SUSPENSII

DEFINITIE FRX=suspensiile sunt preparate farmaceutice lichide constituite din una sau mai multe substante active insolubile suspendate intr-un mediu de dispersie lichid si destinat adm.interne sau externeFazele suspensiei:

- faza externa =continua, lichida (semisolida) -faza interna = particule solide insolubile in mediu de dispersie Ex.de suspensii:suspensii lichide, ung.suspensii, paste, amestecuri de pulberi Marimea part.=0,1-100micrometri Mediul de dispersie=apa,ulei cu sau fara alte subst.pt. corectarea gustului sau mirosului neplacut

Suspensiile preparate in farm.au o stabilitate fizica limitata ; trebuiesc consumate in timp scurt de la preparareSuspensiile pereparate in industrie trebuie sa-si pastreze omogenitatea 2-3 aniSuspensiile uscate =amestecuri de pulberi la care se adauga in momentul folosirii o cant.de apa. Se agita; rezulta o suspensie omogena; se mai pot adauga agenti de suspensie,edulcoranti, aromatizanti.

Reguli pentru prepararea suspensiilor

Se recurge la prepararea sub form de suspensie n urmtoarele cazuri:

1 prevenirea unor incompatibiliti fizico-chimice (ex. salifierea papaverinei la concentraii mai mari de 5%,2 precipitarea unor alcaloizi n mediu alcalin,3 precipitarea unor acizi slabi din srurile lor n mediu acid (fenobarbitalul sodic),4 precipitarea unor substante la diluarea solutiilor lor cu solventi n care nu sunt solubile(ex. soluii alcoolice de mentol, camfor diluate cu ap),

5 mpiedicarea unor reacii chimice de oxido-reducere (azotat de sodiu + papaverin hidrocloric);

6 realizarea unor concentraii crescute de substane ntr-un vehicul n care sunt foarte putin solubile (anestezin, fenobarbitalul n ap);

7 substanele foarte putin solubile sunt mai stabile n mediu apos sub form de suspensie, dect derivatii lor solubili (ex. fenobarbitalul);

8 realizarea unor preparate retard,9 mascarea gustului unor substane (cloramfenicol palmitat)

Conform F.R. X, prepararea suspensiilor se face prin dispersarea substantelor solide aduse la un grad de finete corespunztor (scopului si modului de administrare) n mediul de dispersie lichid.

Pentru a se obine gradul de dispersie cerut de F.R. X se pot aplica procedeele:a) pulverizarea-n cazul n care cantitate este mai mic de 5g pulverizarea se poate face la mojar, iarcnd cantitile depsesc 5g pulverizarea se poate face prin trecerea prin site fine;

b) prin condensare (precipitare) n mediul de dispersie, n aceste conditii modificndu-se pH-ul la punctul izoelectric;c) prin dizolvarea particulelor de precipitat n solveni organici si apoi diluarea solutiei obinute (F.R. X indic limitarea dimensiunilor la 50microm.).Pentru substanele care disperseaz prin prima metod si au tendinta de a flota n ap (datorit aerului adsorbit la suprafaa particulelor) n aglomerate de particule, se foloseste un agent de umectare (lichid cu grupri hidrofile: alcool, glicerin, PEG-uri, TWEN-uri), n proporie de 0,5-1 pri, pentru 1 parte substan de suspendat sau ndeprtarea aerului adsorbit de particule prin folosirea unei cantitti mici din mucilagul utilizat ca agent de suspendare.

Avantaje :

- biodisponibilitate superioara fata de cps. cp.dj. - efectul poate aparea imediat dupa preparare pt.ca s.a. libera in solutie poate actiona imediat - se pot administra med.insolubile sau putin solubile in conc.ridicate - sunt preferate in pediatrie; se inlocuiesc unele prep.solide mai greu acceptabile si mai greu de dozat;se adm.cu lg.sau lgt.sau cu picatura Dezavantaje: - instabilitate fizica- sedimentarea part.,aglomerarea, cresterea cristalelor, cimentarea sedimentelor

Clasificarea suspensiilor1.Dupa modul de formulare -suspensii lichide (forme magistrale si industriale) -suspensii solide instant-din pulberi, granule, comprimate, care se transforma extempore in suspensie lichida (forme industriale)

