Investeşte în oameni!

FONDUL SOCIAL EUROPEAN

Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007-

2013

Axa Prioritară: 1. Educaţia şi formarea profesională în sprijinul creşterii

economice şi dezvoltării societăţii

Domeniul Major de Intervenţie: 1.5. Programe doctorale şi postdoctorale

în sprijinul cercetării

Titlu proiect: „Sprijinirea tinerilor doctoranzi cu frecvenţă prin

acordarea de burse doctorale”

Cod Proiect: POSDRU/6/1.5/S/8

Beneficiar: Universitatea de Medicină şi Farmacie din Craiova

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE DIN CRAIOVA

FACULTATEA DE MEDICINĂ

TEZĂ DE DOCTORAT - REZUMAT -

GENERAREA ŞI TRANSMITEREA INFORMAŢIEI LA NIVELUL

ANALIZATORULUI VIZUAL - EVALUARE ELECTROFIZIOLOGICĂ,

MODEL TEORETIC ŞI SOFTWARE

CONDUCĂTOR ŞTIINŢIFIC: Prof. Univ. Dr. IANCĂU MARIA

DOCTORAND: ALEXANDRU DRAGOŞ – OVIDIU

CRAIOVA - 2011 -

INTRODUCERE

Deşi structura celulară a retinei este cunoscută în amănunt de peste 100 de ani,

interacţiunile dintre diversele tipuri de celule şi rolurile îndeplinite de subtipuri ale acestora

sunt încă departe de a fi complet caracterizate. Modul de funcţionare, informaţia generată de

aceste structuri şi felul în care ea este prelucrată de diverse zone corticale specializate

reprezintă subiecte mai actuale ca niciodată, din cauza perfecţionării metodelor de cercetare,

datorită dezvoltării tehnicii de calcul şi de înregistrare a biosemnalelor, precum şi a geneticii.

Există încă multiple aspecte legate de aparatul vizual care necesită clarificări,

elocvente fiind noile discriminări ale funcţiilor celulelor retiniene ce au dus la delimitarea de

subpopulaţii în cadrul tipurilor deja cunoscute. În ultimii 5 ani au fost identificate celule

amacrine care sunt responsabile, la om, cu detecţia mişcării sau celule ganglionare intrinsec

fotosensibile, ce conţin melanopsină. Mecanismul de generare a imaginilor a fost şi este în

continuare studiat intens; descoperirile făcute de curând, legate de procesările informaţiei ce

încep în retina şi de circuitele celulare prezente la acest nivel, sunt argumente ce pledează că

acest domeniu este încă în plină dezvoltare.

Din aceste motive consider că este necesară realizarea unui model al structurii şi

funcţionării retinei care să înglobeze şi cunoştinţele recente. Fără a avea pretenţia că acesta

poate reprezenta o „copie perfectă”, va fi util pentru a sublinia complexitatea conexiunilor şi a

prelucrărilor de la nivelul retinei şi pentru a permite înţelegerea rapidă, intuitivă, a proceselor

din stadiile iniţiale ale vederii. Pentru a putea crea acest model am apelat la explorări

electrofiziologice ale analizatorului vizual, ce se impun şi pentru a valida comportarea sa.

Acest demers nu ar fi fost posibil fără îndrumarea şi ajutorul permanent al doamnei

Prof. Univ. Dr. Maria Iancău, sub a cărei conducere ştiinţifică am avut privilegiul să îmi

desfăşor activitatea de cercetare pentru realizarea lucrării de faţă. Îi sunt profund recunoscător

pentru disponibilitatea de care a dat dovada pentru a mă ghida în acest domeniu complex, în

ceea ce priveşte cunoaşterea sa teoretică, şi, mai important, partea sa practică, experimentală.

De asemenea, le sunt recunoscător domnilor Prof. Univ. Dr. Mihai Tărâţă şi Conf.

Univ. Dr. Daniel Georgescu, de la care am învăţat ce presupune şi cum se realizează

cercetarea ştiinţifica riguroasă, de la idee la punerea în practică a experimentelor şi, în final, la

analiza rezultatelor. Ţin să îi mulţumesc şi colegului meu Bogdan Cătălin, pentru ajutorul

acordat la realizarea experimentelor şi pentru discuţiile teoretice legate de subiectul tratat.

Nu în ultimul rând, vreau să adresez mulţumiri speciale mamei mele şi bunicii, pentru

tot ce au făcut şi încă fac pentru mine şi, mai ales, soţiei mele, care m-a susţinut continuu, de

multe ori renunţând la lucururi importante pentru ea, pentru ca eu să îmi pot duce la bun

sfârşit munca. Mulţumesc!

CUPRINS

PARTEA I - STADIUL CUNOAŞTERII............................................................................... 1 1.STRUCTURA ŞI FUNCŢIONAREA ANALIZATORULUI VIZUAL ................................ 1

1.2.STRUCTURA OCHIULUI.............................................................................................. 1 1.2.1. STRUCTURA ŞI FIZIOLOGIA RETINEI ................................................................. 1

1.2.1.1.CELULELE FOTORECEPTOARE ŞI FOTOTRANSDUCŢIA .......................... 2 1.2.1.2.CONEXIUNILE CELULARE RETINIENE ŞI GENERAREA INFORMAŢIEI VIZUALE........................................................................................................................... 2

2.EXPLORĂRI ELECTROFIZIOLOGICE ALE ANALIZATORULUI VIZUAL.................. 2 2.1.ELECTRORETINOGRAMA .......................................................................................... 2 2.2. POTENŢIALELE EVOCATE VIZUALE...................................................................... 3

3.MODELAREA MATEMATICĂ ŞI SOFTWARE A RETINEI ............................................ 3 3.2.MODELAREA MATEMATICĂ A FUNCŢIONĂRII CELULELOR RETINIENE ..... 4 3.2.1.MODELAREA ACTIVITĂŢII FOTORECEPTORILOR............................................ 4 3.2.2.MODELAREA ACTIVITĂŢII CELULELOR BIPOLARE........................................ 4 3.2.3.TRANSMITEREA SEMNALULUI DE LA FOTORECEPTORI ............................... 5 3.2.4.MODELAREA ACTIVITĂŢII CELULELOR GANGLIONARE .............................. 5 3.3.DISTRIBUŢIA SPAŢIALĂ A FOTORECEPTORILOR ............................................... 6 3.4.MODELAREA SOFTWARE A RETINEI...................................................................... 6

PARTEA A II-A - CONTRIBUŢII PERSONALE ............................................................... 9 4.SCOPUL ŞI OBIECTIVELE SPECIFICE ............................................................................. 9 5.LOTURI ŞI METODE.......................................................................................................... 10

5.1.LOTURI ......................................................................................................................... 10 5.2.PROTOCOLUL DE LUCRU PENTRU STUDIUL S-F ............................................... 10 5.3.PROTOCOLUL DE LUCRU PENTRU STUDIUL R-W ............................................. 11 5.4.PROTOCOLUL DE LUCRU PENTRU STUDIUL PEV ............................................. 12 5.5.PARAMETRII ANALIZAŢI PENTRU UNDELE ERG ŞI PEV ................................. 12 5.6.PRELUCRAREA STATISTICĂ A DATELOR ŞI MODELAREA SOFT .................. 12

6.REZULTATE........................................................................................................................ 13 6.1.REZULTATE OBŢINUTE ÎN URMA STUDIULUI S-F ............................................ 13 6.2.REZULTATE OBŢINUTE ÎN URMA STUDIULUI R-W .......................................... 19 6.3.REZULTATE OBŢINUTE ÎN URMA STUDIULUI PEV ŞI ANALIZA LOR .......... 21 6.4.REALIZAREA MODELULUI SOFTWARE AL RETINEI......................................... 23 6.4.1.ARHITECTURA MODELULUI RETINIAN PROPUS............................................ 23 6.4.2.MODUL DE PARTIŢIONARE A UNEI IMAGINI .................................................. 24 6.4.3.IMPLEMENTAREA SOFTWARE A MODELULUI ............................................... 26 6.4.4.DESCRIEREA MODULUI DE FUNCŢIONARE..................................................... 28

DISCUŢII ŞI CONCLUZII...................................................................................................... 30 BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ ............................................................................................... 32

CUVINTE CHEIE: retină, celule, straturi, informaţie, electrofiziologie, ERG, PEV,

model matematic, reţele neuronale celulare, software

1

PARTEA I - STADIUL CUNOAŞTERII

1.STRUCTURA ŞI FUNCŢIONAREA ANALIZATORULUI VIZUAL

1.2.STRUCTURA OCHIULUI

Ochiul este un receptor senzorial foarte complex, având capacitatea de a transforma

imaginile în impulsuri nervoase, care apoi sunt transmise ariilor corticale unde sunt

prelucrate. Din punct de vedere fizic ochiul se aseamănă cu un aparat fotografic, care

colectează undele luminoase din mediu şi le proiectează pe retină. Funcţiile principale ale

analizatorului vizual sunt percepţia luminozităţii, a formei şi culorii obiectelor.

A. B.

Fig.1.1.Structura anatomică a ochiului (A), cu un detaliu al retinei (B)

1.2.1. STRUCTURA ŞI FIZIOLOGIA RETINEI

A B

Fig.1.2.Celulele (A) şi organizarea stratificată a retinei (B)

În retină există următoarele tipuri celulare: celulele fotoreceptoare, celulele bipolare,

celulele ganglionare sau multipolare, celulele orizontale, celulele amacrine, celulele epiteliale

2

pigmentare, celule gliale (celulele Müller şi astrocitele). În structura retinei se descriu 10

straturi, în care întâlnim diversele tipuri de celule, aflate în relaţii sinaptice între ele.

1.2.1.1.CELULELE FOTORECEPTOARE ŞI FOTOTRANSDUCŢIA

Fototransducţia reprezintă fenomenul prin care lumina este convertită în semnale

electrice la nivelul celulelor cu bastonaşe, al celulelor cu conuri şi în celulele ganglionare

fotosensibile din retină. Acest proces este posibil datorită prezenţei în celulele menţionate a

unor pigmenţi fotoreceptori, substanţe ce suferă transformări chimice sub influenţa luminii.

1.2.1.2.CONEXIUNILE CELULARE RETINIENE ŞI GENERAREA

INFORMAŢIEI VIZUALE

O celulă ganglionară împreună cu neuronii bipolari care converg la aceasta şi cu

celulele fotoreceptoare care sunt conectate la neuronul bipolar formează o unitate funcţională.

Acuitatea vizuala depinde de structura unităţilor funcţionale asupra cărora acţionează lumina.

Celulele ganglionare sunt singurii neuroni retinieni care transmit informaţia sub forma

de potenţiale de acţiune, toţi ceilalţi neuroni retinieni, inclusiv celulele fotoreceptoare,

transmiţând semnalele vizuale printr-o conducere electrotonică.

2.EXPLORĂRI ELECTROFIZIOLOGICE ALE ANALIZATORULUI

VIZUAL

Pentru aprecierea proceselor ce au loc la nivelul retinei sau al celorlaltor componente

ale analizatorului vizual se poate realiza înregistrarea activităţii lor electrice, spontane sau

provocate. Aceste examinări includ electrooculograma - EOG, electroretinograma – ERG şi

potenţialele evocate vizuale – PEV.

Dintre acestea am apreciat ca utile studiului nostru înregistrările electrofiziologice care

permit evaluarea modificărilor provocate de stimuli luminoşi diferiţi, respectiv ERG şi PEV. PEV

fac parte dintre potenţialele evocate ascendente, în timp ce ERG sunt potenţiale „de receptor”.

2.1.ELECTRORETINOGRAMA

Electroretinograma (ERG) reprezintă înregistrarea potenţialelor electrice de la nivelul

retinei, ca răspuns la un stimul luminos, prin intermediul electrozilor activi, de obicei în

3

contact cu corneea, şi al celor de referinţă, plasaţi la comisura externă. Parametrii săi sunt

durata de 250-500ms, amplitudinea de 0.5-1000μV şi frecvenţele componente cuprinse între

0-200Hz. Caracteristicile semnalului variază în funcţie de echipamentul utilizat şi de

condiţiile de testare, astfel încât fiecare laborator trebuie sa îşi elaboreze propriile standarde.

Metoda de bază pentru înregistrare o reprezintă ERG obţinute prin stimulare de tip

flash. Cele mai importante aspecte descrise pe ERG flash sunt undele „a” şi „b”, determinate

de activarea succesivă a fotoreceptorilor, celulelor bipolare, Müller şi amacrine.

