programul genetic al zigotului factorii materni factori...
TRANSCRIPT
04.06.2011
1
1
totalitatea proceselor biochimice, morfologice, fiziologice care au loc de la formarea zigotului până la moartea organismului,
care este controlată de programul genetic individual al zigotului şi realizat în anumite condiţii de mediu (factori materni, factori proprii interni, factori externi).
2
Fecundarea
Dezvoltarea embrionară
Creşterea
Metamorfoza
Regenerarea
Senescenţa, moartea
3 4
5
Programul genetic al zigotului
Factorii materni
Factori de mediu
6
04.06.2011
2
În dezvoltare există o contribuţie diferenţiată a informaţiei genetice din cromozomii materni şi paterni - dozaj genetic;
Prezenţa a ambelor genomuri este esenţială pentru dezvoltarea embrionilor viabili (amprentarea genomică, disomia uniparentală) ◦ Şansele de supravieţuire a zigotului - 1:80. ◦ 50% din embrioni mor până la implantare. ◦ 50-60% din embrioni sunt purtători de anomalii
cromozomiale şi sunt eliminaţi în primul trimestru de sarcină.
◦ Dintre nou-născuţii vii 0,5-0,7% sunt purtători de anomalii cromozomiale.
7 8
Factorii materni se manifestă prin:
Ereditatea citoplasmatică - ADN al organitelor;
ARNm sintetizat în perioada ovogenezei ce asigură segmentarea zigotului;
Repartizarea asimetrică a moleculelor în citoplasma ovulului - reprezintă determinismul citoplasmatic, important în dezvoltare pentru orientarea şi poziţionarea corectă a celulelor în timpul organogenezei;
Metaboliţii sintetizaţi de organismul matern ce trec în embrion.
9
Diverşi factori teratogeni: ◦ fizici ◦ chimici ◦ biologici
pot determina anomalii de dezvoltare bine definite: ◦ anomalii congenitale negenetice; ◦ fenocopii.
10
11
Anomalii rezultate prin acţiunea teratogenă a Talidomidei – preparat antidepresiv administrat femeilor însărcinate
12
04.06.2011
3
13
Proliferarea celulară
Diferenţierea celulară
Interacţiunile celulă-celulă, celulă-
matrice extracelulară
Migrarea celulară
Apoptoza
14
proliferare cu sau fără diferenţiere Prin cicluri repetate: ◦ replicare ADN
◦ mitoza
!!! baza înmulţirii celulare şi creşterii organismului
15 16
17
!!! formarea diferitor fenotipuri celulare
!!! celulele îndeplinesc o anumită funcţie
18
Realizată prin expresia diferenţiată a genelor
Duce la specializare celulară cu limitarea potenţiei prospective
Are loc prin proliferare şi diferenţiere
Ca regulă are caracter ireversibil
04.06.2011
4
Creşterea (înmulţirea celulelor sub acţiunea
factorilor de mediu)
Interacţiunile celulare (informare poziţională) şi
inducţia (o celulă instructează altă celulă sau
hotărăşte diferenţierea)
Migrarea celulelor (se înmulţesc într-un loc, se
diferenţiază şi funcţionează în alt loc)
Apoptoza
!!! formarea spaţială a organismului şi părţilor lui
19
interacţiuni între celule echivalente,
interacţiuni între celule neechivalente vecine,
interacţiuni între celule neechivalente situate la
distanţă, prin intermediul hormonilor, factorilor de
creştere, şi receptorilor respectivi.
20
molecule de adeziune -
fibronectina
molecule nonadezive -
tenascina
21
determină forma, dimensiunile şi proporţiile fiziologice organelor;
intervine în selecţia şi eliminarea unor clone celulare mutante;
determină regresia organelor provizorii apărute pe parcursul ontogenezei;
determină eliminarea celulelor senescente sau lezate din ţesuturi;
intervine în eliminarea celulelor transformate (canceroase).
22
Gene de segmentare
Genele homeotice
Proteinele Hox
Factorii de transcripţie
Factorii de creştere
Factorii de supravieţuire
Mutaţii letale
23
controlează formarea unui organ sau
segment într-o poziţie specifică
conţine o secvenţă conservativă de ADN
din 180 pb, numită Homeo-box.
codifică secvenţe de 60 aminoacizi -
homeodomene.