2.Dupa dimensiunea particulelor solide suspendate: -suspensii monodisperse-part. Solide au aceeasi dimensiune sau cit mai apropiata -suspensii polidisperse-part. Solide au dimensiuni diferite

3. Dupa natura mediului de dispersie lichid: -suspensii apoase - suspensii hidro-alcoolice si alcoolice -suspensii in vehicol compus hidro-alcoolic-glicerinat -suspensii in propilenglicol

4. Dupa modul de preparare:

-suspensii obt.pe cale fizica prin dispersarea part. Solide medicamentoase in vehicol -suspensii obtinute pe cale chimica- prin precipitare (condensare) a substantei insolubile in vehicol

5. Dupa raportul fazelor suspensiei:

-suspensii diluate substanta solida insolubila este in concentratie de pina la 2% (dupa legea lui Stokes) -suspensii concentrate in care conc.substantei solide este 2%-20% (in medie 10%) -suspensii f.concentrate- numite si paste- in care conc.substantei solide este intre 20-50% sau mai mult (merg dupa legea lui Kozeny)6.Dupa stabilitate si aspectul sedimentului

-suspensii defloculate -suspensii floculate

7. Dupa calea de administrare:

-suspensii administrate pe cale orala: suspensii de uz intern -suspensii pentru uz parenteral: i.m. sau subcutan - suspensii pt. administrare pe piele -suspensii pt.administrare pe mucoase: nazala, oculara, otica, rectala, vaginala pulmonara

8.Dupa actiunea farmacologica:

-suspensii medicamentoase - suspensii cosmetice

Consideratii teoreticeStabilitatea fizica =part.suspendate tb.sa ramina uniform distribuite in sistem=idealParticulele sedimentate trebuie sa fie redispersate prin agitare moderataConditii:

-subst.sedimentata sa nu depuna prea repede - part.care se depun sa nu se aglomereze sau sa formeze sedimente compacte -susp.sa nu fie prea viscoasa -susp.sa curga usor

Faza dispersataContine:una sau mai multe subst.med.insolubile sau putin solubile liofile sau liofobeConcentratia- nu poate depasi anumite limite pt.ca prep.tb.sa ramina fluidMarimea part.=f.imp.deoarece:

- viteza de sedimentare este direct proportionala cu patratul suprafetei specifice a part. Este necesar sa se reduca cit mai mult marimea part fazei solide. Intre 1-50 micrometri se asigura stabilitatea. -influenteaza eficacitatea terapeutica de uz int.sau parenteral influentind viteza de absorbtie a medicamentelor

F.R. X face precizri la prepararea suspensiilor: oftalmice (s corespund monografiei de generaliti "Oculoguttae"); injectabile (s corespund monografiei de generaliti "Injectabilia"); cele care se aplic pe plgi sau pe arsuri (se va asigura stabilitatea si evitarea unei contaminri ulterioare cu microorganisme)

-Forma part.influenteaza abs. digestiva Ex:palmitatul de cloramfenicol sub forma de placuta cu diametrul de : -6 micrometri devine activ dupa hidroliza enzimatica -45% -10 micrometri nu sunt hidrolizate - part.fine care nu pot fi masurate (misc.browniana) sunt hidrolizate in totalitate -part.

FRX face citeva precizari:- 80% din particulele examinate trebuie s prezinte d50m.- pentru 10% din particulele examinate se admite d = 50- 180m.Pentru suspensiile oftalmice:- 90% trebuie s aib dmax =25m,- pentru l0% se admite diametrul de cel mult 50m.Suspensiile injectabile trebuie s corespund probei de pasaj (F.R. X, p.512).

Tendinta de separare:

- micsorarea part.produce instabilitate.Cu cit suprafata totala a part.este mai mare cu atit sistemul are o energie libera mai mare si este nestabil termodinamic. Aceasta stare este reversibila, part.avind tendinta de a se reuni astfel ca suprafata lor sa scada si sistemul sa devina stabil termodinamic. Aceasta se manifesta prin : -agregare , -sedimentare, - cresterea cristalelor si -intarirea sedimentului - fortele de atractie interparticulare pot fi anihilate temporar prin folosirea de utilaje perfectionate prin adsorbtia la suprafata part.a unor agenti tensioactivi, umectanti. Tendinta de aglomerare este mult redusa

UMECTAREADispersia substantelor insolubile in mediu lichid depinde de umectare si de repartizarea lor in sistem

-subst. liofile=afinitate intre un solid si un lichid -subst.liofobe=lipsa de afinitate La prep.unei susp.poate apare de la inceput un punct critic din cauza neumectarii, producindu-se flotatia sau sedimentarea Umectarea unui solid de un lichid poate fi ilustrata de comportarea unei picaturi de lichid plasata pe o suprafata plana solida.

