mecanismo de diacepam y pentilentetrazol.docx
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El GABA es el principal transmisor inhibidor del encfalo. Se encuentra distribuido de manera
bastante unifrome por todo el encfalo, pero apenas existe en los tejidos perifricos. Existen dos
tipos de receptores de GABA: GABAA y GABAB. Los receptores GABAA, localizados sobre todo en
posicin postsinptica, estn acoplados directamente a los canales de cloro, cuya apertura reduce
la excitabilidad de la membrana. Los receptores GABAB son receptores acoplados a la protena Gi,
relacionados con la inhibicin de la formacin de AMPc. Producen inhibicin pre y postsinptica al
impedir la apertura del canal de calcio y aumentar la conductancia del K+.
La accin del GABAAfacilita la entrada del ion Cl-dentro de la neurona, lo que produce la
hiperpolarizacin de la neurona hacindola menos susceptible a los estmulos activadores, y por lo
tanto, produciendo un estado de inhibicin neuronal.
El efecto de las benzodiacepinas modifica la disposicin estructural tridimensional del receptor,
haciendo que el efecto de apertura del canal del Cl-por la accin del GABA se potencie. Esta accin
se conoce como modulacin alostrica.
Se cree que existen, al menos, cinco subtipos de sitios benzodiacepnicos que modulan
alostricamente el receptor GABAA. De ellos se conocen mejor las funciones de los tres primeros:
1.
El sitio GABA-benzodiacepnico 1, tambin denominado 1, que mediara acciones
ansiolticas e hipntico-sedantes, se sita preferentemente en el cerebelo.
2.
El sitio GABA-benzodiacepnico 2, tambin denominado 2,que mediara las acciones
relajantes musculares, predominara en el cuerpo estriado y la espina dorsal.
3.
El sitio GABA-benzodiacepnico 3, tambin conocido como receptor perifrico y que sera
abundante en rin, cuyas acciones fisiolgicas en relacin con la ansiedad no parecenimportantes.
Un modulador negativo del receptor GABAA, dificulta la apertura del canal de Cl-, provocando
efectos ansigenos y proconvulsivantes.
Velsquez
Las benzodiacepinas actan de manera selectiva sobre los receptores A del cido gamma
aminobutrico (GABAA), que interviene en la transmisin sinptica inhibidora rpida de todo el
sistema nervioso central (SNC). Las benzodiacepinas potencian la respuesta al GABA, facilitando la
apertura de canales de cloro activados por este. Se unen de manera especfica al lugar reguladordel receptor, que es distinto del lugar de unin del GABA, y actan de forma alostrica,
produciendo un aumento de la afinidad del GABA por su receptor.
Los receptores de GABAA que contienen la subunidad 1 son responsables del efecto sedante,
amnsico y anticonvulsivante de las benzodiacepinas, mientras que los que contienen la
subunidad2causan los efectos ansiolticos y de relajacin muscular. Rang
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El pentilentetrazol (PTZ) es un antagonista no competitivo de los receptores GABAA(interacciona
con el sitio de unin a picrotoxina).38, 39Las manifestaciones conductuales causadas por el PTZ lo
hacen un modelo de crisis generalizadas (crisis de ausencia, cuando se emplean dosis bajas del PTZ
[2030 mg/kg de peso]; o crisis tnico- clnicas, con dosis altas [40 a 100 mg/kg de
peso]).40,41Puede ser administrado en ratas neonatas (a partir de P7) y ratones adultos. Las
manifestaciones conductuales convulsivas son dependientes de la edad: las crisis tnico clnicas
son observadas durante todo el desarrollo mientras que las crisis clnicas son limitadas durante
las dos primeras semanas postnatales de vida.17, 42
Es un modelo fcil de usar y las crisis producidas
generan baja mortalidad. El PTZ es el modelo de primera eleccin para la investigacin de
frmacos con efecto anticonvulsivante.43
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http://www.medigraphic.com/pdfs/arcneu/ane-2012/ane121d.pdf
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En vasos sanguneos hay receptores , y M3. La noradrenalina acta sobre receptores , que a su vez estn asociados
a protenas Gq, provocando una contraccin del tejido. Aunque la aorta no tiene inervacin parasimptica, posee
endotelio, el cual por acciones de la acetilcolina y la sintetasa de xido ntrico endotelial (eNOS) libera NO que se difunde
en msculo liso y activa la guanililciclasa, con lo que se aumenta la sntesis de cGMP y produce la relajacin de msculo
liso, por esto al administrar Carbacol al tejido (aorta) se observa una relajacin.
Por otro lado, el Isoproterenol es un potente agonista del receptor -adrenrgico no selectivo (abundantes en el tejido de
trquea), con muy poca afinidad por los receptores . En consecuencia, ejerce potentes efectos en todos los receptores acoplados a protenas Gs (fosforilacin de MLCK por PKA regulada por AMPc). El isoproterenol relaja casi todas las
variedades de musculo liso, teniendo una accin pronunciada en los msculos lisos bronquial e intestinal.
La NE es un agonista potente y es escasa su accin en los receptores 2; sin embargo, es un poco
menos potente que la epinefrina en los receptores de casi todos los rganos.
