L'Esprit Critique

Lectura critic a literaturii literaturii medicale

Prof. dr. Cipriana tef nescu Disciplina de Biofizic i Fizic medical Facultatea de Medicin

Plan (1)1. 2. 3. 4. 5. De ce este necesar lectura critic n medicin ? Cine trebuie s cunoasc i s aplice lectura critic ? Peer-review-ul (lectura critic d.p.d.v. al redactorilor revistelor n care public m) Lectura critic d.p.d.v. al cititorului (in relatie cu scopul utilizatorului) Lectura critica n rela ie cu tipul articolului

Plan (2)6. Reguli generale ale lecturii critice:Titlul Rezumatul Capitolul introductiv, ipoteza de lucru, obiectivele Materialul i metoda Rezultatele Discu iile Referin ele bibliografice

Plan (3)7. Grile de lectur 8. Cteva exemple 9. Bibliografie

1. De ce este necesar lectura critic n medicin ?

O posibil abordare

Exist o mul ime de c r i de medicin Chiar trebuie s mai citesc I articole medicale? medicale?

Nu

Pot s supravie uiesc utiliznd doar informa ii de tip textbook ?

Da (?!)

De ce trebuie s consult periodic reviste medicale? medicale?Pentru a fi la zi cu progresele recente n medicin . Pentru a determina dac o nou metod de diagnostic sau terapie nou ar fi util pentru pacientul meu. pentru a-mi redacta teza de doctorat a-

Rolul motiva iei (?) ieiFap Fapt: s cite ti doar de dragul de a citi nu are sens. sens. Trebuie s ai o motiva ie pentru a citi . Aceast motiva ie nu trebuie s fie presiunea efului. efului. Trebuie s cite ti pentru a r spunde unei anumite ntreb ri pe care o ai n minte. minte. Aceste ? sunt generate de lucrul de zi cu zi n domeniul t u.

Dac medicina nu ar progresa nu ar fi nevoie de lectur critic Dar - num rul revistelor medicale: >200000, greu de apreciat, ca urmare a ratei de dispari ie/apari ie; peste 36600 incluse n PubMed; peste 7000 ISI. - num rul articolelor medicale, n totalitate, cre te i mai multPubMed is a service of the U.S. National Library of Medicine that includes over 18 million citations from MEDLINE and other life science journals for biomedical articles back to 1948.

Medicul trebuie s - i actualizeze cuno tin ele continuu:Contradic ia timp finit / abunden a informa iei O c utare prin cuvinte cheie ntr-o baz de date pe internet (PubMed): Ex. Prostate cancer 78298 art. in ian 2009/ fa de 64342 n2008 / 82966 la 30.11.09 Prostate cancer therapy 42189 art. in ian 2009 / fa de 35562 n2008

Tipuri de publica ii: - reviste cu peer review - reviste de publicitate ex. Revue du practicien, Concours medical (articole comandate i remunerate) - presa de informare - Quotidien du mdecin, Impact mdecin (public ceea ce face ca revista s se vnd , n rela ie i cu sponsorii)

Lipsa cunoa terii principiilor unei lecturi critice rapide este n rela ie i cu tipul de reviste accesate mai frecvent pe Internet

Site-uri de reviste medicale consultate pe o perioad de 7 zile (Barometru Stethos-Parmaceutiques, nov. 2002)Quotidien du mdecin Le Gnraliste Impact Mdecin New Engl J Med JAMA BMJ Lancet 30% 16% 7% 4% 3% 2% 1%

Dezvoltarea domeniului lecturii critice: ex. Fran a: introducerea probei de lectur critic , n 2000, la examenul na ional clasant (echiv. Reziden iatului)

Metod bazat pe cea propus de Universitatea McMaster (Users guide to the medical literature, A manual for evidence based clinical practice, JAMA Press 2002)

Proba de lectur critic - examen na ional clasant S formeze medici practicieni capabili s citeasc obiectiv i critic literatura de specialitate care prezint rezultate tiin ifice, pentru a le permite exploatarea rezonabil a acestor rezultate n practica medical

Proba de lectur critic - examen na ional clasant: 3 oreProb de redactare pe baza unui articol tiin ific original, cu subiect din program , n limba matern 6-10 ntreb ri n rela ie cu articolul Redactarea unui rezumat structurat = 30 % din nota final a examenului."I have no special talents, I am only passionately curious.

