patologia ovarului si pub

Patologia ovarului

Adjacent organs

Objective 3 Gross Anatomy - Female

Note the uterus (with fundus, myometrium, cervix, perimetrium, endometrium, body); the ovaries, uterine tubes (with fimbriae), vagina, and the ligaments (suspensory ligament, broad ligament, ovarian ligament, round ligament)

Gonada feminină, ovarul, are două funcţii: •gametogeneza (diferenţierea şi eliberarea

regulată a unui ovocit matur) şi •hormonogeneza (produce hormoni care permit dezvoltarea caracterelor sexuale

secundare feminine, menţinerea sarcinii, etc).

Cele două ovare situate în pelvis au o formă globulară, cu diametrul de 2,5-5/2/1cm şi

greutate 4-8 g (variabilă în cursul vieţii reproductive a femeii).

Structura ovarului• Ovarul adult are 3 regiuni:

corticala, medulara, hil.

• Corticala are un epiteliu de suprafata (se), tunica albuginea (ta),

foliculi ovarieni (primordiali, primari (pf), secundari (sf), Graafieni (antrali) mici, medii, mari (gf) si

corpul galben (lutea) (cl). • Medulara contine vasele sg

mari si nervi.• Hilul contine arterele spiralate

mari si celulele interstitiale Leydig.

(Bloom W, Fawcett DW: A Textbook of Histology. Philadelphia, WB Saunders Co, 1975)

OvocitZona pellucida

Cumulus ooforus

Antru

Teaca interna (vasculara)Teaca externa (t. conjunctiv)

Celule granuloase

Celule tecale

Foliculul ovarian = unitatea morfofunctionala a ovarului

Procesul oogenezei(la făt)

(până la nastere, apoi dormanţi)

(după pubertate, în folic secundari, este elim in peritoneu la ovulatie si condus prin trompe in uter)

(a 2-a diviz - dupa ctc cu sptz → se form ovul, fertilizarea → zigot)

Hormonogeneza ovariana

Hormoni steroidici: • Estrogeni (C18): estradiolul (E2), estrona (E1), estriolul (E3)

(celulele granuloase ale foliculului ovarian preovulator şi corpul galben (luteal)

• Progesteron (C 21) – corpul galben• Androgeni (C19): testosteron, androstendion (cant minime) (celulele tecale şi interstiţiale)

Hormoni peptidici:• Inhibine (A, B) (cel. granuloase) – inhiba FSH• Activine (cel. granuloase) – stimuleaza FSH• Hormon antimüllerian (cel. granuloase folic. in dezv) – inhiba dezv. folic.

Primordiali, scade la menopauza• Relaxina, oxitocina

Efectele estrogenilor• stimulează dezvoltarea caracterelor sexuale secundare

feminine la pubertate: dezvoltarea sânilor, creşterea uterului, troficitatea mucoasei vaginale, subţierea mucusului cervical (uter, trompe, vagin), dispozitia grasimii

• osteogeneza, accelerarea vârstei osoase, saltul statural pubertar şi închiderea cartilajelor de creştere, menţinerea masei osoase

• cresterea endometrului în faza proliferativă

• efecte antiaterogene pe endoteliul vascular până la menopauză; efecte protrombotice mai ales pe vasele îmbătrânite după menopauză.

Efectele progesteronului

• transformarea secretoare a endometrului proliferat sub acţiunea estrogenilor (după ovulaţie), pentru a pregăti nidarea oului fecundat; participă la menţinerea gestaţiei.

• dezvoltarea sânilor (împreună cu estrogenii).• inhibă contracţiile uterine.• creşte vâscozitatea mucusului cervical.• creşte temperatura bazală.

Reglarea gonadala

Reglarea ciclului menstrual

zilefaza foliculară faza luteală

Ciclul menstrual

Patologia ovarului

Amenoreea

• Definiţie: absenţa menstrei • amenoree primară = absenţa menstrei

până la 14 ani în absenţa apariţiei caracterelor sexuale secundare sau la până 16 ani în prezenţa caracterelor secundare feminine

• amenoree secundară, absenţa menstrei timp de mai mult de 3 (6) luni la o femeie care anterior a avut menstră spontan

Etiologie • SARCINA!

