proceeding de fiziologie hepatica
TRANSCRIPT
PROCEEDING DE
FIZIOLOGIE A
FICATULUI
Ficatul este cel mai mare organ al corpului
(2,5% din greutate la adult); primeste 25% din
debitul cardiac prin artera hepatica si vena
porta.
FUNCTIILE FICATULUI
FUNCTIA DE EXCRETIE
FUNCTIA DE SINTEZA
FUNCTIA DE DETOXIFIERE
FUNCTIE ENDOCRINA
Funcţiile celulelor hepatice non-parenchimatoase
Tipul celulei Funcţii
Celule Kupffer
-Fagocitoza (particule > 0,1 μm) microorganismelor, celule moarte, celule tumorale,
eritrocite îmbătrânite
-Endocitoza (endotoxine, complexe imune)
-Procesare antigen (sechestrare de antigen şi prezentare)
-Citotoxicitate (producere superoxid, efecte antitumorale)
-Producere de molecule semnal pentru comunicare intercelulară (eicosanoizi, IL1 şi 6,
TNFα, interferon α, β)
Celule
endoteliale
-Funcţie de barieră între sânge şi hepatocite
-Preluare receptor-mediată de HDL, LDL modificate
-Preluare receptor-mediată de glicoproteine cu manoză, galactoză terminală, transferină,
ceruloplasmină, transcobalamină
-Pinocitoză
-Prezentare de ectoenzime (lipază)
-Sinteză de prostaciclină, PGE2, citokine
-Endocitoză (particule < 0,1 μm)
Celule ce
stochează
grăsimi (ITO)
-Stocare de vitamina A
-Sinteză de proteine ale matricei extracelulare
-Contractilitate, reglarea fluxului sanguin sinusoidal
-Expresia şi secreţia factorului de creştere
Celule Pitt -Activează celulele natural killer protejând împotriva infecţiilor virale, celulelor tumorale
metastatice
Se realizeaza prin bila
Bila hepatocitara este rezultatul unei filtrari
osmotice a apei si electrolitilor, ca raspuns pe de o
parte la secretia activa de saruri biliare si pe de
alta parte la secretia activa de Na.
Substantele care ajung la ficat si care sunt
excretate se impart in:
- Substante colefile: captare hepatica, transformare
metabolica, secretate in bila
- Substante necolefile: captare hepatica,
metabolizare, circulatie generala
FUNCTIA DE EXCRETIE
SECRETIA BILIARA
Bila este produsul de secretie al hepatocitelor
Intervine in emulsionarea si absorbtia lipidelor
Se secreta 500 ml/24 ore
Capacitatea maxima de depozitare a veziculei
biliare este de 50-70 ml; bila se concentreaza
prin absorbtia apei din compozitia sa
Bila veziculara este de 5-10 ori mai concentrata
decat cea hepatica
ROLURILE BILEI
Intervine in absorbtia grasimilor favorizand
emulsionarea lor si absorbtia acizilor grasi;
Intervine in absorbtia vitaminelor liposolubile;
Constituie cale de excretie a unor substante
(Zn, Mg, colesterol);
Are efecte laxative, prin actiunea stimulatoare
asupra motilitatii intestinale.