?

Obiective studiateEvaluarea unui tratament Studiu diagnostic Evaluarea unui procedeu de depistare Studiu prognostic (evaluarea unor factori care influen eaz evolu ia bolii) Studiu etiologic (cercetarea unui raport de cauzalitate)Excluse: review-urile, meta-analizele. reviewmeta-

Medicina bazat pe doveziA New Approach to Teaching the Practice of Medicine Evidence-Based Medicine Working Group (G. Guyatt, Chair) Mc Master University, Hamilton JAMA 1992; 268:2420-2425

Evidence-based medicine Working Group JAMA 1992, 268:2420-2425

Medicina bazat pe doveziParadigma veche - Transmiterea pasiv informa iei medicale - Fiziopatologia - Experien a personal a Paradigma nou - Accesul la informa ie - Lectura critic -Utilizarea rezultatelor studiilor n decizia personal -- Reactualizarea continu a cuno tin elor personale

Bazele teoretice ale EBMPentru a detecta cel mai bun tratament pentru o boala este suficient aplicarea tratamentelor la acela i num r de pacien i, p strnd identice cirumstan ele. Superioritatea tratamentului va fi cu att mai evident cu ct num rul pacien ilor studia i va fi mai mare, iar calculele vor demonstra superioritatea sa probabilistic n raport cu alte tratamente.Essai philosophique, Laplace (1819) uvres VII, LXXVII

Practica EBM1. Formularea unor ntreb ri la care studiul s poat s aduc un r spuns 2. C utarea de dovezi n literatura medical 3. Analiza critic a literaturii tiin ifice 4. Aplicarea rezultatelor n practica medical , pentru beneficiul pacientului.

Ok Problema medical :Doamna X este o pacient cu HTA veche, i vine la consult periodic. Are 76 de ani, locuie te singur dar periodic. ani, familia locuie te n apropiere. Face lungi plimb ri apropiere. s pt mnale i are o via activ la biseric . Hipertensiunea ei este bine controlat cu beta-blocante betai pacienta este mul umit cu aceast terapie. Totu i, fiul ei, pacientul unui alt medic, a fost recent diagnosticat cu hipertensiune i i s-a recomandat Enap. sEnap. Fiul i-a spus mamei s ntrebe medicul dac nu cumva iCaptoprilul Captoprilul ar fi o medica ie mai bun i pentru dnsa. dnsa.

Cum s rezolvi problema acestui pacient? pacient?

Modalitatea vecheDiscu i cu medicul primar/ eful de clinic . Discu i cu al i colegi. colegi. Iei decizii proprii, independent. independent.Po i spune pacientei: pacientei: - Bine .. Hai s vedem cum v ve i sim i dac lua i Captopril sau - Imm .. V sim i i bine cu beta-blocantul, e ieftin, de ce nebetaneam complica? Decizie bazat pe:Experien a clinic (observa ii nesistematizate). n elegerea bazelor fiziopatologice ale bolii. Opinia unui colaborator bine informat.

Modalitatea nou , bazat EBMCaut n literatura de specialitate. Alege cele mai relevante referin e. Evalueaz critic articolele . Aplic informa iile ob inute la pacient.

pe

Dar aceasta nu nlocuie te: te: Experien a clinic , n elegerea aspectelor fiziopatologice, precum i opinia unui expert cu experien .

2. Cine trebuie s cunoasc i s aplice lectura critic ?

2 utilizatori: A.- membrii comitetelor de lectur (reviste cu peer review) B.- cititorul: dvs., eu medicul practician, cercet torul, doctorandul, studentul la medicin

Obiective comune / separate:Obiective comune: - s citeasc repede pentru a c tiga timp - s aleag esen ialul Obiective separate: Lectur aprofundat (A) / lectur rapid (B) A: s verifice originalitatea i veridicitatea datelor

3. Peer review-ul review-

(lectura critic d.p.d.v. al redactorilor revistelor n care public m)