Gradul de umectare se masoara prin marimea unghiului de contact : -daca pic.se raspindeste pe suprafata solidului unghiul de contact=zero-lichidul uda complet solidul -daca unghiul=0-90 grade-umecare partiala - daca unghiul >90 grade umectarea se produce greu - daca unghiul =180 grade umectarea nu are locCu cit unghiul de contact este mai mic cu atit capacitatea de imprastiere este mai buna iar in cazul unghiurilor > de 90 grade se produce respingerea lichidului

Lic. uda complet solidulUnghiul=o

Unghiul=90grade

Unghiul=180grade

Umectare partialaumectaregreaumectarenu are loc

Ecuatia lui Young

TS=TSL+TL*cosO TS=tensiunea interfaciala a solidului TSL=tensiunea interfaciala solid-lichid TL =tensiunea interfaciala a lichidului O = ungiul de contact format de suprafata solida cosO=(TS-TSL)/TLDeci :umectarea este favorizata daca TS este> sau dacaTSL si TL au valori scazute

Subst.hidrofobe sunt usor umectate de lichide nepolare si lichidele puternic polare nu produc umectareaSubst. solide hidrofile (ZNO;MgCO3;sau hidrofobe(sulf,carbune)se lasa usor udate de apa sau lichide polare si pot fi incorporate in susp.fara adaos de umectanti.Part.de subst. hidrofobe plutesc de obicei la suprafata apei datorita umectarii slabe si a prezentei in jurul lor a unui strat de aer =FLOTATIE

Ex unei susp.de metilprednisolona care nu poate fi udata in mediu apos deoarece unghiul O>90 grade. Adaosul unei mici cant.de polisorbat 80, micsoreaza unghiul pina aproape de zero si permite obtinerea unei dispersii fine.Subst. tensioactive se adsorb la interfata aer-lichid,si solid lichid diminuind atitTL cit si TSL; apare o reducere a unghiului de contact , aerul este deplasat de la suprafata particulelor si are loc umectarea. Ex :tensioactivi(HLB7,9), glicerina, alcooli, propilenglicol

Cant.de tensioactivi depinde de marimea suprafetei specifice a fazei dispersate.O umectare completa se realizeaza cind totalitatea interfetei solid- lichid va fi acoperita de un film monomolecular de agent tensioactivIn aceasta situatie part.dispersate in faza ext.vor sedimenta lent.Sedimentul format va fi insa greu de dispersat. De aceea in practica se foloseste o asociere de agent tensioactiv cu un polimer hidrofil.Glicerina si subst. hidrofile trec in spatiile dintre part.deplasind aerul astfel incit apa sa poata patrunde si sa umecteze part.individuale. Subst. macromoleculare puternic hidrofile formeaza in jurul part.solide o bariera hidratata care asigura umectarea.

FENOMENE ELECTRICEINCARCAREA ELECTRICA Este determinata de: -adsorbtia selectiva a ionilor prezenti in mediul de dispersie -ionizarea grupelor chimice de la suprafata particulei Aceasta incarcatura electrica de suprafata este neutralizata de ionii prezenti in lichid. Acesti contraioni sunt dispusi intr-un strat paralel cu suprafata particulei si se reduc treptat in conc.pe masura ce se indeparteaza de particula. Acest sistem a fost denumit =DUBLUL STRAT ELECTRIC (STRATUL LUI HELMHOLTZ) Contraionii situati cel mai aproape formeaza stratul Helmholtz exterior in timp ce ionii adsorbiti formeaza stratul interior.Ambele straturi Helmholtz intern si extern sunt denumite si DUBLUL STRAT STERN La o anumita distanta de particula exista un punct de neutralitate la care nu se mai manifesta sarcini electrice Diferenta de potential intre incarcatura electrica de suprafata si acest punct de neutralitate reprezinta sarcina reala a particulei = POTENTIALUL ZETA. Cu cit potentialul zeta este mai puternic cu atit sistemul dispers este mai stabil