– Cea mai frecventa cauza de amenoree sec.– Test de sarcina

• Considerati fiecare nivel de control al ciclului menstrual: – Hipotalamus– Hipofiza– Ovar– Uter– Cervix– Vagin Implicate structural in eliminarea sg menstrual

reglarea endocrina a ciclului menstrual

Raspunde la stimuli endocrini din axa H – H – G

Cele mai frecvente cauze ale amenoreei secundare

• Sarcina• Afectare ovariana (40%)• Disfunctie hipotalamica (35%)• Afectare hipofizara (19%)• Afectare uterina (5%)• Altele (1%)

The Hypothalamic-Pituitary-Ovarian Axis

http://www.shen-nong.com/eng/images/exam/missedperiods/img_mp1a.gif

- +

- +

I . Disfunctia hipotalamo-hipofizara (hipogonadism hipogonadotrop)

A. Amenoree hipotalamică (funcţională) – cea mai frecventă cauză de amenoree secundară (35%); se datorează unei secreţii inadecvate de GnRH, cu reducerea pulsatilităţii şi frecvenţei pulsaţiilor de GnRH. Diagnosticul de obicei este unul de excludere.

B. HiperprolactinemieC. Hipopituitarism (insuficienta hipofizara)


• A. Amenoree hipotalamică (funcţională) - cauze: • Stress• Anorexia nervosa. Pacientele au greutatea corporală

sub 85% din greutatea ideală, asociată cu teamă nejustificată faţă de câştigul în greutate, datorită unei percepţii greşite asupra propriei scheme corporale, asociate amenoreei.

• Efort fizic excesiv (triada atletelor: greutate corporală scăzută, osteoporoză, amenoree)

• Boli cronice• Cauze genetice (sindromul Kallmann – amenoree

primară şi anosmie -produsă de mutaţia genei numită anosmina) GnRH secretion;; sd Prader-Willi (mutatie cz 15) Adapted from “Etiology, diagnosis and treatment of secondary amenorrhea”, UpToDate 2008

Tratament• Amenoreea functionala hipotalamica

– Cresterea aportului caloric si/sau reducerea efortului fizic, stres

– Progestativ in zilele 16 – 25 ale ciclului (in formele usoare)

Progesteron natural (Utrogestan, Aredia) 200 mg/zi, sau didrogesteron (Duphaston) 10-20 mg/zi , 10 zile (zilele 16 – 25 ale CM)

- Estro-progestative (3 sapt estradiol 1-2 mg/zi, in ultimele 7-10 zile de estradiol se asociaza progestativ) sau CO in f. severe

– Psihoterapie cognitiv - comportamentala

– B. Hiperprolactinemie de cauze tumorale sau nontumorale (10% din cauzele de amenoree secundară). Prolactinoamele induc 90% din amenoreea sec. de etiol hipofizara.

– C. Hipopituitarism • Tumori hipofizare sau alte tumori (meninigiom,

germinom, CFG) • Boli infiltrative• Infarct / Apoplexie hipofizară (sd Sheehan)


II. Disfunctia ovariana

A. Cu estrogeni absenţi (hipogonadism hipergonadotrop)

B. Cu hiperandrogenism (SOPC, tumori virilizante ovariene sau suprarenale)

Adapted from “Etiology, diagnosis and treatment of secondary amenorrhea”, UpToDate 2008

