1

Studiul caracterelor

ereditare

Caractere ereditare • Caractere determinate de expresia

fenotipică a uneia sau mai multor gene, ± interacţiunea factorilor de mediu;

• Ponderea factorilor genetici în manifestarea caracterelor ereditare este mai mare de 50%.

Clasificare: • monogenice sau poligenice; • monofactoriale sau multifactoriale; • morfologice, fiziologice, biochimice, psihice,

comportamentale

2

Particularităţile caracterelor ereditare

• sunt determinate genetic;

• sunt produse prenatal;

• au manifestare congenitală;

• se transmit genealogic;

• sunt familiale;

• sunt concordante la gemenii monozigoţi;

• se asociază cu marcheri genetici;

• au o distribuţie populaţională specifică. 3

Determinism genetic

Formarea caracterului la interacţiunea genotip-mediu prin:

–Sinteza unei proteine (expresie moleculară) – caracter elementar

–Realizarea unei funcţii celulare (expresie celulară / tisulară)‏

–Manifestarea caracterului (normal / patologic) la nivel de organism – caracter fenotipic

4

Factori genetici Factori de mediu

Determinism prenatal

• Stabilirea constituţiei genetice a zigotului la fecundare

• Expresia diferenţiată a genelor

–Exprimarea genelor normale

–Exprimarea genelor patologice

–Amprentarea genică

• Determinarea caracterelor se efectuează prenatal, chiar dacă expresia fenotipică are loc mai târziu

5

Abateri de la determinismul genetic prenatal

• Formarea prenatală a unor modificări fenotipice influenţate de factorii de mediu

–Constricţii amniotice pot provoca amputaţii

–Medicamentele administrate mamei pot determina fenotipuri anormale

–Bolile suportate de mamă pot determina fenotipuri modificate

–Radiaţiile, substanţele chimice (inclusiv droguri, alcool) provoacă modificări neereditare

– Situaţii de stress pe parcursul sarcinii

6

2

Manifestare congenitală

• Manifestarea la naştere a caracterelor ereditare formate prenatal

• DAR, există caractere neereditare cu manifestare congenitală şi

• Caractere ereditare cu manifestare tardivă

7

Abateri în manifestarea congenitală a caracterelor ereditare

• Există caractere ereditare cu o expresie fenotipică pe parcursul vieţii: –Formarea caracterelor pe parcursul vieţii

(hipodonţia, chelia)‏ –Caracterele cuplate cu sexul (sterilitate,

amenoree)‏ –Boli comune ale adultului (HTA, diabetul,

etc.)‏

8

Manifestare congenitală neereditară

9

Hemangiome congenitale

Picior strâmb congenital (determinat de presiune şi poziţia intrauterină a fătului)‏

Manifestare congenitală

10

Manifestare congenitală neereditară

• Consecinţele constricţiilor amniotice la pacientul analizat:

–Constricţie la încheietura mâinii stângi

– Lipsa unui deget de la picior

–Despicătura buzei şi a palatinului

11

Transmiterea genealogică

• Transmiterea genealogică reprezintă moştenirea unui caracter de la părinţi şi transmiterea lui la descendenţi

• Este posibilă calcularea probabilităţii de apariţie a unui caracter la descendenţi

12

3

13

Persoane sănătoase

Persoane afectate

Femeie purtătoare

Căsătorie / relaţie extraconjugală

Căsătorie consanguină

Gemeni monozigoţi (monovitelini)‏

Gemeni dizigoţi (bivitelini)‏

14

15

Abateri de la transmiterea genealogică

• Decesul precoce a persoanelor afectate (bolnavii cu hemoglobinopatii severe);

• Sterilitatea persoanelor afectate (de ex., sindromul Morris - testicul feminizant);

• Apariţia mutaţiilor noi (de novo) care ar putea să se transmită generaţiilor următoare;

• Boli recesive rare; • Boli multifactoriale, inclusiv poligenice; • Penetranţa incompletă • Expresivitatea variabilă

16

Transmitere genealogică neereditară

• Transmiterea de la mamă la făt a bolilor infecţioase

–SIDA

–Sifilis

–Toxoplasmoza

–Hepatita virală B, C, D

17

Distribuţia familială

• Frecvenţa crescută a anomaliei / caracterului la membrii înrudiţi ai aceleiaşi familii

• Concentrare familială a caracterului

• Caracteristică pentru caracterele dominante cu penetranţă şi expresivitate completă

18

4

Abateri de la distribuţia familiară

• Caractere recesive

• Formarea caracterelor incompatibile cu viaţa

• Anomalii de reproducere

• Mutaţii de novo

–Mutaţii genice letale şi semiletale

–Mutaţii cromosomale

19

Distribuţie familiară neereditară • Bolile infecţioase în familie (de ex.,

tuberculoza, infecţii respiratorii virale acute, holera, salmoneloza)‏

• Carenţa unor microelemente (Iod – guşa endemică, fluor – fluoroza dentară)‏

• Regimul alimentar asemănător

• Insuficienţa unor substanţe indispensabile (vitamine, aminoacizi, acizi graşi esenţiali)‏

20

Concordanţa caracterului la gemenii monozigoţi

• Concordanţa – prezenţa aceleiaşi variante a caracterului la persoane diferite

• Discordanţa – prezenţa variantelor diferite a caracterului la persoane diferite

• Caracterele monogenice, pur ereditare sunt întotdeauna identice la gemenii monozigoţi (100 % concordanţă)