Fig.2.3.Undele principale ERG şi parametrii măsuraţi:amplitudinile (a,b) şi latenţele (La, Lb)

2.2. POTENŢIALELE EVOCATE VIZUALE

Potenţialele evocate vizuale (PEV) reprezintă un răspuns al ariilor corticale şi

subcorticale vizuale la un stimul luminos, care informează mai ales despre integritatea căilor

vizuale şi mai puţin a ariilor de proiecţie corticală. PEV pot fi induse prin stimuli luminoşi

nestructuraţi (flash) sau structuraţi (pattern), la fel ca şi ERG, drept răspuns înregistrându-se

semnale cu amplitudinea de până la 20μV şi frecvenţele componente cuprinse între 1-300Hz.

Pe traseul PEV prin pattern-reversal se descriu trei unde importante: N75, P100 şi N135.

Pentru aceste unde se măsoară latenţele şi amplitudinile de la vârf la vârf.

Fig.2.9.Undele principale descrise pentru PEV

3.MODELAREA MATEMATICĂ ŞI SOFTWARE A RETINEI

Modelarea matematică este, la momentul actual, un instrument obişnuit în studiul

sistemelor fiziologice şi biochimice, scopul ei fiind explicarea şi prezicerea fenomenelor

4

studiate. Ea asigură o descriere concisă şi obiectivă a unor procese dinamice complexe prin

definirea, cu ajutorul ecuaţiilor matematice, a relaţiilor dintre unele măsurători cantitative.

Realizarea unui model structural şi funcţional al retinei presupune trei lucruri:

-descrierea matematică a felului în care celulele retiniene răspund la stimuli

-stabilirea distribuţiei spaţiale a componentelor care intră în structura retinei

-estimarea conexiunilor, a circuitelor celulare de la acest nivel.

3.2.MODELAREA MATEMATICĂ A FUNCŢIONĂRII CELULELOR

RETINIENE

3.2.1.MODELAREA ACTIVITĂŢII FOTORECEPTORILOR

In 1966, Naka şi Rushton, prin înregistrări efectuate pe fotoreceptorii din retina unor

peşti au obţinut o ecuaţie care evaluează relaţia dintre energia stimulului luminos şi răspuns:

r/rmax=I/(I+I½), (F.3.1)

unde rmax este răspunsul maxim posibil (deci saturat), I este intensitatea flash-ului aplicat, iar

I½ este intensitatea flash-ului care produce un răspuns cât jumătate din răspunsul maximal

Pentru înregistrări extracelulare, care evaluează răspunsul mai multor celule, valoarea

răspunsului combinat va fi mai mică decât suma răspunsurilor individuale şi, din această

cauză, ecuaţia prin care putem exprima relaţia dintre intensitate şi răspunsul maxim la acea

intensitate va trebui ajustată astfel:

r/rmax= r/rmax=In/(In+I½n) (F.3.1’)

3.2.2.MODELAREA ACTIVITĂŢII CELULELOR BIPOLARE

Funcţia celulelor bipolare poate fi estimată prin analiza traseelor ERG. Folosind

modelul propus de Granit (1933), în care ERG era considerată ca suma a 3 componente cu

origini diferite, celulele bipolare au un rol major în formarea undei „b”, pozitive. Funcţia

V = Vmax·In / (In + σn) (F.3.11)

descrie destul de corect relaţia dintre potenţialul undei „b” scotopice, V, şi intensitatea

stimulului, I. Intensitatea de semisaturare se notează cu σ. Exponentul „n” din ecuaţie indică

panta funcţiei pentru I= σ. În general, „n” este 1.

Dacă se folosesc intensităţi ale stimulului din ce în ce mai mari, se observă o uşoară

zonă de platou, urmată de o nouă creştere a amplitudinii maxime.Din această cauză s-a propus

o formulă care să estimeze amplitudinea printr-o sumă de două funcţii de tip Naka-Rushton:

5

V = (Vmax1· I n1/ (σ 1

n1 + In1 )) + (Vmax2· I n2/ (σ 2

n2 + In2)) (F.3.12)

Pentru o analiza mai corectă a activităţii celulelor bipolare, din traseul ERG înregistrat

se scade componenta P3 (activitatea fotoreceptorilor), obţinându-se astfel P2, care reprezintă

mai ales răspunsul celulelor bipolare de tip ON, dar şi activităţi ale unor neuroni retinieni.

Componenta izolată P2 este o reprezentare mai clară a activităţii postreceptorilor decât

unda b. Similar funcţiei folosite pentru modelarea undei b, şi funcţiei sensibilitate-răspuns

pentru P2 i se poate aplica formula:

P2=P2max*I/(I+KP2) (F.3.13)

unde P2max este amplitudinea maxima, de saturaţie, iar KP2 constanta de semisaturare [106].

A . B

Fig.3.6.Comparaţie între unda b şi componenta P2:traseu(A) şi serie de amplitudini (B) [106]

3.2.3.TRANSMITEREA SEMNALULUI DE LA FOTORECEPTORI

Celulele cu bastonaşe fac sinapsă cu celule bipolare ON proprii, cu celule orizontale

si, în mică măsură, direct cu celule bipolare OFF ale conurilor.

Field şi Rieke au demonstrat ca răspunsurile celulelor bipolare ale bastonaşelor

prezintă o dependenţă supraliniară faţa de intensitate, spre deosebire de relaţia liniară pe care

o au bastonaşele, pentru stimuli sub cei de saturaţie. Acest lucru arată că transmisia

semnalului între bastonaşe şi celulele bipolare aferente lor este neliniară şi transmite

preferenţial răspunsuri mari de la un singur foton sau răspunsuri de la mai mulţi fotoni şi

atenuează sau elimină răspunsurile mici provocate de zgomotul continuu sau de un foton unic.

3.2.4.MODELAREA ACTIVITĂŢII CELULELOR GANGLIONARE

Proprietatea comună a celulelor ganglionare o reprezintă producerea, ca răspuns la

stimuli, de trenuri de impulsuri („spike”-uri) cu frecvenţe diferite. Chiar şi în întuneric,

datorită diverselor influenţe, ele prezintă descărcări continue, oarecum neregulate, cu rate de

1-2 până la aproximativ 20 de impulsuri pe secundă. Diamond şi Copenhagen au încercat să

determine relaţia dintre intensitatea stimulului luminos şi intensitatea curentului excitator

6

postsinaptic, respectiv frecvenţa de generare a spike-urilor. Aşa cum era de aşteptat, ambele

au putut fi estimate printr-o ecuaţie Hill (similară ecuaţiei Naka & Rushton), enunţată astfel:

R(I) = Rmax(In/In + I50

n), (F.3.14)

unde R(I) reprezintă răspunsul evocat de o intensitate data, I, Rmax este maximul posibil de

răspuns (pA sau spike/s, depinde de ce se estimează), I50 este intensitatea luminoasă ce

produce un răspuns de semisaturare, iar „n” este o constantă, apropiată sau egală cu unu.

3.3.DISTRIBUŢIA SPAŢIALĂ A FOTORECEPTORILOR

Unul dintre cele mai importante aspecte care influenţează percepţia vizuală îl

reprezintă aşezarea fotoreceptorilor pe retină, care formează un mozaic hexagonal pe

suprafaţa sensibilă la lumină.

A B

Fig.3.8.Curbele de distribuţie a fotoreceptorilor(A) şi mozaicul celulelor cu conuri(B)

În ceea ce priveşte distribuţia diferită a celor 3 tipuri de celule cu conuri, de-abia în

urmă cu 20 de ani s-a putut determina cu aproximaţie, deoarece diferenţele morfologice şi

chimice dintre celulele M şi L sunt nesemnificative. Celulele S au putut fi identificate mai

demult, dar ele reprezintă sub 10% din totalul conurilor. Aşezarea lor în mozaicul retinian este

destul de regulata la primate, dar nu şi la om, în fovee ele fiind mai puţine.

În anul 1999, Williams şi Roorda, au făcut determinări mai precise, arătând că există o

variabilitate foarte mare în raportul dintre numărul de celule L şi M (intre 4:1 şi 1:1), dar şi în

aşezarea şi agregarea lor. În medie, există de două ori mai multe celule de tip L decât M.

3.4.MODELAREA SOFTWARE A RETINEI

Încercările de a copia comportarea autonomă şi adaptată la mediul înconjurător a

structurilor biologice s-au constituit într-un domeniu special, cunoscut sub numele de

7

Inteligenţă Artificială. Paradigma conexionistă a introdus un nou concept de calcul – calculul

neuronal, bazat pe structuri de calcul simple legate între ele, numite neuroni artificiali, şi a

generat realizări concrete cunoscute sub numele de reţele neuronale artificiale (ANN).

O reţea neuronală este un dispozitiv de analiză care îşi are modelul în structura

creierului. Ea simulează o structură computaţională paralelă, puternic interconectată, compusă

din extrem de multe elemente simple, dotate cu capacitatea de a procesa informaţia – neuronii

artificiali. În cadrul ANN, neuronii individuali sunt grupaţi în straturi. Aceste straturi pot să

primească date (strat de intrare), să genereze răspunsuri (strat de ieşire), sau sunt izolate de

mediul înconjurător, având conexiuni doar cu neuronii altor straturi (straturi ascunse).

O reţea neuronală este definită de trei elemente: (1) de arhitectură, ce reprezintă modul

în care straturile reţelei sunt interconectate, (3) de funcţia de transfer a informaţiei, ce descrie

modul în care un neuron generează o valoare de ieşire pe baza valorilor recepţionate, (3)

paradigma de învăţare folosită pentru a pregăti reţeaua.

A. B.

Fig.3.10.Structura unui neuron biologic(A) şi a neuronului artificial McCulloch-Pitts(B)

ANN, aşa cum sunt ele folosite ca instrumente pentru rezolvarea unor probleme de

identificare sau clasificare, prezintă conexiuni între toate elementele dintre două straturi

adiacente. Acest aspect este nerealist din punct de vedere biologic. Din acest considerent, dar

şi din altele, legate de modul în care se face procesarea datelor, mai corect spus calcularea

funcţiilor de transfer, s-a dezvoltat conceptul teoretic de reţele neuronale celulare (CNN),

particularizare concepută de Leon Chua şi Lee Yang(1988), împreună cu Tamas Roska(1993).

Acest tip de reţele sunt mult mai potrivite pentru simularea structurilor neuronale

biologice, dar şi pentru efectuarea de procesări paralele pe scara larga. Ca şi ANN, ele au la

bază elemente computaţionale simple (neuroni artificiali), interconectate în cadrul unor reţele

multistratificate, dar în cadrul CNN interacţiunea este permisă doar între unităţi adiacente pe o

rază de „r” unităţi. Structura CNN a fost inspirată de structura şi conexiunile de la nivelul

retinei, astfel încât putem afirma că procesarea prin CNN reprezintă o procesare neuromorfă.

La rândul lor, CNN au fost folosită pentru a simula activitatea retiniană, dar şi pentru

studiul altor reţele neuronale biologice. Folosind CNN, s-au realizat modele pentru simularea

)*(1

n

jjj Txwfy

8

şi înţelegerea funcţiilor retinei. O implementare clasică, ce studiază vederea fotopică, este cea

făcută de D.Bayla et al.(2002). În modelul lor definesc diverse tipuri de neuroni grupaţi în

straturi, ce primesc informaţii de la neuronii subiacenţi şi sunt caracterizaţi prin următorii

parametri: o constanta de timp, legăturile din cadrul straturilor şi funcţia de ieşire.

Modelarea prin CNN încearcă să surprindă atât caracteristicile biologice, anatomice,

cât şi pe cele funcţionale ale retinei, rezultând o structură foarte complexă. Din aceasta cauză,

alte modele se axează pe o abordare funcţională a studiului retinei, în dauna celei realiste.

O implementare notabilă a abordării de tip funcţional o reprezintă software-ul „Virtual

Retina” (A.Wohrer 2008, 2009). Pentru realizarea arhitecturii ce stă la baza modelului s-au

imitat elemente structurale ale retinei biologice, care să permită obţinerea de efecte

importante, cu substrat local, dar care sunt în general ignorate de alte modelări globale ale

retinei. Principalul scop a fost, însă, simularea funcţiilor retiniene (filtrare de bandă, control al

amplificare, sincronizare de spike-uri), cu obţinerea de rezultate cât mai apropiate de cele

reale. Verificarea s-a făcut prin reproducerea unor semnale înregistrate de la celule

ganglionare reale, de către semnalele de ieşire produse de model.

