27.03.2011

1

GENELE UMANE

STRUCTURA

LOCALIZAREA

FUNCŢIA

Conceptul contemporan despre genă:

Definiţie:

- segment polinucleotidic al moleculei de

ADN ce codifică sinteza unei molecule

specifice – polipeptid sau ARN;

- segment cromosomial ce controlează

expresia fenotipică a unui caracter

(morfologic, biochimic sau fiziologic).

GENA reprezintă o combinaţie de secvenţe nucleotidice reglatoare şi codificatoare;

secvenţe reglatoare proximale:

promotorul;

enhanceri, silenceri.

secvenţe reglatoare

distale:

terminatorul + situsul de

poliadenilare;

enhanceri, silenceri.

secvenţe codificatoare:

exoni;

introni.

Localizarea genelor:

- în lungul moleculei de ADN cu o poziţie fixă (locus);

- separate prin secvenţe necodificatoare – spaceri.

Graniţe:

- genele nu au graniţe morfologice;

- genele au numai graniţe funcţionale, ce se stabilesc în procesul transcripţiei.

27.03.2011

2

Dimensiunile genelor:

în medie 3000p.n.

ex.: gena β globinei – 1, 5 kb

gena insulinei 1, 7 kb

gena catalazei 34 kb

gena distrofinei 2,5 mb

Număr de gene:

circa 30000 perechi gene, 2% din genom, 50%

funcţie cunoscută

Cromozom 1 2 3 4 5 6 7 8

Nr. gene 3186 2093 1638 1300 1448 1843 1722 1162

Lungimea, Mb 247 243 200 191 181 171 159 146

Cromozom 9 10 11 12 13 14 15 16

Nr. gene 1394 1259 2000 1505 511 1420 1143 1270

Lungimea, Mb 140 135 134 132 114 106 100 89

Cromozom 17 18 19 20 21 22 X Y

Nr. gene 1650 480 1861 824 386 812 1528 344

Lungimea, Mb 79 76 64 62 47 50 155 58

Clasificarea genelor umane după

dimensiuni

Tip Exemple Lungimea

genei, kb

Lungimea

ARNm, kb

Numărul

de introni

Gene mici

α-globina 0,8 0,5 2

β-globina 1,5 0,6 2

Insulina 1,7 0,4 2

Gene medii

Factorul IX de

coagulare a sângelui 34,0 2,8 7

Catalase 34,0 1,6 12

Gene mari Phenilalanindehidrogina

se 90 2,4 12

Gene

gigante

Factorul VIII de

coagulare a sângelui 186,0 9 26

Thireoglobine ~300,0 8,7 36

Gene

supergigante Distrofina ~2000,0 16,0 60

Repartizarea genelor umane după lungime

Lungimea, kb % din numărul total

< 10 23,3

10-25 35,6

25-50 20,2

51-100 13,0

101-500 6,7

> 500 1,2

Particularităţile genelor structurale

umane - au o organizare complexă:

* prezintă mai mult de un promotor sau

situsuri de iniţiere al transcripţiei;

* prezintă mai mulţi codoni de iniţiere şi

codoni STOP;

* prezintă secvenţe complexe de reglare a

transcripţiei;

* asigură diferite variante de splicing

alternativ;

Particularităţile genelor structurale umane

- se caracterizează prin prezenţa unor mecanisme de

reglare combinată a activităţii genelor (complexă şi

precisă în spaţiu şi în timp):

* în dependenţă de tipul celulei;

* în dependenţă de perioada ontogenetică a celulei

şi a organismului;

* în dependenţă de factorii de mediu interni sau

externi.

27.03.2011

3

Tipuri Lungimea

ARNm, kb

Localizarea

promotorului Expresie

Dimensiuni

complete

Musculară 14 Capătul 5'

netranscris

Inimă,

muşchi scheletici

Cerebrală 14 Intronul 1 Scoarţa

Hipocamp

Cerebrală 14 Intronul 1 Celulele Purkinje

Forme

scurte

1-Dp71 4,5-4,8 Intronul 63 Oriunde, în afară de

muşchi

2-Dp116 5,5 Intronul 56 Nervii periferici

3-Dp40 2,2 Oriunde, în afară de

muşchi

Dp140 7,5 Intronul 44 Neuroni embrionali

Dp260 Retină

Particularităţile organizării şi expresiei

genei distrofinei

Funcţiile genei:

• deţine, transmite şi controlează realizarea informaţiei genetică despre:

• sinteza unui sau mai multor polipeptide;

• formarea unui sau mai multor caractere fenotipice:

III nivel - organismic → caracter morfologic, fiziologic, biochimic

II nivel – celular, tisular → formarea unei proteine funcţionale ce asigură:

I nivel – molecular → sinteza unui polipeptid

Nivelele expresiei fenotipice a genei: Gena Rh: variante alelice D (Rh+) şi d (Rh-)

Locus – 1p34.3-36.1

Funcţie - Determină sistemul de grup sanguin Rh

Important în compatibilitatea donor – recipient la

transfuzii de sînge şi compatibilitatea mamă-făt

Nivele de expresie a genei Rh+:

