1

TTÂÂRRGGUU--MMUURREEŞŞ 22001111

CCaammiill EE.. VVaarrii MMaarriiaa TT.. DDooggaarruu BBiiaannccaa EEuuggeenniiaa ŐŐsszz MMeelliinnddaa KKoollccssààrr

NNOOłłIIUUNNII DDEE FFAARRMMAACCOOLLOOGGIIEE PPEENNTTRRUU SSTTUUDDEENNłłIIII SSPPEECCIILLIIZZĂĂRRIIII BBAALLNNEEOO--FFIIZZIIOO--

KKIINNEETTOOTTEERRAAPPIIEE ŞŞII RREECCUUPPEERRAARREE

2

II.. NNOOŢŢIIUUNNII DDEE FFAARRMMAACCOOCCIINNEETTIICCĂĂ GGEENNEERRAALLĂĂ Farmacocinetica ca ramură a farmacologiei studiază evoluţia medicamentelor în organism,

de la administrare până la eliminare; evaluează modificările cantitative si calitative, pe care le suferă în timp substanta medicamentoasă, în funcţie de doză şi calea de administrare în procesele de absorbţie, distribuţie, biotransformare şi eliminare.

Etapele farmacocinetice se derulează simultan realizând un sistem unitar ADME (absorbţie, distribuţie, metabolizare, eliminare) componentele sale fiind interdependente.

Absorbţia reprezintă procesul de trecere a medicamentului de la locul administrării în sânge. Distribuţia reprezintă transportul medicamentului în sânge şi trecerea lui în ţesuturi. Biotransformarea (metabolizarea) constă în modificarea structurii chimice a moleculei

iniţiale a medicamentului, cu apariţia de metaboliţi (fenomen predominant de ordin biochimic). Eliminarea medicamentului precum şi a metaboliţilor acestuia este ultima etapă a proceselor

formacocinetice. Viteza de parcurgere a etapelor farmacocinetice, proporţiile moleculelor care participă la

fiecare etapă sunt caracteristice fiecărui medicament deosebindu-se de la o substantă la alta. Deci fiecare medicament are un profil farmacocinetic propriu, fiecare etapă fiind dependentă de o serie de factori, respectiv particularităţi.

II.. 11.. PPRROOCCEESSEE FFUUNNDDAAMMEENNTTAALLEE AALLEE CCIINNEETTIICCIIII MMEEDDIICCAAMMEENNTTEELLOORR

Studiul farmacocineticii implică procese care intervin în diferite etape ale circulaţiei

medicamentelor în organism. Printre acestea de mare importanţă sunt: trecerea prin membrane, legarea de proteinele plasmatice şi transformarea biochimică a moleculelor medicamentelor.

II .. 11 .. 11 .. TT RR EE CC EE RR EE AA PP RR II NN MM EE MM BB RR AA NN EE Procesul de trecere prin membrane este implicat în absorbţia, distribuţia şi eliminarea

medicamentelor, traversarea membranelor biologice reprezentând un proces cheie limitant pentru întreg ciclul farmacocinetic.

De la absorbţie până la eliminare, medicamentele traversează diferite membrane biologice ale sistemului multicompartimental al organismului, în funcţie de acest lucru fiecare medicament având un profil farmacocinetic propriu.

Trecerea medicamentului prin membrane este dependentă de mai mulţi factori: ♦ factori dependenţi de membrană (conţinutul lipidic, starea fiziologică sau patologică a

membranei, prezenţa porilor, existenţa unor sisteme speciale de transport, polarizarea). ♦ factori dependenţi de medicamente (masa moleculară, doza, structura chimică care

determină lipo- şi hidrosolubilitatea, constanta de ionizare-pKa). ♦ factori dependenţi de mediul de pe cele două feţe ale membranei (pH-ul, legarea de

proteine, vascularizaţia, debitul circulator local). Transportul prin membrane implică modalităţi de trecere prin membrane: ♦ procese de transport pasiv

♦ procese de transport specializat.

3

AA.. PPRROOCCEESSEE DDEE TTRRAANNSSPPOORRTT PPAASSIIVV Filtrarea sau penetrarea intervine în cazul moleculelor cu dimensiuni mici şi hidrosolubile,

astfel ele sunt dizolvate în apă şi trec prin pori împreună cu apa. Diametrul mic al porilor membranelor celulare (8Å) permite trecerea doar a moleculelor hidrosolubile mici (fiind o situaţie de excepţie pentru medicamente). Moleculele mai mari pot traversa la nivelul capilarelor, care au un diametru mai mare al porilor (60-80Å) factorul limitant fiind legarea de proteinele plasmatice (macromolecule care nu trec obişnuit prin porii capilari).

Difuziunea simplă are loc datorită diferentei de concentraţie la nivelul celor două feţe ale membranei, deplasarea moleculelor făcându-se în sensul gradientului de concentraţie, viteza de difuziune fiind exprimată prin legea lui Fick:

v - viteza de difuziune;

dc - diferenţa de concentraţie dintre cele 2 feţe ale membranei; dt - intervalul de timp în care are loc procesul de difuziune: c1, c2 - concentraţiile pe cele 2 feţe ale membranei; k - constanta de difuziune. Capacitatea de difuziune a substanţelor prin membrane este definită printr-o constantă de

permeabilitate dependentă atât de proprietăţile membranei, cât şi de proprietăţile moleculei medicamentului.

Rata transportului depinde de: ♦ dimensiunea moleculelor;

♦ gradul de liposolubilitate;

♦ gradul de ionizare;

♦ difuzibilitatea substantei; Moleculele cu dimensiuni mici difuzează mai repede (datorită intervenţiei mişcărilor browniene

mai active decât pentru moleculele mari) Liposolubilitatea reprezintă condiţia esenţială pentru traversarea membranelor lipidice,

substanţa medicamentoasă trebuie să aibă un coeficient de partiţie lipide/apă mare. Substanţele difuzează cu atât mai mult cu cât sunt mai solubile în lipide, dar trebuie să aibă şi o oarecare solubilitate în apă.

Gradul de ionizare, polaritatea moleculei reprezintă de asemenea o importanţă deosebită. Ionii au o solubilitate mică în grăsimi deoarece în jurul sarcinilor electrice se aglomerează dipoli de apă, de aceea moleculele ionizate au dificultate în traversarea membranelor lipidice.

De reţinut este faptul că numai moleculele nelegate de proteinele plasmatice sau tisulare şi din acestea numai cele neionizate şi liposolubile sunt difuzibile.

Majoritatea medicamentelor sunt electroliţi slabi, soluţia apoasă constând dintr-un amestec de ioni şi molecule neionizate.

Capacitatea de a difuza prin membrane în cazul acizilor slabi sau a bazelor slabe este în funcţie de constanta de ionizare pKa proprie moleculei. Cu ajutorul acestei constante se poate calcula proporţia formei ionizate în funcţie de diferite valori ale pH-ului folosind ecuaţia Henderson- Hasselbach:

Pentru medicamente cu caracter acid (acizi slabi):

în care:

( )21 cckdt

dcv −==

( )dc

pH - pKa = ionizate formei a ăconc.molar

neionizate formei a molară conc.log

pH - pKa =][A

[AH] log

-

4

[AH]-reprezintă concentraţia molară a formei neionizate; [A-]- reprezintă concentraţia molară a formei ionizate. Pentru medicamente cu caracter bazic (baze slabe):

în care : [BH+] -reprezintă concentraţia molară a formei ionizate; [B] -reprezintă concentraţia molară a formei neionizate Când pH=pKa, concentraţiile celor două forme (ionizată şi neionizată) sunt egale(50%). Un pH alcalin pentru medicamentele acide şi un pH acid pentru medicamentele bazice,

creşte proporţia formei ionizate, micşorând consecutiv capacitatea de trecere prin membrane. De aceea, în mediul acid din stomac se absorb bine acizii slabi, care nu sunt ionizaţi la acest pH, iar bazele slabe, aproape în totalitate ionizate, nu se absorb.

BB.. PPRROOCCEESSEE DDEE TTRRAANNSSPPOORRTT SSPPEECCIIAALLIIZZAATT Unele molecule nu pot traversa membrana prin difuziune, acestea pot fi transportate prin

intervenţia unor mecanisme specifice. Difuziunea facilitată se face numai în sensul gradientului de concentraţie şi nu necesită

consum de energie. Mecanismul transportor se caracterizează printr-o înaltă specificitate sterică, substanţele

transportate trebuind să aibă o anumită structură chimică. Compuşii cu structură asemănătoare pot concura pentru substratul respectiv.

Capacitatea de transport este limitată de disponibilul de molecule transportoare, existând un maxim de transport.

Transportul activ este un proces care decurge cu consum de energie în sens contrar gradientului de concentraţie, necesitând prezenţa unui sistem transportor şi având o înaltă specificitate sterică.

Molecula substanţei medicamentoase este preluată de pe o parte a membranei şi este transportată pe cealaltă parte. Proteina transportoare se caracterizează printr-un maxim de transport în unitatea de timp în funcţie de saturarea locurilor de legare.

Substanţele cu structuri asemănătoare pot concura pentru sediile de legare ale proteinei transportoare prin competiţie.

Transportul prin ioni pereche Reprezintă o modalitate de a traversa membranele, de către unii compuşi puternic ionizaţi

(acizi sulfonici, săruri cuaternare de amoniu) şi explică absorbţia din tubul digestiv în cantităti mici a acestor substaţe .

Complecşi de tip ioni-pereche pot forma unele medicamente puternic hidrofile cu unii compuşi endogeni (de exemplu mucina din lumenul intestinal) care în felul acesta traversează membrana lipidică prin difuziune.

Pinocitoza este tot o modalitate de transport şi constă în înglobarea de către celule a unor picături care conţin substaţa dizolvată. Picătura este înconjurată de o porţiune de membrană formând o veziculă, care apoi se detaşează în citoplasmă. Acest tip de transport se întâlneşte în cazul lipidelor, vitamine liposolubile (A, D, E, K).

Unele medicamente pot fi absorbite prin mai multe mecanisme: de exemplu glicozidele tonicardiace se absorb parţial prin difuziune pasivă, parţial prin transport activ. La nivelul diferitelor organe şi ţesuturi sunt disponibile mai multe mecanisme de transport. Astfel în cavitatea bucală predomină difuziunea şi filtrarea; în stomac difuziunea pasivă; în intestinul

pH - pKa =[B]

][BH log

+

5

subţire toate tipurile de transport; în intestinul gros şi rect difuziunea, filtrarea şi pinocitoza; la nivelul tegumentelor difuziunea şi filtrarea (pentru molecule mici).

II .. 11 .. 22 .. LL EE GG AA RR EE AA DD EE PP RR OO TT EE II NN EE LL EE PP LL AA SS MM AA TT II CC EE Majoritatea medicamentelor circulă în sânge sub două forme: molecule libere (dizolvate în

plasmă) şi molecule legate de proteinele plasmatice. Aceste proteine care au capacitate de legare atât pentru medicamente, cât şi pentru unele substanţe endogene sunt: albuminele serice, alfa1-acid glicoproteina, lipoproteinele.

Albuminele plasmatice reprezintă aproximativ 50% din proteinele serice, ele prezentând minimum 6 situsuri de legare. Există locuri de legare specifice acizilor graşi şi bilirubinei, dar şi 2 poziţii specifice de legare pentru medicamente, mai ales pentru cele cu caracter acid, care sunt intens ionizate la pH-ul plasmatic (pH=7,4).

Alfa 1- acid glicoproteina leagă cu precădere molecule de medicament cu caracter bazic. Medicamentele se leagă de proteinele plasmatice formând un complex medicament-

proteină conform legii acţiunii maselor :

unde simbolurile reprezintă: M -moleculele libere de medicament; P -moleculele de proteină; MP -complex format medicament-proteină; k1 - constanta de asociere; k2 - constanta de disociere. Această reacţie e reversibilă existând un echilibru dinamic între cele 2 forme. Legarea medicamentului de proteine se face de regulă prin legături polare (punţi de

hidrogen, forţe van der Waals), foarte rar intervin legături covalente, stabile. fn= fracţia nelegată Forma legată (de proteinele plasmatice) - este inactivă, deoarece moleculele de medicament

în această formă nu vor putea trece prin membrane (forma legată nu poate difuza în ţesuturi, nu poate filtra glomerular, deci influenţează distribuţia medicamentului în organism).

Albuminele serice scad în boli hepatice şi renale. La astfel de bolnavi, capacitatea de legare a medicamentului scade, rezultând creşterea acţiunilor farmacodinamice şi adverse.

La administrarea mai multor medicamente în procesul de legare de proteinele plasmatice, acestea pot intra în competiţie pentru acelaşi loc de legare, având loc "interacţiuni de deplasare".

Acest fenomen se întâlneşte mai ales la substanţele cu caracter acid, ionizate la pH ul sanguin şi care se leagă în proporţie mare de albumine (fenilbutazona, anticoagulantele cumarinice, acidul nalidixic, antidiabeticele). Medicamentele slab acide pot intra în competiţie, pentru sediile de legare de proteine, cu moleculele endogene de acelaşi tip. Astfel, sulfamidele şi fenilbutazona pot deplasa bilirubina de pe albumine, crescând concentraţia de bilirubină liberă până la un potenţial neurotoxic pentru nou născut (icter nuclear). Aceste aspecte sunt importante pentru practica terapeutică, deoarece nivelul fracţiei nelegate poate creşte mult, determinând în mod corespunzător creşterea efectelor farmacodinamice şi farmacotoxicologice.

II.. 22.. EETTAAPPEELLEE FFAARRMMAACCOOCCIINNEETTIICCEE ABSORBŢIA DISTRIBUŢIA METABOLIZAREA (BIOTRANSFORMAREA) ELIMINAREA

M + P MPk1

k2

6

Un medicament parcurge etapele farmacocinetice prezentate, care se succed şi se

suprapun parţial, fiecare etapă având un rol important în caracterizarea farmacologică a acestuia. Cel mai adesea, medicamentul este administrat pe cale orală, iar absorbţia se desfăşoară la nivelul intestinului subţire. Imediat după absorbţie, substanţa activă este preluată de circulaţia portală şi ajunge la nivelul ficatului unde poate suferi un proces de metabolizare presistemică (efectul primului pasaj hepatic, “first pass effect”), apoi fracţia neextrasă hepatic a medicamentului este distribuită la nivelul întregului organism. Eliminarea substanţei active ca atare şi/sau a metaboliţilor se realizază, în majoritatea cazurilor, la nivel renal.

II .. 22 .. 11 .. AA BB SS OO RR BB ŢŢ II AA Prin absorbţie, traversând membranele biologice, moleculele medicamentului pătrund de la

locul de administrare în mediul intern al organismului. Absorbţia este procesul prin care substanţa activă ajunge în circulaţia sanguină, fiind influenţată de: A. Factori dependenţi de substanţa medicamentoasă sau forma farmaceutică

♦ Proprietăţile fizico-chimice ale substanţei (pH-ul) ♦ Solubilitatea (influenţată de dimensiunile particulelor şi forma cristalină, coeficientul de lipo/hidrosolubilitate); ♦ Difuzibilitatea (gradul de ionizare, masa moleculară, gradul de dispersie); ♦ Forma medicamentoasă administrată, determinând disponibilitatea farmaceutică adică disponibilul de molecule active pentru procesul de absorbţie; ♦ Cedarea substanţei active din forma medicamentoasă (anumite substanţe auxiliare, de exemplu excipienţii macromoleculari întârzie absorbţia). B. Factori dependenţi de organism

♦ Calea de administrare; ♦ Mărimea suprafeţei de contact cu medicamentul; ♦ Circulaţia sangvină locală; ♦ Funcţia fiziologică a suprafeţei de contact; ♦ Modificări patologice (inflamaţie, leziuni); ♦ Timpul de contact cu membranele absorbante.

Luându-se în considerare proprietăţile fizico-chimice ale medicamentului, scopul terapeutic şi starea bolnavului, se va alege calea de administrare:

Căi naturale: Căi artificiale:

♦ calea orală; ♦ intravasculare: � intravenos, � intaarterial;

♦ calea sublinguală � sublinguală propriu-zisă � calea bucală

♦ extravasculare: � intramuscular

♦ calea rectală; � subcutanat

♦ calea intravaginală; � intraradihidian

♦ calea intrauretrală; � intraarticular,

♦ calea nazală; � intraperitoneal

♦ calea oculară; � intrapleural

♦ calea cutanată; � intrapericardic

♦ calea pulmonară; � intraventricular

II.. 22..11..11.. AADDMMIINNIISSTTRRAARREEAA PPEE CCAALLEE OORRAALLĂĂ Această cale de administrare este cea mai frecvent întâlnită în practica medicală fiind

comodă şi având avantajul autoadministrării.

7

Absorbţia pe cale orală este influenţată de o serie de factori, care pot contribui în mod decisiv la reuşita sau eşecul tratamentului medicamentos. Printre aceştia, deosebim factori fiziologici cu caracter local (pH-ul, sistemele enzimatice, motilitatea gastro-intestinală, circulaţia sanguină locală), factori fiziologici particulari (vârsta, starea de graviditate), stările patologice (hipo- şi aclorhidria, hiperaciditatea gastrică, tulburările de motilitate, febra).

Un alt factor care influenţează absorbţia orală a medicamentelor este reprezentat de asocierea medicamentelor care poate duce la interacţiuni medicamentoase sau la modificarea factorilor fiziologici mai sus prezentaţi.

aa)).. AAbbssoorrbbţţiiaa ddiinn ssttoommaacc La aces nivel, absorbţia este influenţată de sucul gastric acid, de existenţa alimentelor în

stomac. La pH acid (1,0-2,0) se absorb medicamentele cu caracter acid. Substanţele medicamentoase liposolubile şi cele puţin ionizate se absorb încă din stomac.

Unii factori pot modifica rata absorbţiei gastrice: administrarea de antiacide, alcalinizarea mediului reduc absorbţia substanţelor acide, facilitând absorbţia substanţelor bazice. pH-ul poate interveni în modificarea absorbţiei prin modificarea solubilităţii.

bb)).. AAbbssoorrbbţţiiaa ddiinn iinntteessttiinn Locul principal de absorbţie este intestinul. PH-ul variabil de-a lungul intestinului (slab acid

în duoden 4,8-7.0 şi slab alcalin în jejun 7.5-8) favorizează difuziunea a numeroase medicamente. Deci în intestin absorbţia este facilitată prin:

♦ suprafaţa mare ♦ vascularizaţia bogată ♦ pH-ul aproximativ neutru ♦ prezenţa unor sisteme solubilizante, respectiv mecanisme transportoare specializate. Se absorb bine atât substanţele cu caracter bazic, cât şi cele cu caracter slab acid, care sunt

nedisociate. Modificarea motilităţii stomacului şi intestinului pot avea drept consecinţă favorizarea absorbţiei sau micşorarea acesteia. Încetinirea golirii stomacului, face ca medicamentele să ajungă mai târziu în intestin, ducând la întârzierea absorbţiei la acest nivel. Creşterea motilităţii intestinale (tranzit intestinal crescut) de asemenea duce la scăderea absorbţiei.

Alimentele de regulă scad absorbţia medicamentelor fie prin modificarea tranzitului, fie prin formare de complexe greu absorbabile (de exemplu, produsele lactate chelează tetraciclina).

II.. 22..11..22.. AADDMMIINNIISSTTRRAARREEAA BBUUCCAALLĂĂ SSAAUU SSUUBBLLIINNGGUUAALLĂĂ Mucoasa bucală este foare bine vascularizată. Medicamentele absorbite ajung în vena cavă

superioară, apoi în inimă, în mica şi marea circulaţie, ocolind filtrul hepatic, dar în acelaşi timp şi acţiunea sucului gastric şi intestinal. Moleculele active trec direct în circulaţia sistemică, iar efectul se instalează rapid. Absorbţia este eficientă pentru substanţele puternic liposolubile şi active la doze mici (nitroglicerina, estrogeni, izoprenalina, anabolizante).

II.. 22..11..33.. AADDMMIINNIISSTTRRAARREEAA RREECCTTAALLĂĂ Administrarea medicamentelor în rect, sub formă de supozitoare sau clisme, poate avea

efecte locale sau sistemice. La nivelul rectului se absorb substanţe slab acide sau bazice, cu liposolubilitate bună. Substanţele absorbite trec în sânge din venele hemoroidale, apoi în vena cavă inferioară ocolind filtrul hepatic. Calea rectală se recomandă pentru efectele sistemice atunci când administrarea orală nu se poate efectua, datorită unor tulburări gastro-intestinale, când medicamentul este puternic iritant pentru mucoasa gastrică sau când este inactivat de sucurile digestive. Dintre medicamentele folosite pe această cale sunt medicamentele antivomitive, antiinflamatoarele nesteroidiene, pentru bolnavii cu intoleranţă gastrică, aminofilina la asmatici, care nu o suportă pe cale orală. Dezavantajele acestei căi de administrare sunt absorbţia inegală şi incompletă.

II.. 22..11..44 AADDMMIINNIISSTTRRAARREEAA PPRRIINN IINNHHAALLAAŢŢIIEE Administrarea la nivelul aparatului respirator se face uşor datorită suprafeţei mari şi bine

vascularizate a plămânilor. Mucoasa rinofaringiană este bogat vascularizată, se folosesc soluţii apoase sau uleioase aplicate sub formă de aerosoli, spray, inhalaţii.

8

La nivelul aparatului alveolar se absorb substanţele gazoase şi volatile, precum şi substanţele administrate în aerosoli. Aceste substanţe au molecule de dimensiuni mici şi sunt solubile în lipide, traversând cu uşurintă bariera alveolo-capilară, care este subţire şi are suprafaţa foarte mare. Echilibrarea concentraţiilor alveorară şi sangvină se face repede, efectul se instalează într-un timp relativ scurt.

Calea respiratorie (pulmonară) este utilizată pentru administrarea substanţelor anestezice generale, a bronhodilatatoarelelor, mucoliticelor, antibioticelor. Această cale de administrare poate fi uneori avantajoasă pentru efectul local la nivelul căilor aeriene.

II.. 22..11..55.. AAPPLLIICCAARREEAA LLOOCCAALLĂĂ PPEE MMUUCCOOAASSEE ŞŞII PPIIEELLEE Datorită stratului cornos al pielii, absorbţia la acest nivel este dificilă pentru substanţele

hidrosolubile stratul cornos funcţionând ca o barieră pentru aceste substanţe. Substanţele liposolubile (solubile în grăsimi) pătrund lent asigurând efecte locale. Dacă pielea este lezată, lipsind stratul cornos, sau dacă există tulburări de permeabilitate, inflamaţie, absorbţia se face mai uşor. Substanţele lichide sau solide suficient de liposolubile se vor absorbi bine, de aceea trebuie ţinut cont de acest lucru întrucât multe dintre substaţele aplicate pe piele pentru tratament local, dacă suprafaţa este mare şi aplicarea repetată, pot produce efecte sistemice.

Fricţiunea sau masajul uşor pot asigura realizarea de efecte sistemice prin absorbţie transdermică (în cazul nitriţilor organici, estradiolului etc.)

Aplicarea pe mucoase - conjunctivală, orală, nazală, faringiană, rectală, vaginală a unor medicamente sub formă de soluţii sau unguente - asigură efecte locale, dar uneori se pot urmări şi efecte sistemice – de exemplu aplicarea preparatelor cu hormon antidiuretic pe mucoasa nazală.

Aplicarea repetată pe mucoasele inflamate a unor soluţii concentrate poate duce la apariţia fenomenelor toxice generale.

II.. 22..11..66.. AADDMMIINNIISSTTRRAARREEAA PPRRIINN IINNJJEECCTTAARREE Spre deosebire de administrarea orală, unde absorbţia nu este completă, administrarea

parenterală asigură o absorbţie mult mai rapidă şi completă, prezentând mari avantaje pentru medicamentele care nu se absorb pe cale orală (sau sunt ineficiente) şi în situaţii de urgenţă. Această cale de administrare are şi unele inconveniente: necesită personal calificat, preparatele trebuie să îndeplinească o serie de condiţii (izotonie, sterilitate, etc.).

Deosebim: ♦ căi intravasculare (injecţie intravenoasă, intraarterială) ♦ căi extravasculare (inj. s.c., i.m., etc). aa)).. CCaalleeaa iinnttrraavvaassccuullaarrăă

Injectarea intravenoasă - introduce substanţa medicamentoasă în circulaţia sistemică, obţinându-se un efect prompt, concentraţie sanguină ridicată, asigurând o dozare precisă. pe această cale se pot administra substanţe medicamentoase cu un pH mai îndepărtat de cel neutru, soluţii hipertone, substanţe mai iritante (cu condiţia de a fi administrate lent pentru a nu cauza complicaţii locale). Nu se vor injecta intravenos soluţii uleioase, sau suspensii deoarece produc embolii, substanţe care produc hemoliză, hemaglutinare, coagulare, sau care precipită proteinele plasmatice. Soluţiile administrate intravenos trebuie să fie lipsite de impurităţi pirogene şi administratelent. Administrarea intravenoasă este considerată cale de referinţă, evitând metabolizarea presistemică la nivelul primului pasaj hepatic.