Unele modele funcţionale ale retinei sunt deja implementate în sisteme complexe, prin

care, cu ajutorul unor grile de microelectrozi se realizează stimularea directă a celulelor

ganglionare retiniene şi chiar a unor zone din cortexul vizual. Astfel de abordări au dus la

realizarea de proteze vizuale, care au fost deja testate cu succes atât pe animale, cât şi pe

oameni. De curând, un astfel de sistem a primit aprobarea pentru a fi folosit în clinică - este

vorba de implantul epiretinian ARGUS II, a doua generaţie a unui sistem de protezare

retiniană, ce poate oferi senzaţie vizuală - detectarea luminii – celor care au devenit nevăzători

datorită unor boli oculare cum ar fi degenerescenţa maculară şi retinita pigmentară.

În concluzie, modelarea structurii şi funcţiei retinei nu are doar un scop pur ştiinţific,

de testare a unor ipoteze, ci şi unul practic, tradus prin realizarea de sisteme capabile să redea

vederea nevăzătorilor şi a unor „maşini inteligente”, care să recunoască şi să interacţioneze cu

obiectele înconjurătoare, existând deja roboţi care se deplasează („navighează”) independent.

9

PARTEA A II-A - CONTRIBUŢII PERSONALE

4.SCOPUL ŞI OBIECTIVELE SPECIFICE

Scopul principal al lucrării a fost crearea unui model computaţional al retinei, realist şi

din punct de vedere morfologic, nu numai funcţional, asigurând în acelaşi timp o arhitectură

flexibilă a structurii create.

Un model simplificat al retinei constă într-un număr de 3 straturi de elemente care

procesează informaţia luminoasă (celule), fiecare fiind conectat cu straturile anterioare.

Această structură este aproximată foarte bine, ca paradigmă software, de o reţea neuronală de

tip feed-forward. Conexiunile de tip feed-forward pot fi excitatorii sau inhibitorii. Deoarece o

celulă dintr-un strat superior primeşte informaţii de la doar una sau mai multe, dar nu de la

toate celulele din stratul inferior, cea mai bună reprezentare se poate face printr-o reţea

neuronală de tip celular („cellular neural network” - CNN). Sistemul corespunde legăturilor

pe care le au celulele fotoreceptoare, bipolare şi cele ganglionare. Există şi celule care au

legături laterale în cadrul straturilor (celulele orizontale, amacrine), funcţiile acestora fiind

reducerea zgomotului, amplificarea contrastului şi detecţia mişcării, pe care le realizează prin

acţiuni inhibitorii asupra celulelor din straturile superioare (procesare spaţială) sau prin

participarea la circuite neuronale prin care semnalul este întârziat (procesare temporală).

Acest model prezintă răspunsurile spaţio-temporale ale reţelei ca ansamblu, dar şi pe cele ale

celulelor individuale din diversele straturi ale retinei.

Pentru îndeplinirea scopului principal al lucrării a fost necesară o evaluare

electrofiziologică a analizatorului vizual, atât la nivelul receptorului, cât şi la nivel central,

pentru a aduna date care să permită realizarea şi testarea, validarea modelului. Din aceste

motive am preconizat efectuarea a trei studii de electrofiziologie:

-un studiu de electroretinografie, prin care am explorat diferenţa dintre stimularea în

condiţii de adaptare la întuneric (condiţii scotopice), pentru explorarea activităţii celulelor cu

bastonaşe, şi de adaptare la lumină (condiţii fotopice), pentru explorarea celulelor cu conuri

(„scotopic versus photopic”- studiul S-F);

-un studiu de electroretinografie, care a avut drept scop evidenţierea diferenţelor dintre

stimularea cu lumină monocromatică (roşie) şi cea cu lumină albă („red versus white” –

studiul R-W);

-un studiu de potenţiale evocate vizuale, în care s-a cuantificat diferenţa dintre

stimularea cu lumină monocromatică cu diverse lungimi de undă, corespunzând culorilor

roşu, galben, verde şi albastru (studiul „PEV”).

10

5.LOTURI ŞI METODE

5.1.LOTURI

Pentru studiul S-F am folosit un lot de 20 de voluntari (6 bărbaţi şi 14 femei) pentru

înregistrările în condiţii scotopice, din care s-au retras 4 persoane, pentru înregistrările

fotopice rămânând 16 voluntari (4 bărbaţi şi 12 femei). Comparând vârstele medii prin testul

Student am obţinut p=0.723, deci diferenţa nu este semnificativă.

În cadrul primului experiment din studiul R-W pentru 31 de voluntari (9 bărbaţi şi 22

femei) am înregistrat răspunsurile ERG la stimulare cu lumina albă, în condiţii fotopice.

Pentru înregistrările ERG la stimulare cu lumina roşie am avut la dispoziţie 20 de voluntari (6

bărbaţi şi 14 femei), din lotul iniţial retrăgându-se 11 persoane. Diferenţa dintre vârsta medie

a subiecţilor iniţiali şi cea a subiecţilor rămaşi nu este semnificativă (p=0.924).

În cadrul experimentului în care am efectuat înregistrări de potenţiale evocate vizuale

ca răspuns la stimuli de tip pattern reversal, prin grating, cu linii de diferite culori pe fond

negru, au participat 29 de voluntari (8 bărbaţi şi 21 de femei). Vârstele au variat între 18 şi 25

de ani, cu o medie de 20.79 ± 1.89 ani. Nu au existat diferenţe între vârstele subiecţilor de sex

masculin şi feminin (p Mann-Whitney=0.647, p Student=0.465).

5.2.PROTOCOLUL DE LUCRU PENTRU STUDIUL S-F

Am efectuat două experimente, ochii fiind adaptaţi la întuneric şi pupilele dilatate:

-în primul experiment am înregistrat ERG în condiţii scotopice, ca răspuns la o serie

de 17 intensităţi luminoase, crescătoare din 0.5 în 0.5, între -5 şi 3 log cd·s/m2.

-în al doilea experiment am înregistrat ERG în condiţii asemănătoare celor fotopice, ca

răspuns la o serie de 11 intensităţi luminoase, crescătoare din 0.5 în 0.5, între -2 şi 3 log

cd·s/m2, printr-o tehnică utilizând 2 flash-uri. Activitatea celulelor cu bastonaşe a fost

suprimată prin primul flash, cu o intensitatea de 1.5 log cd·s/m2 (30 cd·s/ m2), urmat la 500 ms

de al doilea flash, ce a constituit stimulul propriu-zis. În perioada dintre cele doua flash-uri

celulele cu conuri au posibilitatea să îşi resintetizeze fotopigmentul şi să fie capabile de un

răspuns maximal, pe când celulele cu bastonaşe nu îşi refac rezervele de rodopsină,

contribuţia lor la ERG fiind astfel neglijabilă.

Înregistrarea ERG scotopice este similară înregistrării ERG de tip flash, full-field,

conform standardului ISCEV, dar foloseşte o serie extinsă de intensităţi, cu 17 paşi pentru

evidenţierea activităţii celulelor cu bastonaşe, respectiv 11 paşi pentru conuri.

11

În ambele experimente a fost folosit un stimulator Ganzfeld – Espion ColorDome

pentru generarea impulsurilor luminoase, iar înregistrarea ERG a fost efectuată cu un sistem

Espion Visual Electrophysiology System (DiagnosysLLC, Littleton, MA, USA).

Electrozii de înregistrare au fost de tip bucla HK („Hawlina-Konec loop”). Acest

electrod este constituit dintr-un fir subţire de argint, care se modelează pentru a forma o buclă

ce se introduce în sacul conjunctival inferior. Firul este izolat electric cu teflon, cu excepţia a

trei ferestre; contactul electric se face cu conjunctiva prin porţiune expusă, neizolată a firului.

Electrozii de referinţă şi de împământare folosiţi au fost de tip cupă, Ag-AgCl.

A B

Fig.5.8.Electrozi HK loop (A) şi modul de fixare în sacul conjunctival, pentru înregistrări (B)

5.3.PROTOCOLUL DE LUCRU PENTRU STUDIUL R-W

Studiul R-W a constat din două experimente distincte, după cum urmează:

-în primul experiment am înregistrat ERG în condiţii fotopice, ca răspuns la o serie de

9 intensităţi luminoase, crescătoare, stimularea fiind făcută cu lumină albă

-în al doilea experiment am înregistrat ERG în condiţii fotopice, ca răspuns la o serie

de 9 intensităţi luminoase, crescătoare, stimularea fiind făcută cu lumina roşie, cu intensitate

maximă la frecvenţa de 635nm, folosind ochelari de stimulare speciali, cu LED-uri.

Pentru amândouă testele, ochii au fost adaptaţi la lumină, iar pupilele nu au fost

dilatate, pentru a recrea condiţiile normale de vedere diurnă. Intensitatea minimă a fost de -1

log cd·s/m2 (0.1 cd·s/m2), la care obţinem ambele unde ERG şi la stimularea cu lumina roşie.

Pentru stimulare şi pentru inregistrarea datelor, s-a folosit un sistem Neuropack M1

MEB-9100 (Nihon-Kohden Corp, Tokyo, Japan). Stimularea cu lumină roşie s-a făcut cu

ajutorul unor ochelari speciali ai sistemului, cu LED-uri, model LS-102J, ce emit într-o bandă

îngustă de frecvenţe, cu vârful pentru lungimea de undă de 660nm, iar stimularea cu lumină

albă – cu o lampă stroboscopică, model TSD122b (Biopac Systems Inc., Goleta, CA, USA).

Electrozii de înregistrare au fost de tip bucla HK, iar cei de referinţă şi de

împământare au fost autoadezivi, de tip Ag-AgCl.

12

5.4.PROTOCOLUL DE LUCRU PENTRU STUDIUL PEV

Studiul PEV a constat în 4 teste diferite, în care PEV au fost înregistrate prin stimulare

de tip „pattern reversal”, sub forma de bare, folosind culorile albastru, verde, galben şi roşu,

alternând cu un fundal negru. Modelele au fost generate sub formă de imagini bitmap, în mod

RGB („red-green-blue”), selectând valoarea maximă posibilă pentru a produce culoarea.

Aşezarea electrozilor pentru înregistrarea PEV s-a făcut în conformitate cu Sistemul

Internaţional 10-20 (Jasper, 1958) folosind un montaj simplificat.

Pentru stimulare şi pentru înregistrarea datelor, s-a folosit un sistem Neuropack M1

MEB-9100 (Nihon-Kohden Corp, Tokyo, Japan), cu ajutorul unui monitor LCD.

Electrozii utilizaţi în acest studiu au fost de tip „bridge”, din argint-clorură de argint.

5.5.PARAMETRII ANALIZAŢI PENTRU UNDELE ERG ŞI PEV

Pe traseul obţinut la înregistrarea ERG de tip flash se descriu mai multe unde, dintre

care ne-au interesat prima undă negativă, notată „a” şi prima undă pozitivă, notată „b”.

Parametrii utilizaţi pentru caracterizarea lor au fost amplitudinea şi latenţa.

Cei mai robuşti parametri, în analiza PEV, sunt reprezentaţi de latenţele undelor N75,

P100 şi N135. Pentru studiul nostru, în fiecare experiment am înregistrat răspunsurile evocate,

în 3 derivaţii: Fz-OL, Fz-Oz şi Fz-OR şi am măsurat latenţele de la declanşarea stimulului

până la vârful undei, dacă acestea au putut fi identificate.

5.6.PRELUCRAREA STATISTICĂ A DATELOR ŞI MODELAREA SOFT

Răspunsurile ERG au fost înregistrate cu ajutorul programului Espion E2, înglobat în

sistemul de achiziţie Espion, respectiv cu soft-ul dedicat, încorporat în sistemul Neuropack, de

unde au fost exportate ca fişiere Excel, câte unul pentru fiecare subiect şi experiment.

Pentru caracterizarea numerică a datelor am folosit indicatorii statistici clasici:

(1)media aritmetică, (2)deviaţia standard, (3)coeficientul de variaţie - raportul dintre deviaţia

standard şi medie, exprimat în procente, (4)minimul şi maximul, (5) mediana şi cuartilele.

