat că riscul apariţiei unui

limfom este crescut; de aceea, se recomandă ca pacienţii trataţi cu Tacrolimus, care dezvoltă o

limfadenopatie, să fie supravegheaţi pentru a se asigura că limfadenopatia dispare. Dacă nu se poate

identifica precis cauza bolii sau dacă există o mononucleoză infecţioasă, se recomandă întreruperea

tratamentului cu tacrolismus.

Efectul tacrolimusului asupra sistemului imunitar în dezvoltare la copii, nu este cunoscut. Nu se

recomandă vaccinarea în timpul tratamentului cu tacrolimus. În cazul vaccinurilor vii atenuate (împotriva

pojarului, oreionului, rubeolei sau poliomielitei), perioada de aşteptare este de 28 de zile iar pentru

vaccinurile inactivate (anti-tetanic, difteric, tuse convulsivă sau anti-gripal), 14 zile.

În cadrul unui studiu de fotocarcinogenitate, şoarecii albinoşi fără păr, au fost trataţi cronic cu

tacrolimus unguent şi radioterapie. Animalele care au primit tacrolimus unguent au prezentat o perioadă

statistic semnificativ mai scurtă până la apariţia tumorilor de piele (carcinom epiteliat în plăci) şi un număr

crescut de tumori. Nu se cunoaşte în ce măsură aceste rezultate pot fi transferate pe oameni. Conform

informaţiilor de specialitate ale producătorului, pielea nu trebuie expusă, pe cât posibil, la lumina soarelui




www.anm.ro

pe timpul tratamentului cu Tacrolimus unguent. Ar trebui evitate utilizarea luminii ultraviolete (UV) în

solarii precum şi terapia cu UVB şi UVA în combinaţie cu psoralenele (PUVA). Medicul trebuie să consilieze

pacienţii cu privire la măsurile adecvate de protecţie la lumină (de ex. evitarea expunerii prelungite la soare,

folosirea de produse fotoprotectoare şi acoperirea pielii cu îmbrăcăminte adecvată).

Nu se cunoaşte dacă durata tratamentului care depășește doi ani este asociată cu riscul de supresie

imună locală și poate determina infecţii sau tumori maligne cutanate.

Timp de două ore înainte respectiv după aplicarea unguentului cu tacrolimus nu se recomandă

utilizarea produselor de îngrijire a pielii, pe aceeaşi zonă. Nu există informaţii cu privire la utilizarea

simultană a altor preparate topice şi steroizi sistemici sau produse de supresie imună. Prescrierea

sistematică de inhibitori CYP3A4 (de ex. eritromicină, itraconazol, ketoconazol şi diltiazem) la pacienţii la

care suprafața afectată este extinsă trebuie să se facă cu prudenţă.

Medicamentul tacrolimus este rambursat în Germania în procent de 100%.

3. RAMBURSAREA MEDICAMENTULUI ÎN STATELE MEMBRE ALE UNIUNII EUROPENE

Conform informațiilor menționate de solicitant în formularul de cerere, precum și în declaraţia pe

propria răspundere a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă, medicamentul cu DCI Tacrolimus este

rambursat în 17 state membre ale Uniunii Europene în următoarele grupe de compensare:

➢ 100% - Austria, Danemarca, Germania, Irlanda, Italia, Olanda, Suedia și Marea Britanie,

➢ 80% - Luxemburg, Slovacia,

➢ 75% - Belgia, Grecia,

➢ 70% - Slovenia,

➢ 69% - Republica Cehă,

➢ 55% - Ungaria,

➢ 37% - Portugalia,

➢ 15% - Franța.

4. RECOMANDĂRILE GHIDURILOR CLINICE ȘI CALCULUL COSTURILOR TERAPIEI

Opțiunile terapeutice în dermatita atopică recomandate în Ghidul de Tratament elaborat de

Forumul Dermatologic European [8] sunt următoarele:

❖ tratament de bază pentru funcția de barieră cutanată care a fost compromisă și tratament

emolient

➢ tratament emolient și de îngrijire a pielii – este necesar deoarece este afectat catabolismul

filagrinei (Palmers et al., 2006), ce determină deficiența lipidelor intercelulare care formează

stratul cornos cu un raport indecvat între colesterol, acizi grași esențiali și ceramide care

cauzează pierderea de apă la nivel transdermic și determină apariția microfisurilor epidermice;