Injectarea intraarterială - este rezervată în scopul diagnosticului radiologic, fie pentru obţinerea unui efect energic şi localizat într-o arie vasculară (de exemplu în arteriopatiile membrelor). Riscurile administrării intraarteriale sunt: tromboza, spasmul arterial, ischemia acută a ţesuturilor irigate de artera respectivă, etc. Este o cale de referinţă absolută, evitând atât primul pasaj hepatic, cât şi primul pasaj pulmonar.

bb)).. CCăăii eexxttrraavvaassccuullaarree Calea subcutanată - pe acestă cale se pot injecta soluţii sterile, neiritante pentru ţesuturi,

izotonice, având un pH apropiat de neutralitate (pH≅ 5-8). În caz contrar, injecţiile pot provoca dureri (inervaţia senzitivă este bogată), inflamaţie sau

chiar necroză. i Cantitatea lichidului injectat este limitată.

9

Calea intramusculară - permite o absorbţie mai rapidă şi o tolerabilitate locală mai bună decât cea subcutanată datorită irigaţiei sanguine abundente şi metabolismului intens al ţesutului muscular. În muşchi se pot administra cantităţi de la 1ml la 10 ml, soluţii apoase, uleioase, suspensii, emulsii, soluţii moderat hipertone cu reacţie alcalină sau acidă moderată.

Soluţiile uleioase sau suspensiile microcristaline în apă, injectate în muşchi, formează depozite locale din care substanţa activă se dizolvă treptat în lichidul extracelular, de unde este preluată în sânge. Calea intramusculară se pretează pentru administrarea preparatelor de depozit sau a preparatelor retard cu acţiune lentă şi prelungită.

Injectarea intraperitoneală - poate servi ocazional pentru introducerea de substanţe citotoxice sau radioizotopi la bolnavii cu tumori abdominale şi ascită.

Injectarea intrarahidiană - constă în introducerea soluţiei medicamentoase în spaţiul subarahnoidian (în LCR - printre vertebrele L2 - L5). Soluţiile trebuie să fie complet neiritante. Se evită concentraţii sau volume prea mari. Astfel se realizează rahianestezia sau anestezia spinală.

Injectarea intraarticulară - se utilizează cu precauţie, pentru tratamente locale.

II .. 22 .. 22 .. DD II SS TT RR II BB UU ŢŢ II AA MM EE DD II CC AA MM EE NN TT EE LL OO RR

În această etapă farmacocinetică are loc transportul medicamentelor în sânge şi difuziunea în

ţesuturi, în diferitele compartimente ale organismului, în funcţie de proprietăţile fizico-chimice ale medicamentelor şi de diferiţi factori fiziologici.

Distribuţia medicamentelor se face în trei compartimente: ♦ în sistemul vascular (intravascular) ♦ în compartimentul extracelular (extracelular) ♦ în celule (intracelular) Distribuţia poate fi uniformă sau neuniformă în funcţie de acumularea în diferite ţesuturi. Cu cât medicamentul se distribuie într-un volum mai mare, cu atât mai mult se diluează,

scăzând concentraţia în plasma sanguină. Volumul aparent de distribuţie Vd se calculează pe baza raportului dintre cantitatea de medicament administrată intravenos (Q) şi concentraţia plasmatică sau sanguină în mg/l (c0).

În organism, substanţele medicamentoase se distribuie în următorele compartimente: ♦ intravascular: Vd≈ 3 l sau 0,041 l/kg (greutatea medie a unui individ fiind de 70 kg); ♦ extracelular: Vd≈ 12 l sau 0,16-0,18 l/kg; ♦ intracelular (când substanţa difuzează şi prin membranele celulare şi se distribuie în

lichidul total din organism Vd≈42 l sau 0,61l/kg); II.. 22..22..11.. FFAACCTTOORRIIII CCAARREE IINNFFLLUUEENNŢŢEEAAZZĂĂ DDIISSTTRRIIBBUUŢŢIIAA MMEEDDIICCAAMMEENNTTEELLOORR

Proprietăţile fizico-chimice ale medicamentului reprezintă un factor determinant al distribuţiei, aceasta depinzând în mod nemijlocit de liposolubilitate, de caracterul acid sau bazic exprimat prin pKa, de dimensiunea moleculelor, de starea de agregare a substanţei, toate aceste caracteristici influenţând trecerea medicamentului prin pereţii capilarelor.

Legarea de proteinele plasmatice este unul din factorii care poate limita cinetica distribuţiei. Diferenţele de concentraţie a medicamentului în diferite ţesuturi şi organe se datorează

vascularizaţiei diferite a organelor: ţesuturile cu o irigaţie sanguină bogată captează în unitatea de timp cantităţi mai mari de medicament, echilibrul între concentraţia sanguină şi tisulară stabilindu-se mai repede.

Raportul dintre solubilitatea în apă şi lipide a substanţelor (coeficientul de partiţie) are un rol important în distribuţia acestora. Substanţele lipotrope pătrund uşor în celule şi se acumulează în ţesuturile bogate în lipide.

0c

QVd =

10

pH-ul local poate influenţa repartizarea medicamentelor prin modificarea ionizării substanţelor (conform ecuaţiei Henderson - Hasselbach).

Procesele de transport activ din anumite celule pot să ducă la concentrarea medicamentului în organele de excreţie (rinichi, ficat). Placenta - pe lângă modalităţile fizico-chimice poate fi străbătută de diferite substanţe datorită unor sisteme transportoare care uşurează pătrunderea lor în organismul fătului.

Permeabilitatea capilară poate să difere considerabil de la un organ la altul, contribiund la repartizarea inegală a medicamentelor.

Capilarele ficatului sunt foarte permeabile, în ficat sângele vine în contact aproape direct cu celulele parenchimatoase, ceea ce uşurează schimburile şi permite chiar moleculelor mari să părăsescă cu uşurinţă vasele.

Capilarele glomerulare sunt prevăzute cu pori largi care permit filtrarea şi trcerea în urină a moleculelor cu masă moleculară până la 50000.

În cazul SNC, trecerea din sânge în ţesut se face cu greutate, datorită barierei hemato-encefalice, formată din celule endoteliale, puţin permeabile. În plus, teaca mielinică întârzie pătrunderea medicamentelor în substanţa albă. În SNC trebuie subliniată existenţa celulelor gliale (fiecare neuron fiind înconjurat de cca. 6 nevroglii), având rol de protecţie şi de suport al neuronilor. Celulele gliale sunt situate între neuroni şi capilarele sanguine, intervenind în nutriţia neuronilor prin transmiterea către aceştia a substanţelor provenite din capilare.

În general, pot pătrunde în creier medicamentele liposolubile, dar difuzarea moleculelor polare, hidrosolubile este mult limitată (de exemplu, compuşii cuaternari de amoniu). Aceste molecule polare pot traversa bariera hemato-encefalică folosind mecanisme transportoare active specifice (pentru glucoză, hexoze, aminoacizi, medicamente cu structură chimică asemănătoare compuşilor fiziologici).

Bariera hemato-placentară este o membrană lipidică cu pori largi, care permite trecerea unor medicamente de la mamă la făt determinând apariţia unor nivele tisulare de medicament la făt care pot avea uneori consecinţe teratogene.

Fixarea de proteinele tisulare sau înglobarea prin alte reacţii chimice în constituenţii tisulari pot duce la depozitarea şi acumularea de medicamente în oase (tetraciclinele) sau în fanere (arsenul).

II..22..33.. MMEETTAABBOOLLIIZZAARREEAA MMEEDDIICCAAMMEENNTTEELLOORR

II.. 22..33..11.. CCOONNSSIIDDEERRAAŢŢIIII GGEENNEERRAALLEE Metabolizarea substanţelor medicamentoase este o etapă farmacocinetică importantă, ea

fiind considerată, în general, o măsură de “detoxifiere” prin care organismul transformă unii compuşi de provenienţă exogenă, printr-un lanţ de reacţii biochimice, catalizate enzimatic, în compuşi inactivi, cu o hidrosolubilitate mai accentuată, uşor de eliminat. Totuşi, această regulă nu este general valabilă, deoarece se întâlnesc cazuri în care, spre deosebire de molecula mamă, inactivă, metaboliţii sunt substanţele active farmacodinamic (este cazul pro-drug-urilor), precum şi cazuri în care metaboliţii au o solubilitate mai redusă decât substanţa de provenienţă (de exemplu, în cazul sulfamidelor).

Sunt metabolizaţi mai ales compuşii liposolubili. Locul în care are loc biotransformarea depinde de medicament şi de calea de administrare.

Procesul de biotransformare poate începe încă de la locul de administrare, în cursul absorbţiei, în cursul transportului activ din cadrul procesului de distribuţie sau la nivelul organelor.

Principalul loc de metabolizare rămâne însă ficatul, biotransformarea fiind catalizată de două tipuri de enzime:

♦ enzime microzomiale

♦ enzime nemicrozomiale Reacţiile de biotransformare a medicamentelor depind de grupările funcţionale prezente în

moleculă, decurgând în două faze şi sunt de 2 tipuri:

11

♦ reacţii non-sintetice (reacţiile fazei I) – în care apar sau sunt evidenţiate grupări funcţionale care conferă un grad de polaritate metabolitului primar (-OH, -COOH, -NH2 etc.); aceste reacţii chimice sunt, de regulă, oxidări, reduceri şi hidrolize sau alte scindări;

♦ reacţii de sinteză (reacţiille fazei a II-a) – sunt reacţii în care metaboliţii primari sunt conjugaţi cu substraturi endogene (glucuronoconjugare, glicinoconjugare, glutationconjugare, sulfoconjugare, metilare), rezultând metaboliţi secundari, intens polari, cu liposolubilitate scăzută, cu capacitate redusă de traversare a membranelor biologice, în acest mod fiind facilitată excreţia (figura nr. 1).

Se remarcă faptul că medicamentele şi alte substanţe exogene care prezintă asemănări

structurale cu compuşii endogeni sunt metabolizate pe căile biochimice obişnuite ale organismului de către enzimele nemicrozomiale care acţionează asupra compuşilor endogeni şi care au o specificitate de substrat înaltă. Medicamentele şi alţi compuşi străini, cu structură diferită de a compuşilor fiziologici sunt metabolizate cu precădere de garnitura enzimatică microzomială care constituie un sistem al oxidazelor cu funcţii mixte microzomiale (OFMM). Aceste enzime au o specificitate de substrat redusă (pot metaboliza mii de compuşi cu structurile cele mai variate), sunt inductibile şi sunt localizate mai ales la nivelul reticulului endoplasmatic neted hepatic, dar şi la nivelul rinichilor, mucoasei intestinale, corticosuprarenalelor.

II.. 22..33..22.. FFAACCTTOORRIIII CCAARREE IINNFFLLUUEENNŢŢEEAAZZĂĂ MMEETTAABBOOLLIIZZAARREEAA MMEEDDIICCAAMMEENNTTEELLOORR Factorii care influenţează metabolizarea medicamentelor au o pondere asupra procesului

metabolic şi o incidenţă diferită; putem include printre aceşti factori structura chimică, specia, vârsta, starea fiziologică sau patologică, variabilitatea individuală.

Structura chimică a medicamentului are un rol hotărâtor în procesul de biotransformare, atât nucleul structural, cât şi substituenţii determinând tipul şi viteza reacţiei enzimatice. Substanţe chimice cu acelaşi nucleu structural pot fi metabolizate pe căi diferite (de exemplu, derivaţii de β-feniletil-amină cu structură de catecol suferă acţiunea monoaminoxidazei (MAO) şi a catecolamin-o-metil-transferazei (COMT), dar compuşii cu acelaşi nucleu de bază, lipsiţi de substituenţii fenolici, nu suferă influenţa COMT).

Specia este un alt factor important în variaţia procesului de metabolizare. Se poate afirma, ca regulă generală, că majoritatea degradărilor metabolice sunt similare calitativ, la om şi animale, dar diferă sub aspect cantitativ (proporţia, viteza şi intensitatea procesului de metabolizare). Totuşi există şi diferenţe metabolice interspecifice, iepurii de pildă, fiind foarte rezistenţi la atropină, datorită existenţei unei enzime, atropin-esteraza, care lipseşte la om. Diferenţele de ordin calitativ şi cantiativ în procesele de metabolizare a medicamentelor ridică problema în ce măsură experienţele folosind animale de laborator pot fi extrapolate la om.

Starea fiziologică particulară (graviditatea, lactaţia) datorită nivelului hormonal crescut şi metabolizării prin conjugare a acestor hormoni poate influenţa metabolizarea medicamentelor prin competiţie pentru situsurile de legare. Unele stări patologice (ciroza sau reducerea fluxului

Metaboliţi primari

cu grupări hidrofile

Medicament

liposolubil

Metaboliţi finali

conjugaţi, intens

hidrosolubili

Reacţiile fazei I

(non-

sintetice)

Reacţiile fazei II

(sintetice)

Hidrolize

Oxidări

Reduceri

Conjugări

Figura nr. 1 – Tipurile şi fazele

reacţiilor de biotransformare a

medicamentelor

12

sanguin hepatic datorită insuficienţei cardiace, insuficienţa hepatică etc.) au repercusiuni asupra vitezei şi capacităţii de metabolizare a xenobioticelor.

Vârsta poate fi un factor important putând produce variaţii ale procesului de metabolizare, vârstele extreme fiind mai sensibile la acţiunea medicamentelor datorită biotransformărilor mai reduse (insuficienţa enzimelor metabolizante la nou-născuţi, diminuarea capacităţii funcţionale a sistemelor enzimatice microzomiale la vârstnici).

Anumite condiţii patologice trebuie luate în considerare când se analizează biotransformarea hepatică a medicamentelor. Astfel, este cunoscută diminuarea capacităţii de refacere a organismelor vârstnice supuse unor agresiuni (de exemplu, după hepatită virală sau administrarea de alcool).

Insuficienţa cardiacă congestivă, mai frecventă la vârstnici, poate afecta atât capacitatea ficatului de a metaboliza medicamentele, cât şi fluxul sanguin hepatic.

De asemenea, deficienţe nutritive de un anumit grad (mai ales la vârstnici) pot diminua funcţiile hepatice. În toate aceste cazuri este necesar a se avea în vedere eventuala diminuare a clearance-ului hepatic, mai ales al acelor medicamente care sunt biotransformate în mod predominant în ficat.

Procesul de biotransformare a compuşilor medicamentoşi poate fi influenţat prin creşterea activităţii enzimelor microzomiale care are ca urmare accelerarea biotransformării (inducţie enzimatică) sau, dimpotrivă, prin scăderea biotransformării (inhibiţie enzimatică). Aceste fenomene vor fi prezentate detaliat în cadrul subcapitolului “Interacţiuni medicamentoase în cadrul procesului de biotransformare”.

II.. 22..33..44.. GGAARRNNIITTUURRAA EENNZZIIMMAATTIICCĂĂ MMIICCRROOZZOOMMIIAALLĂĂ ((NNEESSPPEECCIIFFIICCĂĂ)).. SSIISSTTEEMMUULL OOFFMMMM ((OOXXIIDDAAZZEE CCUU FFUUNNCCŢŢIIII MMIIXXTTEE MMIICCRROOZZOOMMIIAALLEE)) Garnitura enzimatică microzomială (nespecifică) se caracterizează prin specificitate de

substrat redusă. Activitatea acestor enzime se adaptează cu mare plasticitate - datorită fenomenului de inducţie enzimatică - la solicitările determinate prin pătrunderea medicamentelor şi toxicelor în organism.

Enzimele microzomiale - se găsesc mai ales în ficat (localizate în reticulul endoplasmic neted), rinichi, mucoasa intestinală, corticosuprarenale.

Oxidarea medicamentelor necesită oxigen, NADPH şi un sistem enzimatic microzomal dependent de citocromul P450 cunoscut sub denumirea de monooxigenază- oxidază cu funcţie mixtă.

Sistemul monooxigenazei cuprinde: NADPH citocrom P450 reductaza (flavoproteină care reduce citocromul P450) şi citocromul P450 (realizează transferul de electroni). NADPH-ul este sursă de electroni. De fapt, citocromul P450 (a cărui denumire derivă de la maximul de absorbţie al enzimei tratate cu monoxid de carbon) reprezintă o familie de izoenzime care metabolizează sute de medicamente şi de alte xenobiotice. Aceste izoenzime sunt împărţite în mai multe familii şi subfamilii care diferă prin anumite secvenţe de aminoacizi, dar în structura generală a tuturor se regăsesc 104 resturi de aminoacizi şi o grupare prostetică (hemul).

Conform convenţiilor internaţionale, abrevierea pentru citocromul P450 este CYP, urmată de o cifră care indică familia (în cadrul unei familii sunt grupate izoenzimele care au cel puţin 40% resturi de aminoacizi în comun); în continuare, o literă majusculă desemnează subfamilia (care cuprinde izoenzimele cu cel puţin 55% aminoacizi în comun), iar individualizarea se face adăugând încă o cifră. De exemplu, CYP 2A6. Diferitele izoenzime ale citocromului P450 sunt supuse în mod diferit şi în proporţii variabile proceselor de inducţie şi de inhibiţie enzimatică.

Schematic, oxidarea se produce conform ecuaţiei:

MED= medicament, cu participarea sistemelor enzimatice amintite.

( ) OH + NADP + OH-MED O + H + NADPH + MED 22

++ →

13

II.. 22..33..55.. GGAARRNNIITTUURRAA EENNZZIIMMAATTIICCĂĂ NNEEMMIICCRROOZZOOMMIIAALLĂĂ ((SSPPEECCIIFFIICCĂĂ)) Garnitura enzimatică nemicrozomială – cuprinde enzime specifice metabolismului

intermediar care intervin în degradarea (de exemplu prin ciclul Krebs) a farmaconilor hidrosolubili şi a celor cu structură asemănătoare metaboliţilor fiziologici.

Enzimele nemicrozomiale sunt enzime libere, solubile, se găsesc în plasmă, ficat şi în alte ţesuturi.

II.. 22..33..55..11.. RREEAACCŢŢIIII AALLEE FFAAZZEEII II CCAATTAALLIIZZAATTEE DDEE EENNZZIIMMEELLEE NNEEMMIICCRROOZZOOMMIIAALLEE A. REACŢII DE OXIDARE aa)).. OOxxiiddaarreeaa aallccoooolliilloorr şşii aallddeehhiiddeelloorr La nivel hepatic, una dintre căile majore de metabolizare a alcoolului etilic este oxidarea

acestuia sub acţiunea alcool-dehidrogenazei la acetaldehidă, care la rândul ei, sub acţiunea aldehid-dehidrogenazei trece în acid acetic

bb)).. OOxxiiddaarreeaa mmoonnooaammiinneelloorr Oxidarea monoaminelor este o cale metabolică de inactivare a aminelor biogene. De

exemplu, serotonina (5-hidroxi-triptamina) este transformată în acid 5-hidroxi-indol-acetic. Catecolaminele (adrenalina, noradrenalina, dopamina) sunt metabolizate prin oxidare sub acţiunea

monoaminoxidazei (MAO). În procesul metabolic intervin însă şi reacţii de metilare sub acţiunea catecol-amin-orto-metiltransferazei (COMT), asfel încât metabolitul final al noradrenalinei şi adrenalinei este acidul vanil-mandelic (VMA) :

BB.. RREEAACCŢŢIIII DDEE HHIIDDRROOLLIIZZĂĂ aa)).. HHiiddrroolliizzaa eesstteerriilloorr Multe substanţe medicamentoase sub formă de esteri sunt hidrolizate enzimatic. Acidul

acetil-salicilic (aspirina) este hidrolizat aproape în întregime la acid salicilic, metabolit activ, care la rândul lui suferă în continuare un proces de aminoacid-conjugare cu glicocolul, eliminându-se pe cale urinară sub formă de acid saliciuric .

bb)).. HHiiddrroolliizzaa aammiiddeelloorr Amidele sunt hidrolizate enzimatic, reacţia desfăşurându-se catalizată de garnitura enzimatică

nemicrozomială citosolică. Multe medicamente sub formă de derivaţi amidici (procainamida, lidocaina, izoniazida) suferă acest proces. În cazul izoniazidei, această transformare metabolică are importanţă toxicologică, hidroliza derivatului acetilat al izoniazidei (rezultat în urma unui proces de acetilare enzimatică) conducând la acid izonicotinic şi acetilhidrazină, acest din urmă metabolit fiind responsabil de hepatotoxicitatea izoniazidei.

C. REACŢII DE DECARBOXILARE Reacţia de decarboxilare se defăşoară curent la nivelul organismului, fiind sursa principală

de obţinere a aminelor biogene utilizând L-aminoacizii de provenienţă endo- sau exogenă. II. 2.3.5.2. REACŢII ALE FAZEI A II-a CATALIZATE DE ENZIMELE NEMICROZOMIALE

(CONJUGĂRI) Reacţiile fazei a II-a, sintetice, care au loc la nivelul garniturii enzimatice nemicrozomiale

cuprind reacţiile de acetilconjugare a aminelor şi hidrazinelor, de metilare a grupelor aminice, fenolice şi tiolice, sulfoconjugarea fenolilor, aminoacid-conjugarea şi glutation-conjugarea.

II.. 22..33..66.. IINNTTEERRAACCŢŢIIUUNNII MMEEDDIICCAAMMEENNTTOOAASSEE ÎÎNN CCAADDRRUULL PPRROOCCEESSUULLUUII DDEE BBIIOOTTRRAANNSSFFOORRMMAARREE Procesul metabolic la nivel microzomial hepatic poate fi influenţat de administrarea

concomitentă a mai multor substanţe, în urma unor fenomene de interacţiune, cunoscute sub numele de inducţie enzimatică, respectiv inhibiţie enzimatică.

aa)).. IInndduuccţţiiaa eennzziimmaattiiccăă Inducţia enzimatică este un proces metabolic care constă în stimularea sintezei unor enzime

cu rol în metabolizarea medicamentelor sub acţiunea unei substanţe exogene numită inductor enzimatic. Inducţia enzimatică este însoţită de creşterea sintezei proteice microzomiale hepatice şi la

14

nivelul citocromului P450 cu hipertrofia consecutivă a reticulului endoplasmic. Inducţia enzimatică este un proces adaptativ la cantitatea de substrat care poate fi blocat de substanţe care inhibă sinteza proteică.

Inducţia enzimatică este un proces metabolic care are o deosebită importanţă clinică deoarece poate afecta metabolizarea substanţei respective şi adesea a altor substanţe administrate concomitent, chiar fără a prezenta înrudire structurală. Ca urmare, creşte viteza de metabolizare a medicamentelor, scade concentraţia plasmatică a acestora, acest fenomen putând duce la ineficacitate terapeutică sau ducând la necesitatea măririi dozei de medicament pentru a obţine acelaşi efect terapeutic.

Substanţele medicamentoase cu acţiune inductoare enzimatică sunt numeroase şi aparţin la numeroase grupe farmacodinamice: hipnotice-sedative (barbiturice, glutetimidă), anxiolitice (meprobamat), anticonvulsivante (fenitoină, carbamazepină), hormoni steroizi, antibiotice (rifampicina), antimicotice (griseofulvina) etc.

Administrarea unor substanţe medicamentoase inductoare enzimatice concomitent cu alte medicamente necesită adesea ajustarea dozei acestora din urmă (în sensul măririi dozei) sau, uneori, monitorizarea concentraţiei plasmatice. În cazul în care substanţa inductoare enzimatică grăbeşte, pe lângă metabolizarea altor medicamente, şi propria metabolizare putem vorbi de autoinducţie enzimatică, astfel încât menţinerea efectului terapeutic necesită mărirea dozei (fenomen denumit toleranţă prin mecanism farmacocinetic).

Unele substanţe exogene care nu sunt medicamente (fumul de ţigară, unele noxe precum hidrocarburile policiclice etc.) pot produce fenomenul de inducţie enzimatică. De aceea, în cazul fumătorilor, există medicamente la care trebuie ajustată posologia (de exemplu, teofilina).

bb)).. IInnhhiibbiiţţiiaa eennzziimmaattiiccăă Inhibiţia enzimatică este un proces care interferă cu activitatea enzimatică normală

prin inhibarea unor reacţii enzimatice prin împiedicarea legării substratului, de o manieră comptitivă sau, mai rar, necompetitivă.

Fenomenul de inhibiţie enzimatică poate fi considerat un fenomen de sens opus inducţiei în procesul de metabolizare a medicamentelor.

. Administrarea concomitentă a două medicamente care folosesc aceeaşi cale enzimatică sau care se pot fixa pe aceleaşi situsuri de legare determină apariţia unor concentraţii plasmatice apropiate de doza toxică, prin inhibarea metabolizării.

Există multe medicamente care se comportă ca inhibitori enzimatici. Cimetidina, blocant H2-histaminergic, inhibă metabolizarea anticoagulantelor orale, a benzodiazepinelor, a fenitoinei, administrarea concomitentă impunând ajustarea dozelor acestor medicamente.

Eritromicina, antibiotic macrolidic, inhibă metabolizarea hepatică a teofilinei, carbamazepinei, ergotaminei, astfel de asocieri făcându-se cu deosebită precauţie (diminuarea dozelor) sau fiind evitate.