24
04.06.2011
5
conţin trei regiuni α-spirale ◦ două α-spirale C-terminale - înalt conservate şi se
leagă cu secvenţe de ADN ale genelor ţintă;
există o relaţie dintre poziţia lineară a genelor în cromozomi cu morfogeneza regiunilor controlate în direcţie antero-posterioară;
sunt activate de semnale conservate la diferite specii;
la om sunt descrise 4 clase de familii de gene - Hox (HoxA, HoxB, HoxC, HodD), în total sunt descrise 38 gene Hox
25 26
27
Se deosebesc de genele homeotice la animale
Gene ce conţin MADS-box ◦ MCM1 de la Saccharomyces cerevisiae,
◦ AGAMOUS de la Arabidopsis thaliana,
◦ DEFICIENS de la Antirrhinum majus,
◦ SRF de la Homo sapiens.
Implicate în modelul ABC de dezvoltare a elementelor florale
28
29
Familia Exemple
Helix/turn/helix
(HTH) Hox11 (control în morfogeneză)
Homeoproteine Hox 24, pbx (control morfogeneză),
GHF1 – reglarea secreţiei hipofizare
Proteine Octamer
(Oct)
Oct-1, Oct-2 (ontogeneză limfocite),
Oct-3 (controlul dezvoltării timpurii)
Helix-loop-helix
(HLH)
MyoD, Myogenina, Myf5 (miogeneză) E
12, E 47 (reglarea amplificării genelor de Ig)
Proteine Myc (ciclul celular)
Leucine zipper (LZ) C/EBP (legare de secvenţa CAAT)
Expresia diferenţiată a genelor în diferite perioade ontogenetice
0
20
40
%
Necuno
scute Enzime
Prot. m
od
Recept
ori
FT
Matr. e
xtracel Can
ale
Semnal
Hormo
ni
Imunog
lobulin
e
Intrauterin
Pina la 1 an
1 an - pubertate
Pubertate - 50 ani
Peste 50 ani
04.06.2011
6
Amprentarea genomică
Disomia uniparentală
Mozaicuri celulare
Selecţia celulelor în embriogeneză
Inactivarea cromozomului X
Telomerii şi activitatea telomerazei
31
Amprentarea genomică - proces genetic implicat în reglarea dozajului genetic prin inactivarea selectivă a genelor de origine maternă sau paternă, prin:
metilarea ADN
heterocromatizarea ADN
efectul poziţiei – dependenţa activităţii genei de secvenţele reglatoare învecinate sau poziţia sa genom.
32
33
DU este fenomenul, când zigotul conţine doi
cromozomi omologi moşteniţi de la acelaşi părinte,
ca rezultat:
al nedisjuncţiilor cromozomilor în meioza maternă
sau paternă, urmată de eliminarea postzigotică a
cromozomului supranumerar de cealaltă origine;
translocaţia robertsoniană.
34
Disomiile uniparentale produc modificări fenotipice datorită existenţei fenomenului de amprentare genomică. Acest fenomen a putut fi depistat în următoarele disomii uniparentale:
7, 14 şi 15 de origine maternă,
11, 14 şi 15 de origine paternă.
35
Sindromul PRADER – WILLI - DU maternă a crs 15 retard mintal moderat,
obezitate
hipostatură.
Sindromul ANGELMAN - DU paternă a crs 15 retard mintal sever
ataxie.
36
04.06.2011
7
Organismul are tendinţa de a corecta dezechilibrul genetic, încercând să elimine cromosomul supranumerar în cazul trisomiilor sau să câştige un cromozom în plus în cazul monosomiilor.
37 38
Trisomie Trisomie
Disjuncţie normală
Disomie biparentală
Tetrasomie
Trisomie
Nondisjuncţie
Întârziere anafazică
Disomie uniparentală
METAFAZĂ
Matern
Patern
nedisjuncţie mitotică;
întârziere anafazică;
pulverizarea cromosomului supranumerar.
39
nondisjuncţie mitotică;
endoreplicare selectivă a cromosomului monosomic;
în cazul acrosomilor – clivare transversală a centromerului → iso q.