II. Disfunctia ovariana

A. Cu estrogeni absenţi (hipogonadism hipergonadotrop)

• Agenezie ovariană• Disgenezie ovariană (Sindrom Turner–30-40%

din cauzele de amenoree primară).• Insuficienţa ovariană primară prematură

(menopauza precoce) • Menopauza spontana (1 an de amenoree

datorata depletiei oocitelor) • Menopauza chirurgicala


Sd Turner

Disgenezie gonadală (45 XO sau mozaicism), care asociază un deficit statural sever, dizarmonic, cu absenţa maturizării sexuale şi modificări fenotipice caracteristiceEtiopatogenie. Neclara. Uneori haploinsuficienţa genei SHOX, localizată în regiunea pseudoautosomală a braţului scurt al cromozomului X. Clinic. Deficitul de creştere, prezent la peste 95% din paciente, devine vizibil încă din primii 2-3 ani de viaţă, statura finală fiind 142-146 cm. Amenoree primara.Dg. Cariotip 45 XO (de efectuat la toate fetele cu retard statural comparativ cu înălţimea midparentală); GH, IGF-1 şi vârsta osoasă sunt normale. Tratament: rhGH 0,375 mg/kg/săptămână s.c., ± oxandrolon 0,0625 mg/kg/zi p.o, creştere medie de 8-10 cm după 3-7 ani de terapie (mai redusă ca în nanismul hipofizar).

Endocrinologie esentiala , 2009, in press

II. Disfunctia ovarianaA. Cu estrogeni absenţi

• Insuficienţa ovariană primară prematură (menopauza precoce) –1% din femei au menopauza anterior vârstei de 40 ani.

Etiologie: autoimună, adesea in cadrul sindroamelor deficienţelor poliglandulare autoimune (PGA), genetică (sindromul cromozomului X fragil),

postinfecţioasă, post radioterapie sau chimioterapie. La 10-20 % din femei, ciclurile menstruale pot reapărea

spontan, in rare cazuri poate aparea sarcina.


II.B. Sindromul ovarului polichistic

• Manifestarile includ:– Hirsutism, acnee– CM neregulat (infertilitate)– Obezitate, rezist la

insulina (DZ)– Acanthosis nigricans– Asociat cu pubarha

prematura si sau pubertate precoce

Adolescent Polycystic Ovary

Manifestations of polycystic ovary syndrome In proportion to relative incidence and coincidence

Images from: “Clinical features and diagnosis of polycystic ovary syndrome in adolescents”, UpToDate 2008

La 20% din cz cu amenoree, la 5-10% din F la varsta reproducerii


• Pt diagnostic, 2 semne din 3:– Oligomenoree/amenoree– Semne de exces androgeni– Ovare micropolichistice la

echo (≥ 12 folliculi)

Images from: “Clinical features and diagnosis of polycystic ovary syndrome in adolescents”, UpToDate 2008

Diagnostic diferenţial: - hirsutismul idiopatic- hiperplazia adrenala congenitala cu debut tardiv - sindromul Cushing - tumori ovariene sau suprarenale secretante de androgeni - sindromul HAIR-AN (hiperandrogenie, insulinorezistenţă, acanthosis nigricans) - alte cauze de anovulaţie- hipotiroidismul


intrauterin pubertate adult varstnic

Mic pentruvarstagestationala

Adrenarhaprecoce

Pubertateprecoce

SOPC•anovulatie•hiperandrogenism•ovare polichistice

Infertilitate

Sindrommetabolic•DZ•HTA•dislipidemie

Boli CV

intrauterin pubertate adult varstnic

Mic pentruvarstagestationala

Adrenarhaprecoce

Pubertateprecoce

SOPC•anovulatie•hiperandrogenism•ovare polichistice

Infertilitate

Sindrommetabolic•DZ•HTA•dislipidemie

Boli CV

Manifestările clinice si complicaţiile SOPC in diferite perioade ale vieţii

Fiziopatologia SOPC obezitate

defecte genetice în acţiunea insulinei

defecte ale receptorului de

insulină

insulina

SHBG

IGF BP1

LH

FSHcelulele tecale

(IGF)

androstendionul testosteronul

testosteronul liber

atrezie foliculară

hirsutism

estradiolul liber

cancer endometrialestrona

obezitate

defecte genetice în acţiunea insulinei

defecte ale receptorului de

insulină

insulina

SHBG

IGF BP1

LH

FSHcelulele tecale

(IGF)

androstendionul testosteronul

testosteronul liber

atrezie foliculară

hirsutism

estradiolul liber

cancer endometrialestrona

După Gordon şi Speroff, Handbook for clinical gynecologic endocrinology and infertility, 2002

Alte cauze endocrine de amenoree

• Hipertiroidism/hipotiroidism– Mediate de tulburari ale sex hormone-binding

globulin (SHBG): in hipertiroidism, in hipotiroidism

• Diabet zaharat• Utilizare de androgeni exogeni

III. Afecţiuni ale tractului genital

1. Sindromul Asherman -amenoree secundară care apare în urma distrucţiei endometrului, cu formarea de sinechii uterine, cel mai adesea după un chiuretaj.