Las dosis pequeas de norepinefrina causan vasodilatacin y disminuyen la presin arterial,
porque los vasos de msculos de fibra estriada se contraen y no se dilatan;
En el msculo liso de aorta de rata predominan 1-adrenoceptores
Los receptores son estimulados en orden de potencia: adrenalina, noradrenalina e Isoprenalina
Los receptores son estimulados en orden de potencia: isoprenalina, adrenalina y noradrenalina,
Es bien conocido que los 1-adrenoceptores asociados a la protena Gq, actan estimulando la
fosfolipasa C que hidroliza el fosfoinositol, resultando en la formacin de los 6 segundos
mensajeros inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG), los que llevan a un aumento del calcio
intracelular (Benhan y Tsien, 1988; Flrez, 1997; Guimares, 2001).
Por un estmulo aumentan los niveles de calcio intracelular, provoca que la eNOS convierta L-Arg
a L-Citru y se libere NO al msculo liso y ste active a la guanilatociclasa , convirtiendo GTP a
cGMP y as se da la relajacin en el vaso sanguneo. EL cGMP se degrada a 5-GMP.
La respuesta molecular de la activacin 2-adrenoceptores se caracteriza por su capacidad de
asociarse a protena Gi, inhibir la adenilciclasa y reducir la concentracin del segundo mensajero
adenosinmonofosfato (AMPc) (Flrez, 1997), produciendo actividad en los canales de potasio y de
calcio (Guimares, 2001).
La activacin de los -adrenoceptores por un agonista adrenrgicos, estimula la enzima
adenilciclasa mediante la interaccin con una protena Gs, lo que estimula un aumento de
AMPc. En los vasos, la relajacin del msculo liso por activacin -adrenrgica, puede deberse a
un aumento de la permeabilidad para el potasio con la consiguiente hiperpolarizacin de la
membrana(Flrez, 1997).
Los receptores nicotnicos se encuentran en la sinapsis entre las neuronas pre y postgaglionares de
los sistemas simptico y parasimptico y tambin en las membranas de las fibras musculares
esquelticas en la unin neuromuscular. Los receptores muscarnicos se encuentran en todas las
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clulas efectoras estimuladas por las neuronas postganglionares del sistema nervioso
parasimptico (Ramos, 2001).
La diferente selectividad de algunos receptores muscarnicos en territorios especficos, inici un
proceso de diferenciacin de subtipos de receptores. Se han determinado al menos 5 subtipos
designados de M1 a M5, los cuales se identificaron por clonacin. Los receptores M1, se presentanen ganglios autonmicos y corteza cerebral; los receptores M2, predominan en el miocardio y en
mucho menor grado en la musculatura lisa; los receptores M3 y M5, se encuentran en clulas
secretoras y en clulas de la musculatura lisa; los receptores M4, se ubican en clulas endoteliales
y neuronas ganglionares. Los receptores muscarnicos ubicados en las clulas endoteliales de los
vasos sanguneos, reciben poca o ninguna inervacin colinrgica (Flrez, 1997; Hardman y col.,
2001).
Todos los subtipos de receptores muscarnicos ejercen sus efectos mediante protenas G.
Dependiendo de la naturaleza de la protena G, esta interaccin activa el sistema de segundos
mensajeros a travs de tres vas: inhibicin de la enzima adenilciclasa, estimulacin de la hidrlisis
de fosfoinositol y regulacin de la abertura de un canal inico (Flrez, 1997).
La acetilcolina puede activar los receptores M3 en el endotelio y msculo liso vascular. Estimula
principalmente protenas Gq/11 que desencadena la activacin de la fosfolipasa C, con la
siguiente produccin de polifosfatos de inositol (IP3 e IP4) y de DAG que activa a la
proteincinasa C. IP3 produce descargas de calcio intracelular desde su sitio de almacenamiento
en el retculo endosplsmico. Este estmulo provoca la sntesis de NO o factores de relajacin
derivados del endotelio (Hardman y col., 2001), que se difunde fuera de las clulas endoteliales
y dentro de las clulas de msculo liso cercano, provocando vasodilatacin (Flrez, 1997;
Cunningham, 1999).
El carbacol es un agonista muscarnico que causa vasodilatacin y se extiende prcticamente a
todos los lechos vasculares, incluidos el coronario y el pulmonar, a pesar de que carecen de
inervacin colinrgica directa. Es consecuencia de la activacin de los receptores M3 de las clulas
endoteliales, que promueve la liberacin de NO y la consiguiente dilatacin de las clulas
musculares lisas adyacentes.
La estimulacin de sus receptores M2 produce hiperpolarizacin de la membrana y reduccin de la
contractilidad y la frecuencia cardaca. Entre los mecanismos responsables se distingue la accin
de las Gi1-3 (v. tabla 3-1). Por una parte, es capaz de inhibir la activacin de la adenililciclasa y los
niveles de AMPc y, por consiguiente, reducir la activacin de la proten-cinasa A y la fosforilacin
activadora de los canales de Ca2+. As, disminuye la entrada de Ca2+ y la contraccin cardaca. Por
conductancia de K+, provoca su salida con la consiguiente hiperpolarizacin.
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l sistema de fosfolipasa C (PLC), y
a travs de segundos mensajeros como el inositol trifosfato (IP3), moviliza el calcio que se
almacena en el retculo sarcoplsmico hacia el citosol, lo que aumenta la [Ca2+]i.
La noradrenalina y el isoproterenol al actua
muscular. En los vasos puede deberse a un aumento de la permeabilidad para el K+ con laconsiguiente hiperpolarizacin de la membrana. En otros rganos, la relajacin puede deberse a
que el AMPc activa la PKA y sta fosforila enzimas relacionadas con el estado de relajacin de las
fibras de miosina.