I – molecular – sinteza

acilproteinei Rh

II – celular – prezenţa Ag D

(Rh) pe suprafaţa eritrocitelor

III – organism – grup sanguin Rh+

(pozitiv)

Nivele de expresie a genei Rh-:

I – molecular – nu se

sintetizează acilproteina Rh

II – celular – lipsa Ag D (Rh)

pe suprafaţa eritrocitelor

III – organism – grup sanguin

Rh-negativ

Gena PAH : variante alelice >200

Locus – 12q.24.1

Funcţie – codifică o enzimă fenilalanin-hidroxilaza responsabilă de transformarea

Phe → Tyr

Importantă pentru că mutaţia amorfă determină fenilcetonuria – boală autosomal recesivă, cu retard somatic şi mintal

Nivele de expresie a genei PAH:

I – molecular – sinteza fenilalanin-

hidroxilazei

II – celular – metabolizarea Phe

în Tyr → sinteza melaninei, sinteza neurotransmiţători

lor

III – organism – pigmentare

N, funcţie normală a SNC

27.03.2011

4

Gena FBN1: variante alelice >400

Locus - 15q21.1

Funcţie – codifică sinteza fibrilinei 1

Importantă pentru că mutaţiile izomorfe ale genei determină producerea s.Marfan

Nivele de expresie a genei FBN1:

I – molecular – sinteza fibrilinei

1

II – celular – formarea matricei

extracelulare

III – organism – rezistenţa ţesutului

conjunctiv

Consecinţele mutaţiilor genei FBN1

Efect molecular – fibrilina 1 defectă

Efect celular + tisular – anomalii ale

matricei extracelulare

Efect la nivelul organismului –

pleiotrop, scăderea rezistenţei ţesutului

conjunctiv cu afectare

multisistemică.

Sistemul osteoarticular

Sistemul cardiovascular

Sistemul ocular

Arahnodactilia

Anevrism aortic

Valvele aortei funcţionează

normal

SM: dilatarea rădăcinei aortei,

regurgitarea sângelui în insuficienţă

aortică şi mitrală

Dilatarea rădăcinei

aortei

Proprietăţile genei:

Replicaţie şi reparaţie

Specificitate

Acţiune dozată

Stabilitate

Interacțiune cu factorii de mediu

Pleiotropie

Variabilitate

Proprietăţile genei:

1. Genele se replică

Mihai Eminescu – „ereditatea este perenaţiune” (vivace, durabilă,

persistentă)

Cărţile sacre indiene „Vede”(care datează 4000 ani), arată că frumuseţea

şi curajul oamenilor sunt trăsături care se moştenesc de-a lungul

generaţiilor;

În „Talmud” – cartea sfântă a evreilor, se consemnează că dacă o mamă

şi-a circumcis primul băiat şi în urma hemoragiei nestăvilite acesta a murit

şi acelaşi lucru s-a întâmplat şi cu al doilea băiat, acea mamă nu trebuie

să mai aplice circumciziunea la ceilalţi băieţi ai săi – ce demonstrează că

evreii, încă acum 4000 de ani au înţeles natura ereditară a hemofiliei, în

care apar hemoragii puternice la cele mai mici traumatisme.

27.03.2011

5

2. Gena este specifică:

- codifică o moleculă polipeptidică;

- determină un caracter;

3. Gena are o acţiune dozată asupra fenotipului -

posibilitatea sintezei unei anumite cantităţi de produs genic

(ARNm şi molecule polipeptidice);

4. Gena este stabilă de-a lungul mai multor generaţii:

- dar există - gene nestabile

genele pentru Ig.;

genele pentru receptorii olfactivi,

genele pentru diverşi xenobiotici.

5. Gena este în relaţie cu factorii de mediu

(interni – genetici şi negenetici, şi externi):

- factorii de mediu pot modula (mări sau micşora

expresia genei);

- factorii de mediu pot modifica expresia genei

(expresie patologică, non-expresie)

!!! determină expresivitatea variabilă a unui caracter în la

diferite persoane în diverse condiţii de mediu.

6. Gena poate avea acţiune pleiotropă

Pleiotropia primară (ex. s. Marfan) - determinată de acţiunea

multiplă a produsului genei – proteinei;

Pleiotropia secundară (ex. anemia cu HbS) – determinată de

consecinţele secundare ale acţiunii proteinei.

7. Variabilitate

G. poate exista în m. m. forme moleculare – polialelism:

- prin mutaţii modificarea secvenţei nucleotidice

apar variante noi ale genei – alele

Ex. gr sanguin AB0 – este controlat de o pereche de loci

de pe crs 9 cu mai multe variante alelice – A1, A2, B şi O

- alelele multiple controlează diferite stări sau forme

alternative ale unui caracter;

- caracterul controlat de o serie de alele multiple -

caracter polimorf;

- 25% din genele umane au variante alelice multiple.