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

Lucrarea con ine elemente de noutate ? Aduce informa ii importante despre un subiect abordat anterior ? Exist lucr ri similare publicate n ultimii 5 ani? TITLUL este elocvent pentru con inut ? CUVINTELE CHEIE sunt corecte i adecvate ? REZUMATUL respect structura standard, este concis i clar? MATERIALUL / METODA sunt prezentate i explicate n mod clar ? REZULTATELE sunt clare i prelucrate statistic adecvat ? R spund ipotezei formulate? 9. DISCU IILE rezultatele sunt discutate ntr-o manier adecvat , n raport de lucr rile publicate de c tre al i autori ? 10. CONCLUZIILE sunt sus inute de c tre datele prezentate ? 11. Referin ele bibliografice sunt exacte, de actualitate, redactate corect ? 12. Lucrarea este prea lung sau prea scurt ? 13. Lucrarea este clar i sistematizat ? 14. Redactarea lucr rii este corect ? 15. Iconografia este adecvat , clar i n rela ie cu textul ? 16. Sunt respectate regulile etice, studiul are acordul comitetului de etic ?Cursul de Etica Cercetarii din cadrul Scolii Doctorale se va desfasura in perioada 9-11 noiembrie 2009, intre orele 14-19, in Amfiteatrul Institutului de Medicina Legala din Iasi. PREZENTA DOCTORANZILOR ANULUI I ESTE OBLIGATORIE !

PEER-REVIEW - exemplu:

"The peer-review process is good at picking up poorly designed studies, but it is not designed to pick up fabricated research.

"Just as in society you cannot always prevent crime, in science you cannot always prevent fabrication."

Ciclul informa iei tiin ifice

4. Lectura critic d.p.d.v. al cititorului cititoruluiObiective Reguli ntreb ri Lectura critic pe capitole: capitole: LECTUR LECTUR RAPID DETALIAT

OBIECTIVE:

Obiectivele lecturii critice pentru cititorDeprinderea tehnicii de lectur rapid Nu citi i ceea ce nu este util pentru practica dvs. sau ceea ce include o metodologie fals . nv a i unde s c uta i informa ia ntr-un articol.

Lectura critic se bazeaz pe cuno tin e metodologice serioase Randomizare, metode statistice, indici de dispersie... (modul IV: biostatistica n cercetarea medical )

Utilizarea datelor n rezolvarea cazurilor clinice Confruntarea medicului/ cercet torului/ studentului cu multitudinea mesajelor i a r spunsurilor pentru o anumit problem de cercetare. Decizia n situa ii de incertitudine. Traducerea mesajului pentru pacient.

REGULI: Lectura critic a unei publica ii medicale: 6 reguli de baz1. Sa tii ce vrei / ce trebuie s cite ti 2. S nu fii orbit de prestigiul revistei (dar s ini ial) 3. S nu fii orbit de prestigiul autorilor (dar s cont ini ial) ii cont ii

4. S cuno ti regulile lecturii rapide pentru a elimina ceea ce este inutil 5. S tii s aplici o gril de lectur 6. S ai cuno tin e de epidemiologie clinic

5 ntreb ri care trebuie puse (utilitate practic ):1.Este un articol care raporteaz un studiu original sau un review ? 2.Care sunt: obiectivul studiului i ntrebarea (ipoteza de lucru?) 3.Metodologia este verificat ? 4.Care sunt rezultatele? 5.Ce aduc rezultatele studiului pentru pacientul meu ?

INTREB RI:

Lectura critic pe capitole

Citi i titlul/cuvintele cheie Interesant(e) i/sau util(e)? da Citi i rezumatul

LECTUR nu NU PIERDE I nu TIMPUL: EXCLUDE I ARTICOLUL

RAPID

Rezultatele sunt utile? da Aprecia i tipul studiului (material, metod , rezultate) Rezultatele sunt aplicabile n domeniul n care lucra i?

nu

LECTUR

DETALIAT

IDENTIFICA I:1) Subiectul articolului medical printre urm toarele: evaluarea unei proceduri diagnostice, a unui tratament, a unui program de depistare, estimarea unui prognostic, anchet epidemiologic .

2) ntrebarea la care autorii i propun s r spund (ipoteza de lucru).