➢ afectarea funcției de barieră a pielii determină apariția inflamației și a dezechilibrului enzimatic

protează-antiprotează (Briot et al., 2009),

• se vor utiliza: geluri, emulsii, soluții micelare,

• se recomandă prescrierea emolienților în cantități adecvate și utilizarea frecventă în

cantități de 250 g pe săptămână,

➢ curățare și spălare hipoclorit de sodium (NaOCl) pentru inhibarea activității bacteriene; în cazul

pielii impetiginizate sau inhtiotice sunt recomandate sărurile de baie,




www.anm.ro

➢ terapie topică cu antiinflamatoare trebuie să aibă o putere suficientă de acțiune, un dozaj

corespunzător și să fie aplicată corespunzător, pe pielea hidratată, mai ales când se folosesc

unguentele;

- se recomandă aplicarea cremei emoliente cu 15 minute anterior terapiei antiinflamatoare

de uz topic; dacă emolientul este unguent, aplicarea se face la 15 minute după

antiinflamator;

- cantitatea utilizată este de aproximativ 0,5 g;

✓ glucocorticosteroizi de uz topic sunt medicamente antiinflamatoare care se utilizează mai ales în faza

acută (recomandarea experților, D); se vor utiliza medicamentele care prezintă un raport

beneficiu/risc favorabil,

✓ corticosteroizii de uz topic au un efect semnificativ în ameliorarea leziunilor pielii comparativ cu

placebo (recomandare grad 1b, A); se va utiliza de două ori pe săptămână pentru prevenirea

recidivelor,

❖ inhibitori de calcineurină cu acțiune topică: tacrolimus unguent și pimecrolimus cremă,

administrate de două ori pe săptămână, prezintă un efect semnificativ comparativ cu placebo în

tratamentul pe termen scurt și lung (recomandare grad 1b, A); se recomandă utilizarea mai ales în

zone sensibile (față, zone intertriginoase, anogenitale);

❖ tratament antipruritic

✓ glucocorticosteroizi, în faza inițială când pruritul se exacerbează (recomandare grad

1b, A),

✓ interferon gamma (recomandare grad 2b, B),

✓ inhibitori de calcineurină (recomandare grad 1b, A),

✓ terapie UV, radiații cu bandă îngustă NB-UVB (2b, B), UVA1 în doze mari se recomandă

în cazurile severe,

✓ imunosupresie sistemică

• steroizi de uz sistemic (recomandare grad D),

• ciclosporina A,

• azatioprină pentru cazurile de eczemă atopică severă (1b, A),

• imunoglobuline administrate intravenos,

• mycofenolat mofetil dacă ciclosporina nu este eficientă sau nu este indicată

(recomandare grad 4, C),

• alitretinoin recomandat în eczema atopică de la nivelul mâinii la paciențiic are

nu răspund la tratamentul cu steroizi topici (recomandare grad 1b, A),

❖ agenți biologici pentru cazurile severe de dermatită atopică refractară la

tratamentul topic și sistemic: omalizumab, rituximab, alefacept (recomandare

grad 4, C),

❖ imunoterapie cu alergeni specifici (ASIT) pentru pacienți care prezintă sensibilitate

crescută și dermatită atopică (2a, B),

❖ antipruritice specifice

▪ creme sau loțiuni care conțin: uree, camfor, mentol, polidocanol sau N-

palmitoletanolamin,

▪ capsaicină,




www.anm.ro

▪ antagoniști ai receptorilor opiozi (de exemplu: naltrexona),

❖ antihistaminice cu efect sedativ (antagoniști H1 de prima și a doua

generație), cu administrare orală (recomandare grad 1b, A),

❖ antibioterapie, pe termen scurt cu antibiotice de uz sistemic

(recomandare 2b, B), antimicotice (recomandare 2b,B) și antivirale

(aciclovir administrat sistemic – recomandare 4,D),

❖ produse și tehnici de medicină alternativă.

Ghidul privind Managementul și tratamentul dermatitei atopice [9] elaborat de Societatea

Americană de Dermatologie recomandă folosirea următoarelor terapii de uz topic:

❖ corticoterapie,

❖ inhibitori de calcineurină,

❖ antiseptice și antimicrobiene topice (tratament antistafilococic),

❖ antihistamine de uz topic,

❖ tratamente alternative – gudron de cărbune, inhibitori de fosfodiesterază.