40
Trisomiile ce sunt corectate prin pierderea unuia din cei trei cromosomi, într-o treime din cazuri, rezultâ o disomie uniparentă
Monosomiile sunt corectate prin duplicarea cromosomului monosomic, rezultând întotdeauna disomii uniparentale.
41
În cazul în care corecţia se produce doar în anumite celule, rezultă mozaicuri cromosomice.
corecţia unei trisomii prin pierderea cromosomului suplimentar, conduce la un mozaic 47/46,
corecţia unei monosomii prin duplicarea cromosomului fără omolog conduce la un mozaic 46/45
42
Mozaicurile cromosomice
04.06.2011
8
mozaicuri generalizate, prezente în toate ţesuturile organismului;
mozaicuri limitate la anumite ţesuturi embrionare;
mozaicuri limitate la placentă.
43 44
45
disfuncţie metabolică placentară ce afectează dezvoltarea embrionară;
întârziere în dezvoltare şi avorturi;
mortalitate perinatală.
46
47
Factorii genetici normali + condiţii favorabile de mediu → dezvoltare normală.
Factorii genetici normali + condiţii defavorabile de mediu → dereglarea dezvoltării.
Factori genetici anormali (mutaţii) +/- condiţii defavorabile → dezvoltare anormală.
48
04.06.2011
9
49
Primordiu embrional anormal
Primordiu embrional
normal
Primordiu embrional
normal
Malformaţie
Deformaţie
Disrupţie
Anomalia congenitală
Factori mecanici
Factori disruptivi
Malformaţii
Disrupţii
Deformaţii
Dishistogeneza
50
!!! AC reprezintă orice deviere de structură şi
funcţie a organismului, evidentă sau aparentă,
evidenţiabilă la naştere sau nu, şi include mai
multe categorii de perturbări ale dezvoltării
defect morfologic a unui organ, a unei părţi de organ sau a unei regiuni mai extinse, rezultat în urma unui proces intrinsec (!?mutaţii) de dezvoltare anormală (sunt afectate primordiile embrionare → organul nu s-a dezvoltat niciodată normal). Malformaţiile se produc precoce – embriopatii.
Exemple:
agenezii (agenezie renală);
dezvoltări incomplete (non-fuziune – dispicătură labială; non-diviziune – sindactilie); dezvoltări excesive sau anarhice (polidactilia).
51
Ex: picior strâmb congenital, plagiogefalie, artrogripoze neuro-musculare.
Factorii ce pot produce deformaţii se clasifică în trei grupe: mecanici, malformativi şi funcţionali.
I - factori mecanici: ◦ uter şi pereţi abdominali nedestensibili; ◦ oligohidroamnios; ◦ uter malformat (uter mic, sau bicorn); ◦ sarcini multiple.
II - factori malformativi: ◦ anomalii ale SNC; ◦ anomalii ale aparatului urinar.
III - factori sau cauze funcţionale: ◦ hipotonie congenitală.
52
Displazie – o organizare anormală a celulelor în ţesuturi şi consecinţele sale morfologice = dishistiogenezii.
De ex: ţesutul cartilaginos în condrodisplazie.
53
Disrupţia – un defect morfologic al uneia sau mai multor părţi ale corpului care rezultă printr-un proces extrinsec sau prin intreruperea unui proces normal de dezvoltare.
Disrupţia survine după embriogeneză – fetopatii. Cauze: factori teratogeni. Exemple: bridele amniotice pot produce bloc de
vascularizare sau întreruperea creşterii tisulare – amputaţii, dispicături.
54
Anomali minore
– unice
– multiple
140 din 1000 de nn
5 din 1000 de nn
Anomalii majore
– unice
– multiple
30 din 1000 de nn
7 din 1000 de nn
Deformări majore
– unice
– multiple
14 din 1000 de nn
6 din 1000 de nn
04.06.2011
10
Idiopatice (factori necunoscuţi) – 60%
Multifactoriale – 20%
Monogenice – 7,5%
Cromozomice – 6%
Factori materni – 3%
Infecţii congenitale – 2%
Medicamente, alcool, radiaţie, droguri – 1,5%
55