ANALIZA ANALIZA I METODOLOGIA (MATERIAL I METOD )

a) Popula ia studiat :3) Identifica i caracteristicile popula iei studiate i ale popula iei la care se vor putea aplica concluziile studiului. 4) Analiza i modalit ile de selec ie ale pacien ilor, criteriile de includere i de excludere. 5) Identifica i tehnica de randomizare i verifica i coeren a sa. 6) Evalua i posibilitatea de comparare a loturilor supuse studiului (lotul martor/lotul studiat) 7) Discuta i evolu ia loturilor de pacien i, studiat n rela ie cu num rul de pacien i inclu i.

b) Metodele8) Asigura i-v c metoda utilizat este coerent , se adapteaz scopului propus, va putea aduce rezultate pentru ntrebarea ini ial . 9) Verifica i dac metodele de analiz statistic sunt adaptate studiului i m rimii loturilor de pacien i utilizate 10) Verifica i respectarea regulilor de etic medical .

ANALIZA I MODUL DE PREZENTARE AL REZULTATELOR11) Analiza i prezentarea, precizia i claritatea tabelelor i figurilor, coeren a cu textul i utilitatea lor. 12) Analiza statistic : verifica i prezen a indicilor de dispersie care s permit aprecierea variabilit ii datelor.

Analiza i critic discu iile i concluziile13) Natura

i precizia criteriilor de judecat a rezultatelor

14) Criteriile de variabilitate prezentate i cele care ar mai fi putut fi luate n considerare. 15) Logica discu iilor i gradul de structurare. Identifica i ce aduc datele din literatur n rela ie cu rezultatele studiului. Care este opinia personal a autorului. 16) Semnifica ia statistic a rezultatelor. 17) Importan a clinic a rezultatelor. 18) n ce m sur rezultatele r spund ipotezei ini iale. 19) n ce m sur concluziile sunt justificate de rezultatele ob inute.

5. Lectura critica n rela ie cu tipul articoluluiArticole originale Articole de sintez Editoriale, puncte de vedere, coresponden e

Tipuri de studii

6. Reguli generale ale lecturii critice pentru un articol original

Structura unei publica ii originale (structura IMRAD)Introducere Material i metod Rezultate Discu ii + Bibliografie

Rezumat standardizat

22

Rezumatele standardizate sunt mai imformative dect cele nestandardizate (Hayward RSA, JAMA 1993;118:731)

Informa ii generale

De unde provine studiul, cine i ce forma ie au autorii, revista

Titlul

?

Titlul este sugestiv, n conformitate cu ntrebarea propus ?- Factorul studiat (interven ia, ce s-a studiat) - Criteriul de judecat - Planul experimental - Popula ia studiat

Performan a computer tomografiei ntr-o popula ie neselec ionat de bolnavi consulta i pentru o suspiciune de embolie pulmonarPERRIER A et al. Ann Intern Med 2001;135:88

interven ia (ce s-a studiat/utilizat) ? criteriul de judecat (pentru ce anume s-a utilizat)? planul experimental (cum s-a studiat)? popula ia (pe ce popula ie s-a studiat)?

Interven ia: ce s-a studiat/utilizat?

Criteriul de judecat : substratul

Planul experimental

Popula ia

Exemplu

Versiune publicat Strategii de depistare a hepatitei virale C n medicina de familie: rezultatele unui studiu randomizat bicentric

Versiune propus Depistarea hepatitei C: un studiu randomizat cu date provenind de la 184 medici de familie din Doubs i lIle de France

Rezumatul

Abstract art

Abstract Autumn,Dougall

( the abstract)

Rezumat standardizatObiective Context Obiective propriu-zise

Material i metod planul experimental loc popula ie interven ie criterii de evaluare

Rezultate Concluzii

Exemplu: Penicillin for acute sore throat in children: Randomised, double blind trial The Journal of Pediatrics, Volume 145, Issue 1, Pages 136-137 P. Little

OBJECTIVE: To assess the effectiveness of penicillin for three days and treatment for seven days compared with placebo in resolving symptoms in children with sore throat. DESIGN: Randomised, double blind, placebo controlled trial. SETTING: 43 family practices in the Netherlands. PARTICIPANTS: 156 children aged 4-15 who had a sore throat for less than seven days and at least two of the four Centor criteria (history of fever, absence of cough, swollen tender anterior cervical lymph nodes, and tonsillar exudate). Interventions Patients were randomly assigned to penicillin for seven days, penicillin for three days followed by placebo for four days, or placebo for seven days. MAIN OUTCOME MEASURES: Duration of symptoms, mean consumption of analgesics, number of days of absence from school, occurrence of streptococcal sequelae, eradication of the initial pathogen, and recurrences of sore throat after six months. RESULTS: Penicillin treatment was not more beneficial than placebo in resolving symptoms of sore throat, neither in the total group nor in the 96 children with group A streptococci. In the groups randomised to seven days of penicillin, three days of penicillin, or placebo, one, two, and eight children, respectively, experienced a streptococcal sequela. CONCLUSION: Penicillin treatment had no beneficial effect in children with sore throat on the average duration of symptoms. Penicillin may, however, reduce streptococcal sequelae.