Prelucrarea secundară a datelor a fost efectuată cu programului Excel, cu ajutorul

comenzilor Pivot Tables, Functions-Statistical, Chart şi modulului Data Analysis (testele

Student şi ANOVA). Pentru realizarea testelor de normalitate a datelor (Shapiro-Wilks şi

Anderson-Darling) şi a testelor neparametrice de comparare a mediilor (Mann-Whitney-

Wilcoxon şi Kruskal-Wallis), am folosit add-on -ul XLSTAT.

13

Modelarea matematică a evoluţiei parametrilor undelor ERG, în funcţie de intensitatea

stimulilor, a fost efectuată, independent, cu programele Origin şi Matlab, făcându-se şi

compararea curbelor de regresie obţinute prin folosirea unor seturi de parametri diferiţi,

rezultaţi ca variante ale procesului de potrivire a datelor („data fitting”).

Am ales să realizez această aplicaţie în limbajul de programare C#, iar ca mediu de

dezvoltare am folosit Visual C# 2005 Express Edition, pus la dispoziţie gratuit, cu singura

obligaţie de a te înregistra ca utilizator, de firma Microsoft. Programul reprezintă un mediu

integrat pentru dezvoltarea aplicaţiilor software (- IDE), ce conţine un editor de cod sursa, un

compilator/interpretor de comenzi, instrumente pentru automatizarea generării şi rulării

codului şi un debugger, pentru identificarea şi corectarea erorilor de programare.

6.REZULTATE

6.1.REZULTATE OBŢINUTE ÎN URMA STUDIULUI S-F

Prima serie de date pe care am parametrizat-o printr-o funcţie Hill, a fost reprezentată

de amplitudinile undelor „a” pentru stimulare cu lumină albă în condiţii scotopice.

Tabelul 6.23.Coeficienţii optimi pentru seria de amplitudini ale undelor „a” scotopice

R=Rmax*In/(I n +σ n) Rmax 170 μV σ 0.5 cd·s/m2 n 0.7

0

25

50

75

100

125

150

175

-5 -4.5 -4 -3.5 -3 -2.5 -2 -1.5 -1 -0.5 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3

Intensitatea stimulului (log cd·s/m2)

Am

plit

ud

ine

a m

ed

ie (μ

V)

Functie Amplitudinea undei a

Fig.6.20.Seria de amplitudini ale undelor „a” scotopice şi funcţia de estimare

14

În ceea ce priveşte estimarea undelor „b” scotopice, în relaţie cu intensităţi ale

stimulului, se propun două abordări: ca o singură funcţie sau ca sumă a două funcţii Hill.

Tabelul 6.24.Coeficienţii folosiţi pentru estimarea amplitudinilor undelor „b” scotopice

R=Rmax*In/(I n +σ n) Rmax 220 μV σ 0.003 cd·s/m2 n 0.8

Estimarea valorilor printr-o singură funcţie, deşi dă predicţii apropiate de realitate

pentru zona iniţiala, de creştere şi pentru zona finală, de platou, are erori importante pentru

intensităţile stimulilor cuprinşi între -1.5 şi -0.5 log.

Tabelul 6.25. Coeficienţii pentru estimarea undelor „b” ca sumă a două funcţii Hill

R=Rmax1*In1/(I n1+σ1n1) + Rmax2*In2/(I n2+σ2

n2) Rmax1 180 μV Rmax2 45 μV σ1 0.002 cd·s/m2 σ2 0.3 cd·s/m2 n1 0.75 n2 1

Modelul obţinut prin însumarea a două funcţii dă rezultate mai bune, însă, datorită

numărului mai mare de coeficienţi implicaţi, este mai dificil de implementat şi folosit într-un

program, în care se va simula comportarea câtorva sute, chiar mii de unităţi de calcul, ce

trebuie să producă rezultate, în paralel, într-un timp foarte scurt.

Tabelul 6.26.Diferenţele dintre integralele funcţiei undelor „b” şi ale celor două estimări

F0 Unda b F1+2 Integrala 2481.3 2413.6 2433.3 Diferenţa -67.6799 -19.6402

0

50

100

150

200

250

-5 -4.5 -4 -3.5 -3 -2.5 -2 -1.5 -1 -0.5 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3

Intensitatea stimulului (log cd·s/m2)

Am

plit

ud

ine

a m

ed

ie (μ

V)

Amplitudinea undei b Functie 0 Functie 1+2

Fig.6.23.Comparaţia undelor „b” scotopice şi a funcţiilor de estimare

15

Ecuaţia prin care am modelat amplitudinile undelor „a” pentru seria de ERG fotopice

s-a încadrat în categoria de funcţii sigmoidale de tip Hill folosite şi anterior, dar a prezentat o

eroare mai mare decât în alte cazuri, datorită variaţiilor de la o creştere liniară, observate

pentru intensităţile de 0 log şi 0.5 log.

Tabelul 6.28.Coeficienţii optimi pentru seria de amplitudini ale undelor „a” fotopice

R=Rmax*In/(I n +σ n) Rmax 65 μV σ 1 cd·s/m2 n 0.6

0

10

20

30

40

50

60

70

-2 -1.5 -1 -0.5 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3

Intensitatea stimulului (log cd·s/m2)

Am

plit

ud

ine

a m

ed

ie (μ

V)

Functie Amplitudinea undei a

Fig.6.24.Seria de amplitudini ale undelor „a” fotopice şi funcţia de estimare

0

20

40

60

80

100

120

-2 -1.5 -1 -0.5 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3

Intensitatea stimulului (log cd·s/m2)

Am

plit

ud

ine

a m

ed

ie (μ

V)

Functie Amplitudinea undei b

Fig.6.25.Seria de amplitudini ale undelor „b” fotopice şi funcţia de estimare

16

Tabelul 6.29.Coeficientii rezultaţi pentru estimarea undelor „b” fotopice până la apariţia

fenomenului „photopic hill”

R=Rmax*In/(I n +σ n) Rmax 105 μV σ 0.3 cd·s/m2 n 1.4

Din cauza fenomenului de scădere a amplitudinilor undelor „b” la intensităţi mai mari,

numit „photopic hill”, nu putem modela întregul spectru de valori al undelor „b”, înregistrate

în condiţii fotopice. Din aceste considerente am căutat o funcţie care să aproximeze cât mai

corect doar valorile de la început până la atingerea maximului, deci pentru intensităţi ale

stimulului cuprinse între -2 şi 0.5 log. Aşa cum se poate observa în figura 6.25, aproximarea

pentru regiunea iniţială este foarte bună. Modelul prevede chiar o creştere la valori peste

vârful înregistrat în realitate, pentru intensităţile mai mari, dar, în practică, influenţa activităţii

electrice a celulelor din straturile medii ale retinei determină scăderea amplitudinilor.

Pentru a putea caracteriza doar activitatea celulelor cu bastonaşe, am scăzut răspunsul

celulelor cu conuri din valorile obţinute la înregistrarea ERG scotopic, pentru intensităţile

pereche, între -2 şi 3 log cd·s/m2. Pe undele rezultate am marcat doar punctul minim al primei

unde negative, ce ar corespunde vârfului undei „a” pentru un ERG obişnuit.

-160

-140

-120

-100

-80

-60

-40

-20

0

20

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

Latenţa (s)

Am

plit

ud

ine

a (μ

V)

-2

-1.5

-1

-0.5

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

FIT

FIT

Fig.6.11.Porţiunea relevantă din traseele reprezentând activitatea celulelor cu bastonaşe,

împreună cu câteva din curbele de regresie calculate (pentru I=2log şi I=2.5log)

17

Din traseele reprezentând activitatea celulelor cu bastonaşe, am studiat în detaliu

primele 20 de milisecunde, cele în care influenţa altor celule retiniene este minimă. Pentru

aceste porţiuni am încercat sa efectuăm modelarea răspunsului, conform ecuaţiei propuse de

Lamb şi Pugh, în formularea data de Hood şi Birch:

R(I,t)= Rmax·(1-exp(-I·S (t-td)2)) (F.3.9).

Datele obţinute de noi au respectat previziunile modelului şi am obţinut următorul set

de parametri, pentru un răspuns maxim înregistrat la o intensitate de 2.5log cd·s/m2.

Tabelul 6.13.Parametrii optimi ai modelului pentru undele „a” ale celulelor cu bastonaşe

Parametru Rmax IRmax·S IRmax S td

Valoare -135000 300000 300 1000 3.5

Făcând o comparaţie între toate seriile de unde analizate până în acest moment, putem

afirma că undele „a”, provenite din activitatea electrică a fotoreceptorilor, respectă cel mai

bine modelele de tip creştere liniară urmată de o zonă de saturare, deoarece nu există influenţe

externe, inhibitoare, sau amplificări, variabile cu intensitatea stimulului, ale semnalelor

electrice propagate, ca în cazul celulelor ce generează unda „b”: în principal celulele bipolare,

care sunt de două tipuri, ON şi OFF şi, parţial, celulele orizontale şi celulele Müller.

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

220

240

-5 -4.5 -4 -3.5 -3 -2.5 -2 -1.5 -1 -0.5 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3

Intensitatea stimulului (log cd·s/m2)

Am

plit

ud

inea m

ed

ie (μ

V)

a scotopic b scotopic a fotopic b fotopic

Fig.6.26.Compararea amplitudinilor undelor înregistrate în studiul S-F

18

0%

200%

400%

600%

800%

1000%

1200%

1400%

1600%

1800%

2000%

Valo

are

a r

ap

ort

ulu

i am

plit

ud

inilo

r b

/a

-2 -1.5 -1 -0.5 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3

Intensitatea stimulului (log cd·s/m2)

b/a scotopic b/a fotopic

Fig.6.27.Compararea raporturilor dintre amplitudinile undelor „b” şi „a” pentru studiul S-F

0%

500%

1000%

1500%

2000%

2500%

3000%

3500%

Valo

are

a r

ap

ort

ulu

i am

plit

ud

inilo

r

-2 -1.5 -1 -0.5 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3

Intensitatea stimulului (log cd·s/m2)

a scotopic/a fotopic b scotopic/b fotopic

Fig.6.28.Compararea raporturilor dintre amplitudinile de acelaşi tip din studiul S-F

Dacă raporturile dintre undele „a” scotopice şi undele „a” fotopice oscilează între

limite restrânse, raporturile undelor „b” trec de la valori foarte mari, de ordinul zecilor, la

valori comparabile cu cele ale undelor „a”, pentru ca, la intensităţile finale, să ajungă aproape

duble faţă de proporţiile dintre undele determinate, în majoritate, de fotoreceptori.

19

0

10

20

30

40

50

-2 -1.5 -1 -0.5 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3

Intensitatea stimulului (log cd·s/m2)

La

tenţa

me

die

(m

s)

a scotopic a fotopic

Fig.6.34.Comparaţie între latenţele medii ale undelor „a” din experimentele studiului S-F

Comparând latenţele undelor „a”, putem observa tendinţa valorilor medii pentru seria

scotopică de a descreşte de la valori de aproape 40ms până la 6ms, în timp ce, pentru seria

fotopică, variaţia este relativ mică. Latenţele undelor „b”, obţinute în aceleaşi experimente ca

mai sus, diferă semnificativ în totalitate între condiţiile scotopice şi cele fotopice.

0

20

40

60

80

100

120

-2 -1.5 -1 -0.5 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3

Intensitatea stimulului (log cd·s/m2)

La

tenţa

me

die

(m

s)

b scotopic b fotopic

Fig.6.35.Comparaţie între latenţele medii ale undelor „b” din experimentele studiului S-F

6.2.REZULTATE OBŢINUTE ÎN URMA STUDIULUI R-W

În primul experiment din acest studiu am efectuat 31 de înregistrări ERG, ca răspuns

la o serie de stimuli de tip flash, cu lumina albă, având intensităţi crescătoare. Pentru al doilea

experiment necesar în studiu,s-au realizat 20 înregistrări ERG, ca răspuns la o serie de stimuli

20

de tip flash, cu lumina roşie, tot cu intensităţi crescătoare, între -1 şi 2 log, din 0.5 în 0.5 log,

plus intensitatea de 1.7 log (50 cd·s/m2). Nici în acest studiu nu am găsit nicio diferenţă

semnificativă între datele pentru bărbaţi şi femei şi am efectuat prelucrările pe întregul lot.