COMPOZITIA CHIMICA A BILEI
Contine apa si reziduu uscat (acizi biliari,
bilirubina, lecitina, proteine, ioni de Na, K, Cl,
bicarbonat)
ACIZII BILIARI: produsi de secretie exocrina
hepatica; reprezinta derivati hidrosolubili ai
colesterolului
- acizi biliari primari (colic si chenodezoxicolic) care,
in hepatocit se conjuga cu glicocolul si taurina →
acidul glicocolic si taurocolic (secretati activ in
canaliculul biliar). Fixarea Na/K pe acizii biliari
conjugati rezulta sarurile biliare (glicocolatii si
taurocolatii de Na si K)
COMPOZITIA CHIMICA A BILEI
- in intestin, o parte din acizii biliari primari sunt
deconjugati si dehidroxilati de enzimele
bacteriilor anaerobe rezultand acizii biliari
secundari (acidul deoxicolic si litocolic)
Rolurile acizilor biliari:
- Declanseaza si stimuleaza secretia biliara
- Solubilizeaza colesterolul din bila si permite
excretia sa
COMPOZITIA CHIMICA A BILEI
- Favorizeaza solubilizarea si absorbtia lipidelor din intestin
- Constituie calea metabolica principala de eliminare a nucleilor steroidieni din organism
PIGMENTII BILIARI: produsul de secretie hepatic care rezulta din descompunerea hemoglobinei
- nu au rol in emulsionarea lipidelor, sunt deseuri
COLESTEROL: produs secundar al fabricarii acizilor biliari
EVACUAREA BILEI DIN
VEZICULA BILIARA La persoanele care nu au ingerat alimente, ~ ¾ din
bila produsa intra in vezicula biliara, restul trece direct in duoden
In cursul ingestiei alimentare si dupa ingestie activitatea motorie a vezicii biliare determina eliberarea bilei in duoden; vezica biliara se contracta, volumul sau scade cu 50% la 30-60 min dupa ingestia alimentara.
In perioadele interdigestive sfincterul Oddi este contractat tonic; produce o rezistenta la curgere mica dar suficienta pentru a devia bila secretata in vezicula biliara
In cursul golirii vezicii, tonusul sfincterului Oddi se reduce
CIRCUITUL HEPATO-ENTERO-
HEPATIC Sarurile biliare sunt secretate in bila, reabsorbite
din intestin si transportate din nou prin ficat in bila
= circuitul hepato-entero-hepatic
Sarurile biliare prezente in intestin sunt absorbite
prin mecanism de transport activ de la nivelul
ileonului
Circuitul hepato-entero-hepatic este parcurs de 6-
10 ori/zi
Aprox 2-5% din sarurile biliare scapa reabsorbtiei
intestinale (se pierd prin fecale 200-600 mg/zi);
pierderea este compensata prin sinteza hepatica
FUNCTIA DE SINTEZA
Hepatocitele sintetizeaza un numar mare de
substante:
- proteine: albumina, factori de coagulare,
ceruloplasmina, siderofilina
- glucide: glicogen
- lipide: colesterol, acizi biliari
- uree
METABOLISMUL HEPATIC AL
PROTEINELOR
Principalele functii ale ficatului la metabolismul
proteic:
- dezaminarea aminoacizilor;
- transformarea NH3 in uree;
- sinteza proteinelor plasmatice;
- interconversiunea dintre anumiti aminoacizi si
produsi de metabolism intermediar.
METABOLISMUL HEPATIC AL
PROTEINELOR Dezaminarea aminoacizilor este necesara
inainte ca acestia sa fie folositi in scop
energetic sau sa fie convertiti in hidrocarbonati
si lipide.
Transformarea NH3 in uree: ficatul indeparteaza
NH3 toxic din umorile organismului sub forma
de uree. NH3 este necesar pentru sinteza
aminoacizilor si acizilor nucleici. Insuficienta
functiei ureogene a ficatului determina
fenomene de intoxicatie nervoasa progresiva =
coma hepatica.
METABOLISMUL HEPATIC AL
PROTEINELOR
Sinteza proteinelor plasmatice (cu exceptia aa
esentiali) are loc hepatocitar.
- Albumina (3 g/zi) are rol in mentinerea volumului
plasmatic si a echilibrului hidric, prin contributia
la presiunea oncotica
- Alte proteine plasmatice de origine hepatica:
factorii coagularii, componentele sistemului
complement, proteine implicate in transportul
fierului (transferina, haptoglobina, hemopexina),
cuprului (ceruloplasmina).
METABOLISMUL HEPATIC AL
GLUCIDELOR Metabolismul glucidic la nivel hepatic:
- depunerea glicogenului;
- conversia galactozei si fructozei in glucoza;
- gluconeogeneza
- formarea diversilor produsi de metabolism intermediar.