Partea introductivProblema de studiat i justificarea Ipoteza de lucru Obiectivul studiului

Obiect, ntrebare, plan experimental

Care este obiectul studiului? Este acesta enun at clar? Care este ntrebarea studiului? Este aceasta enun at clar? Care este planul experimental?

Identifica i:1. Interven ia sau factorul studiat (test, medicament, tratament ...) tratament ...) 2. Criteriul de judecat (eveniment clinic, boala de diagnosticat) 3. Planul experimental 4. Popula ia (contextul)

Raport m rezultatele unui studiu controlat randomizat

deschis al c rui scop este s determine dac o doz fix de heparin cu greutate molecular mic este superioar unui tratament cu warfarin pentru prevenirea trombozei venoase secundare la pacien i cu neoplasm i tromboz venoas . - Interven ia ? - Criteriul de judecat ? - Planul experimental ? - Popula ia ? Source : Meyer G et al. Archives of Internal Medicine 2002;163:1729

3. Planul experimental

1. Interven ia

Raport m rezultatele unui studiu controlat randomizat

deschis a c rui scop este s determine dac o doz fix de heparin cu greutate molecular mic este superioar unui tratament cu warfarin pentru prevenirea trombozei venoase secundare la pacien i cu neoplasm i tromboz venoas .

2. Criteriul

4. Popula ia

The Sleep Cohort Study is a population-based prospective study using overnight polysomnography to investigate the epidemiologic features of sleep-disordered breathing. We estimated the age-specific prevalence of sleep-disordered breathing among middle-aged men and women, analyzed the spectrum of severity, and investigated age, sex, and obesity as risk factors.- Interven ia ? - Criteriul de judecat ? - Planul experimental ? - Popula ia ?Young T et al. NEJM 1993;328:1230

3. Planul experimental

1. Interven ia 2. Criteriul

The Sleep Cohort Study is a population-based prospective study using overnight polysomnography to investigate the epidemiologic features of sleep-disordered breathing. We estimated the age-specific prevalence of sleep-disordered breathing among middle-aged men and women, analyzed the spectrum of severity, and investigated age, sex, and obesity as risk factors.Young T et al. NEJM 1993;328:1230 4. Popula ia

We now report the sensitivity, specificity, and positive or negative predictive value of a one-time fecal occult-blood test for detecting advanced neoplasia and examine whether combining such a test with an examination of the distal colon increases the rate of detection of advanced neoplasia

1. Interven ia

We now report the sensitivity, specificity, and positive or negative predictive value of a one-time fecal occult-blood test for detecting advanced neoplasia and examine whether combining such a test with an examination of the distal colon increases the rate of detection of advanced neoplasia 3. Planul experimental 2. Criteriul 4. Popula ia?Source : Lieberman DA, NEJM 2002

Obiectul

ntrebarea

Planul experimental

Evaluarea eficien ei unei terapii

Studiu Care este eficacitatea unui tratament de 7 zile controlat randomizat n angin comparativ unui tratament de 3 zile i comparativ lipsei tratamentului?

Obiectul

ntrebarea

Plan experimental

Evaluarea unui test diagnostic

Care este performan a diagnostic a unui scanner spiral n diagnosticul de embolie pulmonar ?

Studiul cazmartor

Ipoteza de lucru

Materialul i metoda

Popula ia (includere, excludere), Locul studiului, Randomizarea, Tehnicile utilizate, Schema experimental , Criterii de judecat , Metodologia de analiz statistic , Aspectele etice.

Criteriile de includere sunt precise? Modul de recrutare a pacientilor este precizat? Sunt precizate detalii despre tipurile de pacienti? Verificati efectivele de pacienti (se regasesc in tot articolul?)