2. Agenezia ductelor mulleriene (sindromul Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser) -amenoree primară la o femeie cu ovare normale şi anomalii ale tractului genital (absenţa vaginului), produsă probabil printr-o mutaţie a receptorului hormonului antimullerian.

3. Rezistenţa la hormoni androgeni (testiculul feminizant) – a treia cauză de amenoree primară, după disgenezia ovariană şi agenezia ductelor mulleriene.

4. Obstrucţia congenitală a tractului genital –sept transvaginal, himen imperforat

Diagnostic• Excluderea sarcinii• Istoric:

– stress recent, modif. greutate, dieta noua sau exercitiu fizic crescut, boli?

– Acnee, hirsutism, ingrosarea vocii?– Medicamente noi?

• Initiere recenta sau oprire a anticonceptionalelor orale• Danazol/ androgenice• Progestative in doza mare• Metoclopramid sau antipsihotice (cresc PRL)

Diagnostic• Istoric:

– Simptome de boala hipotalamo-hipofizara?• Cefalee• Galactoree• Tulburari de camp visual• Astenie• Poliurie, polidipsie

– Simptome de deficit estrogenic?• Bufeuri calde• Uscaciune vaginala • Insomnii

– Istoric de hemoragie severa obstetricala? (Posibil sd. Sheehan)

– Istoric de curetaje, infectii endometrita? (Posibil sd Asherman)

Diagnostic- BMI• BMI > 30 kg/m2 in 50% din femei cu PCOS• BMI < 18.5 kg/m2 – amenorrhee functionala hipotal?

– Semne de boala sistemica/casexie– Semne de deficit estrogenic la niv. tes. Genital– Palpare sani - galactorrhea– Ex. Camp vizual – Ex. Pielii:

• Semne de PCOS: Hirsutism, acnee, acanthosis nigricans

• Semne de boala tiroidiana• Semne de sd Cushing: vergeturi

Diagnostic -investigatii• Test sarcina (bHCG)• Test la progestativ: menstra la cei cu estrogeni

prezenti • Prolactina, TSH, FSH (mare in insuf. Ovariana

primara)• Cariotip, test Barr (daca FSH este mare)• Daca semne de hiperandrogenism: testosteron

seric, 17 OH progesteron, DHEA-S, echo ovar • Daca suspiciune defecte anatomice: test la

estroprogestative ciclice: fara menstra in obstr.

Tratament• Hiperandrogenism/PCOS

– Tratament specific pentru simptome/scopurile pacientului

• Anti hirsutism (ciproteron acetat, spironolactona, CO)• Fertilitate (clomifen, gonadotropi)• CM regulat – progestativ, CO• Preventia obesitatii si efectelor metabolice

– Protectie endometriala prin restabilirea menstrelor

• Sindrom Asherman– Liza histeroscopica a sinechiilor– Estrogeni pe termen lung pentru stimularea re-

cresterii tes. endometrial

Infertilitatea de cuplu• Definiţie. Incapacitatea unui cuplu de a concepe după un

an de convieţuire, in absenta oricăror metode de contracepţie.

• Infertilitatea primară = nici o sarcină în antecedente, infertilitatea secundară = existenţa cel puţin a unei sarcini în antecedente, diagnosticată hormonal sau histologic.

• Incidenţa: 15%. • Rata normală a fecundabilităţii (adică probabilitatea de a

obţine o sarcină per ciclu) este de 20% la cuplurile cu fertilitate normală si scade cu creşterea în vârstă a partenerei.