*

-----++++++++++--+Strat Helmholtz interiorStrat Helmholtz exterior

Strat Stern

Punct de neutralitate

SEDIMENTAREAPart.cu densitate > decit a mediului de dispersie sedimenteaza datorita gravitatiei.Part.dispersate tb.sa fie suspendate uniform in vehicol o perioada suficienta de timp si mai ales sa poata fi redispersate usor prin agitare,dupa producerea sedimentuluiViteza de sedimentare este data de relatia lui STOKES

V=vit.de sedimentare r= raza medie a part. d2=densitatea vehicolului d1=densitatea particulei m =viscozitatea vehicolului g =constanta de acceleratie a gravitatieiRezulta ca vit.de sedimentare poate fi scazuta prin reducerea marimii part.,apropierea densitatii vehicolului de cea a part.,cresterea viscozitatii mediului

Pentru suspensiile care contin faza insolubila in cantitate mai mare de 5% (majoritatea suspensiilor) si la care caderea este frinata se considera ca sedimentarea se produce ca urmare a miscarii fazei externe lichide printre stratul poros al fazei solide internePentru suspensiile acestea la care se considera ca particulele sunt toate sferice si identitice ca marime, se aplica legea lui Kozeny:

K= constanta KozenyE=factor de porozitate a stratului solid1-E=volumul fazei interne

In ambele legi ale lui Stokes si Kozeny apar ca elemente comune care pot influenta viteza de sedimentare si pot fi influentate:- dimensiunea particulelor dispersate-diferenta dintre densitatile fazelor-viscozitatea mediului extern

Densitatea vehicolului poate fi marita prin adaos de sorbitol.Cresterea viscozitatii este mijlocul cel mai folosit pt. scaderea vitezei de sedimentare ;se adauga agenti de ingrosareRelatia lui Stokes presupune ca toate part. sunt sferice de aceeasi marime si este valabila pt. susp.diluate. In astfel de susp. part.nu interfereaza unele cu altele in timpul proc de sedimentare si apare fen.de sedimentare libera.Conc.part.in susp.=5-10%; au forme si dimensiuni diferite; sedimentare frinata

Sedimentarea nu este prejudiciata daca suspensia poate fi reomogenizata usor prin agitare. In timp part. au tendinta de a se reuni, formind cristale mai mari si care in final determina un sediment intarit. Part.mai mari produc iritatii in cazul adm.oftalmice sau parenterale Cresterea cristalelor are loc daca cristalul vine in contact cu o sol suprasaturata; fenomenul poate fi influentat de temp, polimorfism,etc

Polimorfii au solubilitate diferita Ex:

-cristale de marime de 1micrometru sunt cu 1% mai solubile -cristale de 0,1 micrometri cu 8% mai solubile - cristale de 0,01micrometri de2,2 ori mai solubilePrin trat.mecanice (macinare)part.capata o energie superficiala care va crea o solubilitate mai mareProcesul de crestere a cristalelor va fi intirziat sau impiedecat prin: -folosirea de forme cristaline stabile -particule de dimensiuni apropiate -reducerea energiei superficiale intre vehicol si faza suspendata cu aj. tensioactivilor - cresterea viscozitatii Cu toate acestea chiar daca sistemul este omogen d.p.d.v. energetic, se pot produce dizolvari si recristalizari dat.fluctuatiilor de temp.din timpul conservarii

SUSPENSII DEFLOCULATE (PEPTIZATE)Contin particule dispersate care sedimenteaza cu o vitaza redusa si formeaza un sediment densParticulele in caderea lor isi pastreaza individualitatea, se depun lent rostogolindu-se una peste alta. Cele din stratul inferior fiind presate de greutatea celorlalte, elimina mediul dispersat care le separa.Intre part.in contact se formeaza legaturi fizice sau chimice care determina ca sedimentul sa devina aderent, compact, greu redispersabil. Acest fenomen se numeste CAKING

SUSPENSII FLOCULATEO floculare controlata cu un sediment poros si cu un volum mare duce la o suspensie stabila Faza dispersa a suspensiilor floculate nu este constituita din part.individuale ci din aglomerari numite flocoane(agregat slab de particule reunite prin forte Van der Waals si forte London) interparticulare Solventul poate fi legat intre part.care formeaza floconul

Susp. defloculate

Limita dintre straturi nu este bine definita.