Glicogenul este cel mai important depozit glucidic hepatic; 7-10% din masa ficatului normal; provine din UDP-glucoza din surse glucidice sau neglucidice
Gluconeogeneza = sinteza de glucoza din piruvat provenit din surse lipidice, acid lactic sau aminoacizi; stimulata de glucagon, inhibata de insulina
METABOLISMUL HEPATIC AL
GLUCIDELOR
Preluarea glucozei de catre hepatocite se face prin difuziune facilitata Na-dependenta. Intrarea monozaharidelor in circuitul metabolic se face sub actiunea hexokinazei (pentru glucoza exista glucozo-6-fosfataza specifica)
Fructokinaza transforma fructoza in fructozo-1-fosfat care se poate izomeriza la glucozo-6-fosfat pe calea glicolitica
Galactoza poate fi folosita pentru sinteza de glicoproteine si glicolipide sub forma de UDP-galactoza
METABOLISMUL HEPATIC AL
LIPIDELOR Ficatul preia din plasma AG si lipoproteine
AG sunt transformati prin β-oxidare in acetil CoA,
ce poate intra in ciclul Krebs (eliberand energie)
sau poate forma corpi cetonici
Β-oxidarea este extrem de intensa si rapida in
ficat; in citosolul hepatocitelor se sintetizeaza acid
palmitic. Alti AG sunt produsi prin scurtarea,
elongarea sau denaturarea moleculei.
Sinteza si eliberarea lipoproteinelor din ficat
depinde de aportul de precursori; este reglata de
estrogeni si hormoni tiroidieni.
METABOLISMUL HEPATIC AL
LIPIDELOR In perioada digestiva AG din VLDL provin din
chilomicronii de absorbtie, iar in cea interdigestiva din tesutul adipos.
Metabolismul AG este orientat spre sinteza de lipoproteine; in cazul aportului insuficient, scaderii insulinei sau cresterii glucagonului, directia se schimba catre β-oxidare si formare de corpi cetonici
Ficatul este esential in catabolismul LDL
Corpii cetonici (aceto-acetat, β-hidroxibutirat) sunt folositi de majoritatea celulelor drept combustibil (exceptie hepatocite)
Colesterolul sintetizat hepatic / alimentar.
METABOLISMUL HEPATIC AL
BILIRUBINEI
Bilirubina este un pigment galben, format din
juxtapunerea a 4 nuclei pirolici
Varietati:
- Bilirubina neconjugata (indirecta)
- Bilirubina conjugata (directa)
Organismul adult fabrica si ar trebui sa elimine
~ 400-500 μmoli de bilirubina/zi
Absenta echilibrului dintre sinteza si eliminare
cu acumularea ei = ICTER
METABOLISMUL HEPATIC AL
BILIRUBINEI Surse de bilirubina: hemoglobinice si hepatice
Surse hemoglobinice:
- Distructia hematiilor imbatranite de catre macrofagele sistemului reticulo-endotelial si eliberarea Hb continuta in ele;
- Eritropoeza ineficace sau distrugeri ale maduvei hematoformatoare cu aparitia in circulatia eritroblastilor care nu se vor matura
Transformarea Hb in bilirubina:
- Desfacerea inelului tetrapirolic al Hb, cu formare de coleglobina (verde) in SRE
METABOLISMUL HEPATIC AL
BILIRUBINEI - Pierderea fierului de catre coleglobina, cu formarea
biliverdin-globinei;
- Prin detasarea globinei din complexul biliverdin-globina se pune in libertate biliverdina (albastra-verzuie) care este redusa in bilirubina (galben-rosie)
Bilirubina de origine hepatica
- Sinteza se poate realiza din transformarea diversilor constituienti heminici (nu Hb); este atribuita reinnoirii rapide a structurilor heminice intrahepatice (catalaza, citocromi)
- Sursa este redusa (5% din birubina formata)
CINETICA BILIRUBINEI Transport plasmatic
- Bilirubina neconjugata este insolubila in apa; pentru a fi
transportata este legata de proteine plasmatice
(albumina)
- Fractia legata este cea mai importanta; cele doua