Etiologia infertilităţii:

• factor masculin 30-40% • disfuncţia ovulaţiei 10-25%• factori pelvini (tubari sau endometrioză): 30-50%• factori cervicali 5- 10%

• Deseori factorii se suprapun. Infertilitatea de cauză necunoscută este aproximată la 28% din totalul cazurilor.

• Succesul terapeutic: 80% in disfunctia ovulatorie, 30% in celelalte cauze

Investigatii1. Spermograma (dupa 3 zile de abstinenta)2. Documentarea ovulaţiei • curba temperaturii bazale: bifazică, cu creştere susţinută după

ovulaţie, datorită progesteronului. • dozarea progesteronului seric, ideal peste 10 ng/mL postovulator,

dar şi o valoare de peste 4 ng/mL este indice de ovulaţie (se determină în ziua 21 a ciclului menstrual);

• examenul glerei cervicale: filanţa scade după ovulaţie (efect progesteronic), iar preovulator se observă "fenomenul de ferigă" (când progesteronul lipseşte).

• ecografia transvaginală: urmăreşte în dinamică creşterea foliculilor (număr şi dimensiuni), ovulaţia şi grosimea endometrului.

• vârful de LH urinar: se poate depista în eşantioane de urină recoltate zilnic.

• biopsia de endometru: cu modificări de tip proliferativ, estrogenic, în primele 14 zile şi secretor, progestativ după ovulaţie

Investigatii

3. Alte dozări hormonale:Estradiol plasmatic în ziua 14 şi 21 FSH seric ziua 2-5 - evaluarea rezervei

ovariene (<10 normal, > 20 – FIV) 4. Investigarea permeabilităţii tractului genital feminin:

histerosalpingografia 5. Evaluarea factorilor pelvini (laparoscopia exploratorie)6. Alte tipuri de investigaţii (de a doua linie) sunt:– Evaluarea factorilor cervicali: testul postcoital: arată posibilitatea

spermatozoizilor de a penetra mucusul cervical al partenerei. – Teste imunologice: în cazurile rare de incompatibilitate a

mucusului cervical cu spermatozoizii.– Culturi bacteriene din col şi spermă.

Cauza infertilitatii femin. TratamentDisfuncţii ale ovulaţieiDisfuncţie hipotalamohipofizară Clomifen citrat sau Gonadotropi

Sindromul ovarelor polichistice Clomifen +/- gonadotropi; Metformin

Hiperprolactinemii Bromocriptină

Insuficienţă hipofizară Gonadotropi

Insuficienţă ovariană primară Reproducere asistată cu ovocit donat

Factori tubariObstrucţie tubară distală permeabilizarea microchirurgicală a trompelor

laparoscopic

Sactosalpinx proximal permeabilizarea microchirurgicală a trompelor histeroscopic

Obstrucţie tubară proximală şi distală: fertilizare in vitro (FIV)

Factori cervicali inseminare artificială a spermei în cavitatea uter.

Faza luteală indecvată suplimentare cu progesteron; Clomifen

Infertilitate de cauză necunoscută Clomifen 3-6 cicluri, urmat de gonadotrofine 3-6 cicluri; FIV după 12 cicluri stimulate fără succes

Etiologia infertilitatii masculine

• patologie gonadică primară - 30-40%– congenitală (sindrom Klinefelter, sindrom de rezistenţă la androgeni)

- dobândită (ex. orhita virală, medicaţie, castrare) • afectarea transportului spermei (deficite post-testiculare) - 10-20%

– disfuncţii ale epididimului– anomalii ale ductelor deferente– disfuncţii ejaculatorii

• patologie hipotalamo-hipofizară- 1-2%– congenitală (ex. sindrom Kallmann, hemocromatoză)– dobândită (ex. tumori hipotalamo-hipofizare, hiperprolactinemia,

postchirurgical sau postradioterapie)– Tratament: HMG si HCG

• infertilitate masculină de cauză necunoscută - 40-50%

Contraceptia hormonala

• Este cea mai utilizată şi eficientă metodă de control al fertilităţii, care utilizează progestativ singur sau în asociaţie cu estrogeni pentru a bloca ovulaţia.