II .. 22 .. 44 .. EE LL II MM II NN AA RR EE AA MM EE DD II CC AA MM EE NN TT EE LL OO RR

Eliminarea medicamentelor din organism este ultima etapă farmacocinetică şi implică

cunoaşterea căilor de eliminare, a mecanismelor implicate, a vitezei de eliminare, a efectelor la locul eliminării precum şi a interacţiunilor ce pot interveni în acest proces.

Excreţia medicamentelor şi a metaboliţilor acestora se poate face prin rinichi, bilă, salivă, lapte şi piele, plămâni.

Mecanismele implicate în eliminare sunt proprii fiecărei căi de eliminare şi sunt cele fiziologice, prin care organismul înlătură produsele de metabolism.

Substanţele se elimină fie cu structura iniţială şi/sau sub forma metaboliţilor rezultaţi prin biotransformare.

II.. 22..44..11.. EEXXCCRREEŢŢIIAA RREENNAALLĂĂ Eliminarea medicamentelor pe cale renală implică trei procese importante:

15

♦ filtrarea glomerulară

♦ reabsorbţia tubulară

♦ secreţia tubulară Eliminarea este influenţată de: ♦ starea funcţională a rinichilor - poate influenţa considerabil procesul de eliminare, mai

ales în cazul medicamentelor care se elimină în întregime prin rinichi; eliminarea scade odată cu diminuarea filtrării glomerulare (sub valoarea clearance-ului creatininei de 10-20 ml/min scade marcat eliminarea).

♦ pH-ul urinii - medicamentele alcaline se elimină mai repede la pH-ul acid, normal; ♦ distribuirea în spaţii hidrice - substanţele care se distribuie în spaţiul extracelular se elimină

mai repede decât cele care difuzează în toate cele trei spaţii; ♦ legarea de proteinele plasmatice (substanţele legate în proporţii mari se elimină lent). aa)).. FFiillttrraarreeaa gglloommeerruullaarrăă Majoritatea medicamentelor (cu excepţia macromoleculelor) filtrează la nivelul membranei

glomerulare. Trecerea moleculelor în urina primară - este în funcţie de cantitatea de plasmă filtrată şi de proporţia moleculelor libere din plasmă.

bb)).. RReeaabbssoorrbbţţiiaa ttuubbuullaarrăă Reabsorbţia tubulară este procesul prin care medicamentele trec din urina primară, prin

epiteliul tubular, către interstiţiu şi sânge. Este vorba de un fenomen pasiv, de difuziune prin membrane. Substanţele liposolubile difuzează repede şi se reabsorb, ionii şi moleculele polare nu difuzează şi rămân în urină, creşterea polarităţii favorizează eliminarea urinară. Aici pH-ul urinar are o importanţă deosebită.

La un pH acid (acidifierea urinii) creşte disocierea substanţelor bazice fiind favorizată eliminarea acestora; alcalinizarea urinii va creşte disocierea substanţelor acide şi eliminarea acestora. Ajustarea pH-ului urinar este o măsură importantă pentru a grăbi eliminarea substanţelor toxice din organism în caz de intoxicaţii (de exemplu, alcalinizarea urinei în intoxicaţii cu derivaţi barbiturici sau acidifierea ei în supradozarea unor substanţe bazice cum este amfetamina sau alcaloizii).

cc)).. SSeeccrreeţţiiaa ttuubbuullaarrăă Unele medicamente pot fi eliminate prin secreţie tubulară activă. Celulele tubulare conţin

sisteme de transport activ separat pentru acizii organici (anioni) şi pentru bazele organice (cationi). Medicamentele pot intra în competiţie pentru secreţia tubulară, modificâdu-şi eliminarea (de

exemplu probenecidul diminuează excreţia penicilinei, ambele molecule fiind acide). În practică, grăbirea eliminării medicamentelor se impune în caz de intoxicaţii iar reducerea

vitezei de eliminare poate ajuta menţinerea timp mai îndelungat al unui nivel sanguin eficace. Cantitativ, ritmul eliminării renale este caracterizat printr-o constantă (Ke) care este direct

proporţională cu clearance-ul renal al substanţei (Cl) şi invers proporţională cu volumul aparent de distribuţie (Vd).

În insuficienţa renală, eliminarea medicamentelor scade treptat odată cu scăderea clearance-ului creatininei, ceea ce impune reducerea posologiei mai ales la medicamentele care se elimină renal în mare parte sub formă activă.

Funcţia renală se evaluează folosind ca indice clereance-ul creatininei (valoarea normală fiid 120-140 ml/min.); o valoare critică de 10-20 ml/min denotă insuficienţă renală în stadiu avansat.

d

eV

clK =

16

II.. 33.. PPRRIINNCCIIPPAALLIIII PPAARRAAMMEETTRRII FFAARRMMAACCOOCCIINNEETTIICCII BIODISPONBILITATEA VOLUMUL APARENT DE DISTRIBUŢIE CLEAREANCE-UL TIMPUL DE ÎNJUMĂTĂŢIRE CONCENTRAŢIA PLASMATICĂ

II .. 33 .. 11 .. BB II OO DD II SS PP OO NN II BB II LL II TT AA TT EE AA Reprezintă estimarea cantităţii de principiu activ care ajunge în circulaţia generală după

administrarea orală a unei forme farmaceutice în raport cu forma intravenoasă. Noţiunea de biodisponibilitate se referă la medicamentele administrate oral (în mod

deosebit, dar şi cele administrate subcutanat sau intramuscular) care ajung în proporţii diferite la locul de acţiune. Biodisponibilitatea reprezintă de fapt proporţia de medicament administrat care ajunge în circulaţia sistemică sub formă netransformată, disponibilă pentru acţiune şi viteza cu care aceasta este atinsă dintr-o formă farmaceutică.

Se apreciază prin procentul (Bd%) sau fracţia (F) din cantitatea de medicament administrat oral care ajunge în sânge.

Biodisponibilitatea se determină cu ajutorul curbei concentraţie-timp pe baza măsurătorilor în circulaţia sistemică sau urină. Este un parametru specific fiecărui medicament şi poate fi exprimat prin 2 variabile:

♦ cantitatea de substanţă eliberată şi absorbită în circulaţia sistemică; ♦ viteza cu care este eliberată şi absorbită substanţa activă; Din punct de vedere al metodologiei de determinare deosebim 2 tipuri : ♦ biodisponibilitatea absolută - care corespunde cantităţii de substanţă activă ajunsă în

circulaţia sanguină generală, din forma farmaceutică de soluţie apoasă; se determină când se cercetează biodisponibilitatea unei substanţe active noi; se compară biodisponibilitatea acestei substanţe administrate în soluţie apoasă pe diferite căi cu biodisponibilitatea pe cale i.v., considerată cale de referinţă, testările făcându-se pe acelaşi individ;

♦ bidisponibilitatea relativă - se determină când substanţa activă nu se poate administra sub formă de soluţie apoasă injectabilă i.v. , deci nu se va putea determina biodisponibilitatea

absolută; formula de calcul este următoarea: în care ASCt reprezintă aria de sub curba concentraţie plasmatică-timp a produsului testat, iar ASCr

aria de sub curba concentraţie plasmatică-timp valoare pentru produsul de referinţă; astfel se poate compara biodisponibilitatea unui produs nou comparativ cu produsul inovator;

Importanţa biodisponibilităţii în practică constă în determinarea biochivalenţei a două produse medicamentoase în aceeaşi formă farmaceutică, conţinând aceeaşi cantitate de principiu activ.

Cu cât substanţa este mai liposolubilă, cu atât proporţia biotransformată la primul pasaj este mai mare.

Exemplu: nitroglicerina are un clearance al primului pasaj de 99%, deci biodisponibilitatea

este de 1%, motiv pentru care se va administra sublingual sau transdermic, şi nu oral.

O metodă de calcul foloseşte aria de sub curba concentraţiei plasmatice la administrare orală faţă de administrarea i.v., în funcţie de timp.

100.

.⋅=

vi

op

ASC

ASCBd

100⋅=r

t

rASC

ASCBd

17

100 ASC

ASC= Bd%

iv

o×

Dacă absorbţia este foarte bună (100%), F=1. De obicei, valorile sunt subunitare. La administrare i.v. F=1.

II..33..22.. VVOOLLUUMMUULL AAPPAARREENNTT DDEE DDIISSTTRRIIBBUUŢŢIIEE Este un parametru farmacocinetic prin care se apreciază distribuţia medicamentelor în

organism. Se notează Vd şi reprezintă volumul total de lichid în care s-a dizolvat medicamentul -

defineşte raportul dintre cantitatea totală de medicament din organism şi concentraţia sanguină sau plasmatică la un moment dat.

Se exprimă în l sau l/kg. Distribuţia se face în trei compartimente sau spaţii hidrice: intravascular, extracelular şi

intracelular. Când valoarea volumului de distribuţie este aproximativ Vd ≅ 3 l (0,04l/kg) - distribuţia s-a făcut în lichidul vascular; Vd ≅ 14 l (0,20 l/kg) - distribuţie extracelulară; Vd ≅ 42 l (0,6 l/kg) - distribuţie în întreaga apă din organism; Valorile Vd nu exprimă un volum real, ci unul imaginar, având o semnificaţie relativă. Astfel, substanţele puternic legate de proteinele plasmatice, cele cu greutate moleculară

mare şi cele puternic ionizate, de exemplu fenilbutazona, furosemidul, warfarina, dextranul, spironolactona, rămân numai în compartimentul intravascular.

Alte substanţe difuzează în întregul volum de apă din organism (spaţiile extracelulare şi intracelulare), de exemplu metildopa, amoxicilina, nitroglicerina, prednisolonul, teofilina, fenitoina, volumul de distribuţie fiind cuprins între 30-40 l (0,42-0,60 l/kg).

Substanţele care se leagă în proporţie mare de proteinele tisulare, cele care se acumulează în ţesuturi sau în grăsimi, pot creşte valorile volumului de distribuţie mult peste valorile apei totale din organism. Distribuirea preferenţială a digoxinei în muşchi explică volumul aparent de 460 de asemenea, propranololul, chinidina (150 l), imipramina (2100 l), desipramina, nortriptilina, clorpromazina au un volum de distribuţie foarte mare.

Cu cât un medicament se leagă de proteinele tisulare şi/sau se acumulează în lipide, cu atât va avea un Vd mai mare.

II.. 33..33.. CCLLEEAARRAANNCCEE--UULL MMEEDDIICCAAMMEENNTTEELLOORR Clereance-ul redă procesul de epurare a medicamentelor, mai precis este parametrul

farmacocinetic primar care exprimă viteza de epurare (V) raportată la concentraţia medicamentelor în lichidele biologice (C). Se exprimă în l/oră sau ml/min.

Capacitatea de epurare a ficatului şi a rinichiului joacă un rol important în eliminarea

substanţelor xenobiotice. Clearance-ul plasmatic al unui medicament reprezintă volumul de plasmă epurat de

medicament în unitatea de timp (valorile se redau în ml/min sau l/oră raportat la greutatea corporală).

(mg/l) initialã plasmaticã iaConcentrat

i.v.(mg) tãadministra Doza=

D=

oCVd

Cl =V

C

18

Se determină după realizarea concentraţiei plasmatice constante. Se calculează după următoarele formule:

unde: Ke = constanta de epurare proprie medicamentului; Vd = volumul de distribuţie în condiţii de echilibru; Clearance-ul plasmatic este de regulă constant la concentraţii uzuale pentru că la majoritatea

medicamentelor epurarea se face după o cinetică de ordinul I. Deci cunoscând clearance-ul şi concentraţia plasmatică de echilibru, se poate calcula doza de întreţinere (doza necesară menţinerii concentraţiei constante).

Aşa cum am arătat mai sus, eliminarea medicamentelor depinde de capacitatea de epurare a ficatului (bioinactivare prin metabolizare în ficat) şi a rinichiului (excreţia urinară).

Clearance-ul sistemic total (Clt) exprimat prin clearance plasmatic reprezintă suma clearance-ului hepatic (Clh), clearance-ului renal (Clr) şi clearance-ului altor organe:

Epurarea depinde de capacitatea maximă intrinsecă a organului de a îndepărta medicamentului din plasmă. Insuficienţa funcţională hepatică afectează capacitatea de metabolizare a medicamentului. Ajustarea dozelor este necesară, dar este greu de realizat deoarece modificarea clereance-ului hepatic nu este decelabilă prin testele standard de laborator de evaluare a funcţiei hepatice.

Clearance-ul renal se exprimă prin relaţia:

Fex = fracţia de medicament excretat urinar sub formă neschimbată (din valoarea unitară) Atunci când un medicament se elimină renal integral sau în parte netransformat metabolic,

este necesară determinarea acestei fracţii eliminate. În cazul în care funcţia renală este afectată, epurarea este la rândului ei modificată, cantitatea de medicament netransformat eliminată fiind diminuată proporţional cu gradul afectării renale.

II .. 33 .. 44 .. TT II MM PP UU LL DD EE ÎÎ NN JJ UU MM ĂĂ TT ĂĂ ŢŢ II RR EE Timpul de înjumătăţire - este timpul necesar scăderii la jumătate a concentraţiei

medicamentului în plasmă sau timpul în care cantitatea de medicament din organism scade la jumătate.

Nu reprezintă un parametru farmacocinetic primar. Depinde de volumul de distribuţie al medicamentului şi de epurarea acestuia.

unde Ke = constanta de eliminare

ie (l) distributvolumul de

l/h)ul total (clearance- =

Vd

Cl=K

e

Deci:

alr t + Cl+ Cl= ClClH

expr F ClCl ⋅=

e

/

K

ln=T

221

dp V = KCl e ×

Cl

Vd , =

Cl

Vdl =

Vd

Cl

ln=T

/

×× 69302221

19

este direct proporţional cu volumul de distribuţie şi invers proporţional cu clearance-ul

plasmatic. Cunoscând clearance-ul şi volumul de distribuţie se poate calcula timpul de înjumătăţire. T1/2 cunoaşte variaţii destul de mari, uneori cu vârsta. În cazul aceluiaşi medicament T1/2 are

valori diferite la tineri comparativ cu persoanele în vârstă. II .. 33 .. 55 .. CC OO NN CC EE NN TT RR AA ŢŢ II AA PP LL AA SS MM AA TT II CC ĂĂ Concentraţia plasmatică a unui medicament determină efectele farmacodinamice utile dar şi

pe cele adverse. Depinde de doza în care se administrează medicamentul, calea de administrare precum şi de profilul farmacocinetic al fiecărui medicament.

Efectul biologic depinde de fapt de concentraţia medicamentului la locul de acţiune (după realizarea echilibrului dintre concentraţia plasmatică şi cea tisulară).

Concentraţia plasmatică are importanţă clinică pentru controlul terapiei medicamentoase, în ideea măririi probabilităţii efectelor dorite şi a reducerii efectelor toxice.

În cazul medicamentelor cu toxicitate redusă (cu indice terapeutic mare), controlul concentraţiei plasmetice nu este necesar în mod obişnuit. În schimb, în cazul medicamentelor care produc frecvent reacţii toxice la doze apropiate de cele eficace, zona concentraţiilor utile fiind îngustă, e necesară urmărirea concentraţiei plasmatice.

Exemplu, în cazul aminoglicozidelor toxicitatea mare şi tendinţa de acumulare în cazul insuficienţei renale, măsurarea concentraţiei plasmatice este necesară. De asemenea, în cazul digoxinei, frecvenţa mare a reacţiilor adverse, riscul toxicităţii cumulative, impunmăsurarea concentraţiei plasmatice.

În practica terapeutică sunt utile 3 valori ale concentraţiilor plasmatice: ♦ concentraţia terapeutică, care se obţine cu doze medii, eficiente; ♦ concentraţia toxică, la care apar fenomene de intoxicaţie; ♦ concetraţia letală.

IIII.. NNOOŢŢIIUUNNII DDEE FFAARRMMAACCOODDIINNAAMMIIEE GGEENNEERRAALLĂĂ

IIII..11.. CCOONNSSIIDDEERRAAŢŢIIII GGEENNEERRAALLEE

Farmacodinamia este ramura farmacologiei care studiază efectul medicamentului ca rezultat

al interacţiunii dintre pharmacon şi structura vie, determinând relaţiile de cauzalitate dintre medicament şi efectul farmacologic prin stabilirea mecanismului de acţiune.

Acţiunea farmacodinamică este procesul complex produs în urma interacţiunii medicamentului (sau a altor agenţi chimici) asupra biosistemelor.

Efectul farmacologic reprezintă totalitatea modificărilor produse în starea morfofuncţională a organismului ca răspuns la un farmacon, iar acţiunea farmacodinamică este procesul prin care se ajunge la obţinerea efectului. Acţiunea farmacodinamică se caracterizează prin următorii parametri:

♦ sensul acţiunii – care poate fi stimulator (prin acţiune directă, excitantă sau prin inhibarea unor funcţii cu rol inhibitor) sau inhibitor (deprimant);

♦ locul acţiunii medicamentului – acţiunea se poate produce la nivel molecular (asupra unor structuri farmacoreceptoare sau a altui substrat endogen), cu repercusiuni la nivel celular, precum şi la nivelul organismului ca întreg;

♦ selectivitatea – care reprezintă proprietatea medicamentului de a influenţa un substrat cât mai redus, cât mai limitat în organism (ceea ce este dificil de realizat în practica farmacoterapeutică); majoritatea medicamentelor acţionează predominant pe un anumit teritoriu,

eK

, =

Cl

Vd , =T

/

6930693021

×

20

având un spectru de acţiune, un factor important pentru selectivitate fiind doza în care este administrat medicamentul;

♦ potenţa – care este în corelaţie cu doza administrată, cu cât potenţa este mai mare, cu atât doza necesară este mai mică; de asemenea potenţa este în strictă dependenţă cu capacitatea unei substanţe de a avea activitate biologică, de a conduce la un răspuns, precum şi cu afinitatea de legare de un situs funcţional endogen (la nivelul unor farmacoreceptori, enzime sau alte substraturi biologice endogene). Atunci când se compară potenţa a două substanţe medicamentoase se face raportul dozelor care produc acelaşi efect (doze echiactive sau echieficace); utilizând DE50, se poate determina potenţa relativă a unei substanţe testate (T) faţă de o substanţă de referinţă (R).

♦ timpul de latenţă – care reprezintă intervalul de timp scurs de la administrarea medicamentului până la apariţia efectului. Timpul de latenţă depinde de o serie de factori precum: forma farmaceutică administrată, structura substanţei active, proprietăţile farmacocinetice ale substanţei active, calea de administrare, mecanismul de acţiune;

♦ eficacitatea maximă (capacitatea unui medicament de a produce un efect maxim) – reprezintă proprietatea unei substanţe de a determina inducerea unei activităţi biologice de o anumită mărime; exprimă mărimea modificării produse (efectul maxim posibil); acest parametru depinde de proprietăţile farmacocinetice ale substanţei active, precum şi de mecanismul de acţiune;

♦ timpul efectului maxim – care este timpul în care substanţa medicamentoasă are efect maxim, depinzând de proprietăţile farmacocinetice şi farmacodinamice ale substanţei medicamentoase;

♦ durata acţiunii farmacodinamice – care este intervalul de timp în care se menţine efectul exercitat de substanţa medicamentoasă. Factorii de care depinde durata acţiunii sunt:

� afinitatea substanţei active faţă de substratul pe care acţionează; � tipul de legătură stabilit între substanţa activă şi substrat; � proprietăţile farmacocinetice ale substanţei medicamentoase (Ke, T1/2 etc.); � forma farmaceutică în care este condiţionată substanţa medicamentoasă; � calea de administrare a medicamentului.

Utilizând diverse criterii de clasificare, se pot descrie mai multe tipuri de acţiune farmacodinamică şi anume:

♦ în funcţie de utilitatea terapeutică deosebim o acţiune principală (caracteristică), utilizată în terapie şi o acţiune secundară, care este rezultatul mecanismului de acţiune a medicamentului;

♦ după modul de utilizare terapeutică: � acţiune sistemică (generală); � acţiune locală;

♦ în funcţie de mecanismul de acţiune: � acţiune directă (pe receptorii farmacologici); � acţiune indirectă (prin interferarea eliberării, metabolizării, recaptării mediatorilor

fiziologici); ♦ în funcţie de selectivitate, acţiunea poate fi:

� specifică (selectivă): � nespecifică (neselectivă);

♦ sub aspectul reversibilităţii, deosebim: � acţiuni reversibile (cu durată limitată); � acţiuni ireversibile (cu durată nelimitată) – o situaţie de excepţie;

♦ în funcţie de sensul acţiunii deosebim: � stimulatoare (mimetică); � inhibitoare (litică);

♦ în funcţie de tipul de farmacoreceptor acţionat de medicament: � acţiune adrenergică (vizează receptorii adrenergici α, β); � acţiune colinergică (vizează receptorii colinergici N, M); � acţiune histaminergică;

21

� acţiune dopaminergică; � acţiune serotoninergică; � acţiune purinergică;

♦ luând în considerare criteriul terapeutic, putem deosebi � acţiune etiotropă (cauzală) – combate cauza bolii; � acţiune simptomatică – tratează un simptom al bolii; � acţiune substitutivă – substituie un deficit al unei substanţe endogene; � acţiune patogenică – se referă la mecanismul fiziopatogenic al bolii.

Medicamentele pot acţiona: ♦ la nivelul diferitelor aparate şi sisteme; ♦ la nivel celular; ♦ la nivel molecular;

II II .. 11 .. 11 .. AA CC ŢŢ II UU NN EE AA MM EE DD II CC AA MM EE NN TT EE LL OO RR LL AA NN II VV EE LL MM OO LL EE CC UU LL AA RR Modul de acţiune a medicamentelor la nivel molecular vizează două modalităţi: ♦ prin mecanisme nespecifice – care reprezintă fenomene de ordin fizic sau fizico-chimic.

Putem cita ca exemplu efectul antiacidelor gastrice, al substanţelor folosite pentru corectarea stărilor de dezechilibru acido-bazic,

♦ prin mecanisme specifice – în cazul în care substanţa medicamentoasă produce modificări la nivelul unor structuri biologice sau intervine în procese fiziologice; mecanismele specifice ale acţiunii medicamentului pot decurge la rândul lor prin două tipuri de interacţiune între substanţa medicamentoasă şi materia vie:

◊ când substanţa medicamentoasă intervine în anumite procese biochimice: - la nivelul canalelor ionice (de exemplu, nifedipina); - prin influenţarea mecanismelor de transport specializat; - prin inhibarea sau stimularea activităţii enzimatice, acţionând direct asupra unei enzime

(de exemplu, inhibarea activităţii enzimei de conversie a angiotensinei); - prin influenţarea unor procese de biosinteză esenţiale. - când substanţa medicamentoasă interacţionează cu structuri biologice specializate

numite receptori specifici sau farmacoreceptori. Noţiunea de receptori a fost introdusă de Langley şi Erlich, receptorii fiind macromolecule proteice care au capacitatea de a lega specific molecule mici (mediatori, medicamente) formând complexe care comandă acţiuni biologice. Legarea substanţei active de receptori se face la nivelul unui situs de legare (sediu), formarea complexului medicament-receptor (M-R) realizându-se prin stabilirea unor legături (forţe electrostatice, legături ionice întărite de punţi de hidrogen, forţe Van der Waals care consolidează complexul) între molecula de medicament şi suprafaţa activă a moleculei receptoare. În unele cazuri poate interveni şi legătura covalentă, care în mod obişnuit conduce la formarea unor complexe stabile.

IIII..11..11..11.. EETTAAPPEELLEE IINNTTEERRAACCŢŢIIUUNNIIII LLIIGGAANNDD -- RREECCEEPPTTOORR.. TTIIPPUURRII DDEE LLIIGGAANNZZII:: MMEEDDIIAATTOORRII,, AAGGOONNIIŞŞTTII,, AANNTTAAGGOONNIIŞŞTTII,, AAGGOONNIIŞŞTTII PPAARRŢŢIIAALLII,, AAGGOONNIIŞŞTTII IINNVVEERRŞŞII,, AAGGOONNIIŞŞTTII--AANNTTAAGGOONNIIŞŞTTII

În urma fixării de receptori macromolecula receptoare poate suferi modificări conformaţionale care determină direct sau indirect modificări de permeabilitate sau ale activităţii enzimatice. La nivelul ligandului de asemenea se poate produce o modelare a structurii sterice, astfel se explică cum acetilcolina (moleculă flexibilă) se poate adapta structurii ambelor tipuri de receptori colinergici (nicotinici, muscarinici).

Acţiunea substanţei medicamentoase asupra structurii ţintă determină apariţia unui efect

farmacologic; acesta rezultă în urma a trei etape farmacodinamice distincte (figura nr. 2):

22

♦ legarea medicamentului (mesager primar) de structura biologică ţintă; ♦ amplificarea răspunsului produs de medicament prin reacţii enzimatice în cascadă, prin

intermediul unor mesageri secunzi;

♦ răspunsul biologic, care caracterizează efectul farmacodinamic propriu-zis care poate fi contractil, secretor, metabolic, de influenţare a diviziunii celulare etc;

Medicamentele ca substanţe exogene, precum şi mediatorii fiziologici ai receptorilor constituie mesageri primi. În funcţie de relaţia existentă între mediatorul fiziologic al unui farmacoreceptor şi medicament, distingem mai multe situaţii (figura nr. 10) :

♦ medicamentul are capacitatea de a se lega de receptor având o conformaţie sterică corespunzătoare;

Acestă capacitate a unui medicament de a recunoşte o structură conformaţională a unui receptor şi de a se lega de aceasta poartă numele de afinitate; după legare de receptor, medicamentul poate determina modificări sterice care constituie mesajul biologic prim (efect denumit stimularea receptorului), punând în acţiune sisteme amplificatoare în care sunt implicate mesageri secunzi şi reacţii în cascadă care vor conduce la efectul farmacologic (contracţie, secreţie etc.).