• Caracterele neereditare sau multifactoriale pot fi discordante

21

Gemeni monozigoţi

22

Se‏formează‏prin‏separarea‏blastomerilor‏rezultaţi‏prin‏diviziunea unui zigot Prezintă‏acelaşi‏sex Concordanţă‏înaltă‏a‏caracterelor‏monogenice‏cu‏penetranţă‏completă Concordanţă‏variabilă‏a‏caracterelor‏multifactoriale‏şi‏a‏celor‏cu‏penetranţă‏incompletă

Gemenii dizigoţi

23

Se‏formează‏din‏zigoţi‏diferiţi Prezintă‏acelaşi‏sex‏sau‏sex‏diferit Concordanţă‏variabilă‏a‏caracterelor‏monogenice‏şi‏a‏celor‏poligenice

Exemple de concordanţă la gemeni

24

Caracterul Procentul de concordanţă

Monozigoţi Dizigoţi

Hipertiriodism 47 6.5

Picior strâmb congenital 23 2.3

Despicătura buzei şi a palatului 30 4.7

Dislocarea congenitală a buzelor 41 2.8

Diabetul insulino-dependent 56 11

Schizofrenia 60 10

Stenoza pilorică 22 2

Boala coronară arterială 46 12

5

Coeficientul de ereditate (H)‏

• Valoarea care caracterizează rolul factorilor ereditari în formarea fenotipului

• Coeficientul are valoarea 100% pentru caracterele pur ereditare (concordanţa la gemenii monozigoţi este de 100%)

• La valorile H cuprinse între 100-70% factorul ereditar are rol major

• Între 70-40% caracterul este format sub influenţa mediului dar cu predispoziţie genetică

• H mai mic de 40% - caracterul este ecologic

25

100aGDZtConcordan100

aGDZtConcordanaGMZConcordantx=H

SINDROMUL DOWN SAU TRISOMIA 21

John Langdon Down – 1866; Jerome Lejeune – 1959 trisomia 21.

Incidenţa 1:700 nn; Simptomatologia aspect fenotipic caracteristic>

– hipotonie musculară, hiperlaxitate articulară şi hiporeflexie nervoasă.

– dismorfie cranio-facială sugestivă.

– mâinile sunt scurte şi late, clinodactilie deget V şi, frecvent, pliu simian;

– inconstant, malformaţii viscerale (defecte cardiace, atrezie duodenală, imperforaţie anală).

– Întârziere dezvoltare psiho-motorie / RM (QI - variază între 20 şi 85).

Frecvenţa diferită în populaţii diferite

• Concentrarea anumitor gene în populaţii etnice diferite – Fibroza chistică la rasa europeoidă – Anemia cu hematii falciforme la populaţiile africane – PKU în Europa de Nord – Boala Gaucher – la evreii – Boala Chron – la evrei – Genele ce codifică melanina – mai frecvent în

zonele ecuatoriale-tropicale – Toleranţa laptelui – în zonele nordice

26

Legea Hardy-Weinberg

1. Într-o populaţie ideală frecvenţa alelelor rămâne constantă de-a lungul generaţiilor:

p+q=1, unde p – frecvenţa alelei dominante (A)‏ q – frecvenţa alelei recesive (a)‏ 2. Într-o populaţie ideală frecvenţa genotipurilor

rămâne constantă de-a lungul generaţiilor: p2+2pq+q2=1, unde

p2 – frecvenţa homozigoţilor dominanţi (AA)‏ 2pq – frecvenţa heterozigoţilor (Aa)‏ q2 – frecvenţa homozigoţilor recesivi (aa).

27

Condiţiile de respectare a legii Hardy-Weinberg

• este numeroasă (peste 1,5 mii indivizi);

• este panmictică (căsătorii la întâmplare);

• lipsa fluxului interpopulaţional de gene (lipsa migraţiilor);

• rata mutaţiilor rămâne constantă;

• lipsa selecţiei în favoarea sau defavoarea unui genotip;

• lipsa undelor populaţionale. 28

Prezenţa anomaliilor cromosomice

• Toate afecţiunile care se însoţesc de anomalii cromosomice de număr sau de structură (vizibile la analiza cariotipului) sunt anomalii genetice (ereditare)‏

• Aberaţii cromosomale structurale

–Echilibrate

–Neechilibrate

• Anomalii cromosomale de număr 29

Metoda citogenetică

• analiza cromozomilor metafazici şi prometafazici (cariotiparea);

• teste de citogenetică moleculară pe cromozomi interfazci (FISH, mFISH, SKY);

• testul Barr pentru analiza cromatinei sexuale X;

• Testul F pentru analiza cromatinei sexuale Y.

30

6

Test Barr

31

Colorare uniformă a crs

32

Metoda SKY

33

Asocierea cu markeri genetici • o anumită secvenţă ADN, reprezentând o genă

normală, localizată în vecinătatea genei patologice; • un microsatelit aflat în vecinătatea sau interiorul unei

gene patologice; • un situs de restricţie. Asocierea se poate explica prin următoarele fenomene: • transmiterea înlănţuită a genelor ce formează haplotip

(de ex., asocierea Rh - eliptocitoză); • o genă favorizează apariţia unei anumite tulburări (ex.

asocierea HLA-B27 - spondilită anchilozantă).

34

35

1 – genotip D/D; 2 – genotip I/D; 3 – genotip I/I.

1 2 3

METODE DE STUDIU UTILIZATE ÎN GENETICA UMANĂ

• Analiza materialului genetic – metode molecular-genetice – metode citogenetice

• Analiza produsului genic primar – metode biochimice

• Studiul transmiterii ereditare a caracterelor – metoda genealogică

• Stabilirea ponderii factorilor genetici – metoda gemenilor

• Stabilirea structurii genetice a populaţiei – metoda populaţional-statistică

36