• Nu induce sterilizare secundară şi are efecte secundare minore (greaţă, vărsături, edeme, creşterea apetitului), care sunt de obicei de intensitate moderată şi dispar după primele 2-3 luni de tratament.

• Scăderea conţinutului lor în estrogeni şi apariţia noilor progestative au dus la scăderea efectelor adverse.

Tipuri de contraceptie hormonala

• Estroprogestativa• Progesteronica Progesteronul de sinteză inhibă eliberarea de

gonadotropi şi deci blochează maturarea foliculară şi ovulaţia; mucusul cervical devine impermeabil penetrării de către spermatozoizi

Pentru a evita atrofia endometrului, se asociază şi estrogeni sintetici, care asigură proliferarea endometrială şi ritmicitatea lunară a menstrei de privare.

Progestativ Activitate

progestativă Activitate androgenică

Derivaţi de17 nor-testosteron

Estrani Norethindrone 1 1Norethindroneacetate

1.2 1.6

Gonani Levonorgestrel 5.3 8.3Norgestrel 2.6 4.2Norgestimate 1.3 1.9Desogestrel 9 3.4Gestodene 12.6 8.6

Derivaţi din pregnan

Megestrol acetat

0.4 0

Medroxiprogesteron acetat

0.3 0

Derivati din spironolactona (drospirenona)

Activitate antiandrogenica si progestativs

Tipuri de CO estroprogestativeMonofazice

Trifazice

Microdozate (EE 50 – 30 -20 ug/pilula)

Diverse progestative

Avantaje ale E-P• eficacitate foarte mare comparativ cu celelalte metode temporare de

control al fertilităţii (rata de sarcini nedorite: 0.5-5%, în funcţie de corectitudine administrării)

• corecţia tulburărilor de ciclu menstrual (menoragie) şi a simptomelor algice asociate (dismenoree), plus scăderea incidenţei anemiei feriprive.

• supresia chisturilor ovariene funcţionale, datorită întreruperii stimulării ovariene prin gonadotropi.

• scade cu 50% riscul de cancer endometrial şi cancer ovarian la femeile care iau anticoncepţionale orale 2-3 ani, inclusiv la cele cu mutaţii BRCA1 şi BRCA2; efectul protectiv persistă şi după întreruperea tratamentului.

Riscuri ale CO E-P• a. cardiovasculare: inducerea unui status procoagulant

la persoane predispuse (cu trombofilii congenitale) - creşte riscul tromboembolic, mai ales la paciente peste 35 ani, fumătoare, obeze, care folosesc pilule anti concepţionale pe termen lung.

Pot de asemenea induce HTA secundară.• b. metabolice. Pot induce dislipidemii. Se pare că noile

contraceptive (de generaţia a IIIa) cu doze foarte mici de estrogeni pe comprimat 15-20g şi noi progestative de sinteză nu mai modifică profilul lipidic.

• c. hepatice Frecvenţă mai mare decât în restul populaţiei a tumorilor hepatice benigne. Incidenţa este de 3-4/1.000.000 / an.

Contraindicatii ale CO EP• accident tromboembolic sau AVC în

antecedente• istoric de tumora dependentă de estrogeni• sarcină• sângerare uterină nediagnosticată• hipertrigliceridemie• fumătoare peste 30 ani• contraindicaţii relative: hipertensiune greu

controlată, migrene, asocierea cu tratament anticonvulsivant.

Contraceptia progesteronica

• Cu doze mici zilnice (mini pill) – la femeia care alapteaza (poate da menometroragii)

• Inj i.m. doze mari medroxiprogesteron acetat – eficacitate 2-3 luni, dar tulb de CM

• Contraceptia de urgenta: pilula de a doua zi Levonorgestrel 0,75 mg (=750g) în maxim 72 ore de la contactul sexual şi administrarea unei a doua doze de 0,75 mg după 12 ore de la prima. – maxim 1/luna, tulb de CM

• Dispozitiv intrauterin cu progesteron (Mirena) – in general dupa implinirea potentialului reproductiv. Pot apare tulb CM

patologia ovarului si pub

Documents