0

20

40

60

80

-1 -0.5 0 0.5 1 1.5 1.7 2

Intensitatea stimulului (log cd·s/m2)

Am

plit

ud

ine

a m

ed

ie (μ

V)

„a” lumină albă „b” lumină albă

Fig.6.29. Comparaţie între valorile undelor „a” şi „b” obţinute cu lumină albă

0

20

40

60

80

-1 -0.5 0 0.5 1 1.5 1.7 2

Intensitatea stimulului (log cd·s/m2)

Am

plit

ud

ine

a m

ed

ie (μ

V)

„a” lumină roşie „b” lumină roşie

Fig.6.30.Comparaţie între valorile undelor „a” şi „b” obţinute cu lumină roşie

Calculând diferenţele dintre latenţele undelor „a” din cele două experimente,

respectiv între latenţele undelor „b”, observăm că ele variază destul de puţin, cele pentru

undele „a” fiind în jurul a 3 ms, iar cele pentru undele „b” - apropiate de 6 ms. Din această

cauză, este posibil ca diferenţele semnificative găsite între latenţe să fie datorate doar

condiţiilor şi echipamentelor diferite, nu o una reală între stimularea cu lumină albă şi roşie.

21

0

10

20

30

40

50

60

-1 -0.5 0 0.5 1 1.5 1.7 2

Intensitatea stimulului (log cd·s/m2)

Late

nţa

med

ie (m

s)

„a” l.albă „b” l.albă „a” l.roşie „b” l.roşie

Fig.6.36.Comparaţie între latenţele medii ale undelor din experimentele studiului R-W

6.3.REZULTATE OBŢINUTE ÎN URMA STUDIULUI PEV ŞI ANALIZA LOR

În fiecare dintre cele 4 experimente din acest studiu am efectuat 29 de înregistrări

PEV, folosind stimuli de tip „pattern reversal”, formaţi din linii negre şi colorate (albastre,

verzi, roşii şi galbene). Nu a fost necesar să tratăm separat, pe sexe, rezultatele obţinute.

79.15

79.32

78.80

77.53

78.66

77.70

73.16

74.29

73.36

75.60

75.43

75.49

0

20

40

60

80

100

Fz-OL Fz-Oz Fz-OR

Canalul de înregistrare

Late

nţa

med

ie a

un

dei N

75 (m

s)

Fig.6.37. Comparaţie între latenţele undelor N75, între culori, pe cele 3 derivaţii

Se observă că latenţele medii pentru undele N75 obţinute prin stimularea cu lumină

albastră sunt cele mai mari, în toate derivaţiile, urmate de cele pentru lumină roşie, verde şi

galbenă. Efectuând testul ANOVA, am demonstrat că, pe fiecare derivaţie în parte, diferenţele

22

dintre culori sunt semnificative, cu o încredere de 99% (p ANOVA sunt toate mai mici de

0.01), apropiindu-se de pragul de încredere de 99,9% (p<0.001). Efectuând analiza

suplimentară, „post hoc”, prin testele Tuckey şi Fisher, a perechilor de latenţe medii, am

observat constant diferenţe între albastru şi galben, respectiv roşu şi galben, existând şi

diferenţe între albastru şi verde sau roşu şi verde.

La fel ca pentru unda N75, şi pentru P100 observăm că latenţele medii cele mai mari

sunt obţinute pentru stimularea cu lumină albastră, urmând apoi cele pentru lumină roşie şi

verde, pentru ca valorile cele mai mici să fie în experimentele în care am utilizat galben.

În cazul undelor P100, diferenţele dintre latenţe au fost şi mai mari, la toate cele 3

teste ANOVA efectuate obţinând valori înalt semnificative (p<0.001), corespunzând unei

încrederi în veridicitatea diferenţelor de peste 99.9%

Comparând latenţele undelor P100 între perechi de culori, se constata că, pe toate

canalele, avem diferenţe semnificative între albastru şi galben, respectiv roşu şi galben. Tot pe

toate canalele, dar neverificate pe canalul 1 prin testul Tuckey, găsim diferenţe între albastru

şi verde, respectiv între roşu şi verde. În plus, testul Fisher arată o diferenţă semnificativă

între latenţele obţinute pe canalul 1 între albastru şi roşu şi pe canalul 2 între verde şi galben.

109.56

111.85

110.52

109.16

108.29

108.52

101.59

100.59

101.56

105.26

103.20

103.68

0

20

40

60

80

100

120

140

Fz-OL Fz-Oz Fz-OR

Canalul de înregistrare

Late

nţa

med

ie a

un

dei P

100 (m

s)

Fig.6.38. Comparaţie între latenţele undelor P100, între culori, pe cele 3 derivaţii

În cazul undelor N135 nu mai avem o ordine clară a latenţelor medii între culori,

latenţele pentru galben depăşindu-le constant pe cele pentru verde şi, pe canalul 1, pe cele

pentru roşu, iar cele pentru roşu fiind mai mari decât cele pentru albastru pe canalele 2 şi 3.

Testele ANOVA nu mai decelează diferenţe semnificative între latenţele undelor

evaluate, pe nici una dintre derivaţii.

23

147.23

146.23

148.43

147.48

147.97

147.99

146.07

142.36

148.25

143.59

137.93

146.78

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

Fz-OL Fz-Oz Fz-OR

Canalul de înregistrare

Late

nţa

med

ie a

un

dei N

135 (m

s)

Fig.6.39.Comparaţie între latenţele undelor N135, între culori, pe cele 3 derivaţii

Tabelul 6.46. Rezultatele testelor ANOVA de comparare a latenţelor pentru undele N135

N135 p ANOVA Ch 1 0.989

Ch 2 0.103 Ch 3 0.846

Ca o concluzie, dacă pentru undele N75 şi P100, cunoscute ca fiind mai stabile, mai

puţin variabile, avem o ordine clară a latenţelor medii, în succesiunea:

ALBASTRU > ROŞU > VERDE > GALBEN

pentru undele N135 nu mai putem decela nicio regulă, variaţiile datorate altor factori, în afară

de propagarea lui directă, făcându-şi simţită influenţa, odată cu distribuirea impulsului nervos

provenit de la retină, prin staţiile intermediare, spre ariile vizuale de asociaţie.

6.4.REALIZAREA MODELULUI SOFTWARE AL RETINEI

6.4.1.ARHITECTURA MODELULUI RETINIAN PROPUS

Pentru a avea o reprezentare cât mai realistă a structurii spaţiale a retinei, am adoptat

un model compus din 3 straturi principale, bidimensionale, compuse din elemente („celule”)

asemănătoare neuronilor artificiali, care simulează celulele fotoreceptoare, bipolare şi

ganglionare, având însă funcţii de transfer diferite, straturi ce formează o structură

asemănătoare unei reţele neuronale de tip feed-forward şi 2 inter-straturi de celule ce

influenţează ponderile conexiunilor dintre elementele celor 3 straturi principale (simulând

astfel influenţele celulelor orizontale şi amacrine).

24

.

Fig.6.40.Structura tridimensională a modelului retinian

6.4.2.MODUL DE PARTIŢIONARE A UNEI IMAGINI

Pentru a permite transferul informaţiei dintr-o imagine digitală la elementele primului

strat al modelului a fost necesar să stabilim o relaţie de echivalenţă între acestea din urmă şi

pixelii ce compun imaginea. Pentru a putea efectua uşor acest transfer, am ales să divizăm

matricea de fotoreceptori în 30 de părţi, atât pe lungime, cât şi pe lăţime. Dimensiune de

30x30 grupuri este apropiată de 32x32, din care se elimină un singur rând de grupuri de pe

fiecare latură. 32 este 25, fiind un număr foarte convenabil pentru folosirea sa ca şi constantă

în cadrul creării de programe. Pentru a putea păstra schema de convergenţă a informaţiei

concepută pentru model, este necesar ca, în cadrul unui grup, să avem minimum 4x4 celule.

Fig.6.41.Stratul fotoreceptorilor - 30x30 grupuri a câte 16x16 elemente

În figura de mai sus am reprezentat schema împărţirii în unităţi, pentru a putea înţelege

mai clar gradul de convergenţă, variabil de la centru spre periferie, al informaţiei. În cadrul

fiecărui grup, care este figurat sub forma unui pătrat mic, am folosit 16x16=256 de celule.

25

Elementele din cadrul grupurilor, care reprezintă celule fotoreceptoare, sunt înglobate

în unităţi cu dimensiuni variabile, mai mici în centru şi din ce în ce mai mari spre periferie.

Astfel, în centru avem zone cu unităţi formate din 1x1 celule, iar la periferie sunt zone cu

unităţi formate din 5x5 = 25 de celule. Fiecărei unităţi îi corespunde o celulă bipolară din

stratul următor. Chiar dacă au dimensiuni diferite, pentru fiecare zonă, demarcată prin linii

îngroşate, avem acelaşi număr de celule bipolare care îi corespund, mai precis 256 pentru

diagrama prezentată.

Datorită asimetriei rezultate din cauza convergenţei şi pentru a putea avea acelaşi

număr de unităţi ca pentru celulele fotoreceptoare, însă reprezentate pe o suprafaţă

dreptunghiulară, am grupat celulele bipolare în structuri de 8x8 elemente. 4 astfel de grupuri

conţin 256 celule bipolare, exact numărul de celule bipolare care corespund unei zone de

celule fotoreceptoare.

Fig.6.42.Stratul celulelor bipolare - 12x20 grupuri a câte 8x8 elemente

Unei celule ganglionare îi corespund, în medie, 4 celule bipolare. Din această cauză,

am grupat celulele ganglionare în structuri formate din 4x4 elemente, care reprezintă numărul

de celule ganglionare asociate unei structuri de 8x8 celule bipolare.

Fig.6.43.Stratul celulelor ganglionare - 12x20 grupuri a câte 4x4 elemente

Fiecărei celule bipolare i se ataşează o celulă orizontală, prin care primeşte impulsuri

inhibitorii de la unităţile ce înconjoară unitatea de fotoreceptori de la care celula bipolară

primeşte direct informaţia vizuală, constituind în felul acesta un câmp receptor de tip centru-

26

periferie. Celula orizontală are rolul de a scădea activitatea celulei bipolare când zona centrală

este iluminată la fel ca periferia şi de a o creşte când există diferenţe faţă de regiunile

adiacente centrului; din această cauză, comportarea sa este echivalentă cu aplicarea unui

operator cu rol de accentuare a detaliilor, utilizat în prelucrarea digitală a imaginilor.

În aplicaţie am folosit, pentru crearea efectului celulelor orizontale, o intreacţiune cu

fotoreceptorii şi cu celula bipolară aferentă inspirată din convoluţia de tip „mean removal”( un

tip special de filtru prin care se realizează efectul de accentuare a detaliilor –„sharpen”):

celula orizontală va trimite un impuls către celula bipolară egal cu suma diferenţelor dintre

valoarea unităţii centrale şi a fiecărei unităţi limitrofe, la care se adaugă valoarea unităţii

centrale, ce a fost comunicată celulei bipolare direct.

Pentru celulele amacrine am procedat asemănător ca şi pentru celulele orizontale,

asociind fiecărei celule ganglionare o celulă amacrină, care primeşte aferenţe de la cele 4

celule bipolare ce fac sinapsă cu celula ganglionară. Celula amacrină are rolul de a crea o

întârziere a semnalului, în vederea procesării temporale, pentru detecţia diferenţei între două

imagini prezentate succesiv, diferenţe care reprezintă mişcarea unor obiecte în câmpul vizual.

6.4.3.IMPLEMENTAREA SOFTWARE A MODELULUI

Conform regulilor programării obiectuale, aplicaţia este compusă din mai multe clase

ce modelează entităţi care pot colabora.