Această capacitate de a stimula receptorul, de a induce modificări conformaţionale şi a determina modificări în cascadă, într-un mod asemănător cu mediatorul fiziologic, mimând acţiunea acestuia, poartă numele de activitate intrinsecă, noţiune introdusă de Ariens.

Un medicament care posedă afinitate şi activitate intrinsecă, legându-se de receptor şi mimând efectul mediatorului fiziologic poartă numele de agonist.

♦ medicamentul are capacitatea de a se lega de receptor (posedă afinitate), dar nu îl stimulează (nu prezintă activitate intrinsecă), împiedicând astfel legarea normală a mediatorului; un astfel de medicament, care blochează receptorul, împiedicând legarea mediatorului fiziologic este un antagonist competitiv; în cazul în care medicamentul are afinitate faţă de receptor, dar se leagă de un alt situs decât locul de legare al mediatorului, provocând modificări conformaţionale care împiedică legarea mediatorului şi efectele acestuia, este un antagonist necompetitiv.

pharmacon

(mesager

primar)

Structura

biologică

receptoare

semnal

biologic

primar

Sistem amplificator

- mesageri secunzi;

- reacţii metabolice

de activare în cascadă

SSiisstteemm eeffeeccttoorr

contracţie efecte

metabolice

secreţie $.

Figura nr. 2 – Reprezentarea schematică a succesiunii evenimentelor care decurg

după interacţiunea substanţei medicamentoase cu structura biologică receptoare

23

IIII.. 22.. TTIIPPUURRII DDEE RREECCEEPPTTOORRII Descoperirea receptorilor s-a datorat observării specificităţii chimice şi fiziologice a acţiunii

medicamentelor (Erlich). Prin descoperirea acestora, s-a putut determina relaţia între concentraţia medicamentului şi răspunsul farmacologic, precum şi selectivitatea acţiunii farmacologice.

Din punctul de vedere al localizării, receptorii sunt situaţi la nivelul membranei plasmatice sau sunt receptori nucleari (receptorii pentru hormonii steroizi şi analogii acestora). Receptorii membranari sunt glicoproteine ale membranei plasmatice care modulează activităţi enzimatice, de transport ionic transmembranar prin deschiderea unor canale ionice etc., prin efectele farmacologice declanşate ca urmare a stimulării lor.

II II .. 22 .. 11 .. RR EE CC EE PP TT OO RR II MM EE MM BB RR AA NN AA RR II

Receptorii glicoproteici ai membranei plasmatice sunt foarte numeroşi, unui mediator

fiziologic putându-i corespunde mai multe tipuri de receptori şi pot fi grupaţi în 4 grupe:

IIIIII..22..11..11.. RREECCEEPPTTOORRII MMEEMMBBRRAANNAARRII CCUUPPLLAAŢŢII CCUU PPRROOTTEEIINNEE GG Receptorii membranari cuplaţi cu proteine G sunt recep ori monomerici transmembranari, traversând membrana plasmatică de 7 ori, formând

astfel 7 helixuri transmembranare, fiind cunoscuţi şi sub numele de receptori în serpentină. Ei sunt cuplaţi cu nişte proteine GTP-dependente (proteine G) care au o structură trimerică (proteine heterotrimerice), fiind formate din trei subunităţi α, β şi γ. În formă inactivă (când receptorul corespunzător proteinei G nu este stimulat), proteinele G sunt legate de GDP, iar în stare activată sunt legate de GTP.

Dintre cele trei subunităţi funcţionale ale proteinelor G, unităţile β şi γ sunt nespecifice, caracterizând întreaga familie a acestui tip de proteine reglatoare, pe când subunitatea α, care diferă semnificativ de la o proteină la alta, este strâns legată de specificitatea receptorului şi a ligandului acestuia.

Receptorii membranari cuplaţi cu proteine G alcătuiesc un sistem de semnalizare format din 4 componente:

♦ semnalul extracelular (semnalul biologic primar), reprezentat de ligandul endogen (mediatorul fiziologic) sau exogen (medicament) care formează un complex cu receptorul;

♦ receptorul membranar care este de fapt o proteină receptoare care detectează ligandul extraceluar (mediatorul fiziologic sau agonistul medicamentos);

♦ proteina G, proteină de cuplare cu funcţii reglatoare, situată pe faţa intracitoplasmatică a membranei citoplasmatice, care este activată de receptorul membranar stimulat de ligand şi care pune în mişcare mecanismele efectoare;

♦ efectorul care poate fi o enzimă catalitică situată la nivelul membranei sau, mai rar, intracitoplasmatic, implicată în formarea unui mesager secund; efectorul poate fi de asemenea un canal ionic (canal de potasiu, calciu sau sodiu).

În momentul în care agonistul (mediator sau medicament) se leagă de receptor, semnalul extracelular produs de acestă legare conduce la trecerea proteinei G situată pe faţa intracelulară a membranei citoplasmatice din stare inactivă (legată de GDP) în stare activată (legată de GTP), producându-se totodată şi disocierea complexului trimeric αβγ, prin migrarea subunităţii α la nivel intracelular şi activarea enzimei care conduce fie la formarea mesagerului secund (prin stimularea enzimei producătoare), fie la diminuarea cantităţii de mesager secund (prin inhibarea enzimei respective) şi, implicit, la efectul farmacodinamic (figura nr. 3).

Adesea, efectorul enzimatic are mai multe etaje de amplificare, fapt care asigură ca semnalul biologic primar (stimularea receptorului care activează mai multe proteine G – reprezentând primul etaj de amplificare) să fie amplificat în cascadă. Astfel, cel de-al doilea etaj de amplificare îl constituie formarea unui număr foarte mare de molecule de mesager secund de către enzima stimulată de proteina G; mesagerii secunzi, la rândul lor, prin activarea unor protein-kinaze determină activarea

24

unui mare număr de enzime (al treilea etaj de amplificare); fiecare enzimă determină transformarea unui mare număr de molecule de substrat (al patrulea etaj de amplificare).

Receptorii membranari cuplaţi cu proteine G sunt glicoproteine monomerice cuprinzând

secvenţe de 350-800 de aminoacizi . Deosebim mai multe tipuri de proteine G: ♦ Gs (s de la stimulator) reprezintă familia de proteine G care asigură cuplarea receptorului

stimulat cu adenilat-ciclaza (A.C.), mesagerul secund fiind în acest caz AMPc; ♦ Gt sau transducine reprezintă famila de proteine G specializate în fototransducţie,

intervenind în mecanismul vederii. ♦ Gi (i de la inhibitor) reprezintă familia de proteine G care asigură, prin subunitatea αi,

cuplarea negativă receptorului membranar cu adenilat-ciclaza (A.C.), astfel încât stimularea receptorului de către agonist determină reducerea activităţii adenilat-ciclazei şi scăderea cantităţii mesagerului secund AMPc;

♦ Gq reprezintă o altă familie de proteine G; subunitatea αq, în formă activă, legată de GTP, determină stimularea enzimei fosfolipaza C (fosfoinozitidază), care catalizează hidroliza fosfatidilinozitol-difosfatului (PIP2) în alţi doi mesageri secunzi – diacilglicerolul (DAG) şi inozitol-trifosfat, fenomen care conduce la contracţia muşchilor netezi şi hipersecreţia glandelor exocrine.

♦ Go (o de la other, adică alt tip decât Gs sau Gi) este o clasă de proteine G abundente în sistemul nervos central. Stimularea receptorului membranar, determină, prin schimbul GDP/GTP, activarea proteinei Go, care prin subunitatea αo conduce la închiderea canalelor de Ca2+ voltaj-dependente; ionul de Ca2+ este, la rândul lui, un mesager secund, care are un rol deosebit de important în procesele de excitaţie şi de contracţie.

Ca exemple de receptori cuplaţi cu proteine G putem cita: ♦ receptorii α1-adrenergici, receptorii M1 şi M3 colinergici, receptori angiotensinici AT1,

receptorii histaminici H1,y cuplaţi pozitiv printr-o proteină Gq cu fosfolipaza C (PLC), avînd ca mesager secund sistemul fosfatidil-inozitidic cuplat cu ionii de Ca2+;

♦ receptorii adrenergici α2-presinaptici, receptorii M2-colinergici, receptorii 5-HT1-serotoninergici,

receptorii opioizi (µ, δ), receptorii purinergi P1 (A1) cuplaţi negativ printr-o proteină Gi cu adenilat ciclaza (A.C.), activarea lor determinând scăderea cantităţii mesagerului secund AMPc;

Figura nr. 3 – Schemă prezentând sistemul agonist-receptor

membranar-proteină G-efector

Agonist

ββββ γγγγ

ββββ T

GDP

αααα

αααα T GTP

Receptor

Enzimă

membranară

Membrana citoplasmatică

Canal ionic

(Na+, Ca

2+ etc.)

Mesager

secund

γγγγ

25

♦ receptorii β-adrenergici (cu subtipurile β1 şi β2), receptorii D1-dopaminergici, receptori H2-histaminergici, cuplaţi pozitiv printr-o proteină Gs cu adenilat-ciclaza (A.C.), activarea lor ducând la creşterea cantităţii de AMPc;

IIII..22..11..22.. RREECCEEPPTTOORRIIII--EENNZZIIMMEE ((RREECCEEPPTTOORR PPRROOTTEEIINN--KKIINNAAZZEE)) Receptorii care modulează activitatea unei enzime sunt receptori monomerici, care au în

general un singur helix transmembranar. Aceşti receptori polipeptidici prezintă un domeniu extracelular de legare a liganzilor (hormoni endogeni, mai ales de tip proteic) şi un domeniu intracitroplasmatic enzimatic cu acţiune catalitică care poate fi o tirozin-kinază, serin-kinază sau guanilat-ciclază. Caracteristica esenţială care deosebeşte acest tip de receptor de celelelate tipuri cunoscute este faptul că receptorul întruneşte atât funcţia receptoare (domeniul extracelular), cât şi funcţia efectoare (domeniul intracelular).

Ca exemple de receptor-proteinkinaze se pot cita receptorul pentru insulină, EGF (“epidermis growth factor”, factorul de creştere a epidermei), ANF (“atrial natriuretic factor”, factorul natriuretic atrial).

Legarea mediatorului la suprafaţa externă, extracelulară a receptorului determină modificări ale conformaţiei sterice care duc la activarea domeniilor tirozin-kinazice citoplasmatice, care produc fosforilarea resturilor tirozinice. Această activitate catalitică tirozin-kinazică la nivel intracelular, determină, în cazul insulinei, favorizarea trasportului intracelular al glucozei prin intermediul trasportorului specific (carrier), dar şi transportul intracelular al aminoacizilor, acizilor graşi şi ionilor de K+; totodată favorizează sinteza glicogenului şi glicoliza.

IIII..22..11..33.. RREECCEEPPTTOORRIIII CCUUPPLLAAŢŢII CCUU CCAANNAALLEE IIOONNIICCEE ((““NNEEUURROOTTRRAANNSSMMIITTTTEERR--GGAATTEEDD IIOONN CCHHAANNNNEELLSS””))

Receptorii cuplaţi cu canale ionice sunt macromolecule proteice, cu mai multe subunităţi structurale (sunt receptori de tip polimeric), care în porţiunea extracelulară prezintă situsuri pentru legarea unui mediator sau agonist. Stimularea acestor receptori induce modificarea stării funcţionale a unui canal ionic asociat, prin modificarea stării acestuia (favorizând deschiderea sau închiderea canalului, după caz).

Sunt receptori cuplaţi cu canale ionice: ♦ receptorii N-colinergi ♦ receptorii GABAA (ai acidului γ-aminobutiric); Receptorii N-colinergici, sunt cuplaţi cu canalele de Na+, iar activarea acestor receptori

produce permeabilizarea canalului, cu influx masiv de ioni de Na+, cu depolarizarea consecutivă a membranei postsinaptice (potenţial postsinaptic excitator - PPSE) şi declanşarea potenţialului de acţiune.

În continuare, vor fi descrise mecanismele efectoare implicate în stimularea receptorilor N-colinergici (ca tip de receptor al cărui mediator este un neurotransmiţător excitator) şi a receptorilor GABA-ergici (ca tip de receptor al unui neurotransmiţător inhibitor).

Receptorii GABAA sunt, la rîndul lor receptori cuplaţi cu canale ionice (pentru ionii de Cl).

Legarea agonistului (acidul γ-aminobutiric-GABA) determină stimularea receptorului care, la rândul lui, provoacă deschiderea canalelor de Cl., cu facilitarea influxului acestor ioni, fapt care conduce la hiperpolarizare şi inhibiţie. Pe complexul receptorial GABA, se găsesc şi alte situsuri, diferite de cel al GABA, de care se leagă alţi liganzi.

Unii dintre aceşti liganzi, care au situsuri de legare specifice (benzodiazepine, barbiturice) cresc afinitatea GABA pentru receptori, favorizînd astfel legarea mediatorului fiziologic şi facilitând influxul ionilor de Cl-, deci se comportă ca nişte efectori alosterici.

26

IIII.. 22..22.. RREECCEEPPTTOORRII CCUU AALLTTĂĂ LLOOCCAALLIIZZAARREE ((NNEEMMEEMMBBRRAANNAARRII)) Există mediatori fiziologici, precum şi agonişti medicamentoşi care au un coeficient de

repartiţie lipide/apă suficient de ridicat, încât liposolubilitatea lor să le permită traversarea membranelor biologice şi pătrunderea în mediul intracelular şi să stimuleze receptori specifici intracitoplasmatici.

IIII..22..22..11.. RREECCEEPPTTOORRIIII PPEENNTTRRUU SSTTEERROOIIZZII Hormonii steroizi, având o structură chimică derivată de la nucleul sterolic, au un caracter intens

lipofil şi difuzează cu uşurinţă prin membranele celulare. Prin urmare, aceştia pot străbate membrana plasmatică a unei celule prin difuziune pasivă şi se leagă de receptori citosolici (figura nr. 4).

Complexul hormon steroid-receptor citoplasmatic traversează membrana nucleară şi

pătrunde în nucleul celulei, legându-se de materialul genetic (ADN); astfel este stimulată transcripţia unor gene în nucleu, prin legarea de secvenţe de ADN din apropierea genelor a căror expresie o controlează. Secvenţele de ADN interesate suferă consecutiv modificări conformaţionale, activează transcripţia unor gene specifice alăturate locului de legare a agonistului. Este iniţiată transcripţia, se sintetizează ARNm, iar apoi la nivel ribozomal este activată sinteza proteică şi formarea unor proteine specifice.

Proteinele specifice care se sintetizează astfel poartă numele, în cazul corticosteroizilor, de lipocortine, care pot fi clasificate în macrocortine (produse de macrofage) si lipomoduline (produse de neutrofile). Rolul lor fiziologic este acela de a inhiba fosfolipaza A2, o enzimă calciu-dependentă. Fosfolipaza A2 determină hidroliza unor fosfolipide membranare (mai ales fosfatidilcolina) şi formarea de acid arahidonic; în continuare de la acidul arahidonic porneşte o cascadă de reacţii metabolice, formându-se derivaţi eicosanoidici cu funcţii metabolice complexe: prostaglandine (PGE2, PGD2, PGF2α), prostaciclină (PGI2) şi tromboxani (TXA2) pe calea enzimatică a ciclooxigenazei (COX), leucotriene (LTD4, LTC4, LTE4) pe calea 5-lipooxigenazei, precum şi derivaţi epoxidici, sub influenţa citocromului P450 (figura nr. 16).

Hormonii sexuali şi hormonii tiroidieni acţionează într-un mod asemănător prin activarea transcripţiei, după ce în prealabil au traversat membranele, cuplându-se cu receptori citoplasmatici şi pătrunzând în nucleu.

Mecanismul de acţiune al steroizilor are câteva caracteristici definitorii: ♦ efectul acestora necesită un timp de latenţă (cel puţin de 30 de minute) necesar sintezei

de noi proteine (ceea ce explică latenţa efectului glucocorticoizilor în criza de astm bronşic sau în şocul anafilactic şi necesitatea asocierii unei medicaţii prompte);

♦ efectul durează mult timp (ore, zile) după ce concentraţia agonistului a scăzut la limite nedectabile, datorită faptului că proteinele şi enzimele sintetizate rămân active mai mult timp după ce au fost sintetizate;

ADN

ARNm

Sinteză

nucleu

Hormon steroidian

receptor citoplasmatic membrana

celulară complex cu receptorul

citoplasmatic

legare de ADN

Figura nr. 4 - Mecanismul de acţiune al

hormonilor steroizi şi receptorii implicaţi

27

♦ nu se poate face o corelaţie strictă între concentraţia plasmatică a hormonului şi efectele farmacologice.

IIII..44.. IINNTTEERRAACCŢŢIIUUNNII MMEEDDIICCAAMMEENNTTOOAASSEE

II II .. 44 .. 11 .. CC OO NN SS II DD EE RR AA ŢŢ II II GG EE NN EE RR AA LL EE Interacţiunile medicamentoase apar la asocierea mai multor medicamente care se

administrază simultan. Diferite studii arată că bolnavilor trataţi în mod ambulator li se recomandă de către medic administrarea a cca. 4,6 medicamente (valoare medie), dar în unele cazuri particulare, numărul acestora poate fi chiar mai mare.

O serie de preparate farmaceutice asociază mai multe medicamente în proporţie fixă. Asemenea preparate sunt avantajoase, atunci când asocierea este raţională.

De multe ori însă asocierile pot creşte riscul reacţiilor adverse, iar în plus asocierea nici nu conduce la beneficii terapeutice sau poate fi chiar dăunătoare.

Extrapolarea rezultatelor farmacologiei experimentale de la animalele de experienţă la om nu este în mod obligatoriu valabilă, existând variaţii individuale mari, iar fenomenele constatate pentru un medicament nu pot fi generalizate la toate medicamentele aceleiaşi grupe.

Interacţiunile cele mai frecvente şi semnificative din punct de vedere clinic se referă la medicamentele deprimante centrale, antidiabetice, anticoagulante, antihipertensive, citostatice şi imunodepresoare.

Unele interacţiuni medicamentoase pot apărea chiar înaintea pătrunderii medicamentelor în organism, ca urmare a unor fenomene de ordin fizico-chimic (modificarea culorii, efervescenţă, hidroliză, complexare etc.). Aceste interacţiuni de orin fizico-chimic, care pot duce la inactivarea substanţeia active poartă numele de incompatibilităţi şi reprezintă obiectul de studiu al tehnologiei farmaceutice.

II II II .. 44 .. 22 .. II NN TT EE RR AA CC ŢŢ II UU NN II MM EE DD II CC AA MM EE NN TT OO AA SS EE DD EE OO RR DD II NN

FF AA RR MM AA CC OO CC II NN EE TT II CC

Interacţiunile medicantoase care au loc în cadrul etapelor farmacocineice pot avea consecinţe importante asupra efectelor farmacologice, respectiv pentru eficacitatea terapeutică, ţinând cont de faptul că modificările farmacocinetice influenţează disponibilul de substanţă activă la locul de acţiune.

IIII..44..22..11.. IINNTTEERRAACCŢŢIIUUNNII MMEEDDIICCAAMMEENNTTOOAASSEE LLAA NNIIVVEELLUULL PPRROOCCEESSUULLUUII DDEE AABBSSOORRBBŢŢIIEE Dacă interacţiunea medicamentoasă are loc în timpul procesului de absorbţie, pot apărea

modificări în ceea ce priveşte cantitatea de substanţă absorbită sau modificarea vitezei de absorbţie. Modificarea procesului de absorbţie a unui medicament de către alt medicament se poate datora inactivării, formării de complexe neabsorbabile în intestin, modificării condiţiilor locale gastro-intestinale (pH, peristaltism, secreţii fiziologice).

Modificarea cantităţii de substanţă absorbită din doza administrată va avea repercusiuni şi asupra biodisponibilităţii acesteia cu mărirea sau micşorarea corespunzătoare a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice-timp (ASC).

În condiţiile administrării de doze repetate (la intervale egale de timp τ) se modifică şi concentraţia în platou.

Creşterea cantităţii substanţei absorbite poate avea drept consecinţă mărirea efectului şi a reacţiilor adverse (până la toxicitate). Scăderea cantităţii de substanţă absorbită poate duce la diminuarea sau anularea eficacităţii terapeutice.

Modificarea vitezei de absorbţie conduce la obţinerea unui timp de realizare a concentraţiei maxime şi a unei valori a acestei concentraţii diferite faţă de condiţiile uzuale, ceea ce determină modificarea timpului de instalare a efectului, dar şi a intensităţii acestuia.

Modificarea de pH la nivelul stomacului sau a intestinului poate duce la ionizarea medicamentelor, scăzând absorbţia acestora. De asemenea, medicamentele pot forma chelaţi sau complexe greu absorbabile (de exemplu, tetraciclina formează chelaţi insolubili cu ionii de Ca2+, Mg2+,

28

Al3+, Fe2+, absorbţia fiind mult diminuată). Unele substanţe, cum este colestiramina, o răşină chelatoare diminuează absorbţia multor medicamente administate concomitent.

Alte interferenţe pot apărea la nivelul proceselor de transport activ modificând absorbţia (de exemplu, clorpromazina inhibă transportul levodopei).

Administrarea concomitentă a unor medicamente cu substanţe care accelerează golirea stomacului (metoclopramida, domperidonul) face ca acestea să realizeze mai repede concentraţii sanguine maxime.

IIII..44..22..22.. IINNTTEERRAACCŢŢIIUUNNII MMEEDDIICCAAMMEENNTTOOAASSEE LLAA NNIIVVEELLUULL DDIISSTTRRIIBBUUŢŢIIEEII MMEEDDIICCAAMMEENNTTEELLOORR Modificarea fluxului sanguin hepatic poate avea consecinţe aupra biodisponibilităţii

substanţelor intens metabolizate de către ficat. Deplasarea de pe proteinele plasmatice se datorează afinităţii şi concurenţei medicamentelor

care se leagă intens de proteine faţă de situsurile de legare. Deplasarea depinde de afinităţile relative ale celor două medicamente. De exemplu, fenilbutazona deplasează de pe proteinele plasmatice anticoagulantele orale şi antidiabeticele, mărindu-le fracţia plasmatică liberă şi totodată riscul toxic.

Deplasarea de pe locurile de legare la nivelul ţesuturilor poate interveni în cazul unor interacţiuni medicamentoase. De exemplu, chinidina, verapamilul, nifedipina şi amiodarona pot deplasa digoxina, mărindu-i concentraţia plasmatică.

IIII..44..22..33.. IINNTTEERRAACCŢŢIIUUNNII MMEEDDIICCAAMMEENNTTOOAASSEE LLAA NNIIVVEELLUULL PPRROOCCEESSUULLUUII DDEE MMEETTAABBOOLLIIZZAARREE AA MMEEDDIICCAA--MMEENNTTEELLOORR

Inhibiţia enzimatică - unele medicamente inhibă enzimele metabolizante, mai ales enzimele microzomiale oxidative hepatice, inhibiţia datorându-se competiţiei pentru locurile de legare ale substratului pe enzimă. Ca urmare cresc efectele farmacologice şi riscurile toxice şi se impune ajustarea dozei (de exemplu, fenilbutazona, unele sulfamide, cimetidina, pot micşora procesul de metabolizare oxidativă a fenitoinei, anticoagulantelor orale, teofilinei).

Inducţia enzimatică - medicamentele cu proprietăţi inductoare asupra enzimelor microzomiale metabolizante ale xenobioticelor (sistemul OFMM) provoacă accelerarea metabolizării acestora şi micşorarea concentraţiei plasmatice a medicamentelor care în mod normal sunt metabolizate de enzimele respective. Dintre medicamentele inductoare enzimatice putem cita: fenobarbitalul, carbamazepina, fenitoina, primidona, glutetimida, rifampicina, griseofulvina.

IIII..44..22..44.. IINNTTEERRAACCŢŢIIUUNNII MMEEDDIICCAAMMEENNTTOOAASSEE ÎÎNN CCAADDRRUULL PPRROOCCEESSUULLUUII DDEE EELLIIMMIINNAARREE AA MMEEDDIICCAAMMEENNTTEELLOORR

În cadrul procesului de eliminare a medicamentelor pe cale renală poate interveni procesul de competiţie pentru transportul activ (de pildă, între peniciline şi probenecid; asocierea probenecidului cu peniciline este utilă în practica clinică pentru mărirea concentraţiei plasmatice a antibioticului, prin inhibarea procesului de eliminare renală, la nivelul secreţiei tubulare active).