molecule sunt in echilibru dinamic; exista un procent
redus de bilirubina libera; moleculele libere sunt
singurele care pot trece prin membranele biologice si
difuzeaza in tesuturi
- Apare frecvent la nou-nascut = risc mare de
hiperbilirubinemie. Bilirubina difuzeaza in celulele
lipofile (subst. gri), se acumuleaza si determina
tulburari neurologice = icter nuclear
CINETICA BILIRUBINEI Transport hepatic
Bilirubina neconjugata este captata cu predilectie de hepatocite; patrunde in gradient de concentratie
La REN hepatocitar: conjugarea a 1-2 lanturi laterale cu ajutorul unor enzime (transferaze); rezulta bilirubina conjugata (hidrosolubila) care se excreta prin bila / urina
Activitatea transferazei este redusa la nastere (mai ales la prematuri) si inregistreaza valoarea de la adult la 15 zile de la nastere (icterul neo-natal /fiziologic de la nou-nascut si prematur)
CINETICA BILIRUBINEI Excretia biliara
- Bilirubina este colefila; este excretata in
concentratie mare in bila
- Bilirubina conjugata este dirijata catre polul biliar
al hepatocitului
- Mecanismul prin care are loc trecerea in
canaliculele biliare = transport pasiv.
Eliminarea intestinala:
- In intestin, sub actiunea bacteriilor intestinale,
au loc reactii de reducere → urobilinogen
(culoarea fecalelor)
FUNCTIA DE DETOXIFIERE
HEPATICA Substantele straine (xenobiotice) introduse in
organism, cu efecte benefice/toxice, vor trebui
eliminate din organism.
In secventa de detoxifiere, ficatul are rol major
deoarece:
- Debitul sanguin este mare (25% din DC), rezulta
un aport masiv de xenobiotice la nivel hepatic
de xenobiotice introduse oral/parenteral
- Hepatocitul este locul concentrarii multiplelor
substante
FUNCTIA DE DETOXIFIERE
HEPATICA Hepatocitul este locul esential al biotransformarilor
tuturor moleculelor straine introduse care vor suferi o modificare a structurii inainte de eliminare
Hepatocitul va elimina unele substante prin bila sau le lasa sa treaca in circulatia sistemica dupa ce biotransformarea lor hepatica le face apte sa fie eliminate prin rinichi
Medicamentele introduse in organism sunt transportate in sange legate de albumina; biotransformarea hepatica a medicamentelor este etapa limitanta principala a duratei lor de actiune in organism; aceasta biotransformare constituie detoxifierea
FUNCTIA DE DETOXIFIERE
HEPATICA
Mecanisme de detoxifiere:
- Formarea de compusi hidrofili, capabili sa traverseze usor membranele celulare (excretia biliara / urinara va fi mai usoara)
- Pierderea activitatii farmacologice, metabolitii fiind inactivi sau mai putin activi
Metabolismul hepatic al medicamentelor are ca efect formarea de compusi inactivi si usor de eliminat; biotransformarea poate fabrica metaboliti mai activi, mai toxici si mai greu de eliminat.
FUNCTIA DE DETOXIFIERE
HEPATICA
Exemplu:
- azathioprina si ciclofosfamida devin active dupa
biotransformare hepatica
- prednisonul nu este activ decat dupa
biotransformare hepatica in prednisolon
- Fenilbutazona, fenacetina, codeina devin active
dupa metabolismul hepatic
Pentru unele substante bila este o cale de
eliminare accesorie; medicamentul efectueaza
un ciclu entero-hepatic incomplet.
FUNCTIA ENDOCRINA HEPATICA
Ficatul deiodeaza T4 in T3 (mai activ), reglabil la
nivel de preluare si transformare;
Unele efecte ale somatotropului sunt mediate
de somatomedinele hepatice
Hormoni preluati si degradati hepatic: insulina,
glucagon, somatotrop, gastrina