Neuronii propriu-zişi, folosiţi pentru crearea straturilor de celule ale modelului, sunt

nişte unităţi de calcul relativ simple, care utilizează un număr mic de parametri (date membre)

şi a căror acţiune este realizată de o singură operaţie importantă (au o singură altă metodă în

afară de funcţiile membru de tip „get” sau „set”, funcţii prin care doar se modifică parametrii).

class Neuron { private TipNeuron tip; private double intensitate, V_output; private double n;//coeficient Hill private double V_max;// raspunsul maxim posibil private double int_med;//intensitatea de semisaturatie public List<Link> sinapse = new List<Link>();//lista de pozitii ale neuronilor cu care face sinapsa public Neuron() { n = 1; V_max = 200; int_med = 128; } public double functieNeuron(double intensitate) { return V_max * Math.Pow(intensitate, n) / (Math.Pow(intensitate, n) + Math.Pow(int_med, n)); } }

Fig.6.47.Implementarea clasei ce reprezintă un neuron generic

27

Pentru a putea crea reţeaua de legături, care, de fapt, reprezintă cel mai important

aspect al modelului, a fost necesară implementarea unui alt tip de obiecte, prin care să putem

memora poziţiile neuronilor din straturile inferioare care fac „sinapsă” cu un neuron situat pe

un strat mai înalt. Aceste sinapse se memorează, pentru fiecare neuron, sub forma unei liste.

class Link { private int x;//coordonata pe orizontala a neuronului de legatura private int y;//coordonata pe verticala a neuronului de legatura public Link() { } }

Fig.6.48.Clasa prin care se reprezintă o sinapsă

Următoarea etapă în generarea modelului o constituie crearea propriu-zisă a celor trei

straturi, care vor constitui „retina”.

class Retina { private int i, j, n, m; private Neuron[,] foto; // strat celule fotoreceptoare private Neuron[,] bipolare; // strat celule fotoreceptoare private Neuron[,] ganglioni; // strat celule fotoreceptoare private int h_foto=30, v_foto=30, units_foto=4; //dimensiuni private int h_bipolare=20, v_bipolare=12, units_bipolare=2; private int h_ganglioni=20, v_ganglioni=12, units_ganglioni=1; public Retina() { InitializeComponent(); } private void InitializeComponent() { //initializare strat celule fotoreceptoare n = this.v_foto * this.units_foto; m = this.h_foto * this.units_foto; foto = new Neuron[n,m]; System.Diagnostics.Debug.WriteLine("Initializare fotoreceptori"); for (i=0;i<n;i++) for (j = 0; j<m; j++) foto[i,j] = new Neuron(TipNeuron.Rod); //initializare strat celule bipolare n = this.v_bipolare * this.units_bipolare; m = this.h_bipolare * this.units_bipolare; bipolare = new Neuron[n, m]; System.Diagnostics.Debug.WriteLine("Initializare bipolare"); for (i = 0; i < n; i++) for (j = 0; j < m; j++) bipolare [i, j] = new Neuron(TipNeuron.Bipolar_On); //initializare strat celule ganglionare n = this.v_ganglioni * this.units_ganglioni; m = this.h_ganglioni * this.units_ganglioni; ganglioni = new Neuron[n, m]; System.Diagnostics.Debug.WriteLine("Initializare ganglioni"); for (i = 0; i < n; i++) for (j = 0; j < m; j++) ganglioni [i, j] = new Neuron(TipNeuron.Ganglion_P); } }

Fig.6.49.Clasa prin care creăm structura celor trei straturi retiniene principale

28

6.4.4.DESCRIEREA MODULUI DE FUNCŢIONARE

La lansarea în execuţie a aplicaţiei va apare interfaţa grafică, în care distingem:

- un spaţiu de afişare prin care utilizatorul este ţinut la curent cu operaţiile executate

- două spaţii, pentru afişarea imaginii originale şi a celei prelucrate

- o zonă cu elemente de control pentru operaţia de modificare a contrastului

Prima acţiune care trebuie realizată pentru a începe lucrul este încărcarea unei imagini,

putând recunoaşte formatele bitmap (.bmp), JPEG (.jpg) şi GIF (.gif). Programul are

capacitatea de a efectua o gamă largă de operaţii de îmbunătăţire a imaginii

Fig.6.61.Imaginea originală şi imaginea cu contrast accentuat

29

Fig.6.62.Imaginea obţinută prin operaţia de găsire a contururilor şi meniul aferent

Una dintre caracteristicile importante implementate în acest program este detectarea

mişcării, definită ca diferenţă a percepţiei luminii între două imagini încărcate succesiv.

Fig.6.63.Prezentarea imaginilor care se compară pentru detectarea mişcării

După găsirea diferenţelor dintre imagini am recurs la o operaţie de pseudocolorare,

pentru a le evidenţia: am colorat cu roşu zonele în care se detectează apariţia luminii, de

exemplu, colţul din dreapta jos, respectiv cu albastru regiunile unde nu se mai percepe lumina.

Fig.6.64.Imaginea obţinută prin operaţia de detecţie a „mişcării”

30

DISCUŢII ŞI CONCLUZII

1.Folosirea, spre deosebire de alte studii, a unui număr mare de intensităţi de

stimulare, care au acoperit un interval foarte larg de valori (-5 până la +3 log cd·s/m2), ne-a

permis crearea unei imagini complete a comportării segmentului receptor al informaţiei optice

la interacţiunea cu stimulii luminoşi diverşi, întâlniţi în situaţii reale, aspect foarte puţin

prezent în literatura de profil, constituindu-se într-o abordare originală.

2.Datele, cu privire la amplitudinile undelor obţinute în urma înregistrărilor din primul

studiu, au respectat tendinţa generală descrisă în literatura de specialitate – am regăsit curbele

sigmoidale de evoluţie pentru amplitudinile undelor „a” înregistrate în condiţii scotopice şi

fotopice, aspectul cu două zone distincte de creştere, separate de o zonă de platou a valorilor

pentru undele „b”, în condiţii scotopice, conformaţie similară fenomenului „photopic hill”,

pentru undele b măsurate în condiţii fotopice.

3.În urma estimării prin modele matematice consacrate (ex: ecuaţia Naka-Rushton),

am obţinut coeficienţii necesari pentru parametrizarea ecuaţiilor ce descriu dependenţa

intensitate-răspuns, pentru seriile de amplitudini măsurate în condiţii scotopice şi fotopice,

îndeplinind în acest fel unul dintre scopurile experimentelor de electrofiziologie, acela de a

furniza o bază cantitativă, pentru implementarea software a modelului de funcţionare a retinei.

4.Latenţele înregistrate în primul studiu au arătat tendinţa clară de micşorare a

timpului implicit pentru undele „a”, ce reflectă activitatea fotoreceptorilor, odată cu mărirea

intensităţii, de o manieră liniară, diferenţa dintre iluminarea scotopică şi cea fotopică

reprezentând-o panta de regresie şi valorile iniţiale şi finale, fenomen net conturat datorită

modalităţii complexe de stimulare propuse, cu 2 flash-uri succesive, care diferă de metodele

întâlnite în literatură, unde se foloseşte un fundal luminos cu intensitate mică pentru saturarea

celulelor cu bastonaşe, dar care poate să nu facă acest lucru în mod optim.

5.Măsurând amplitudinile obţinute prin stimularea cu lumină albă şi roşie nu am

obţinut rezultate diferite semnificativ decât pentru amplitudinile mari, adică amplitudinile

pentru stimuli de peste 1.5 log cd·s/m2 pentru undele „a” şi pentru amplitudinea maximă a

seriei pentru undele „b”, măsurată la 0.5 log cd·s/m2; în toate aceste cazuri, amplitudinea

pentru undele înregistrate cu lumină albă a fost mai mare decât cea pentru lumină roşie.

6.Stimularea cu lumină albă a produs, în mod sistematic, latenţe mai mici decât cea cu

lumină roşie, atât pentru undele „a”, cât şi pentru undele „b”. Totuşi nu suntem pe deplin

convinşi de veridicitatea acestei relaţii, deoarece diferenţele au fost prea puţin variabile în

raport cu variaţiile de intensitate, de ~3ms pentru undele „a” şi de ~6ms pentru undele „b”,

putând fi doar o consecinţă a folosirii unor echipamente de stimulare diferite.

31

7.Pentru studiul în care am evaluat potenţialele evocate vizuale am obţinut diferenţe

semnificative ale latenţelor undelor N75 şi P100 generate prin stimularea cu culori, dar nu şi

pentru undele N135, aspect ce poate fi explicat prin originea diferită a celor trei unde: N75 şi

P100 în zone de proiecţie corticală specifică, iar N135 în zone nespecifice, de asociaţie.

8.Pentru undele N75 şi P100 am identificat o ordine clară a valorilor latenţelor, cele

mai mici fiind obţinute prin stimulare cu lumină galbenă, urmate de cele pentru lumină verde

şi roşie, cele mai mari fiind latenţele de la stimularea cu lumină albastră, lucru surprinzător,

deoarece semnalele pentru galben şi albastru sunt trimise pe aceleaşi căi neuronale.

9.Efectuând o analiză suplimentară, pentru undele N75 am decelat diferenţe

semnificative ale latenţelor pentru perechile galben-albastru şi galben-roşu, iar pentru undele

P100 am găsit, în plus, diferenţe şi pentru perechile verde-albastru şi verde-roşu, neputând

explica cele relevate doar prin tipurile de conuri interesate în răspuns.

10.Studiile efectuate, ce au avut ca scop explorarea electrofiziologică a analizatorului

vizual, ne-au furnizat valori numerice concrete pentru parametrii necesari creării unui model

matematic al prelucrării şi transmisiei informaţiei la nivelul retinei.

11.Pentru implementarea software a modelului matematic identificat, am apelat la o

structură inspirată din arhitectura reţelelor neuronale de tip celular, folosind 3 straturi

principale de unităţi de calcul („celule”), echivalente celulelor fotoreceptoare, bipolare şi

ganglionare, între care am intercalat alte 2 tipuri de elemente, ce simulează acţiunile celulelor

orizontale şi amacrine; unităţile menţionate anterior interacţionează cu vecinii situaţi pe o rază

variabilă, în funcţie de poziţia faţă de centrul structurii

12.Prin ajustarea razei de interacţiune a celulelor din diferitele straturi am reuşit să

simulăm vederea centrală cu acuitate crescută (transmitere 1-la-1), vederea cu acuitate scăzută

din periferie şi amplificarea contrastului dintre zone cu luminozităţi diferite.

13.Prin realizarea, în cadrul structurii descrise mai sus, de circuite neuronale cu un

număr mai mare sau mai mic de elemente, am putut să obţinem o prelucrare temporală a

informaţiei şi, în acest fel, să decelăm mişcarea unor obiecte în imagini prezentate succesiv.

14.Folosind formule matematice cu un număr mic de coeficienţi (ecuaţia Hill), am

putut avea un timp acceptabil de prelucrare a datelor, în ciuda numărului mare de unităţi de

calcul din care este compus modelul (aproape 250.000).

15.Modelul creat de noi se deosebeşte net de alte variante prezentate în literatura de

specialitate, datorită metodei originale de generare a structurii care stă la baza sa şi a abordării

care respectă morfologia retinei şi modurile de legare sinaptică de la acest nivel, pe care le-am

putut descrie matematic şi reproduce fără să avem un grad de complexitate foarte ridicat, în

acelaşi timp păstrând intacte posibilităţile de redare a funcţiilor principale ale retinei.

32

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ

[1] Petrusca D, Grivich MI, Sher A, Field GD, Gauthier JL, Greschner M, Shlens J,

Chichilnisky EJ, Litke AM (2007) - Identification and Characterization of a Y-Like Primate Retinal Ganglion Cell Type, J.Neurosci. 27(41):11019-11027

[2] Provencio I, Rodriguez IR, Jiang G, Hayes WP, Moreira EF, Rollag MD (2000) - A novel human opsin in the inner retina, J.Neurosci.20(2):600-605

[3] Zaidi FH, Hull JT et al.(2007) - Short-wavelength light sensitivity of circadian, pupillary, and visual awareness in humans lacking an outer retina.Curr.Biol;17(24):2122-2128

[4] Münch TA, da Silveira RA, Siegert S, Viney TJ, Awatramani GB, Roska B. (2009) - Approach sensitivity in the retina processed by a multifunctional neural circuit, Nat Neurosci.;12(10):1308-1316.

[5] Roska B., Werblin F. S. (2001)- Vertical Interactions across Ten Parallel Stacked Representations in Mammalian Retina, Nature, 410:583-587,

[6] Werblin F., Roska B. (2007)The movies in our eyes, Scientific American 296(4):72-79 [7] Kolb Helga, Fernandez E., Nelson R (2008)- Webvision: The Organization of the

Retina and Visual System, National Library of Medicine (online) [8] Kolb, Helga (2003)– How the Retina Works, American Scientist, 91:28–35, [9] Roorda, A., Williams, D.R. (1999)-The arrangement of the three cone classes in the

living human eye. Nature 397, 520-522 [10] Hubel, D. (1988)– Eye, Brain and Vision; Holt, Henry & Company, Inc, ch.3, 27-48 [11] Palmer, S.E. (2002) - Vision Science: Photons to Phenomenology, 3rd ed. Cambridge

MIT Press ch.4, 145-199 [12] Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM (2000)Principles of Neural Science, 4th ed.