Diureticele cresc eliminarea medicamentelor prin modificarea reabsorbţiei tubulare, forţarea diurezei fiind o modalitate de tratament a intoxicaţiilor medicamentoase.

Modificarea pH-ului urinar influenţează reabsorbţia tubulară a medicamentului; pH-ul acid favorizează eliminarea substanţelor bazice (amfetamina de exemplu) prin creşterea gradului de disociere şi diminuează eliminarea substanţelor acide prin creşterea reabsorbţiei tubulare. Alcalinizarea urinii poate favoriza eliminarea substanţelor acide (de exemplu, a derivaţilor barbiturici).

II II .. 44 .. 33 .. II NN TT EE RR AA CC ŢŢ II UU NN II MM EE DD II CC AA MM EE NN TT OO AA SS EE DD EE OO RR DD II NN

FF AA RR MM AA CC OO DD II NN AA MM II CC

În cazul în care asocierea a două sau mai multe medicamente conduce la modificarea

cantitativă sau calitativă a efectului faţă de administrarea separată, iar interacţiunea are loc în biofază, putem vorbi de interacţiuni medicamentoase de ordin farmacodinamic. Dacă asocierea conduce la creşterea eficacităţii şi a intensităţii efectului farmacodinamic, este vorba despre sinergism de acţiune medicamentos. Dacă dimpotrivă asocierea a două medicamente conduce la un

29

răspuns biologic mult mai redus decât în cazul administrării separate, atunci asocierea defineşte fenomenul de antagonism.

IIII..44..33..11.. SSIINNEERRGGIISSMMUULL MMEEDDIICCAAMMEENNTTOOSS Sinergismul medicamentos reprezintă fenomenul de mărire a răspunsului biologic (creşterea

intensităţii efectului farmacodinamic) la asocierea a două medicamente. Putem vorbi de sinergism aditiv, când asocierea medicamentoasă conduce la un efect care este numeric egal cu suma efectelor parţiale ale medicamentelor asociate (de exemplu, preparate antinevralgice combinate):

În cazul în care efectul global depăşeşte suma efectelor parţiale, sinergismul este supraaditiv sau de potenţare (de exemplu, clorpromazina în premedicaţia narcotică):

Importanţa practică a sinergismului medicamentos este reprezentată de posibilitatea folosirii

unor asocieri medicamentoase în practica clinică pentru însumarea sau potenţarea efectelor unor medicamente utilizate în astfel de asocieri. De pildă, pentru a obţine un efect analgezic de calitate în monoterapie este necesară folosirea unor doze relativ mari de aspirină (care produce iritaţie gastrică, scade coagularea sângelui) sau de paracetamol (hepatotoxic). Folosirea unei asocieri medicamentoase a celor două medicamente permite folosirea de doze mai mici din fiecare, datorită sinergismului, iar efectele secundare ale asocierii sunt neglijabile.

Nu întotdeauna efectele sinergice sunt utile clinic. Trebuie evitate sinergismele toxice (de exemplu, alcoolul asociat cu alte deprimante centrale, cloramfenicolul cu metotrexat datorită riscului crescut de afectare a hematopoezei, antibioticele aminoglicozidice între ele datorită nefro- şi ototoxicităţii).

IIII..44..33..22.. AANNTTAAGGOONNIISSMMUULL MMEEDDIICCAAMMEENNTTOOSS Antagonismul medicamentos este fenomenul de interacţiune a două medicamente, dintre

care unul diminuează sau anulează efectul celuilalt. Putem deosebi mai multe tipuri de antagonism:

A). ANTAGONISMUL FIZIC ŞI CHIMIC În intoxicaţia acută cu alcaloizi se poate utiliza cărbunele activ, care printr-un fenomen de

adsorbţie la suprafaţă leagă alcaloidul, împiedicându-i absorbţia, fiind vorba de un antagonism fizic. În cazul antagonismului chimic efectul unei substanţe este împiedicat sau diminuat printr-o

reacţie chimică de neutralizare sau complexare de către o altă substanţă folosită ca antidot. De pildă, în intoxicaţia cronică cu diferite metale grele se folosesc diverşi chelatori care formează cu ionul metalic respectiv complecşi solubili, netoxici, care se elimină pe cale renală. Astfel, în intoxicaţia acută cu Pb, Cd, Cr, Ni se foloseşte sarea de sodiu şi de calciu a acidului etilendiamino-tetraacetic (EDTA), în cea cu arsen, bismut, mercur, aur dimercaptopropanolul (B.A.L – British Anti-Lewisite).

Intoxicaţiile medicamentoase cu fier (datorită absorbţiei masive după lezarea membranei intestinale), precum şi hemosideroza sunt tratate cu un chelator specific pentru fier – deferoxamina, iar în cazul maladiei Wilson (acumularea patologică a ionului de Cu2+), se utilizează D-penicilamina. Intoxicaţia cu cianuri beneficiază de aportul edetatului de cobalt (Kelocyanor), care fixează ionul CN-.

B). ANTAGONISMUL FUNCŢIONAL Antagonismul funcţional este definit ca fiind fenomenul de interacţiune rezultat prin

asocierea a două substanţe care acţionează asupra aceleaşi structuri biologice, dar în sensuri opuse. De pildă, asocierea unor substanţe central-deprimante cu excitante centrale sau a unei substanţe care mimează efectele simpaticului (simpatomimetic -–de exemplu adrenalina) cu una care mimează efectele parasimapticului (acetilcolina). Cele două substanţe menţionate produc efecte opuse asupra inimii (stimulare în cazul adrenalinei, deprimare de către acetilcolină).

C). ANTAGONISMUL FARMACOLOGIC Antagonismul farmacologic poate fi considerat o variantă a antagonismului funcţional şi este de

două tipuri: competitiv şi necompetitiv.

BAAB EEE +≅

BAAB EEE +>

30

Antagonismul competitiv apare când cele două substanţe asociate concură pentru ocuparea aceluiaşi receptor, una comportându-se ca agonist (caracterizat prin afinitate şi activitate intrinsecă), cea de-a doua ca antagonist (caracterizat prin afinitate, lipsit de activitate intrinsecă). Antagonismul competitiv este reciproc complet (cele două substanţe asociate îşi pot anula reciproc efectele), reversibil şi specific. Putem exemplifica acest tip de antagonism folosind acetilcoilna (agonist al receptorilor M-colinergici), respectiv atropina (antagonist al aceloraşi receptori

Antagonismul necompetitiv În cazul acestui tip de antagonism, substanţa antagonistă se leagă alosteric (în afara situsului

de legare a agonistului), blocând receptorii fără a intra în competiţie cu agonistul pentru acelaşi situs de legare. Alteori antagonistul necompetitiv acţionează prin alt mecanism decât agonistul, printr-o altă verigă sau într-un alt moment al desfăşurării mecanismului de acţiune, dar în sens opus sau pe receptori diferiţi (în acest caz, antagonismul necompetitiv fiind o variantă a antagonismului fiziologic).

Antagonismul necompetitiv este ireversibil pentru că antagonistul se leagă alosteric de receptor modificându-i conformaţia spaţială .

Importanţa practică a antagonismului farmacologic (competitiv sau necompetitiv) rezidă în posibilitatea utilizării ca medicaţie antidot în supradozarea unor substanţe pentru care dispunem de antagonişti.

IIIIII.. NNOOŢŢIIUUNNII DDEE FFAARRMMAACCOOTTOOXXIICCOOLLOOGGIIEE GGEENNEERRAALLĂĂ

II II II .. 11 .. CC OO NN SS II DD EE RR AA ŢŢ II II GG EE NN EE RR AA LL EE

Principalele ramuri ale farmacologiei cu caracter fundamendal sunt: farmacocinetica,

farmacodinamia, farmacotoxicologia. Farmacotoxicologia se ocupă cu studiul reacţiilor adverse ale medicamentelor. Reacţiile adverse sunt reacţii cu manifestări nedorite, nocive organismului ce apar în urma

administrării medicamentelor la doze terapeutice, în scop profilactic, curativ sau pentru diagnostic. Reacţiile adverse trebuie diferenţiate de efectele nedorite de ordin farmacodinamic (care

reprezintă efecte secundare rezultate în urma mecanismului de acţiune a unui medicament), precum şi de fenomenele de intoxicaţie acută care sunt datorate unor doze mari, excesive, ce depăşesc mult dozele terapeutice.

Factorii favorizanţi care ar putea duce la apariţia acestor reacţii advese sunt : ♦ Stările patologice (insuficienţă renală, hepatică); ♦ Tratament prelungit şi intermitent; ♦ Malnutriţia; ♦ Interacţiunile medicamentoase (polimedicaţia); ♦ Diverşi poluanţi ai mediului; ♦ Particularităţile farmacocinetice şi farmacodinamice ale individului; ♦ Vârsta înaintată (polipatologie, polimedicaţie); ♦ Patologia iatrogenă. Clasificarea reacţiilor adverse poate fi făcută în funcţie de mecanismul de producere al

acestora. Astfel deosebim: ♦ Reacţii adverse de tip toxic, cuprinzând şi efectele teratogene, mutagene şi cancerigene; ♦ Reacţii de tip idiosincrazic (intoleranţă); ♦ Reacţii de tip alergic. Toleranţa şi dependenţa la medicamente sunt fenomene care apar în practica medicală,

neîncadrabile strict în definiţia dată reacţiilor adverse.

31

II II II .. 22 .. RR EE AA CC ŢŢ II II AA DD VV EE RR SS EE DD EE TT II PP TT OO XX II CC Reacţiile adverse de tip toxic se caracterizează prin faptul că sunt dependente de doză (

gravitatea fenomenelor nocive produse fiind cu atât mai mare cu cât doza este mai mare, dar în limite terapeutice). Reacţiile adverse de acest tip apar la admininistrarea anumitor medicamente la persoane foarte sensibile, cu o reactivitate individuală care se situează în extremitatea stângă a curbei Gauss de disribuţie a variabilităţii în populaţie, dozele obişnuite de medicament având efect toxic (producând tulburări funcţionale sau leziuni ale diferitelor aparate şi sisteme).

Printre factorii favorizanţi ai reacţiilor toxice care depind de medicament putem aminti: ♦ toxicitatea intrinsecă mare şi un indice terapeutic mic (tonicardiace, aminoglicozide); ♦ biodisponibilitatea mare a unor forme farmaceutice cu apariţia unui efect puternic cu

consecinţe toxice; ♦ interacţiunile medicamentoase de ordin farmacocinetic sau farmacodinamic (sinergism

de sumare sau de potenţare). Printre factorii care ţin de bolnav amintim: ♦ reactivitatea individuală; ♦ diferitele stări patologice care pot modifica comportarea farmacocinetică (insuficienţa

hepatică, insuficienţa renală), ducând la supradozarea medicamentului cu consecinţe nocive (de exemplu, hipokaliemia creşte toxicitatea digitalicelor, insuficienţa renală şi leziunile hepatice pot duce la supradozare relativă; efectele toxice care apar la administrarea unor medicamente pot fi de gravitate diferită la indivizii trataţi în condiţii similare; se pot produce tulburări funcţionale sau morfologice la nivelul diferitelor aparate şi sisteme (S.N.C., aparat digestiv, respirator, sistem cardiovascular, la nivelul ficatului, rinichiului, pielii, ochiului).

Reacţiile adverse de tip teratogen şi mutagen Termenul de teratogen se referă la capacitatea de producere a unor malformaţii majore.

Anumite substanţe administrate în timpul gravidităţii pot produce malformaţii congenitale (efect teratogen sau chiar moartea intrauterină a produsului de concepţie) O serie de medicamente administrate la gravide pot provoca malformaţii la făt, chiar dacă pentru mamă nu sunt toxice.

Tipul malformaţiilor şi gravitatea acestora depind în mare măsură de substanţa administrată precum şi de etapa ontogenezei.

Efectele mutagene duc la modificări permanente ale genotipului care ulterior, după mai multe generaţii, pot determina afectarea fenotipului. Numărul mare de boli genetice se explică prin acumularea genelor mutante (la nivelul celulelor reproducătoare) datorită acţiunii unor substanţe chimice exogene. Principalele medicamente cu risc mutagen sunt: citostaticele folosite ca anticanceroase şi imunosupresivele.

Reacţii adverse de tip cancerigen Prin mutaţia produsă la nivelul unor celule există uneori posibilitatea ca unele substanţe să

iniţieze şi să promoveze dezvoltarea de celule canceroase la nivelul ţesutului unde a avut loc procesul de iniţiere. Procesul este foarte complex şi necesită o perioadă lungă de timp. Printre substanţele incriminate în aceste procese se pot aminti: gudronul de cărbune, fumul de ţiagară, nitrozaminele care se formează în prezenţa acţiunii unor substanţe în stomac, citostatice alchilante, amine aromatice.

II II II .. 33 .. RR EE AA CC ŢŢ II II AA DD VV EE RR SS EE DD EE TT II PP II DD II OO SS II NN CC RR AA ZZ II CC (( II NN TT OO LL EE RR AA NN ŢŢ ĂĂ ))

IIIIII..33..11.. CCOONNSSIIDDEERRAAŢŢIIII GGEENNEERRAALLEE Reacţiile adverse de tip idiosincrazic sunt provocate de deficienţe enzimatice înnăscute care

interferă cu metabolizarea sau efectele farmacodinamice ale medicamentului. Farmacogenetica este ştiinţa care se ocupă cu studiul variabilităţii genetice a indivizilor, a

defectelor enzimatice care caracterizează un lanţ metabolic determinând un răspuns anormal la medicamente, precum şi a consecinţelor clinice ale răspunsului la medicamente.

32

Reacţiile idiosincrazice au câteva caracteristici esenţiale: ♦ sunt înnăscute fiind datorate unui defect enzimatic condiţionat genetic şi caracterizează

o grupă de populaţie la care este prezent respectivul defect (sunt erori înnăscute de metabolism); ♦ sunt independente de doză – efectul advers de tip idiosincrazic semnalat în urma

administrării unui medicament nu este corelat cu doza administrată; ♦ caracterizează un grup de populaţie la care este prezent defectul enzimatic; de aceea în

urma administrării unui medicament capabil să producă reacţii idiosincrazice distribuţia unor parametri farmacocinetici (concentraţie sanguină maximă, timp de înjumătăţire, prezenţa şi concentraţia metaboliţilor etc.) nu este unimodală de tip Gauss, ci bi-, tri- sau plurimodală, pe lângă populaţia normală existând şi alte grupe care definesc genotipul sau genotipurile anormale.

Defectul enzimatic care conduce la apariţia reacţiilor adverse de tip idisincrazic se poate caracteriza prin modificări structurale sau funcţionale după cum urmează:

♦ prezenţa unei proteine „anormale” (datorată unor modificări în sinteză) cu activitate enzimatică deficitară sau chiar nulă;

♦ prezenţa unei proteine cu activitate catalitică normală, dar care are o stabilitate redusă, fiind foarte vulnerabilă sub acţiunea unor factori endogeni sau exogeni;

♦ sinteza redusă sau crecută faţă de normal a enzimei respective; ♦ alterarea mecanismelor de activare sau de reprimare a activităţii enzimatice; Reacţiile idiosincrazice la medicamente se pot produce în timpul proceselor de bază ale

farmacocineticii medicamentului incriminat (reacţii idisincrazice de tip farmacocinetic) sau interfera cu efectul farmacodinamic al acestuia, modificându-l calitativ sau cantitativ (reacţii idiosincrazice de tip farmacodinamic). Aceste reacţii adverse constau în apariţia sau exacerbarea unor boli după administrare de medicamente, în apariţia unui efect farmacodinamic diferit calitativ sau cantitativ (exagerat sau dimpotrivă, diminuat) faţă de indivizii normali sau în apariţia unei rezistenţe la medicament condiţionată genetic. exemple: apneea toxică la suxametoniu datorată deficienţei pseudocolinesterazei, polimorfismul acetiltransferazelor (acetilatori lenţi, respectiv rapizi în cazul metabolizării izoniazidei), acatalazia (lipsa catalazei, cu imposibilitatea metabolizării apei oxigenate), intoleranţa la alcool determinată de deficitul de alcooldehidrogenază, hemoliza acută la bolnavii cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază (g-6-p-dh), rezistenţa la medicament condiţionată genetic - rahitismul rezistent la vitamina d (pentru tratarea acestui tip de rahitism care are aceleaşi manifestări clinice ca şi rahitismul carenţial la copii sunt necesare doze mult mai mari decât cele uzuale), rezistenţa la anticagulantele cumarinice (caracterizată prin absenţa răspunsului anticoagulant la doze terapeutice)

II II II .. 44 .. RR EE AA CC ŢŢ II II AA DD VV EE RR SS EE DD EE TT II PP AA LL EE RR GG II CC Alergia medicamentoasă este o reacţie adversă datorată intervenţiei unor mecanisme imune,

frecvenţa acestor reacţii reprezentând circa10% din totalul reacţiilor adverse. Alergia medicamentoasă poate fi declanşată de cantităţi foarte mici de medicament sau după o

sensibilizare prealabilă. Diferenţele individuale mari presupun o predispoziţie alergică care este probabil predominant de natură genetică.

Riscul sensibilizării este mai mare în cazul aplicării locale, frecvente şi este mai redus în cazul administrării orale.

Alergia este, de regulă, specifică pentru o anumită structură chimică, dar poate cuprinde şi compuşi cu structură înrudită (în acest cau este vorba de alergie încrucişată). Medicamentele alergizante pot fi:

♦ macromolecule proteice sau polizaharidice; ♦ structuri chimice simple, care funcţionează ca haptene, determinând sensibilizarea în

urma cuplării cu proteine din organism; determinantul antigenic poate fi un metabolit al medicamentului ca în cazul penicilinelor (derivaţi de tip penicilioil).

33

În funcţie de mecanismul producerii şi de manifestările clinice, reacţiile alergice se clasifică în 4 tipuri principale:

IIIIII..44..11.. RReeaaccţţiiii aalleerrggiiccee ddee ttiipp aannaaffiillaaccttiicc ((ddee ttiipp II)) Aceste reacţii sunt provocate de cuplarea antigenului cu IgE (reagine) - care acoperă

suprafaţa mastocitelor şi bazofilelor ducând la eliberarea mediatorilor umorali: histamină, kinine, prostaglandine, leucotriene, serotonină. Aceşti mediatori vor acţiona rapid la nivelul unor organe, respectiv sisteme, producând simptome caracteristice: vasodilataţie cu scăderea tensiunii arteriale, colaps, bronhoconstricţie, respectiv bronhospasm, chiar sufocare, edem laringian. Evoluţia este rapidă şi poate fi letală dacă nu se intervine prompt.

Manifestarea acută a reacţiilor alergice de tip I este şocul anafilactic care se declanşează foarte repede, mai ales când medicamentul alergizant este introdus în organism pe cale injectabilă (de exemplu, în cazul penicilinelor). Este posibilă, totuşi, şi o altă cale de administrare.

O reacţie asemănătoare clinic este reacţia anafilactoidă, dar care se deosebeşte prin modul de producere prin faptul că nu implică mecanisme imune. Medicamentul administrat va duce la eliberare de histamină sau alte substanţe tisular active. Astfel de reacţii pot apărea la administrarea intravenoasă de dextrani, morfină, D-tubocurarină.

IIIIII..44..22.. RReeaaccţţiiii aalleerrggiiccee ddee ttiipp cciittoottooxxiicc ((ddee ttiipp IIII)) Acest tip de reacţii alergice survine în urma formării de anticorpi IgG sau IgM

împotriva unor constituenţi tisulari, deveniţi antigenici ca urmare a interacţiunii cu medicamentul. Reacţia dintre IgG şi celulele sanguine purtătoare de antigen determină liza celulelor. Acest tip de reacţii afectează cel mai frecvent elementele figurate ale sângelui, cauzând anemie hemolitică, trombocitopenie, granulocitopenie (de exemplu anemia hemolitică imună şi autoimună poate fi produsă la administrare de: rifampicină, sulfamide, cefalotină, peniciline, fenacetină, PAS; trombocitopenia imună poate apărea la administrare de sulfamide, diuretice tiazidice, tioamide, antitiroidiene; granulocitopenia imună se poate produce la administrare de fenilbutazonă, aminofenazonă, tioamide antitiroidiene, sulfamide).

Unele medicamente ca oxifenisatina, metildopa, fenilbutazona, izoniazida pot produce hepatită cronică activă autoimună.

Tot ca reacţii alergice de tip II pot fi considerate unele cazuri de lupus eritematos, determinat (prin mecanism autoimun) la administrarea unor medicamente antiaritmice, a hidralazinei etc.

IIIIII..44..33.. RReeaaccţţiiii aalleerrggiiccee pprriinn ccoommpplleexxee iimmuunnee ((ddee ttiipp IIIIII)) Aceste reacţii se datorează formării de complexe între anticorpi şi antigenii circulanţi

IgG şi IgM, aceste complexe solubile se fixează în vase mici, activează complementul şi determină fenomene inflamatorii. Manifestările clinice pot fi: febră, adenopatie, artralgii, urticarie, edemul Quinque, glomerulonefrită. Astfel de manifestări pot apărea la administrare de peniciline, sulfamide, nitrofurantoină, săruri de aur.

Un tip particular de vasculită imună sunt considerate reacţiile cutanate grave de tip eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson care pot apărea la tratament cu peniciline, sulfamide, unele fluorochinolone, barbiturice, fenitoină.

34

IIIIII..44..44.. RReeaaccţţiiii îînnttâârrzziiaattee ddee ttiipp cceelluullaarr ((ddee ttiipp IIVV)) Reacţiilele întârziate de tip celular sunt datorate limfocitelor T sensibilizate care eliberează

limfokine, generând infiltrate monocelulare perivenulare. Manifestările clinice sunt de obicei cutanate, cele mai frecvente fiind dermatita de contact, erupţiile eczematoase etc.

Medicamentele care produc astfel de reacţii sunt antibiotice utilizate local ca: gentamicina, neomicina, unele sulfamide.

II II II .. 55 .. TT OO LL EE RR AA NN ŢŢ ĂĂ ,, TT AA HH II FF II LL AA XX II EE

Toleranţa reprezintă o sensibilitate scăzută sau diminuată faţă de acţiunile unor

medicamente. Ea poate fi de două tipuri:

♦ toleranţă înnăscută sau congenitală;

♦ toleranţă dobândită sau câştigată; IIVV..55..11.. TToolleerraannţţaa îînnnnăăssccuuttăă Toleranţa înnăscută poate fi o particularitate individuală a unui grup care prezintă

rezistenţă la anumite medicamente sau sensibiltate redusă la acţiunea unor medicamente (de exemplu, hidroxilatorii rapizi reprezintă o grupă de indivizi care au o sensibilitate redusă la acţiunea anticoagulantelor, a unor antidepresive, respectiv a unor β-blocante etc.), necesitând doze mari din aceste medicamente. De asemenea, un grup de indivizi prezintă rezistenţă la medicamentele metabolizate prin acetilare (izoniazida, hidralazina, procainamida), datorită activităţii crescute a N-acetil-transferazei, efectele secundare ale acestor medicamente fiind minore.

Se descrie şi toleranţa de specie, în cazul animalelor, acestea având un echipament enzimatic capabil să metabolizeze rapid unele substanţe medicamentoase (de exemplu, iepurele este rezistent la atropină datorită enzimei atropin-esterază care metabolizează rapid medicamentul).

IIIIII..55..22..TToolleerraannţţaa ddoobbâânnddiittăă Toleranţa dobândită constă în diminuarea progresivă a efectului în urma admninistrării

repetate de medicament, menţinerea efectului necesitând creşterea dozei. Toleranţa dobândită poate fi:

♦ acută sau tahifilaxie; ♦ cronică sau obişnuinţă;

Toleranţa acută sau tahifilaxia este un tip particular de toleranţă care se instalează în experiment acut după administrări repetate de medicament, la intervale scurte, cu diminuarea progresivă a intensităţii efectului. Acest tip de toleranţă se caracterizează prin:

- reversibilitate după întreruperea tratamentului; - instalare rapidă; - diminuarea treptată a efectului până la dispariţia totală a acestuia; - durată scurtă, în cazul întreruperii tratamentului cu medicamentul respectiv.

Mecanismul producerii tahifilaxiei: - epuizarea stocurilor unor agenţi fiziologici sau a unor factori intermediari în mecanismul

de acţiune; - desensibilizarea (reglarea descendentă – down regulation); Exemple: efedrina, nitriţii, adrenomimeticele β-stimulatoare etc. Diminuarea efectului se datorează epuizării depozitului tisular al unor agenţi fiziologici

responsabili pentru acţiunea medicamentului (diminuarea stocurilor de noradrenalină din terminaţiile simpatice în cazul efedrinei, respectiv a grupărilor tiolice în cazul nitriţilor).

35

Efedrina acţionează prin mecanism direct prin stimularea receptorilor α şi β-adrenergici şi indirect prin eliberarea noradrenalinei din stoc.

Toleranţa cronică (obişnuinţa) Toleranţa cronică înseamnă scăderea treptată a efectului farmacologic în urma administrării

repetate a medicamentului şi necesitatea măririi dozei pentru obţinerea aceluiaşi efect. În urma creşterii progresive a dozei, organismul poate la un moment dat să suporte chiar doze toxice dintr-o anumită substanţă ca urmare a instalării toleranţei. Această formă de obişnuinţă se numeşte mitridatism (exemple: cafeina, nicotina etc.)