-part.mai mari se depun mai repede -part.mai mici ramin un timp mai indelungat in partea sup. -intre sediment si supernatant nu apare o delimitare neta -procesul de sedimentare atinge o perioada relativ lunga -sedimentul este stratificat si prezinta o suprafata uniforma neteda -la agitare sedimentul este dislocat strat cu strat- proces f. dificilSusp.floculate

Sedimentare rapida dependenta de marimea part.si de porozitatea lor

-sediment neaderent -volum mare al sedimentului -part.sunt legate intre ele prin forte slabe -redispersare usoara -cimentarea nu are loc -part.mici sunt incorporate in flocon iar zona supernatanta este limpede

Suspensii defloculateF.important: -forma recipientului -nivelul de umplere pt. prelevarea susp.in momentul administrarii

Nu se recomanda:- recipiente cu muchii Concuzii: Stabilitatea este redusa ;omogenitatea redusaSe recomanda astfel de suspensii numai cind se consuma imediatSuspensii floculate

Volumul sedimentului (volumul final aparent ocupat de sediment)determina gradul de floculare

F=Vu/Vo sau F=Hu/Ho

Vu=vol sedimentului dupa sedimentare Vo=volumul preparatului Hu=inaltimea sedimentului Ho=inaltimea lichiduluiCu cit aceste rapoarte sunt mai mari cu atit suspensiile sunt mai stabileIdeal =cele doua volume sunt egale

10/80=0.125 Hu/Ho 50/80=0.625 HoHoHu

Hu

10808050

Suspensie defloculata

Viteza de sedimentare joasaVolum de sediment scazut

Sediment compact

Greu redispersabil

Suspensie floculata

Viteza de sedimentare rapida

Volum important de sedimentSediment poros

Usor redispersabil

METODE DE FLOCULARE1.Flocularea cu electrolitiMecanism:neutralizarea sarcinii electrice a part.cu ajutorul electrolitilor, permitind floculareaControl: masurarea potentialului Zeta determina implicit masurarea flocularii. Conc.optima de electroliti depinde de tipul de ioni si creste cu valenta acestora Ex:1.intr-o dispersie cu azotat bazic de bismut part.au sarcina pozitiva ;prin adaos de fosfat de potasiu monobazic(incarcat negativ) sarcina se reduce. La o anumuta valoare a potentialului pozitiv apare fen de floculare maxima. Peste aceasta valoare o cantitate in plus de fosfat duce la defloculare (creste sarcina negativa)Ex. 2: intr-o susp.apoasa incarcata negativ se poate aduce clorura de aluminiu (pozitiv)

Concluzii:

-conc.ionice de 25-100 milimoli la litru pt. ionii monovalenti= floculare reala -conc.ionice de 0,5-2 milimoli la litru pt.ionii bivalenti -conc.ionice de o,o1-o,1milimoli la litru pt. ionii trivalenti - o suspensie stabila se poate obtine prin floculare intr-un vehicol structurat.Dupa dispersarea subst.active se produce flocularea si apoi sa aduce in sistem un polimer care formeaza un vehicul structurat

2.FLOCULAREA CU TENSIOACTIVIMecanism:

-tensioactivii ionici produc neutralizarea sau schimbarea sarcinii part.ducind la floculare -tensioactivii neionici produc un strat de solvatare in jurul part.si det.deplasarea planului de separare catre faza lic.Flocularea are loc daca tensioactivul acopera complet faza suspendata. Metoda se aplica la subs.cu reactie neutra. Ex adrenocorticosteroizi

3.FLOCULAREA CU POLIMERI HIDROFILIPolimerii hidrofili cu greutate mol.mare si cu catena lunga au rol de protectie fata de floculare, constituind o bariera mecanica sau un invelis in jurul part.Pot actiona si ca agenti de floculare prin adsorbtia pe suprafata part.a unei parti a catenei iar cealalta parte orientindu-se in mediu de dispersie. Se formeaza punti de legatura producindu-se floculareaCind toata suprafata solida este acoperita cu un film monomolecular de agent tensioactiv se realizeaza o umectare completa.Se recomanda o cant limitata de agent tensioactiv pt. a realiza o floculare optima. Daca e prea mare cant.de agent tens.nu mai ramine spatiu liber pt.a se lega polimerul

*