McGraw-Hill, New York, 509-522 [13] Cernea, P. (2002)– Tratat de oftalmologie, Ed.Medicala, , 656-666 [14] Granit, R. (1933). The components of the retinal action potential in mammals and their

relation to the discharge in the optic nerve. Journal of Physiology (London) 77, 207-239. [15] Marmor M. F., Fulton A. B., Holder G. E., Miyake Y., Brigell M., Bach M. (2009) -

ISCEV Standard for full-field clinical electroretinography, 2008 update, Doc Ophthalmol 118:69–77

[16] Hood DC, Bach M, Brigell M, Keating D, Kondo M, Lyons JS, Palmowski-Wolfe AM. (2007) - ISCEV Guidelines for clinical multifocal electroretinography (2007 edition), Documenta Ophthalmologica, vol 116, No 1, 1-11

[17] Graham E. Holder, Mitchell G. Brigell, Marko Hawlina,Thomas Meigen, Vaegan, Michael Bach (2007) - ISCEV standard for clinical pattern electroretinography - 2007 update, Doc Ophthalmol 114:111–116

[18] Sustar M, Cvenkel B, Brecelj J. (2009)- The effect of broadband and monochromatic stimuli on the photopic negative response of the electroretinogram in normal subjects and in open-angle glaucoma patients. Doc Ophthalmol.; 118: 167-177

[19] Machida, S, Tamada, K., Oikawa, T., Gotoh, Y., Nishimura, T., Kaneko, M., Kurosaka, D. (2011) - Comparison of photopic negative response of full-field and focal electroretinograms in detecting glaucomatous eyes, J Ophthalmol, (epub)

[20] Holder G.E., Robson A.G., Hogg C.R., Kurz-Levin M., Lois N., Bird A.C. (2003) - Pattern ERG: clinical overview, and some observations on associated fundus autofluorescence imaging in inherited maculopathy, Documenta Ophthalmologica, 106: 17–23

[21] Neştianu,V.,Iancău,M..,Georgescu,D.,Romanescu,F.,Badea,P.,Neştianu,A.- Potenţiale evocate(EP).Electrogeneza corelată în timp cu stimulul. Potenţiale evocate vizual, în Zăgrean, L. (2005) – Neuroelectrofiziologie clinică, Ed. Univ. Carol Davila, Bucureşti, 203-238

[22] Badea P., Georgescu D., Badea G., Iancău M., Neştianu V., (2003) – Computerised evaluation of visual evoked potentials (VEP) in demyelinating diseases, Proceedings of Medinf 2002, Ed. Eurobit Publishing House Timisoara, 41-45

33

[23] Odom,J.V et al.(2010) - ISCEV standard for clinical visual evoked potentials (2009 update), Doc.Ophtalmol,120:111-119

[24] Naka K, Rushton W (1966) - S-potentials from colour units in the retina of fish (cyprinidae). J Physiol; 185:536–555

[25] Naka K, Rushton W (1966) - S-potentials from luminosity units in the retina of fish (cyprinidae) J. Physiol. 185, pp. 587-599

[26] Palacios A. G., Srivastava R., Goldsmith T. H. (1998) - Spectral and polarization sensitivity of photocurrents of amphibian rods in the visible and ultraviolet,Visual Neuroscience , 15, 319–331.

[27] Baylor D. A., Nunn B. J., Schnapf J. L. (1984) - The photocurrent, noise and spectral sensitivity of rods of the monkey macaca fascicularis, J. Physiol. 357:575-607

[28] Penn RD, Hagins WA (1972) - Kinetics of the photocurrent of retinal rods. Biophys J; 12:1073–1094

[29] Baylor D. A., Nunn B. J., Schnapf J. L. (1987)- Spectral sensitivity of cones of the monkey macaca fascicularis, J. Physiol., 390: 145-160

[30] Hood DC, Birch DG (1990) - The A-wave of the human electroretinogram and rod receptor function. Invest Ophthalmol Vis Sci; 31:2070–2081

[31] Lamb TD, Pugh EN Jr. (2006) - Phototransduction, dark adaptation, and rhodopsin regeneration the proctor lecture. Invest Ophthalmol Vis Sci. ;47(12):5137-52

[32] Breton ME, Schueller AW, Lamb TD, Pugh EN Jr. (1994)- Analysis of ERG a-wave amplification and kinetics in terms of the G-protein cascade of phototransduction. Invest Ophthalmol Vis Sci. ;35(1):295-309

[33] Robson JG, Frishman LJ (1999). Dissecting the dark-adapted electroretinogram. Doc Ophthalmol 95, 187–215

[34] Robson J.G., Saszik S.M., Ahmed J., Frishman Laura J. (2003) - Rod and cone contributions to the a-wave of the electroretinogram of the macaque, J.Physiol,547.2:509–530

[35] Hood,D., Birch,D. - Measuring the Health of the Human Photoreceptors with the Leading Edge of the a-Wave, in Heckenlively JR, Arden GB (eds) (2006)-Principles and practice of clinical electrophysiology, 2nd ed. MIT Press, Cambridge, ,ch.35:487-501

[36] Masland. R. (2001) - The fundamental plan of the retina. Nature neuroscience, 4(9), 877-886

[37] Boycott BB, Wassle H. (1991) - Morphological classification of bipolar cells of the primate retina. Eur J Neurosci.,3:1069–1088

[38] Dacey D., Packer O. S., Diller L., Brainard D., Peterson B., Lee B. (2000) - Center surround receptive field structure of cone bipolar cells in primate retina, Visi.Res. 40, 1801–1811

[39] Fulton, Anne, Hansen,R – Stimulus-response functions for the scotopic b-wave, in Heckenlively JR, Arden GB (eds)(2006)-Principles and practice of clinical electrophysiology, 2nd ed. MIT Press, Cambridge,ch.33:473-478

[40] Fulton AB, Hansen RM (2000): The development of scotopic sensitivity. Invest Ophthalmol Vis Sci; 41:1588–1596

[41] Severns ML, Johnson M (1993) - The care and fitting of Naka-Rushton functions to electroretinographic intensity response data. Doc Ophthalmol; 85(2):135–150

[42] Peachey NS, Alexander KR, Fishman GA (1989) - The luminance-response function of the dark-adapted human electroretinogram. Vision Res; 29:263–270

[43] ISCEV (2008)– Rod b-wave series protocol discussions http://iscev-wiki.org/twiki/bin/view/Main/RodBwaveseries

[44] Field, G. D., & Rieke, F. (2002). Nonlinear signal transfer from mouse rods to bipolar cells and implications for visual sensitivity. Neuron, 34:773–785

[45] Okawa H., Sampath A. P. (2007)- Optimization of Single-Photon Response Transmission at the Rod-to-Rod Bipolar Synapse, Physiology 22:279-286,

34

[46] Berntson A, Smith RG, Taylor WR (2004)- Transmission of single photon signals through a binary synapse in the mammalian retina, Vision Science, 21(5):693-702.

[47] Martin P.R., Grünert U. - Ganglion Cells in Mammalian Retinae, in Chalupa L.M., Werner J.S. (eds) (2004)- The Visual Neurosciences, Volumes 1 & 2; Cambridge-MIT Press, ch.26:410-421

[48] Diamond, J. S., D. R. Copenhagen (1995) - The relationship between light-evoked synaptic excitation and spiking behaviour of salamander retinal ganglion cells, J. Physiol., 487:711–725

[49] Ishida, A. - Retinal Ganglion Cell Excitability, in Chalupa L.M., Werner J.S. (eds) (2004)- The Visual Neurosciences, Volumes 1 & 2; Cambridge-MIT Press, ch.27: 422-450

[50] Dumitrescu,D., Costin,H. (1996)– Reţele neuronale, Editura Teora, Bucureşti, 32-57 [51] Ţăndăreanu,N. (2001)– Sisteme Expert. Reprezentarea cunoştinţelor şi inferenţa,

Editura Universitaria, Craiova, 46-68 [52] Badea, P. (2007) Introducere în sisteme expert cu aplicaţii în medicină, Editura

Universitaria, 35-84 [53] Eberhart,R., Dobbins,R. (1990)– Neural Network PC Tools: A Practical Guide,

Academic Press Inc., New York, 35-58 [54] Rumelhart,D.E., McClelland,J.L. & PDP Research Group (1986)– Parallel

Distributed Processing: Explorations in the Microstructure of Cognition, vol. I, II, MIT Press, Cambridge, MA,

[55] Chua L. O., Yang L. (1988) - Cellular Neural Networks: Theory, IEEE Trans. On Circuits and Systems, (CAS), 35: 1257-1290,.

[56] Chua L. O., Yang L. (1988) - Cellular Neural Networks: Application, IEEE Trans. On Circuits and Systems, (CAS), 35: 1257-1290,.

[57] Roska T., Chua L. O. (1993) - The CNN universal machine: an analogical array computer, IEEE Trans. on Circuits and Systems II: Analog and Digital Signal Processing, Vol. 40, pp. 163-173, 1993.

[58] Bálya D., Roska B., Roska T., Werblin F. S., (2002)- A CNN framework for modeling parallel processing in a mammalian retina, International Journal of Circuit Theory and Applications, 30(2-3): 363–393,.

[59] Wohrer, A. (2008) - Model and large-scale simulator of a biological retina with contrast gain control. PhD thesis, University of Nice Sophia-Antipolis

[60] Wohrer, A, Kornprobst,P. (2009)-Virtual Retina: a biological retina model and simulator, with contrast gain control. J Comput Neurosci, 26(2):219-49

[61] Baccus S.A., Olveczky B.P., Manu M., Meister M. (2008) - A retinal circuit that computes object motion, Neurosci. 28 (27):6807-17 18596156

[62] Baccus, S., Meister, M. (2002) - Fast and slow contrast adaptation in retinal circuitry. Neuron, 36(5):909–919

[63] Gerding H (2007) - A new approach towards a minimal invasive retina implant, J Neural Eng ., 4(1):S30-7.

[64] S. K. Kelly, et al., (2009) - Realization of a 15-Channel, Hermetically-Encased Wireless Subretinal Prosthesis for the Blind, Proc. IEEE Engineering in Medicine and Biology Conference, 200-203,

[65] Kibbel S., Harscher A., Wrobel W.G., Zrenner E., Rothermel A (2010)- Design and Performance of an improved active subretinal chip, World Congress on Medical Physics and Biomedical Engineering, Sept.2009, Munich, Germany, IFMBE Proceedings, 25(8):192-195

[66] *** (2011)- Second Sight Medical Products Announces European Market Approval of a Retinal Prosthesis for the Blind “http://www.2-sight.eu/images/stories/2-sight/pdf/20110302 second sight release en”

[67] Hawlina M, Konec B. (1992) New noncorneal HK-loop electrode for clinical electroretinography. Doc Ophthalmol.;81(2):253-9

35

[68] Hsien-Che Lee (2005) Introduction to color imaging science, Cambridge University Press Cambridge, UK , Ch.12.4 The retina 294-308

[69] Al Abdlseaed Abdlsaed, McTaggart Yvonne, Ramage T., Hamilton Ruth, McCulloch Daphne L. (2010) Light- and dark-adapted electroretinograms (ERGs) and ocular pigmentation: comparison of brown- and blue-eyed cohorts. Doc Ophthalmol 121:135–146

[70] Chung KH, Kim SH, Cho JH. (1994)The luminance-response function of the dark-adapted rabbit electroretinogram. Korean J Ophthalmol.;8(1):1-5

[71] Chung NH, Kim SH, Kwak MS. (1993) The electroretinogram sensitivity in patients with diabetes. Korean J Ophthalmol.;7(2):43-7

[72] Hamilton R., Bees M.A., Chaplin C.A., McCulloch D.L. (2007) The luminance–response function of the human photopic electroretinogram: A mathematical model. Vision Research 47 (2007) 2968–2972

[73] Rufiange Marianne, Dumont Marie, Lachapelle P. (2005) Modulation of the human photopic ERG luminance-response function with the use of chromatic stimuli Vision Research 45, 2321–2330

[74] Arden G., Berninger, T. - Clinical Electrophysiological and Psychophysical Investigations into Color Defects in Heckenlively JR, Arden GB (eds)(2006)-Principles and practice of clinical electrophysiology, 2nd ed. MIT Press, Cambridge,ch.