Performance du scanner spiral dans une population non slectionne de malades consultants avec une suspicion dembolie pulmonaire PERRIER A et al. Ann Intern Med 2001;135:88

Ginkgo for memory enhancement. A randomized control trial. Solomon et al. JAMA 2002;288:835

Rezultatele

n exprimarea rezultatelor se respect criteriile de judecat ? Sunt utilizate teste statistice? Sunt acestea adecvate? Tabelele i figurile sunt clare i au rela ie cu textul?

Analiza statistic1. Testul ales reflect tipul de date analizate ? 2. Testul ales este cel mai adecvat pentru analiza variabilit ii datelor ? 3. Rezultatele sunt analizate dup protocolul enun at ? 4. Dac au fost alese teste statistice mai pu in cunoscute, autorul a justificat alegerea lor?

Teste Diagnostice - Sensibilitate, Specificitate, valoare predictiv pozitiv i negativ Studii caz-control Odds Ratio (OR), diferenta Cohort i Studiu controlat et randomisat (RCT) Risc relativ (RR) Reducere Relativ a riscului (RRR), Reducere absolut a riscului (RAR)

Capitolul discu ii

Sunt discutate principalele rezultate ? Sunt discutate punctele forte i punctele slabe ale studiului ? Este discutat locul studiului, prin rezultatele sale fa de rezultatele altor autori ? Sunt discutate implica iile clinice i de s n tate public ? Sunt discutate alte direc ii de cercetare, viitoare ?

Variabilitatea rezultatelor1. Sunt luate n discu ie principalele cauze de variabilitate a rezultatelor ? 2. S-a inut cont de acestea ? 3. Considera i c ar mai putea exista i alte cauze de variabilitate? 4. Este posibil ca aceste cauze de variabilitate s invalideze rezultatele?

Exemplu: Kiviluoto T et al.Randomised trial of laparoscopic versus open cholecystectomy for acute and gangrenous cholecystitis. Lancet. 1998;351:321-5.

Laparoscopic cholecystectomy : All operations were done by the investigators []. Open cholecystectomy (OC) : The operations were done by staff surgeons (six patients) and senior residents in gastroenterological surgery (25 patients).

Exemplu : JF Viel, BMJ. 1997 Facteurs de risque de la leucmie infantile proximit de La Hague Data were collected from parents by way of face to face interviews at homeTwo trained interviewers administered a detailed structured questionnaire that included information on sociodemographic data, medical history, residential history, lifestyle (recreational activities on beaches, consumption of local fruit and vegetables, drinking of raw milk, drinking well water, exposure to electromagnetic fields), and occupational exposure of parents before the child's conception, during pregnancy, and after the birth.

Analiza critic a referin elorForma : Stilul Vancouver Referin ele bibliografice sunt prezentate n ordinea cit rii n text Denumirea revistelor este abreviat conform abrevierilor clasice Pot fi citate doar documente publicate sau u or accesibile pe INTERNET Con inutul : - Pentru toate faptele i datele tiin ifice prezentate trebuie citate referin e bibliografice.

7. GRILE DE LECTUR

BIBLIOGRAFIEDudley H. The presentation of original work in medicine and biology. Churchill Livingstone, 1977. Jolly D, Ankri J, Chapuis F, Czernichow P, Guillemin F, Lecture critique darticles mdicaux. Masson, Paris, 2005. Murrell G, Huang C, Ellis H, Research in medicine. A guide to writing a thesis in the medical sciences. Cambridge University Press, 1990. Gagnon R. valuation mthodologique des essais cliniques: utilisation de grilles. Le mdecin du Qubec, 1993, 28(1): 33-47. Greenhalgh, Trisha. How to read a paper : the basics of evidence based medicine. BMJ Publishing Group London, 2006, Salmi LR. Lecture critique et rdaction mdicale scientifique : comment lire, rdiger et publier une tude clinique ou pidmiologique. Elsevier, Paris, 2002. Malinovski JM, Pain L, Juvin P, Langeron O, Riou B, Martin C. Aid a la lecture dune tude scientifique. Comit des rfrentiels cliniques de la Socit franaise d'anesthsie et de ranimation. Annales franaises d'anesthsie et de ranimation, 2000, 19(3):209-16. Casteel CP, Mortillaro NA, Taylor AE. Teaching effectiveness analysis plan applied to lectures in medical physiology. Advan Physiol Edu 1989, 256: 3S-8S. www.spim.jussieu.fr