Spre deosebire de toleranţa acută, toleranţa cronică se caracterizează prin: - instalare lentă, diminuarea efectului făcându-se treptat; - utilizarea dozelor crescânde pentru menţinerea intensităţii efectului; - reversibiltatea fenomenului necesită o perioadă de timp mult mai mare după

întreruperea tratamentului decât în cazul toleranţei acute; Instalarea toleranţei cronice presupune: - mecanisme farmacocinetice (scăderea absorbţiei, creşterea vitezei de metabolizare,

creşterea eliminării etc.); - mecanisme farmacodinamice (prin modificarea structurii receptorilor, fenomene de

desensibilizare a receptorilor – reglare descendentă - down regulation); - mecanisme fiziologice (prin modificări fiziologice, datorită apariţiei unor mecanisme

compensatorii în organism). Exemple: Substanţele cu acţiune enzimo-inductoare (barbiturice) îşi cresc şi propria metabolizare, cu

diminuarea progresivă a efectului, instalându-se toleranţa prin mecanism farmacocinetic. Substanţele care acţionează agonist la nivelul receptorilor produc în timp reglarea

descendentă a acestora (down regulation) prin scăderea vitezei de sinteză a receptorilor şi internalizarea acestora ducând la apariţia toleranţei prin mecanism farmacodinamic (de exemplu, agoniştii opioizi).

Toleranţa încrucişată apare la medicamentele cu structură chimică înrudită şi mecanism de acţiune asemănător, acţionând pe acelaşi substrat şi sunt metabolizate de către acelaşi sistem enzimatic. Toleranţa se instalează de exemplu pentru un medicament, dar va apărea şi pentru alte medicamente cu structuri chimice asemănătoare şi mecanism de acţiune similar.

II II II .. 66 .. DD EE PP EE NN DD EE NN ŢŢ AA Dependenţa este un fenomen complex ocupând un loc cu totul aparte în cadrul reacţiilor

adverse. Farmacodependenţa se caracterizează prin consumul abuziv, nejustificat al unor substanţe care va duce la intoxicaţia periodică sau cronică a organismului. Printre factorii care contribuie la instalarea farmacodependenţei pot fi:

- mediul social; - substanţa administrată (profilul farmacocinetic, farmacodinamic şi farmacotoxicologic al

acesteia); - cantitatea administrată abuziv şi frecvenţa administrării substanţei; - reactivitatea individuală; Farmacodependenţa se caracterizează prin patru componente esenţiale: ♦ dependenţa psihică care reprezintă o stare psihologică aparte, manifestată prin dorinţa

invincibilă a individului de a consuma substanţa respectivă, acesta creându-i o stare subiectiv plăcută (euforie), iar lipsa ei ducând la disconfort psihic; dependenţa psihică depinde de factori de ordin psihologic, social şi de reactivitatea individului; individul va fi preocupat în permanenţă de procurarea substanţei respective, fiind conştient că se expune unor riscuri, din cauza faptului că substanţa consumată abuziv îi dăunează atât sănătăţii proprii, cât şi familiei şi societăţii;

♦ toleranţa – apare datorită administrării frecvente a substanţei incriminate ca urmare a diminuării progresive a efectului, ducând la necesitatea creşterii dozei pentru obţinerea efectului aşteptat; dezvoltarea toleranţei evoluează paralel cu dependenţa fizică, aceste fenomene putând apărea încă de la primele doze administrate; toleranţa poate avea o explicaţie farmacocinetică, dar

36

de regulă toleranţa se produce prin mecanism farmacodinamic realizându-se o scădere a reactivităţii neuronilor interesaţi ca urmare a intervenţiei unor mecanisme adaptative ale organismului, ceea ce va duce la scăderea efectului;

♦ dependenţa fizică apare după o anumită perioadă de la instalarea dependenţei psihice, reprezentând o stare patologică determinată de administrarea repetată a substanţei respective; instalarea dependenţei fizice se explică prin intervenţia unor mecanisme fiziologice compensatorii de adaptare a organismului la acţiunea medicamentului, prin modificări biochimice; se presupun mecanisme ca:

- modificarea echilibrului fiziologic al unor neurotransmiţători sau modulatori ai transmisiei sinaptice (catecolamine, peptide opioide);

- modificarea funcţiei anumitor sisteme enzimatice prin interferarea unor mecanisme chimice de control retroaferent;

- sensibilizarea prin denervare chimică în periferie; La întreruperea administrării substanţelor respective apar tulburări supărătoare, simptome

caracteristice, uneori foarte grave (sindrom de abstinenţă, de retragere sau sevraj – withdrawal syndrom) care se datorează probabil fenomenelor compensatorii de adaptare a organismului;

♦ psihotoxicitatea – este o altă caracteristică a dependenţei reprezentând starea de intoxicaţie cronică; aceasta se manifestă prin tulburări psihice şi somatice ducând la decăderea progresivă a individului, tulburări de comportament cu aspect psihotic, precum şi tulburări vegetative grave; tratamentul dependenţei estre foarte dificil, fiind implicaţi foarte mulţi factori, făcându-se numai în condiţii de spitalizare, sub supraveghere medicală severă.

Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) clasifică farmacodependenţa în funcţie de substanţa activă care o generează, luând în considerare următoarele clase de compuşi:

- opioidele (analgezicele stupefiante naturale şi de sinteză); - cocaina; - amfetamina şi derivaţii acesteia; - substanţele halucinogene (canabinoide, LSD25, peyotl, mescalina); - hipnotice-sedative-anxiolitice; - alcoolul; - solvenţii organici.

Forma cea mai gravă a dependenţei se numeşte eufomanie, narcomanie, toxicomanie sau addicţie.

O formă mai puţin gravă de dependenţă este obişnuinţa, habituaţia sau acutumanţa.

37

IV. PROCESUL INFLAMATOR. ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE

IIVV..11.. SSUUBBSSTTAANNŢŢEELLOORR AAUUTTAACCOOIIDDEE CCUU SSTTRRUUCCTTUURRĂĂ LLIIPPIIDDIICCĂĂ

Inflamaţia este reacţia de apărare a organismului în urma producerii unor leziuni. Inflamaţia poate fi : imunogenă (poate rezulta dintr-un traumatism, iradiere, etc.) sau

neimunogenă (rezultată din reacţii antigen-anticorp). Inflamaţia se caracterizează prin: roşeaţă (rubor), căldură (calor), tumefacţie (tumor), durere

(dolor), lezarea ţesuturilor. Secvenţa în care apar aceste manifestări:

• faza tisulară şi plasmatică: datorită spasmului vascular se produce vasodilataţia vaselor şi capilarelor (rubor);

• în teritoriile respective se intensifică metabolismul local ceea ce duce la creşterea temperaturii locale (calor);

• alterarea unor capilare duce la eliberare de histamină, serotonină, bradikinină ceea ce are drept consecinţă vasodilataţia capilară cu creşterea permeabilităţii capilare şi extravazare plasmatică care împreună cu elementele celulare formează un exudat inflamator (tumor);

• diferenţierea şi proliferarea celulelor duc la disfuncţia ţesutului cu liza celulelor care invadează focarul inflamator şi care duce la lezarea funcţiilor (functio lesa)

Forme ale inflamaţiei:

1. Inflamaţii alterative: predomină fenomenul de degenerescenţă cu necroză. Cel mai frecent la nivelul organelor parenchimatoase: ficat, rinichi etc.

Ex: hepatită, nefrită, encefalită. 2. Inflamaţii exudativ-infiltrative: predomină fenomenele exudative şi de migrare a

celulelor. Exudatul poate fi: seros, hemoragic sau purulent.

3. Inflamaţii proliferative: caracterizate prin proliferarea intensă a celulelor. Ex: tuberculoză, sifilis. Inflamaţia poate evolua de la faza acută la subacută sau cronică. În inflamaţiile acute

predomină fenomenele vasculare exudative iar în cele cronice fenomenele proliferative. Tipuri de boli reumatice şi colagenoze Bolile reumatice sunt boli ale aparatului locomotor cu repercusiuni asupra întregului organism. La nivel biochimic se constată modificari ale spectrului proteic, în ficat predominând proteinele

fazei acute cu creşterea VSH-ului. Reumatismul poliarticular acut: este o complicaţie a unei infecţii streptococice, şi apare după

desfăşurarea unui proces inflamator (ex.amigdalită streptococică netratată corect). Apare febra reumatoidă cu inflamaţii articulare, cea mai periculoasă fiind inflamarea vaselor cardiace.

Poliartrita reumatoidă: este o boală generală a ţusutului conjunctiv, cu manifestări predominante ale aparatului locomotor. Are caracter progresiv, anchilozant şi deformant. Reprezintă un proces autoimun în care organismul bolnav produce anticorpi împotriva propriilor celule alterate.

Spondilita anchilopoetică: este o boală a adultului tânăr care se manifestă la nivelul articulaţiei sacro-iliace cu tendinţă de anchiloză osoasă.

Reumatismul degenerativ (artroze,artropatii): se datoreză uzurii articulaţiilor care apar odată cu vârsta. Sunt leziuni distructive ale cartilajelor la care se pot adăuga modificări cu excrescenţe osoase. Reumatismul degenerativ are o evoluţie lentă.

38

Spondiloza: este un reumatism vertebral degenerativ care apare la nivelul coloanei vertebrale. Reumatismul abarticular: este inflamţia părţilor moi cu periartrite, bursite, tendinite. Colagenozele: sunt rezultatul unor autoagresiuni respectiv producerii de anticorpi antinucleari

(faţă de proprii nuclei). Ex: lupus eritematos diseminat Poliartrita nodoasă: este un proces degenerativ care afectează pereţii arterelor.

IV. 2. ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE ( AINS )

I. Antiinflamatoare nesteroidiene clasice (generaţia I)

a. Acizi carboxilici: acid acetilsalicilic, diflunisal, enorilat.

• Derivaţi de acid acetic: - derivaţi de acid fenilacetic: diclofenac, alcofenac; - derivaţi de carbociclici şi heterociclici acetici: indometacina, sulindac, tolmetina, lanozolac, ketorolac;

• Derivaţi de acid propionic: ibuprofen, naproxen, ketoprofen, dexketoprofen;

• Derivaţi de acid fenamic: ac. flufenamic, ac. mefenamic, ac. meclofenamic, ac. niflumic, ac.

tolfenamic, etofenamat;

b. Acizi enolici: - pirazolone: fenilbutazona; - oxicami: piroxicam, tenoxicam, lornoxicam;

II. Antiinflamatoare neteroidiene inhibitoare selective sau specifice de COX-2 (generaţia a II-a):

• Blocante selective: meloxicam, nalbumetona, etodolac, nimesulid; • Blocante specifice (coxibi): celecoxib, rofecoxib, parecoxib, etoricoxib.

Farmacocinetica Diversitatea chimică a AINS are drept consecinţă o gamă largă de caracteristici

farmacocinetice. Deşi există multe deosebiri în cinetica AINS acestea posedă unele proprietăţi generale comune:

• aproape toţi compuşii sunt acizi organici slabi; • cele mai multe sunt bine absorbite din tubul digestiv iar alimentele nu le modifică substanţial

biodisponibilitatea; • sunt metabolizate în proporţie ridicată unele prin mecanisme de fază I şi II, iar altele numai

prin glucuronoconjugare directă (faza a II-a); • deşi excreţia renală este cea mai importantă cale de eliminare, aproape toate suferă variate

grade de excreţie biliară şi reabsorbţie (ciclul enterohepatic); • cea mai mare parte sunt legate în proporţie mare de proteinele plasmatice (peste 98%), de

obicei de albumine. Mecanism de acţiune: mecanismul AINS, incomplet cunoscut cuprinde: a) diminuarea biosintezei prostaglandinelor prin inhibarea ciclooxigenazei (COX1,

COX2). COX este o enzimă ce există în două izoforme: COX-1 constitutivă şi COX-2 constitutivă şi

inductibilă.

39

COX-1 este izoforma constitutivă, prezentă în toate ţesuturile şi care intervine în biosinteza de Pg cu roluri fiziologice benefice, de protecţie. Acestea sunt: PGI2 - anti-trombogenă, anti-aterosclerotică, citoprotectoare şi PGE2 - bronhodilatatoare, citprotectoare gastrică, natriuretică. Inhibarea

COX-1 reprezintă un mecanism generator de efecte secundare nedorite. COX-2 este izo-formă constitutivă numai în unele ţesuturi (plămâni, rinichi, măduva spinării).

COX-2 este însă şi inductibilă în toate ţesuturile, în prezenţa unor stimuli externi proinflamatori (microorganisme, citokine şi leziuni tisulare). COX-2 inductibilă este implicată în biosinteza de Pg cu rol inflamator şi hiperalgic, atât la nivel periferic, cât şi la nivel medular.

Astel sunt: PgF1α, PgE1. Inhibarea COX-2 reprezintă mecanismul acţiunii antiinflamatoare a analgezicelor antipiretice şi

a AINS.

b) Variate AINS au, posibil, mecanisme adiţionale de acţiune incluzând: • inhibarea activării celulelor inflamatorii (cum ar fi polimorfonuclearele neutrofile) cu

diminuarea formării de endoperoxizi şi radicali liberi; • diminuarea formării şi acţiunii moleculelor de adeziune de către celulele endoteliale,

leucocite, plachete; • inhibarea chemotaxiei celulelor inflamatorii; • reglarea down a producerii de interleukină-1; • interferarea unor fenomene celulare mediate de calciu; • inhibarea şi a lipooxigenazei (indometacina, diclofenac, ketoprofen).

Farmacodinamie. AINS prezintă următoarele acţiuni:

• acţiune antiinflamatoare (relativ mai redusă decât antiinflamatoarele streroidiene); • acţiune analgezică: comparabilă cu cea a paracetamolului; • acţiune antipiretică (nu este utilă terapeutic); • acţiune antiagregantă plachetară (acid acetilsalicilic, indometacina, fenilbutazona); • inhibarea contracţiilor uterine (acid acetilsalicilic, indometacina, fenilbutazona); • favorizarea închiderii canalului arterial la nou născut (indometacină).

Derivaţi de acid salicilic Acidul acetilsalicilic Farmacocinetica Se absoarbe bine p.o., majoritar la nivelul stomacului şi duodenului superior. Se absoarbe bine

chiar şi de pe tegumente. Biotransformarea prin hidroliza funcţiei ester, la acid acetic şi acid salicilic este catalizată de

către esterazele intestinale, hepatice şi sanguine. Timpul de înjumătăţire al acidului acetilsalicilic la salicilat este foarte scurt. Salicilatul este în continuare biotransformat în ficat, pa trei căi:

-prioritar prin glicinoconjugare, la acid saliciluric; -glucuronoconjugare la fenolglucuronidă şi acil glucuronidă; -în mică masură, hidroxilare la acid gentizic, metabolitul activ.

T1/2 al salicilatului este relativ scurt (2-4 ore), la doze de AAS mici şi medii. Atenţie! Cinetica de biotransformare a salicilatului este de ordinul 2, tip Michaelis-Menter,

realizându-se cinetica de saturare a sistemelor enzimatice, chier la doze medii, analgezice-antipiretice, de AAS. Aceasta deoarece glicinoconjugazele şi fenolglucuronoconjugazele au capacitate anzimatică limitată T1/2 putând ajunge la 15-30 ore.

Transportul în sânge al AAS se face fie liber, fie legat de proteinele plasmatice, în proporţii relativ egale (de cca. 50%).

40

Metabolitul salicilat este legat de proteinele plasmatice intr-un procent înalt: 80-95%. Difuziunea şi distribuţia au loc la nivelul tuturor ţesuturilor, dar inegal. Difuziunea prin

bariera hematoencefalică este semnificativă, dar lentă. Eliminarea se face pe cale renală (filtrare glomerulară şi secreţie tubulară activă), sub formă

de metaboliţi. pH-ul acid favorizează redifuziunea salicilaţilor nemetabolizaţi în timp ce alcalinizarea urinii favorizează eliminarea salicilaţilor. Acţiuni:

• analgezic moderat (mecanism central talamic şi periferic de inhibare a biointezei de PGE1, ce contribuie la durerea din inflamatie prin sensibilizarea terminaţiilor nervoase aferente, la acţiunea algogenă a histaminei şi bradikininei); • antipiretic moderat (mecanism hipotalamic); • antiinflamator, antireumatic puternic; • antiagregant plachetar, la doze mici, (inhibare a biosintezei plachetare de TXA2, proagregant, prin acetilarea ireversibilă a ciclooxigenazei constitutive tip COX-1); • uricozuric, prin inhibarea reabsorbţiei tubulare active a acidului uric; hipocolesterolemiant; hipoglicemiant.

Doze:

• 50-100mg- antiagregant plachetar; • 500mg-1 g de 3Xpe zi- analgezic şi antipiretic; • 2-3g de 3X pe zi-antiinflamator, antireumatic.

Efecte secundare: Aparat digestiv: efect ulcerigen prin hipersecreţie gastrică acidă şi scăderea cantităţii de mucus

protector (mecanism de inhibare a biosintezei de PgI2 şi respectiv PGE2 citoprotectoare); microhemoragii gastrice apar la doze de 1-3g /zi.

Sânge: • hipocoagulare (antiagregant la doze mici şi hipoprotrominizant la doze mari), cu favorizarea microhemoragiilor şi anemiei; • hiperagregare plachetară la doze mari antiinflamatoare (inhibarea biosintezei de PGI2 antiagregante), cu favorizarea accidentelor trombotice. Aparat respirator: bronhoconstricţie, cu agravarea astmului bronşic (mecanism de inhibare a

biosintezei de PGE2 bronhodilatatoare). Aparat renal: reducerea filtrării glomerulare (inhibarea biosintezei de PGE2 vasodilatatoare),

şi retenţie hidrosalină. SNC şi analizatori: • euforie; tulburări de echilibru; • acufene (zgomote în urechi).

Reacţii alergice

• erupţii cutanate, purpură, porfirie; • edem angioneurotic şi laringean; şoc anafilactic. • sindrom Reye (hepatită fulminantă şi edem cerebral) frecvent fatal, este precipitat la copii sub 4 ani, trataţi cu AAS ca antipiretic în infecţii virale (gripă, varicelă, hepatită).

Intoxicaţia acută:

• iniţial apare alcaloză respiratorie (prin stimularea centrului respirator, cu hiperventilaţie); • ulterior apare acidoză metabolică (prin paralizia centrului respirator, cu acumulare de CO2); • produce convulsii, delir, chiar deces la copil (la 10g AAS).

41

Tratamentul intoxicaţieise face cu perfuzie bicarbonatată, glucozată, hemodializă.

Contraindicaţii

• ulcer gastro-duodenal; • astm bronşic; • diateză hemoragică; • sarcină (întârzie travaliul, sângerare postpartum); • alergie la salicilaţi; • înaintea unei intervenţii chirurgicale este contraindicat (cu min.o săptamână înnainte).

Indicaţii:

• algii moderate (nevralgii, mialgii,artralgii, cefalee, etc), • febră de etiologie diversă (procese inflamatorii, infecţii microbiene şi virale acute); • afecţiuni reumatismale inflamatorii; • afecţiuni trombo-embolice (tromboze arteriale, profilaxia infarctului miocardic).

Diflunisal - derivat fluorurat al acidului salicilic, cu efect antiinflamator, analgezic, slab antipiretic.

Benorilat - esterul acetilsalicilic al paracetamolului. Reacţiile adverse sunt asemănătoare celor

produse de aspirină, dar riscul sângerărilor este mai scăzut. Metilsalicilatul este utilizat doar local datorită efectului revulsiv (produce hipertermie).

Derivaţi de acid fenil acetic Diclofenac

• este unul dintre cle mai active AINS cu tolerabilitate clinică deosebită; • se absoarbe repede şi complet dar are BD doar de 52 % datorită primului pasaj hepatic; • are acţiune antiinflamatoare activă faţă de fenomenele exudative şi granulomatoase. Efecte secundare:

• uneori tulburări gastrointestinale (greaţă, diaree, dureri epigastrice); • sângerări degestive minore; • ocazional erupţii cutanate; • posibile reacţii anafilactoide. Utilizări:

• poliartrita reumatoidă, spondilita anchilopoetică; • artroze, reumatism extrarticular; • crize de gută, • stări inflamatorii dureroase postoperatorii posttraumatice; • dureri după extracţii dentare; • inflamaţii dureroase în sfera genitală. Alclofenac –cu eficacitate clinică cmparabilă cu a indometacinei

Derivaţii de acizi carbociclici şi heterociclici acetici

Indometacina

• inhibă ireversibil sinteza de PG; • are efect analgezic, antipiretic, antiinflamator,

42

• în ginecologie se utilizează ca tocolitic (în iminenţă de avort), • la nou născut cu canal arterial deschis ajută la închiderea canalului arterial; • are BD bună: 90% p.o. şi 80% rectal. Efecte secundare:

• tulburări digestive, ulcer; • tratamentul îndelungat poate duce la tulburări de vedere prin formarea de depozite corneene, ducând la lezarea retinei; • poate produce cefalee (efect secundar central nervos); • la bătrâni poate produce: ameţeli, confuzie, erupţii cutanate. Contraidicaţii:

• la persoanele hipersensibile; • boală ulceroasă, • copii, gravide; • prudenţă la bătrâni, parkinsonieni, epileptici.

Sulindac - prodrug al indometacinei. Are acţiune uşor mai slabă ca indometacina, dar de

durată mai mare. Se administrează o dată pe zi. Nu se utilizează la copii.

Tolmetina. Are proprietăţi antiinflamatoare, analgezice şi antipiretice (cu o potenţă mai mare decât a acidului acetilsalicilic dar ceva mai mică decât a fenilbutazolei şi indometacinei). Efectul este rapid şi de scurtă durată.

Lanazolac -antiinflamator şi analgezic.

Derivaţi de acid propionic

Ibuprofen

• are efect analgezic, antipiretic, antiinflamator moderat; • are tolerabilitatea cea mai bună; • efectele secundare digestie apar cu o frecvenţă mai redusă decât la acidul acetildsalicilic; • se utilizează în procesele inflamatorii posttraumatice, ginecologie, antidismenoreic. iniţial: 1,2-1,8 g/ zi, max: 2,4g/zi, apoi doza de intretinere: 0,6-1,2 g/zi.

Flurbiprofen –indicat în afecţiuni reumatice.

Naproxen

• este un antiinflamator activ. În poliartrita reumatoidă eficacitatea terapeutică eate apropiată de cea a indometacinei. • este indicat în diferite afecţiuni reumatice articulare şi extraarticulare, artrită gutoasă acută, stări inflamatorii (stomatologie, ORL, pneumologie), dismenoree, naştere prematură.

Ketoprofenul are efecte antiinflamatorii şi antipiretice marcate, comparabile cu ale

indometacinei. Mecanism de acţiune: inhibă atat ciclooxigenaza cât şi lipooxigenaza. Este utilizat în poliartrita reumatoidă, spondilita anchilopoetică, episoade inflamatoare acute

ale artrozelor, discopatii, reumatism extraarticular, ertrite acute. Doze:150-200 mg/zi

Fenoprofen are proprietăţi antireumatice asemănătoare ketoprofenului.

43

Derivaţi de acid fenamic (fenamaţi)

Acid flumfenamic

• suferă o absorbţie lentă în tractul gastrointestinal, se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este în majoritate metabolizat; Timpul de înjumătăţire biologic este de aproximativ 9 ore. • este antiinflamator şi antipireti cu potenţă mare, analgezic slab; • reacţiile adverse interesează sub 10% din bolnavi şi sunt rareori severe; Indicaţii: PAR, afecţiuni reumatice inflamatorii sau degenerative, tromboflebite superficiale. Doze: 600mg/zi în 3 prize

Acid mefenamic

• efect analgezic, antipiretic, antiinflamator slab; • reacţii adverse: diaee, erupţii cutanate, glomerulonefrită alergică, rareori reacţii sanguine (trombocitopenie, anemie hemolitică, leucopenie); • este indicat în boli reumatice, pentru combaterea durerilor musculare, traumatice, dentare, cefaleei, a durerilor postoperatorii, dismenoreei sau febrei. Acid meclofenamic - utilizat în PAR şi în artroză (osteoartrită). Acid niflumic – utilizat în afecţiuni reumatice, gută, dureri traumatice, afecţiuni inflamatorii

în sfera ORL şi ginecologie, tromboflebite.

Pirazolone

Fenilbutazona

• administrată oral se absoarbe în proporţie de 80-100%; • se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mare (90-98%); • se metabolizează în ficat cu formarea a doi metaboliţi activi: oxifenbutazona- antiinflamator, gama-hidroxifenilbutazona- uricozuric. • T1/2 este de circa72 ore (cel mai mare T1/2); • are efect predominant antiinflamator; • clinic este eficace în special în inflamaţiile acute de tipul accesului de gută; • este greu de suportat, reacţiile adverse fiind frecvente: neplăcere epigastrică, pirozis, greaţă, vomă, diaree, retenţie hidrosalină, uneori cu edeme (necesitând dietă hiposodată), decompensarea insuficienţei cardiace, acazional cefalee, ameţeli, nervozitate, insomnii, depresie, reacţii adverse sanguine. Contraindicaţii:

• persoane în vârstă (risc crescut de reacţii adverse); • sarcină; • ulcer gastrointestinal sau antecedente ulceroase; • nefrite cronice; • cardiopatii decompensate sau cu risc de decompensare; • HTA, boli hepatice; • diateze hemoragice; • administrarea se face predominant intrarectal sau topic datorită toxicităţii hepatice.