1. În dependenţă de produsul genic:

• gene de cl.I pentru ARNr

• gene de cl. II pentru ARNm şi proteine

• gene de cl.III pentru ARNt, ARNr, ARNsn

Clasificarea genelor umane Clasificarea genelor umane

2. În dependenţă de locul activităţii:

• gene active în toate celulele

• gene active în anumite celule, ţesuturi

3. În dependenţă de perioada ontogenetică

• gene active pe tot parcursul vieţii

• gene active numai prenatal

• gene active numai la pubertate

• gene active numai la adult

27.03.2011

6

4. În dependenţă de interacţiunea cu factorii de mediu

• gene stabile

• gene plastice

Clasificarea genelor umane

Necesită condiţii pentru a se exprima (gene Hb S);

Gene tăcute – gena p/u colinesterază – la anestezie cu miorelaxanţi (ditilină)

– stop respirator;

Gene cu expresivitate variabilă de la persoană la persoană;

* există gene cu penetranţă incompletă.

5. În dependenţă de gradul de expresie:

• gene normomorfe

• gene izomorfe

• gene hipomorfe

• gene hipermorfe

• gene amorfe

• neomorfă

Clasificarea genelor umane

6. În dependenţă de numărul de copii în genom;

• gene unice

• gene repetate în tandem sau dispersate

Clasificarea genelor umane 7. În dependenţă de funcţia produşilor genici:

• - enzime - 31,2%;

• - modulatori ai proteinelor sintetizate - 13, 6 %

• - receptori;

• - factori de transcripţie;

• - proteinele matricei intracelulare şi matricei extracelulare;

• - transportori membranari şi proteine – canal;

• - molecule de semnalizare celulară;

• - hormoni;

• - Ig.

50%

Clasificarea genelor umane

Localizarea genelor:

• genele sunt localizate pe cromozom;

• fiecare genă are o poziţie fixă – locus:

• în loci identici ai cromozomilor omologi – gene alele;

• în loci diferiţi – gene nealele;

• genele unui cromozom formează grupuri de înlănţuire;

• genele de pe un crs, ce sunt localizare foarte aproape una de alta formează haplotipuri, care deseori au elemente reglatoare comune – efectul poziţiei;

Localizarea genelor:

repartizarea genelor pe cromozomi este neomogenă:

sunt crs bogaţi în gene şi cromozomi

săraci în gene;

sunt fragmente de crs cu o densitate mare de gene şi cu densitate redusă;

unele gene formează familii repetitive (în

tandem sau pe diverşi cromozomi)

sau nerepetitive;

27.03.2011

7

- genele localizate pe autosomi,

determină caractere

autosomale, se transmit de la

părinţi indiferent de sex;

- genele localizate pe gonosomi, determină

caractere sex-lincate ce se transmit dependent de

sex:

gene şi caractere X-

lincate;

gene şi caractere Y-

lincate (holandrice).

Caracteristica genelor alele

şi nealele

Genele alele:

- localizate în loci identici pe cromozomi omologi;

- controlează acelaşi caracter sau forme alternative ale aceluiaşi caracter;

- se pot prezenta în mai multe forme moleculare diferite – polialelizm;

în genotip, la o persoană, sunt prezente numai 2 alele – o pereche sau 1 alelă - genele localizate pe X şi pe Y la bărbaţi;

Genele alele:

în cazul heterozigoţiei (gene alele diferite) se manifestă alela cu o activitate mai mare:

• sunt alele cu activitate moderată – normomorfe;

• sunt alele cu activitate mărită – hipermorfe;

• sunt alele cu activitate mică – hipomorfe;

• sunt alele neactive – amorfe;

• sunt alele cu funcţie nouă – neomorfe.

efectul fenotipic al genei depinde de genotip, de interacţiunile alelice, interacţiunile nealelice şi factorii de mediu;

Genele alele:

• în meioză se separă în gameţi diferiţi – segregă,

• la fecundare se combină întâmplător formând diferite genotipuri, determinând segregarea caracterelor – legile eredităţii mendeliene;

• alelele unui individ – una este de origine maternă şi alta de origine paternă;

• dacă alelele sunt identice – homozigot;

• dacă alelele sunt diferite – heterozigot.

% - AA sau aa – homozigot

%- Aa – hetrozigot

%- XAY sau XaY – hemizigot

Gene nealele:

• localizate în loci diferiţi ai cromozomilor;

• controlează caractere diferite;

• se transmit:

• în bloc – înlănţuit dacă se află pe acelaşi cromozom (grup de înlănţuire sau haplotip);

• independent – dacă se află pe cromozomi diferiţi;

• se manifestă fenotipic:

• independent una faţă de alta;

• se poate manifesta efectul poziţiei;

• pot fi interacţiuni nealelice;

• pot coopera în formarea unui caracter complex.

27.03.2011

8

Harta genetică – repartizarea genelor de-a lungul unui

cromozom, indicând distanţa relativă dintre ele după %

de recombinare (crossing-over); 1% c-o = 1cM