Sunt indicate intervențiile nefarmacologice pe bază de formule emoliente (recomandare grad A, I),

hidratante (îmbăiere – recomandare grad C, III), substanțe de curățare fără săpun (C, III), împachetări

umede (C, III).

Se pot utiliza agenții imunomodulatori cu acțiune sistemică și fototerapia [10]:

• ciclosporina A,

• azathioprina,

• mycofenolat mofetil,

• metotrexat,

• interferon gamma,

• steroizi cu acțiune sistemică,

• inhibitori ai factorului de necroză tumorală alfa (etanercept, infliximab),

• inhibitori ai leukotrienelor,

• alte medicamente – timopentină (TP/TP-5), imunoglobulină intravenoasă, teofilină, papaverină,

• fototerapia ca tratament de linia a doua, după eșecul terapiei cu emolienți, steroizi cu acțiune topică și

inhibitori de calcineurină; poate fi folosită ca tratament de întreținere la pacienții la care afecțiunea

este cronică,

• antivirale cu acțiune sistemică împotriva eczemei herpeticum,

• antihistaminice sedative și care nu prezintă efect sedativ.

În vederea prevenirii crizelor acute din dermatita atopică și pentru utilizarea terapiilor și

abordărilor adjuvante sunt recomandate următoarele scheme de tratament [11]:

• corticoterapia cu acțiune topică, administrată 1-2 x/săptămână (recomandare grad A, I),

• inhibitori de calcineurină de uz topic, utilizați de 2-3x/săptămână, după stabilizarea bolii pentru

reducerea incidenței crizelor acute sau a recidivelor (recomandare grad A, I),

• educația medicală prin videoconferințe, organozare de grupuri de lucru (recomandare grad B, II),




www.anm.ro

• dovezile privind eficiența alternativelor terapeutice au fost considerate insuficiente pentru

recomandarea suplimentelor alimentare, aromaterapiei, naturopatiei, hipnoterapiei, acupuncturii sau

injecțiilor autologe (recomandare grad B, II sau III).

CALCULUL COSTURILOR TERAPIEI

Deținătorul Autorizației de Punere pe Piață, compania Leo Pharma, a propus ca medicament

comparator relevant pentru tacrolimus, produsul pimecrolimus. Considerăm că pimecrolimus respectă

definiția comparatorului conform OMS 861/2014, cu modificările și completările ulterioare.

Tacrolimus

Protopic 0.03% (Astellas Pharma Europe B.V.-Olanda) este condiționat în cutii care conțin un tub

cu 10 g unguent și au prețul cu amănuntul maximal cu TVA 40,90 lei.

Conform RCP-ului doza recomandată este de două aplicări pe zi.

Pentru calcularea costului anual al tratamentului cu Protopic am estimat că în general, se folosește

un tub de unguent pe lună. Costul anual al tratamentului cu Protopic 0,03% este 490,8 lei/an (40,90 lei/lună

x 12 luni).

Pimecrolimus

Elidel 10mg/g (Meda Pharma GmbH CO.KG – Germania) este condiționat în cutii care conțin un

tub de Al cu 30 g cremă și au prețul cu amănuntul maximal cu TVA 124,05 lei.

Conform RCP-ului, Elidel se plică în strat subțire pe suprafaţa cutanată afectată de două ori pe zi.

Am estimat că se folosește un tub pe lună. Costul anual al tratamentului cu Elidel este 1 488,6 lei/an

(124,05 lei/lună x 12 luni).

Din compararea costurilor celor două terapii se observă că tratamentul cu Protopic are un cost

anual mai mic cu 67% decât tratamentul cu Elidel. Din punct de vederea al costurilor, includerea

medicamentului tacrolimus în Lista produselor rambursabile aprobată prin Hotărâre a Guvernului

României.

5. Punctajul obținut Dermatita atopică forma severă

Criterii de evaluare Punctaj Total

1. ETM bazată pe estimarea beneficiului terapeutic (SMR)

1.1.HAS - BT redus ca tratament al recurențelor în dermatita atopică forma severă