Oxicami

Piroxicam

• după administrare p.o. se absoarbe rapid şi aproape complet; • se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 99%, iar timpul de înjumătaţire este de 48 ore, ceea ce permite administrarea unei singure doze pe zi;

44

• are proprietăţi antiinflamatoare marcate, fiind de asemenea un analgezic şi antipiretic activ; • este bine suportat; • se utilizează în PAR, artroze, spondilită anchilopoetică, reumatisme extraarticulare, artrită gutoasă acută. Piroxicam-β-ciclodextrin are absorbţie p.o. bună, cu biodisponobilitate completă. Este

antiinflamator şi analgezic intens. Tenoxicam

• oral se absoarbe complet, se leagă în proporţie de 99% de proteinele plasmatice; • este metabolizat aproape în totalitate, timpul mediu de înjumătăţire este de 72 ore; • inhibă ciclooxigenaza şi inhibă formarea de oxigen activ în focarul inflamator; • se utilizează în afecţiuni reumatice articulare şi extraarticulare, gută.

AAIINNSS BBLLOOCCAANNTTEE SSEELLEECCTTIIVVEE SSAAUU SSPPEECCIIFFIICCEE AALLEE CCOOXX--22

BBLLOOCCAANNTTEE CCOOXX--22 SSEELLEECCTTIIVVEE Meloxicam - inhiă puţin selectiv COX-2; nu interferă (sau inteferă puţin în funcţie de doză) cu

agregarea plachetară; • reacţii adverse: diaree, dispepsie, greaţă, efect protrombotic; • se utilizează în : artroză (osteoartrită), PAR, spondilită anchilopoetică. Nabumetona – inhibitor selectiv de COX-2. se utilizează în artroze, PAR. Etodolac este mai selectiv, indicele de inhibare COX-2:COX-1 fiind de 10:1. Nimesulid

• are absorbţie digestivă rapidă, metabolizare hepatică (principalul metabolit fiind activ); • este inhibitor selectiv de COX-2 având acţiune antiinflamatoare, analgezică şi antipiretică; • este indicat în inflamaţii articulare şi extraarticulare (ale ţesuturilor moi), dureri şi febră în inflamaţiil acute ale căilor respiratorii superioare, cavităţii bucale, apratului excretor, dismenoree; • 100-200mg de 2X/zi.

BBLLOOCCAANNTTEE CCOOXX--22 SSEELLEECCTTIIVVEE Se vor lua precauţii speciale în prescrierea blocantelor selective de COX-2 în cazul bolnavilor

cu afecţiuni cardivasculare în antecedente. Rofecoxib a fost retras de către firma producătoare datorită numeroaselor efecte secundare cardio-vasculare.

Celecoxibul. Alimentele bogate în lipideîi întârzie absorbţia. Femeile peste 65 ani realizează concentraţii plasmatice duble. La fel se întâmplă şi în cazul insuficienţei hepatice.

Se utilizează în boală artrozică, PAR, analgezic îndureri de intensitate moderat severă, dismenoree primară.

Parecoxib După administrare injectabilă este rapid hidrolizat enzimatic la nivelul ficatului formându-se

valdecoxib cu acţiune farmacodinamică. Se utilizează în dureri postoperatorii (tratament scurt).

45

V. CORTICOSTEROIZII

IIVV..11.. SSUUBBSSTTAANNŢŢEELLOORR AAUUTTAACCOOIIDDEE CCUU SSTTRRUUCCTTUURRĂĂ LLIIPPIIDDIICCĂĂ

Principalul glucocorticoid endogen este hidrocortozonul (cortizol), metabolitul activ al

cortizonului. În condiţii fiziologice normale corticosuprarenala secretă zilnic 20 mg cortizol. Cantitatea cea

mai mare (70%) este secretată între orele 0-10, cu un maxim înte orele 5-9 şi un minim în timpul nopţii (cu pusee secretorii în timpul meselor). În situaţii de agresiune asupra organismului biosinteza şi secreţia poate creşte de câteva ori.

Mecanism de acţiune: Hormonii pătrund în celulă, se fixează pe receptorii intracitoplasmatici, complexul hormon-

receptor pătrunde în nucleu, se leagă de ADN şi cromatină şi determină sinteza unui ARN mesager care duce la sinteza unor proteine specifice la nivel ribozomal.

Aceste proteine specifice numite lipocortine (macrocortine şi lipomoduline) blochează PLA2 , împiedicând transformarea fosfolipidelor membranare în acid arahidonic.

Acţiunea glucocorticoizilor se instalează lent, în aprox. 30 min, timp necesar sintezei de lipocortine.

Acţiunile glucocorticoizilor : Acţiuni farmacologice specifice:

1. Au acţiune antiinflamatoare:

Au acţiune antiinflmatoare mai intensă decât AINS. Principalele caracteristici ale acţiunii antiinflamatoare a glucocorticoizilor:

- intensitatea acţiunii este dependentă de doză; - reduc inflamaţia indiferent de natura agentului cauzal: fizic, chimic, biologic. - Sunt activi în toate fazele inflamaţiei: exudativă, necrotică, proliferativă; - Se acumulează în ţesutul inflamat unde:

� inhibă migrarea leucocitelor şi procesul de fagocitoză; � stabilizează capilarele şi le împiedică permeabilizarea; � diminuează formarea edemului local; � menţine răpusul presor al vaselor la catecolamine.

- inhibă fenomenele de regenerare în faza pfrolierativă a inflamaţiei prin: � reducerea numărului fibroblaştilor şi a proliferării lor; � reducrea frmării colagenului; � limitarea proliferării capilare.

2. Acţiune imunodepresivă:

Glucocorticoizii au acţiune imunodepresivă prin inhibarea producerii de citokine (interleukine, interferon α şi γ , factor de necroză tumoral -TNF-α), acestea fiind proteine care intervin în reglarea sistemului imun, a limfocitelor T, B, şi a monocitelor. Prin urmare produc modificări importante în metabolismul limfocitelor. Inhibă proliferarea limfocitelor şi transformarea lor în celule imunocompetente, astfel că la nivelul limfocitelor se observă o scădere atât a numărului acestora cât şi a funcţiilor lor. Prin urmare rezultă o imunitate mediată celular afectată grav. Datorită acestor proprietăţi se utilizează în boli autoimune (ex. LED- unde scade producţia de anticorpi împotriva propriilor celule). Imunitatea mediată celular este grav afectată. Sunt contraindicaţi în:

46

- infecţii virotice grave; - infecţii micotice grave:; - tuberculoză; - alte tipuri de leziuni: sifilis.

3. Acţiune antialergică:

Este consecinţa deprimării procesului imun şi a acţiunii antiinflamatoare. Sunt utili în toate cele patru tipuri de reacţii alergice, fiind indicaţi ca medicaţie de primă alegere. De asemenea cresc efectul catecolaminelor prin inhibarea COMT. Sunt indispensabili înainte şi după transplant de organ. Se dau doze de întreţinere în profilaxia, pe timp îndelungat a reacţiilor de respingere. Acţiuni metabolice Metabolismul glucidic. Au acţiune complexă asupra metabolismului glucidic:

• stimulează procesul de gluconeogeneză hepatică (facilitează influxul aminoacizilor în celule şi a sintezei enzimelor implicate în acest proces); • stimulează formarea şi depozitarea hepatică a glicogenului (creşte activitatea glicogensintetazei); • scad utilizarea glucozei în periferie; • asigură menţinerea glicemiei fiziologice şi aprovizionarea cu glucoză a ţesuturilor glucozo-dependente (creier, inimă, etc);

>>> Rezultatul acestor acţiuni este creşterea glicemiei ceea ce poate duce la instalarea diabetului steroidic. Metabolismul lipidic. Favorizează procesele de lipoliză ducând la creşterea cantităţii de acizi graşi din plasma sanguină . Acest lucru duce la creşterea sintzei de colesterol în ficat, este favorizată esterificarea şi depozitarea lipidelor. Administraţi pe timp îndelungat glucocorticoizii determină o redistribuire caracteristică a ţesutului adipos la nivelul trunchiului şi feţei, cu aspect cushingoid. Metabolismul hidrosalin. În afara acţiunii glucocorticoidice propriu-zise au şi acţiune mineralo-corticoidă: reţin Na+ şi apă. Favorizează apariţia HTA, respectiv agravarea ei, apar edeme, scade diureza, produc creştere ponderală. Se poate instala hipopotasemie (manifestată prin astenie, mialgii, modificări EKG, favorizează aritmiile ectopice). Metabolismul calciului.

• scad absorbţia intestinală a calciului prin antagonism faţă de calciferol; • cresc eliminarea urinară a calciului; • inhibă activitatea osteoblastelor (efect imunodepresor) şi favorizează activitatea osteoclastelor ducând la scăderea calciului. Creşte procesul de catabolizare a matricei osoase cu apariţia osteoporozei.

Efecte asupra diferitelor aparate şi sisteme Asupra tabloului sanguin:

• cresc numărul eritrocitelor, trombocitelor, granulocitelor, polimorfonuclearelor; • scad numărul eazinifilelor, bazofilelor, monocitelor >>> limfopenie.

47

La nivelul circulaţiei sanguine: au efect permisiv pentru catecolamine, mai ales în condiţii de stres, şoc sau agresiune, favorizând efectele adrenalinei şi noradrenalinei edogene. În felul acesta un debit cardiac bun menţine microcirculaţia tisulară şi o tensiune arterială bună (în condiţii de stres). Creşterea tensiunii arteriale se datorează şi efectului mineralocorticoid. La nivelul ţesutului muscular datorită hipokaliemiei apare senzaţia de oboseală, datorită catabolismului proteic scade masa musculară >>> apare miopatia cortizonică, striaţiuni, vergeturi cutanate (datorită scăderii masei musculare). La nivelul somacului: creşte secreţia clorhidro-peptică. Este inhibaţă sinteza de Pg (ce formează mucusul protector)>>> apare ulcer. La nivel SNC: scad concentraţia GABA, prin urmare cresc excitabilitatea neuronală. Apare: nervozitate, hiperecitabilitate, crize convulsive, sunt favorizate crizele epileptice, stres, insomnie. Toate acestea pot duce la instalarea psihozei cortizonice. La nivelul sistemului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian: administraţi timp îndelungat pot acţiona inhibitor asupra acestuia instalându-se o insuficienţă funcţională a corticisuprarenalei. Nu se adminisrează: - la copii, deoarece inhibă hormonul somatotrop (întârzie creşterea); - la gravide, deoarece au efecte teratogene. Indicaţii: Ca medicaţie de substituţie

1. Insificienţa corticosuprarenală cronică (boala Addison) Insuficienţa corticosuprarenală este determinată de: - leziuni structurale şi funcţionale ale CSR (insificienţă suprarenală cronică), frecvent se datorează unor procese locale autoimune, infecţioase, cancer, hemoragii, suprarenalectomie sau sindrom imunodeficitar dobândit; - leziuni structurale sau funcţionale a hipotalamusului (insuficienţă suprarenală secundară), din cauze puţin cunoscute. Se adminisreză cortizono naturali - hidrocortizon sau cortizon - administraţi oral în doze substitutive; în situaţii de agresiune de diferite cauze se măresc dozele, la nevoie se administreză prin injectare i.m. se administreză şi un mineraloorticoid, dieta trebuie să conţină suficientă sare.

2. Insuficienţa corticosuprarenală acută. În mod obişnuit apare pe fondul unei insuficienţe renale cronice în situaţii de criză a organismului, la oprirea brscă a unui tratament cortizonic de lungă durată sau în urma suprarenalactomiei.

Fiind o situaţie de urgenţă se administrează preparate i.v de hidrocortizon sau preparate i.m. de cortizon şi glucoză 5% în soluţie de ser fiziologic, în perfuzie i.v.; la nevoie se administrează adrenalină.

3. Hiperplazia congenitală a suprarenalelor Face parte din grupul afecţiunilor datorită tulburărilor genetice prin deficit enzimatic al biosintezei corticosteroizilor. Deficitul de hidrocortizon şi/sau aldosteron determină secreţie crescută de ACTH (prin feedback negativ) şi/sau de angiotensină II; suprarenalele sintetizează cantităţi crescute de steroizi androgeni, cu efecte virilizante. Se administrează hidrocortizon sau cortizon, la nevoie şi fludrocortizon acetat, care au acţiune supresivă asupra secreţiei de ACTH; se normalizeză şi secreţia de androgeni.

4. La bolnavii cu sindrom Cushing în timpul şi după rezecţia chirurgicală a unei tumori secretoare de hidrocortizon. Se administrează doze mari de hidrocortizon. 5. În scop diagnostic - testul de supresie prin dexametazonă.

Glucocorticoizii cu potenţă mare, de obicei dexametazona, sunt folosiţi pentru inhibarea secreţiei de ACTH, necesară diagnosticării sindromului Cushing (eliminarea urinară de metaboliţi ai hidrocortizonului nu scade), şi diferenţierii hipercorticismului de origine hipofizară de cel prin cancer suprarenal (în cancer nu are loc modificarea eliminării urinare de corticosteroizi).

48

Indicaţii ca agenţi farmacologici (în boli neendocrine) Indicaţii corespunzătoare acţiunii antiinflamatoare Boli inflamatorii severe - poliartrita reumatoidă. În cazuri grave care nu răspund la medicaţia specifică. Administrarea glucocorticoizilor se face oral sau prin injectare intraarticulară în situaţiile în care sunt afectate un număr mic de articulaţii printr-o inflamaţie persistentă; - reumatism poliarticular acut. Doar în cazuri grave care nu răspund la tratamentul sprecific. Se administrează sistemic, la început doze mari, după care se scad dozele; - artrita acută gutoasă. În unele cazuri glucocorticoizii pot fi utili în puseele acute, sau în asociere cu colchicina în prevenirea recăderilor. Colagenoze. Diferite tipuri de colagenoze pot răspunde favorabil la doze mari de cortizoni: lupus eritematos diseminat acut, nefrită lupică, lupus nervos-central, polimiozită, poliarterită nodosă, etc. Boli hepatice şi digestive. În general se recomandă doze mari, care apoi se cad progresiv sau doze relativ mici pe termen lung: necroză hepatică subacută, hepatită cronică activă, forme grave de hepatită alcoolică, cazuri selecţionate de ciroză, ileită (boala Crohn), colită ulceroasă. Boli renale: glomerulo-nefrită rapid progresivă, sindrom nefrotic (cazuri selecţionate). În unele cazuri este favorabilă asocierea cu cititoxice (ciclofosfamidă, azatioprină, clorambucil). Stări infecţioase. Medicaţia cortizonică este utilă, chiar necesară în cazuri selecţionate de infecţii garave, acţionând favorabil prin creşterea capacităţii organismuli faţă de starea de criză şi efectul antiinflamator. Acoperirea prin antibiotice şi chimioterapice specifice infecţiei respective, esete obligatorie în: febră tifoidă gravă cu complicaţii viscerale, infecţii grave însoţite de şoc, tromboflebită toxică, forme grave de TBC pulmonar acut a seroaselor şi în meningita tuberculoasă, encefalite virotice. Indicaţii corespunzătoare acţiunii antialergice şi antiinflamatoare Reacţii alergice grave: şoc anafilactic, stare de rău astmatic şi forme severe de astm bronşic, dermatoze alergice, rinită alergică, reacţii alergice grave la medicamente, transplant de organe, anemie hemolitică imună, purpură trombocitopenică idiopată, boli oftalmologice alergic şi inflamatorii. Naştere prematură Stări de şoc-colaps Edem cerebral Indicaţii corespunzătoare acţiunii imunodepresive Se utilizează în hemopatii maligne: leucemie acută la copii, limfoame maligne. Medicaţia cortizonică se asociază medicaţiei citotoxice specifice. Efecte ecundare:

• apariţia edemelor determinate de retenţia de sodiu. Creşte tensiunia arterială, dezavantaj în HTA şi insuficienţă cardiacă; • produc pierderi de K+. Această hipokaliemie poate fi însoţită de alcaloză datorită eliminării secundare a H+. Cresc glicemia cu apariţia diabetului cortizonic. Tratamentul necesită o alimentaţie bogată în proteine; • cresc pofta de mâncare datorită creşterii sintezei clorhidropeptice şi inhibarea sintezei de prostaglandine. Acest lucru are drept consecinţă creşterea în greutate, apariţia obezităţii (sindrom Cusching iatrogen). Obezitatea este favorizată şi datorită modificărilor în metabolizmul lipidelor. • osteoporoza; • miopatia cortizonică striaţiuni, vergeturi, datorită catabolismului proteic;

49

• stimularea SNC datorită scăderii concentraţiei GABA: excitaţie, insomniei, tulburări nevrotice, psihotice. Apare psihoza cortizonică. • glucocorticoizii instilaţi frecvent cresc presiunea intraoculară prin diminuarea scurgerii umorii apoase. Apare glaucom cortizonic sau pot agrava un glaucom existent; • risc fetal: la gravide au potenţial teratogen. La lehuze sunt contraindicaţi deoarece trec în secreţia lactată şi pot inhiba creşterea; • hipocorticism endogen cu insuficienţa funcţională a corticosuprarenalei, mai ales în cazul preparatelor cu T1/2 lung; • cresc susceptibilitatea la infecţii datorită deprimării imunităţii mediate celular.

Contraindicaţii: Contraindicaţii absolute:

• psihoză cortizonică; • infecţii virotice grave; • osteoporoză avansată; • ulcer gastric şi duodenal, faza acută.

Contraindicaţii relative:

• diabet zaharat; • HTA; insuficienţă cardiacă; • ulcer; • sarcină; • osteoporoză.

Clasificare:

1. După potenţă:

• Cu potenţă mică: cortizon, hidrocortizon; • Cu potenţă medie: prednison, metiprednisolon, prednisolon, triamcinolon; • Cu potenţă mare: dexametazona, parametazona, betametazona.

2. După raportul între efectul antiinflamator- glucoreglator (efect de tip mineralocorticoid).

• Raport 1:1: cortizon, hidrocortizon; • Cu efect antiinflamator > efectul glucoreglator: prednison, prednisolon,

metilprednisolon, triamcinolon; • Cu efect antiinflamator >> efectul glucocorticoid (nu reţin apa în organism) :

dexametazona, betametazona, parametazona.

3. În funcţie de timpul de înjumătăţire biologic

• Cu durată scurtă de acţiune (8-12ore): cortizon, hidrocortizon; • Cu T1/2 mediu (12-36ore): prednison, prednisolon, metilprednisolon; • Cu T1/2 lung (peste 40 ore, până la 72 ore): tramcinolon, dexametazonă,

parametazonă. Compuşii cu T1/2 lung se pretează în procesele inflamatorii acute şi nu se utilizează în tratamentul de lungă durată pentru că determină deprimarea marcată a sistemului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal ducând la risc de insuficienţa funcţională a corticosuprarenalei. Corticosteroizii de tip 11-OH sunt activi ca atare, ei putând fi administraţi atât topic cât şi sistemic. Cortizonul, prednisonul nu sunt activi ca atare, ei având nevoie de activare hepatică prin hidroxilare. Cortizon. Se utilizează ca atare şi sub formă de acetat.

50

Administrat oral se absoarbe uşor, injectat i.m. ca suspensie, se absoarbe lent (Cp maximă după 2-4 ore). La nivel hepatic este bioactivat în hidrocortizon în 30-60 minute. Se utilizează ca medicaţie de substituţie în insuficienţa corticosuprarenală. Doză atac: 200-400mg, doza de întreţinere:25-75 mg. Hidrocortizon Este principalul glucocorticoid fiziologic; se utilizează ca atare şi sub formă de esteri. Administrat oral, se absoarbe uşor. Se utilizează local şi sistemic; Are acţiune antiinflamatoare de referinţă pentru glucocorticoizi. Produce retenţie salină marcată, de referinţă pentru corticosteroizi. Se utilizează exclusiv în insuficienţa corticosuprarenală cronică (boala Addison), oral, 20-60 mg/zi, la copii, 0,25-0,5 mg/zi. Hidrocortizonul acetat - antiinflamator, antialergic şi antipruriginos local; se administrează prin injectare locală sau topic. În preparate pentru administrare locală se mai utilizează: hidrocortizon butamirat, HC-valerat, HC-alcool (neesterificat). Hidrocortizon succinat de sodiu - ester hidrosolubil, este administrat i.v. lent sau în perfuzie. Este inactiv local, prin hidroliză metabolică devine activ prin hidrocortizoul eliberat. Se utilizează în:

• stări de şoc, edem Quicke, edem laringian, edem pulmonar toxic, insuficienţă respiratorie acută, rău astmatic, stări septice grave, comă, encefalite şi meningite acute, criză addisoniană; • în stările de şoc se administrează 10-20 mg/kg, o dată; în rest 100-200mg, la nevoie, dozele se repetă după 4-6 ore.

Nu se recomandă asocierea hidrocortizonului henisuccinat în perfuzie cu alte medicamente existând numeroase incompatibilităţi. Produşi de semisinteză Prednison, Este ineficace administrat local. Forma activă biologic este prednisolonul.

• potenţa antiinflamatoare este mai mare decât a hidrocortizonului (4X); • efect mineralocorticoid mai redus comparativ cu hidrocortizonul (5X).

Se utilizează în stări de şoc. Doza: 30-60 mg/zi, doza de întreţinere: 5-10mg/zi Prednisolon se administrează topic (oftalmologie, dermatologie- unguente, colir) şi sistemic. Prednisolon acetat- se utilizează rar pentru acţiuni sistemice. Prednisolon succinat de sodiu şi prednisolon fosfat de sodiu- utilizaţi i.v. în cazuri de criză. Metiprednisolon - derivatul 6-metil-al prednisolonului, cu proprietăţi apropiate cu acesta. Gruparea –CH3 duce la creşterea potenţei şi acţiunii antiinflamatoare. Metiprednisolon acetat. Suspensie apoasă cu caracter retard, se injectează i.m. Metilprednisolon succinat de sodiu. Forma hidrosolobilă a metilprednisolonului. Se utilizează în urgenţe. Triancinolon - derivatul 9-fluor 16–hidroxi a prednisolonului.

• restul de fluorură din poziţia 9 duce la creşterea activităţii antiinflamatorii şi scăderea efectului mineralocorticoid; • datorită T1/2 lung nu se pretează în tratamentul de substituţie; • efecte adverse: miopatie cortizonică; • Doza de atac: 8-30 mg, doza de întreţinere: 4-8 mg.

51

Parametazona -6-fluor, 16-metil prednisolon

• are potenţă mare şi efect de lungă durată. Inhibă marcat axul hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal (nu se recomandă pentru tratamente prelungite). • Doza de atac: 6-12 mg, doza de întreţinere: 2-6 mg

Dexametazona - 9-α-fluor, 16-α-metil prednisolon.

• are acţiunea antiinflamatoare cea mai mare (30X mai mare decât hidrocortizonul); • 0,75 mg este echivalent cu 5 mg prednison sau 20 mg hidrocortizon; • nu determină retenţie hidrosalină; • are acţiune diabetogenă mai intensă decât restul glucocorticoizilor; • poate produce aritmii prin hipopotasemie şi alcaloză; • Are T1/2 de 78 ore, prin urmare nu se utilizează în tratamentul de substutuţie. Are acţiune frenatoare asupra secreţiei de ACTH, fiind utilizat pentru diagnosticarea hiperfuncţiei CSR. • Doza de atac: 2-6 mg, Doza de întreţinere: 0,5-1 mg Se utilizează în cure de scurtă durată: • dexametazon acetat - suspensie apoasă; • dexametazon fosfat de sodiu - derivat hidrosolubil.

Betametazona Izomerul dexametazonei (16β-metil-), cu proprietăţi similare. Se utilizează ca atare local.

• betametazon dipropionat şi valerat (local); • betametazon fosfat de sodiu (i.v.). • asocieri de betametazon fosfat de sodiu cu betametazon acetat sau dipropionat; aceaste asocieri au avantajul unei acţiuni cu instalare rapidă (prin componenta hidrosolubilă) şi de lungă durată (prin suspensie).

GGLLUUCCOOCCOORRTTIICCOOIIZZII UUTTIILLIIZZAAŢŢII EEXXCCLLUUSSIIVV LLOOCCAALL Glucocorticoizii utilizaţi în dermatologie sunt utili datorită acţiunii lor antiinflamatoare, antialergice şi antipruriginoase şi sunt clasificaţi în 4 grupe în funcţie de intensitatea acţiunii lor antiinflamatoare:

1. cu acţiune slabă: hidrocortizon acetat 1%, prednisolon acetat 0,5%, dexametazon 0,1%; 2. cu acţiune medie: betametazon valerat 0,05%, clobetazol butirat 0,05%, desonid 0,05%, fluocinolon acetonid 0,025%, fluocortolon caproat 0,25%, triamcinolon acetonid 0,025% etc. 3. cu acţiune intensă: betametazon dipropionat 0,05%, betametazon valerat 0,1%, budesonid 0,025%, fluocinolon acetonid 0,2%, hidrocortizon butamirat 0,1%, metilprednisolon acetat 0,1%, mometazon furoat 0,1%; 4. cu acţiune foarte intensă: betametazon dipropionat 0,05%, clobetasol propionat 0,05%.

În oftalmologie se utilizează: hidrocortizon, hidrocortizon acetat 1%, prednison acetat sau fosfat de sodiu 0,1-1%, prednisolon 0,5%, triamcinolon acetonid 0,1%, desonid 0,25%, dexametazon sau dexametazon fosfat de sodiu 0,1%, betametazon 0,1%, fluorometalon 0,1-0,25%, medrison 1%. Se condiţionează sub formă de soluţii, suspensii, unguente simple sau în asociaţie cu antibiotice şi/sau antiseptice. Preparatele inhalatorii utilizate în astm bronşic conţin: beclometazon dipropionat, budesonid, dexametazon izonicotinatz, flunisolid, fluticazon şi triamcinolon acetonid. Produsele otologice conţin: hidrocortizon, dexametazon sau dexametazon fosfat, fluocinolon acetonid sub formă de soluţii sau suspensii. Se administrează în caz de otite.

52

VVII.. DDOOPPAAJJUULL MMEEDDIICCAAMMEENNTTOOSS ((DDOOPPIINNGG))

Dopajul medicamentos reprezintă utilizarea unor substanţe medicamentoase în scopul de a mări în mod artificial randamentul sportiv sau intelectual.

Dopajul este proscris în primul rând din consideraţii etice, deoarece favorizează performanţele sportive ale indivizilor dopaţi şi nu ţine seama de principiul egalităţii şanselor. Pe lângă consideraţiile etice, utilizarea substanţelor dopante, mai ales pe termen lung, expune consumatorul la riscuri inacceptabile care decurg din reacţiile adverse ale unei medicaţii utilizate fără justificare terapeutică.

Lista substanţelor dopante şi a metodelor de dopaj a fost adoptată de Comitetul Internaţional Olimpic (CIO) în aprilie 1989 şi a fost inclusă în Convenţia împotriva dopajului, în cadrul Consiliului Europei, la Strasbourg. România a ratificat Convenţia împotriva dopajului prin legea 171 din 1998.

Lista de referinţă a claselor farmacologice dopante cuprinde 6 grupe principale: stimulante, narcotice (analgezice morfinomimetice), steroizi anabolizanţi, β-blocante, diuretice, hormoni peptidici şi analogi. În tabelul nr. I sunt prezentate, în extras, principalele medicamente, incluse pe lista substanţelor dopante. Tabelul nr. I - Clasele de agenţi de dopaj şi metodele de dopaj interzise de CIO

I. CLASE DE AGENŢI DE DOPAJ

A. STIMULANTE Amfepramonă Efedrină Metoxifenamină Amfetamină Etilamfetamină Nicetamidă Benzamfetamină Fendimetrazină Pentetrazol Cafeină

* Fenilpropanolamină Pipradol

Cathină Fenmetrazină Pirovaleronă Clorfentermină Fentermină Propilhexedrină Clorprenalină Metamfetamină Stricnină Cocaină Metilefedrină şi substanţe înrudite Dimetilamfetamină Metilfenidat *pentru cafeină, un eşantion se consideră pozitiv în cazul în care concentraţia

în urină depăşeşte 12 µg/ml

B. NARCOTICE (ANALGEZICE MORFINOMIMETICE) Alfaprodină Dihidrocodeină Nalbufină Buprenorfină Etilmorfină (Dionină) Pentazocină Codeină Fenazocină Petidină Dextromoramidă Levorfanol Trimeperidină Dextropropoxifen Metadonă şi substanţe înrudite Diacetilmorfină (Heroină)

Morfină

53

I. CLASE DE AGENŢI DE DOPAJ

C. STEROIZI ANABOLIZANŢI Clostebol Metenolon Oximesteron Dehidroclormetil-testosteron

Metiltestosteron Oximetolon

Fluoximesteron Nandrolon Stanozolol Mesterolon Noretandrolon Testosteron

**

Metandienonă Oxandrolon şi substanţe înrudite **pentru testosteron, un eşantion se consideră pozitiv în cazul în raportul

testosteron/epitestosteron este mai mare decât 6

ββββ- BLOCANTE Acebutolol Labetalol Oxprenolol Alprenolol Metoprolol Propranolol

Atenolol Nadolol şi substanţe înrudite

DIURETICE Acetazolamidă Clortalidonă Hidroclorodiazidă Bendroflumethiazidă Diclofenamidă Spironolactonă Bumetanidă Acid etacrinic Triamteren Canrenonă Furosemidă şi substanţe înrudite

HORMONI PEPTICI -I ANALOGI HCG (gonadotropină corionică umană)

ACTH (hormon adeno-corticotrop, corticotropină)

STH (somatotropină, hormon de creştere)

II. METODE DE DOPAJ

A. DOPAJ SANGUIN

B. MANIPULĂRI FARMACOLOGICE, CHIMICE SAU FIZICE

III. CLASE DE SUBSTA�ŢE SUPUSE A�UMITOR

RESTRICŢII

A. Alcool

B. Marijuana

C. Anestezice locale

D. Corticosteroizi

Clasa agenţilor de dopaj stimulanţi cuprinde toate excitantele centrale de tip amfetaminic,

analepticele bulbare şi medulare, simpatomimeticele cu efecte centrale. În ceea ce priveşte cafeina, ea este supusă unor restricţii de ordin cantitativ, un eşantion pozitiv este considerat ca atare (dopant) în cazul în care concentraţia cafeinei depăşeşte 12 µg/ml.

Analgezicele morfinomimetice (narcotice) sunt interzise în sport nu numai datorită acţiunii farmacologice, ci şi datorită riscurilor de dependenţă mari pe care le prezintă aceste substanţe.

Clasa steroizilor anabolizanţi cuprinde toţi derivaţii cu acţiuni de tip androgen şi anabolizant. Aceste substanţe sunt supuse în unele ţări unui regim juridic foarte restrictiv, comparabil cu al substanţelor catalogate droguri de mare risc. Utilizarea steroizilor anabolizanţi este foarte frecventă în sporturi care necesită forţă, prin favorizarea dezvoltării masei musculare, a favorizării balanţei azotate pozitive; în cazul bărbaţilor, un aport exogen de testosteron poate fi diferenţiat de secreţia endogenă, fiziologică, prin măsurarea raportului testosteron/epitestosteron. În cazul în care acest raport depăşeşte valoarea 6, eşantionul va fi considerat pozitiv.

În plus, substanţele cu efect antiestrogenic la nivelul sânului (tamoxifen, utilizat pentru a împiedica ginecomastia indusă de steroizii anabolizanţi) sau la nivel hipotalamic (clomifen – utilizat la sfârşitul unui ciclu de dopaj pentru a scădea efectul deprimant al androgenilor asupra axului

54

hipotalamo-hipofizo-testicular), precum şi inhibitorii de aromatază (anastrazol, letrozol – care împiedică conversia androgenilor în estrogeni) sunt considerate substanţe dopante numai la bărbaţi.

Includerea medicaţiei ββββ-blocante printre substanţele dopante poate părea nejustificată, ţinând cont de efectele cardiovasculare ale acestora şi de legătura cu randamentul sportiv. Totuşi, în anumite sporturi, când este necesară o coordonare perfectă a mişcărilor şi o înlăturare a tahicardiei produse de stres (tir, tragere cu arcul etc.), β-blocantele pot favoriza performanţa sportivă.

Diureticele sunt incluse pe lista substanţelor interzise de către Comitetul Internaţional Olimpic deorece sunt considerate substanţe mascante. Crescând diureza , volumul de urină mare poate aduce o altă substanţă dopantă luată concomitent sub limita de detecţie. În plus, prin deshidratare, pot produce scădere în greutate, condiţie importantă în anumite sporturi în care concurenţii sunt incluşi în categorii de greutate.

Hormonii peptidici şi analogi (gonadotropina corionică umană, ACTH, STH) sunt consideraţi substanţe dopante pentru efectele asupra metabolismului. În plus, detecţia acestora este mult mai dificilă în probe urinare, ţinând cont de structura lor peptidică, de procesele de degradare enzimatică şi de permeabilitatea la nivelul filtrăriii glomerulare.

Lista impusă de Comitetul Internaţional Olimpic şi adoptată de Consiliul Europei cuprinde şi dopajul sanguin (incluzând transfuziile sanguine, administrarea de eritropoetină), precum şi manipulările farmacologice, chimice sau fizice (substituţia probelor, diluarea eşantioanelor urinare etc.).

Există şi substanţe supuse anumitor restricţii, a căror utilizare necesită justificare medicală (anestezice locale, corticosteroizi local) sau este acceptată în anumite situaţii, cu exceptia cazului în care sunt interzise de norme care diferă de la ţară la ţară, considerând că nu influenţează în mod pozitiv performanţa sportivă (alcoolul, marijuana).

VVIIII.. AANNDDRROOGGEENNIIII ŞŞII SSTTEERROOIIZZIIII AANNAABBOOLLIIZZAANNŢŢII

IInn aacceeaassttăă ggrruuppăă ddee mmeeddiiccaammeennttee aappaarrţţiinn hhoorrmmoonniiii aannddrrooggeennii nnaattuurraallii,, pprreeccuumm şşii ccââţţiivvaa sstteerrooiizzii ddee ssiinntteezzăă ccuu pprroopprriieettăăţţii vviirriilliizzaannttee şşii aannaabboolliizzaannttee..

HHoorrmmoonniiii aannddrrooggeennii ssuunntt sseeccrreettaaţţii ddee tteessttiiccuull,, ddaarr îînn mmăăssuurrăă mmaaii mmiiccăă şşii ddee oovvaarr şşii ddee ccoorrttiiccoossuupprraarreennaallee.. HHoorrmmoonniiii aannddrrooggeennii aaccííoonneeaazzăă ppee rreecceeppttoorriiii ssppeecciiffiiccii ccaarree aappaarrţţiinn ffaammiilliieeii rreecceeppttoorriilloorr ppeennttrruu sstteerrooiizzii ((ttrraavveerrsseeaazzăă mmeebbrraannaa cceelluullaarrăă,, ssee lleeaaggăă ddee uunn rreecceeppttoorr cciittooppllaassmmaattiicc,, ccoommpplleexxuull aannddrrooggeenn--rreecceeppttoorr ffoorrmmaatt ppăăttrruunnddee îînn nnuucclleeuu,, uunnddee ssee lleeaaggăă ddee AADDNN şşii ccrroommaattiinnăă şşii ddeetteerrmmiinnăă eexxpprriimmaarreeaa aannuummiittoorr ggeennee ddeetteerrmmiinnâânndd aaccttiivvaarreeaa ssiinntteezzeeii uunnoorr pprrootteeiinnee ssppeecciiffiiccee))..

TTeessttoosstteerroonnuull ssee ttrraannssffoorrmmăă llaa nniivveelluull uunnoorr ţţeessuuttuurrii ţţiinnttăă ((pprroossttaattăă,, ffoolliiccuull ppiilloosseebbaacceeuu)) ssuubb

aaccţţiiuunneeaa 55--αα--rreedduuccttaazzeeii îînn ddiihhiiddrrootteessttoosstteerroonn,, mmaaii aaccttiivv.. LLaa nniivveelluull oossuulluuii şşii mmuuşşcchhiiuulluuii ssttrriiaatt

aaccţţiioonneeaazzăă mmaaii aalleess ccaa aattaarree,, ffăărrăă ssăă ffiiee mmeettaabboolliizzaatt ssuubb aaccţţiiuunneeaa 55--αα--rreedduuccttaazzeeii.. PPee ddee aallttăă ppaarrttee,, tteessttoosstteerroonnuull eessttee ttrraannssffoorrmmaatt ssuubb aaccţţiiuunneeaa aarroommaattaazzeeii îînn eessttrraaddiiooll ((hhoorrmmoonn eessttrrooggeenn)),, eexxpplliiccâânndd aassttffeell aappaarriiţţiiaa uunnoorr eeffeeccttee ffeemmiinniizzaannttee îînn ccaazz ddee aabbuuzz ((ggiinneeccoommaassttiiee llaa bbăărrbbaaţţii)).. MMaaii mmuulltt,, ddoozzeellee mmaarrii ddee tteessttoosstteerroonn iinnhhiibbăă aaxxuull hhiippoottaallaammoo--hhiippooffiizzoo--tteessttiiccuullaarr pprriinn ffeeeedd--bbaacckk nneeggaattiivv ((aattââtt tteessttoosstteerroonnuull,, ccââtt şşii eessttrraaddiioonnuull pprroovveenniitt ddiinn aacceessttaa ssuubb aaccţţiiuunneeaa aarroommaattaazzeeii aauu eeffeeccttee iinnhhiibbiittooaarree aassuupprraa aaxxuulluuii hhiippoottaallaammoo--hhiippooffiizzoo--tteessttiiccuullaarr)).. PPrroocceesseellee ddee mmeettaabboolliizzaarree llaa ccaarree eessttee ssuuppuuss tteessttoosstteerroonnuull ssuunntt ddeettaalliiaattee îînn ffiigguurraa nnrr.. 55::

AAnnddrrooggeenniiii nnaattuurraallii ssuunn

•• tteessttoosstteerroonnuull-- sse

•• aannddrroosstteerroonnuull -- AAmmbbiiii hhoorrmmoonnii –– ssuunntt sstteerrooiizzii((LLeeyyddiigg)) aallee tteessttiiccoolluulluuii,, îînn ccoorrttiicco

TTeessttoosstteerroonnuull îînncceeppee spprroovvooaaccăă mmaattuurraarreeaa oorrggaanneelloorr ggLLaa rrâânndduull ssăăuu tteessttoosstteerroonnuull îînn cc

TTeessttoosstteerroonnuull şşii aallttii aannddEEffeeccttee vviirriilliizzaannttee::

•• ddeetteerrmmiinnăă ccaarraacct

•• IInnfflluueennţţeeaazzăă ddeezzoorrggaanneelloorr sseexxuuaall

EEffeeccttuull aannddrrooggeenniilloorr aassuummiiccii ssttiimmuulleeaazzăă ssppeerrmmaattooggeenneggaammeettooggeennăă)),, llaa ddoozzee mmaarrii –– ppoohhiippooffiizzaarree..

AAccţţiiuunneeaa aannaabboolliizzaannttăă EEssttee eevviiddeennttăă mmaaii aalleess llaa

•• ssttiimmuulleeaazzăă ssiinntteezzaa pprroottee•• EEffeeccttuull aannaabboolliicc ssee eexxeerr•• EEffeeccttuull aannaabboolliizzaanntt eessttee

AAllttee aaccţţiiuunnii mmeettaabboolliiccee

•• aannddrrooggeenniiii ddiimmiinnuuăă aa

gglliiccooggeennuulluuii îînn mmuuşşcchhii.. •• llaa ddiiaabbeettiiccii,, ccrreeşşttee ttoolleerraa

Figura nr. 5

55

nntt::

seeccrreettaatt ddee cceelluulleellee iinntteerrssttiiţţiiaallee ((LLeeyyddiigg)) aallee tteessttiicc

uunn mmeettaabboolliitt mmaaii ppuuţţiinn aaccttiivv ccaarree ssee eelliimmiinnăă pprriinnii ccuu 1199 aattoommii ddee ccaarrbboonn ccaarree ssee ffoorrmmeeaazzăă îînn

coossuupprraarreennaallăă,, oovvaarr,, ppllaacceennttăă.. ssăă ffiiee sseeccrreettaatt îînn ccaannttiittăăţţii mmaarrii llaa ppuubbeerrttaattee ggeenniittaallee mmaassccuulliinnee şşii ddeezzvvoollttaarreeaa ccaarraacctteerreelloorr sseeccaannttiittăăţţii mmaarrii,, ssuupprriimmăă sseeccrreeţţiiaa ddee ggoonnaaddoottrrooffiinnee.ddrrooggeennii pprroovvooaaccăă 22 ccaatteeggoorriiii ddee eeffeeccttee:: vviirriilliizzaannttee

ctteerreellee pprriimmaarree şşii sseeccuunnddaarree aallee bbăărrbbaattuulluuii..

zzvvoollttaarreeaa ccaarraacctteerreelloorr sseexxuuaallee mmaassccuulliinnee-- mmoorrffllee.. uupprraa tteessttiiccuulluulluuii ddiiffeerrăă ccuu vvâârrssttaa,, ssttaarreeaa ffuunnccţţiioo

neezzaa îînn iinnssuuffiicciieennţţaa tteessttiiccuullaarrăă ddee oorriiggiinnee oott iinnhhiibbaa ssppeerrmmaattooggeenneezzaa -- îîmmppiieeddiiccâânndd sseeccrree

aa nniivveelluull mmuuşşcchhiilloorr ssttrriiaaţţii şşii ooaasseelloorr:: eeiiccăă mmaaii iinntteennss îînn cceelluulleellee ţţiinnttăă aallee oorrggaanneelloorr rreecceerrcciittăă aassuupprraa ttrraammeeii pprrootteeiiccee aa oossuulluuii şşii aassuupprraa mm aannttaaggoonniisstt aaccţţiiuunniiii gglluuccooccoorrttiiccooiizziilloorr.. ee aaddiippoozziittaatteeaa ccaarree aappaarree dduuppăă ccaassttrraarree şşii ffaavv aannţţaa ppeennttrruu gglluucciiddee ..

Figura nr. 5 – Metabolizarea androgenilor naturali

ccoolluulluuii;;

nn uurriinnăă.. cceelluulleellee iinntteerrssttiiţţiiaallee

e ((ssuubb iinnfflluueennţţaa LLHH)),, eexxuuaallee ccaarraacctteerriissttiiccee..

e.. ee şşii aannaabboolliizzaannttee..

ffoollooggiiaa şşii ttrrooffiicciittaatteeaa

oonnaallăă şşii ddoozzaa.. LLaa ddoozzee hhiippooffiizzaarrăă ((aaccţţiiuunnee

eeţţiiaa ggoonnaaddoottrrooffiinneelloorr

eeppttooaarree;; mmuuşşcchhiilloorr ssttrriiaaţţii;;

vvoorriizzeeaazzăă ddeeppuunneerreeaa

56

•• îînn ddoozzee mmaarrii pprroodduucc rreetteennţţiiee ddee aappăă şşii eelleeccttrroolliiţţii pprriinn ccrreeşştteerreeaa rreeaabbssoorrbbţţiieeii ttuubbuullaarree ddee ssooddiiuu şşii cclloorr ((mmaaii ssllaabb ddeeccââtt eessttrrooggeenniiii))..

•• IInnfflluueennţţeeaazzăă ppoozziittiivv aabbssoorrbbţţiiaa iinntteessttiinnaallăă aa ccaallcciiuulluuii,, şşii ffiixxaarreeaa lluuii îînn ooaassee,, aavvâânndd eeffeecctt ffaavvoorraabbiill îînn ccrreeşştteerreeaa sscchheelleettuulluuii ddaarr şşii îînn oosstteeooppoorroozzăă..

•• aannddrrooggeenniiii ppoott pprroodduuccee oossiiffiiccaarreeaa pprreemmaattuurrăă aa ccaarrttiillaajjuulluuii eeppiiffiizzaarr llaa aaddoolleesscceennţţii.. AAllttee aaccţţiiuunnii

•• aannddrrooggeenniiii-- ssttiimmuulleeaazzăă hheemmaattooppooeezzaa îînn ssppeecciiaall eerriittrrooppooeezzaa;; •• tteessttoosstteerroonnuull ccoonnttrriibbuuiiee llaa mmeennţţiinneerreeaa ttoonnuussuulluuii SSNNCC ccaarraacctteerriissttiicc ssttăărriiii ddee ssăănnăăttaattee;; •• llaa mmeennţţiinneerreeaa lliibbiiddoouulluuii ,, •• ssttiimmuulleeaazzăă sseeccrreeţţiiaa ggllaannddeelloorr sseebbaacceeee;; •• ppiieerrddeerreeaa ppăărruulluuii ddee ppee ssccaallpp şşii ccrreeşştteerreeaa ppăărruulluuii ppee ccoorrpp..

IInnddiiccaaţţiiii:: LLaa bbăărrbbaaţţii::

•• îînn iinnssuuffiicciieennţţăă tteessttiiccuullaarrăă,, •• hhiippooggoonnaaddiissmm mmaassccuulliinn,, dduuppăă ccaassttrraarree,, •• cclliimmaacctteerriiuumm mmaassccuulliinn ,, •• ttuullbbuurrăărrii cciirrccuullaattoorriiii ppeerriiffeerriiccee,, •• sstteerriilliittaattee pprriinn ttuullbbuurrăărrii ddee ssppeerrmmaattooggeenneezzăă,, •• oosstteeooppoorroozzăă ((uuttiilliizzaarreeaa llaa ffeemmeeii eessttee lliimmiittaattăă ddaattoorriittăă aaccţţiiuunniiii vviirriilliizzaannttee))

La femei se poate utiliza în cazuri selecţionate de neoplasm mamar. Testosteronul se utilizează injectabil (sub formă de enantat, fenilpropionat, propionat), gel transdermic sau oral (sub formă de undecanoat, evitând în mare parte primul pasaj hepatic deoarece este preluat de circulaţia limfatică în urma absorbţiei din intestin). Alţi compuşi asemănători sunt metiltestosteronul (administrat sublingual) şi mesterolonul (care are avantajul de a deprima mai puţin axul hipotalamo-hipofizo-testicular, deoarece nu poate fi transformat în analogi de estradiol sub acţiunea aromatazei).

Contraindicaţii: - neoplasm de prostată, - sarcină, - hipersuprarenalism.

Precauţii: • în HTA; • edeme; • insuficienţă hepatică, cardiacă, renală; • epilepsie.

STEROIZII ANABOLIZANŢI - sunt derivaţii semisintetici ai androgenilor, realizaţi cu scopul de

a reduce acţiunea virilizantă, dar cu păstrarea activităţii anabolizante. Disocierea completă a acestor 2 proprietăţi biologice nu s-a reuşit.

Anabolizantele favorizează: • regenerarea ţesuturilor, • vindecarea plăgilor, în urma distrugerii unei mase tisulare mari. • ameliorează eritropoeza – în unele anemii cu regenerare slabă, pot avea şi efect

renotrofic. - Anabolizantele stimulează în primul rînd ,sinteza de proteine din aminoacizi, creând

un bilanţ azotat pozitiv, iar concomitent are loc o fixare sporită de P , Ca, K, Na în organism. Sub efectul lor creşte apetitul şi greutatea corporală, se accentuează troficitatea diferitelor ţesuturi, astfel exercitând un efect miotrofic - mărind masa unor grupe musculare (se utilizează abuziv în scop de dopaj la sportivi, se dozează din urină). Intensifică osteogeneza, favorizează formarea matricei proteice şi depunerea sărurilor de calciu în oase. Pe baza acestui efect se pot utiliza pentru uşurarea vindecării fracturilor şi în tratamentul osteoporozei.

57

EFECTE SECUNDARE: • sunt evidente mai ales după doze mari şi tratamente prelungite; • acţiunea androgenică virilizantă are consecinţe nedorite la femei (hirsutism, hipertrofie

clitoridiană, acnee, alopecie) şi copii (pubertate precoce la băieţi, osificarea cartilajelor de creştere cu statură mică definitivă la ambele sexe);

• la gravide - masculinizarea fătului feminin; • poate prolifera cancerul de prostată.

CONTRAINDICAŢII:

• cancer de prostată; • graviditate; • bolnavi hepatici; • precauţii la bolnavii cardiaci şi hipertensivi.

Reprezentanţi: metandienona (Naposim), nandrolona (decanoat – Decanofort, Deca-durabolin), noretandrolona, stanozolol, oximesterolona, oximetolona etc.

BBIIBBLLIIOOGGRRAAFFIIEE SSEELLEECCTTIIVVĂĂ

1. Cristea Aurelia Nicoleta (sub redacţia), Farmacie clinică, vol. I, Editura Medicală, Bucureşti, 2006

2. Cristea Aurelia Nicoleta, Farmacologie generală, Editura Didactică şi Pedagogică R.A, Bucureşti, 1999

3. Cristescu Carmen, Farmacie clinică generală, Editura Mirton, Timişoara, 2005

4. Dogaru Maria T., Vari C.E., Compendiu de farmacologie generală, University Press, Târgu-Mureş, 2003

5. Guyton A.C., Fiziologie. Fiziologia umană şi mecanismele bolilor, ediţia în limba română sub redacţia prof. dr. R. Cârmaciu), Editura Medicală Amalteea, Bucureşti, 1998

6. Leucuţa S, Farmacocinetica în terapia medicamentoasă, Editura Medicală, Bucureşti, 1989

7. Loghin Felicia, Toxicologie generală, Editura Medicală Universitară „Iuliu Haţieganu”, Cluj-Napoca, 2004

8. Stroescu V, Farmacologie, ediţia a V-a revizuită şi adăugită, Editura All, Bucureşti 2010