7 7

2. ETM bazată pe cost-eficacitate

2.1.NICE/SMC –recomandă rambursarea 15 15

2.2. IQWIG/GBA – medicamentul a fost evaluat în anul 2003 și este rambursat

15 15

3. Statutul de compensare al DCI în statele membre ale UE – 17 țări 25 25

4. Calculul costurilor terapiei

Tacrolimus produce un impact bugetar negativ la bugetul anului în curs 30 30

TOTAL PUNCTAJ 92 puncte




www.anm.ro

Dermatita atopică forma severă Criterii de evaluare Punctaj Total

1. ETM bazată pe estimarea beneficiului terapeutic (SMR)

1.1.HAS - BT insuficient ca tratament de întreținere în dermatita atopică la copii cu vârsta ≥ 2 ani sau la pacienții adulți care prezintă forme

moderate ale afecțiunii 0 0

2. ETM bazată pe cost-eficacitate

2.1.NICE/SMC –recomandă rambursarea 15 15

2.2. IQWIG/GBA – medicamentul a fost evaluat în anul 2003 și este rambursat

15 15

3. Statutul de compensare al DCI în statele membre ale UE – 17 țări 25 25

4. Calculul costurilor terapiei

Tacrolimus produce un impact bugetar negativ la bugetul anului în curs 30 30

TOTAL PUNCTAJ 85 puncte

6. CONCLUZIE

Conform O.M.S. 861/2014 cu modificările și completările ulterioare, medicamentul Tacrolimus

întrunește punctajul de admitere necondiționată în Lista care cuprinde denumirile comune internaționale

corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asigurații, cu sau fără contribuție personală, pe bază

de prescripție medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate.

7. RECOMANDĂRI

Recomandăm elaborarea protocolului terapeutic pentru medicamentul Tacrolimus indicat în:

˵tratamentul recurenţelor dermatitelor atopice de gravitate moderată până la severă la pacienții care

nu au răspuns adecvat sau nu au tolerat terapiile convenţionale, cum sunt corticosteroizii topici:

▪ adulţi și adolescenți (cu vârsta peste 16 ani),

▪ copii (cu vârsta peste 2 ani).

tratamentul de întreţinere al dermatitelor atopice moderate până la severe pentru prevenirea apariţiei

recurenţelor şi prelungirea intervalului de timp între două recurenţe la pacienţii la care episoadele de

exacerbare prezintă o frecvenţă crescută și au avut un răspuns iniţial, după maxim 6 săptămâni de

tratament cu aplicaţii zilnice de două ori pe zi˝.

8. REFERINȚE BIBLIOGRAFICE

1. Rezumatul Caracteristicilor Produsului Protopic 0,03% unguent, versiunea aprobată în 20 noiembrie 2006;

2. Haute Autorité de Santé, Commission de la Transparence, Protopic 0,03 pour cent et 0,1 pour cent, pommade,

Avis du 20 novembre 2013;

3. Société Française de Dermatologie, Consensus Conference, Prise en charge de la dermatite atopique de l'enfant,

Ann. Dermatol. Venerol, 2005:132:1S19-33;

4. Hanifin J.M et al., Guidelines of care for atopic dermatitis, Journal of the American Academy of Dermatology,

2004; 50 (3):391-404;

5. National Institute for Health and Care Excellence, Tacrolimus and pimecrolimus for atopic eczema, Technology

appraisal guidance TA 82 published on 25 August 2004;

6. Scottish Medicines Consortium, Tacrolimus 0,03% ointment (Protopic) SMC no. 608/ 12 April 2010;




www.anm.ro

7. Jung, Bundessausschuss der Arzte und Krankenkassen, Bundesministerium fur Gesundheit und Soziale Sicherung,

1498 A, Therapiehinweis nach nr. 14 der Arzneimittel-Richtlinen Tacrolimus zur topischen Behandlung (z.B.

Protopic), 4 September 2003;

8. European Dermatology Forum, Guideline on the Treatment of Atopic Eczema (Atopic Dermatitis), Berlin, 2014

9. Eichenfield L. F., Guidelines of care for the management of atopic dermatitis, Section 2. Management and

treatment of atopic dermatitis with topical therapies, J. Am. Acad. Dermatoloogy, vol. 71, no. 1, July 2014

10. Sidbury R., Guidelines of care for the management of atopic dermatitis. Section 3. Management and treatment

with phototherapy and systemic agents, J. Am. Acad. Dermatology, vol. 71 , no.2, August 2014

11. Sidbury R., Guidelines of care for the management of atopic dermatitis. Section 4. Prevention of disease flares and

use of adjunctive therapies and approaches, J. Am. Acad. Dermatology, vol 71, no 3, September 2014

Șef DETM

Dr. Vlad Negulescu

raport de evaluare a tehnologiilor medicale dci: … tehnologii medicale/21270_protopic_0,03... ·...

Documents