[75] Gregori B., Galié E., Pro S., A. Clementi, Accornero N. (2006)Luminance and chromatic visual evoked potentials in type I and type II diabetes: relationships with peripheral neuropathy Neurological Sciences, 27(5):323-327

[76] Tekavčič Pompe Manca, Stirn Kranjc Branka, Brecelj Jelka (2010) Chromatic VEP in children with congenital colour vision deficiency, Ophthalmic and Physiological Optics 30(5):693–698

[77] Accornero N, Gregori B, Pro S, Scappini G, La Riccia M. (2008) - Chromatic modulation of luminance visual evoked potential latencies in healthy subjects and patients with mild vision.disorders. Clin Neurophysiol. 119(7):1683-1688

[78] Huaqing Li, Xiaofeng Liao, Chuandong Li, Hongyu Huang, Chaojie Li(2011) - Edge detection of noisy images based on cellular neural networks. Commun Nonlinear Sci Numer Simulat 16 (2011) 3746–3759

[79] Balya,D, Petras,I, Roska,T (2004) - Implementing The Multilayer Retinal Model On The Complex-Cell CNN-UM Chip Prototype. Int. J. of Bifurcation and Chaos, 14(2):427-451

[80] Gollisch, T., Meister, M. (2008). Rapid neural coding in the retina with relative spike latencies. Science, 319, 1108–1111

36

CURRICULUM VITAE 1. Nume: Alexandru 2. Prenume: Dragoş Ovidiu 3. Data şi locul naşterii: 30.04.1980, Craiova, Dolj 4. Cetăţenie: român 5. Stare civilă: căsătorit, 1 copil 6. Studii: 1)15.09.1994-31.06.1998, Liceul Teoretic “Nicolae Balcescu” Craiova Diplomă de bacalaureat 2)1.10.1998 – 30.09.2004, Universitatea de Medicină şi Farmacie Craiova, Facultatea de Medicină - Diplomă de absolvire, Medic-doctor 3)1.10.1999 – 31.07. 2005, UMF Craiova, Departamentul pentru Pregătirea Personalului Didactic - certificat de absolvire 4)1.10.2000 – 30.09.2004, Universitatea din Craiova, Facultatea de Matematică-Informatică - Diplomă de absolvire, licenţiat în Informatică 5)1.10. 2002 – 30.06.2004, Universitatea din Craiova, Departamentul pentru Pregătirea Personalului Didactic - certificat de absolvire 6)1.10.2006 – 30.07.2008,Universitatea din Craiova, Facultatea de Matematică-Informatică - Diplomă de absolvire, Master în Informatică - Inteligenţă Artificială si tehnologia comunicatiilor 7)1.10.2008 – 30.07.2010, Universitatea de Medicină şi Farmacie din Craiova - Diplomă de absolvire, Master în Managementul Unitatilor Sanitare 8)1.10.2008-prezent, Universitatea de Medicină şi Farmacie din Craiova, Doctorand in Fiziologie normală si patologică, coordonator Prof.Univ.Dr. Maria Iancau 7. Titlul ştiinţific: Asistent universitar / Doctorand 8. Experienţa profesională: 1) 03.2009 – prezent Craiova, UMF Craiova Facultatea de Medicină - asistent universitar 2) 10.2005 – 02.2009 Craiova, UMF Craiova Facultatea de Medicină - preparator universitar 3) 12.2006 – 06.2009 Craiova, SC Comranado SRL - informatician 4) 1.1.2006 – 1.12.2009 Craiova, Spitalul Clinic Judetean de Urgenta Craiova - medic rezident SPM (in afara normei de baza) 5) 1.1.2005 – 31.12.2005, Craiova, Spitalul Clinic Judetean de Urgenta Craiova - medic stagier Medicina Generala (1.10.2005-31.12.2005 in afara normei de baza) 9. Locul de muncă actual şi funcţia: UMF Craiova, Facultatea de Medicină, Disciplina Informatică Medicală – asistent universitar 10. Vechime la locul de muncă actual: 6 ani 11. Lucrări elaborate şi / sau publicate 2007,2008 1. Alexandru Dragos Ovidiu, Georgescu Daniel, Badea Petrica -Implementation of a neural network used in medical diagnosis., Proceedings of the 29th International Conference -MEDINF 2007, November 8-11, SIBIU, Romania, "Lucian Blaga" University of Sibiu Editing House, ISSN 1843-651X,pp.422-435 (IN EXTENSO) 2. Oana Alexandru, Cornelia Zaharia, Valerica Tudorica, D.O. Alexandru - IGF1/IGF1R Mitogenic Pathways And Implications In Gb Therapy, Romanian Journal Of Neurology – Volume VII (2008), N0. 1, pp.5-9 (IN EXTENSO) 3. Emilia Pătru, Diana Elena Dincă, Andreea-Loredana Golli, D. Alexandru, C.L.Pătru- Epidemiologia cancerului în judeţul Dolj. Craiova Medicală, Vol 10, Nr 4, 2008,pp.251-255 4.B.Catalin, D.Georgescu, D. Alexandru, Ioana Streata, N.Velicu, T.A.Balseanu, V.Gheorman, Maria Iancau - Discrimination – friend or foe for visual storage?, Congress of The Romanian Society of Physiological Sciences, 5-7 iunie 2008, Cluj-Napoca, p.14 5.Maria Iancau, D.Georgescu, B.Catalin, D.Alexandru, M.Georgescu, F.Romanescu, Veronica Sfredel, A. Balseanu, Smaranda Mitran, D.Enescu-Bieru, V.Nestianu- Electrophysiological aspects of the perception of luminous stimuli of different wavelengths, Congress of The Romanian Society of Physiological Sciences, 5-7 iunie 2008, Cluj-Napoca, p.35 2009 1.Petcu DP, Petcu C, Popescu CF, Bătăiosu C, Alexandru D.-Clinical and cytological correlations in pericardial effusions with cardiac tamponade.,Rom J Morphol Embryol.2009;50(2):pp251-256(IN EXTENSO) 2. M. T. Tarata, C. K. Dung, D. Georgescu, D. Alexandru, G. Staude,W. Wolf-Is the Bottleneck in Multitasking of Cognitive Origin? Tapping as an Experimental Assessment Tool. WC 2009, IFMBE Proceedings 25/IX, pp.566-569,(IN EXTENSO)

37

3. Braicu MD, Priţulescu C, Alexandru D, Moţa M. - The assessment of subclinic atherosclerosis objected through IMT in normal and dislipidemic patients with various degrees of glucose tolerance. Rom J of Internal Medicine, vol 47, nr.3/2009 (IN EXTENSO) 4. Marioara Daniela Braicu, D.Alexandru, Maria Moţa- The assessment of the glucose metabolism disturbances in normolipidic and dyslipidaemic patients., Romanian Journal Of Diabetes Nutrition & Metabolic Diseases, vol.16, nr.2/2009 (IN EXTENSO) 5.Alexandru D., Alexandru Livia., Georgescu D.,Iancau Maria (2009) Software modeling methods for neuro-visual structures, Fiziologia – Physiology, 2009 Supplement – Proceedings of SRSF 2009 - A XXIII-a Conferintã Nationalã a Societãtii Române de Stiinte Fiziologice "Fiziologia experimentalã si clinicã în contextul medicinei moderne", 203-206 6. Enescu Bieru D., Catalin B., Cosma G., Georgescu M., Georgescu D., Alexandru D., Fortan C., Popescu C., Iancau M.-Comparative study of compound muscle action potential and motor nerve velocity between professional sporetsmen, Sport Science Review, XVIII(2009), no.3, p65-79, ISSN 2066-8732(IN EXTENSO) 2010 1. Ioana M, Angelescu C, Burada F, Mixich F, Riza A, Dumitrescu T, Alexandru D, Ciurea T, Cruce M, Saftoiu A.-MMR gene expression pattern in sporadic colorectal cancer. J Gastrointestin Liver Dis. 2010 Jun;19(2):155-159 (IN EXTENSO) 2. Alexandru D. O., Georgescu M., Catalin B., Georgescu D., Iancau M., Alexandru Livia, Balseanu A -Software model of the information transmission in the retina., FENS 2010 – 7th Forum of European Neuroscience, 03-07 iulie 2010, Amsterdam, Olanda 3. Tarata M, Wolf W, Georgescu D, Alexandru D, Serbanescu M -Blood oxygen saturation decreases with increasing fatigue of trapezius and sternocleidomastoidian muscles, , XVIII Congress of the International Society of Electrophysiology and Kinesiology, Aalborg University, Dk, ISBN: 978-87-7094-047-4 4. Tarata M., Serbanescu M., Georgescu D., Alexandru D., Staude G., Wolf W. -A new experimental concept for the quantitative exploration of the stretch reflex electromyographic response , BMT2010, 05-08 Octombrie 2010, Rostock, Germany 5. Tarata M, Wolf W, Georgescu D, Alexandru D, Serbanescu M - SEMG derived parameters vs blood oxygen saturation in monitoring neuromuscular fatigue, Clin. Neurophysiol., Vol. 121, Supplement 1, p. 180, ISSN 1388-2457, ICCN2010, 26 Oct - 2 Nov 2010, Kobe, Japonia 6. Dragoş Alexandru, Mihai Tărâţă, Daniel Georgescu, Mircea Şerbănescu, Marius Georgescu, Maria Iancău- On Retinal Information Transmition Modelling, , ROMEDINF 2010 - the 31st National Conference on Medical Informatics, Arad, 18-20 noiembrie 2010, In: Solution-based Medical Informatics, Proceedings of the 31-st Romanian National Conference on Medical Informatics, Ed. Univ. “Vasile Goldis”, Arad ISBN 978-973-664-436-8, Ed. Victor Babes, Timisoara 2010, ISBN 978-606-8054-14-8 (IN EXTENSO) 7. Tarata M, Wolf W, Daniel Georgescu, Dragos Alexandru, Mircea Serbanescu, Trusca Eugen, Vladut Gabriel, Velica Viorel- A method of quantitative monitoring of neuromuscular fatigue in pilots, ROMEDINF 2010 - the 31st National Conference on Medical Informatics, Arad, 18-20 noiembrie 2010 In: Solution-based Medical Informatics, Proceedings of the 31-st Romanian National Conference on Medical Informatics, Ed. Univ. “Vasile Goldis”, Arad ISBN 978-973-664-436-8, Ed. Victor Babes, Timisoara 2010, ISBN 978-606-8054-14-8 (IN EXTENSO) 8. Mircea Șerbănescu, Mihai Tărâță, W Wolf, Daniel Georgescu, Dragoș Alexandru -A System of Quantitative Exploration of the Stretch Reflex - Programming Paradigm, ROMEDINF 2010-the 31st National Conference on Medical Informatics, Arad, 18-20 noiembrie 2010 In: Solution-based Medical Informatics, Proceedings of the 31-st Romanian National Conference on Medical Informatics, Ed. Univ. “Vasile Goldis”, Arad ISBN 978-973-664-436-8, Ed. Victor Babes, Timisoara 2010, ISBN 978-606-8054-14-8 (IN EXTENSO) 9.Alexandru D., Gaman Amelia, Taisescu C., Tanasie R., Popescu G.- Metode de predare multimedia aplicabile in preclinic, Zilele U.M.F. din Craiova 40 de ani de învăţământ medical superior 4-5 iunie 2010 10. Tarata M., Georgescu D., Alexandru D., Serbanescu M.-Informatica medicala - cercetari interdisciplinare fundamentale si clinice, Zilele U.M.F. din Craiova 40 de ani de învăţământ medical superior 4-5 iunie 2010 2011 1.Alexandru D., Georgescu M., Cătălin B., Georgescu D., Iancău Maria (2011) Morpho-functional Novelties Concerning the Retina and Visual Prosthesis, Current Health Sciences Journal Vol. 37, No. 1, 31-38 (IN EXTENSO) 2.Tarata M., Wolf W., Georgescu D., Alexandru D., Serbanescu M. (2011) Monitoring Neuromuscular Fatigue – A Noninvasive Approach, MEDITECH 2011, IFMBE Proceedings, 2011, Volume 36, Part 2, 144-147 (IN EXTENSO) 3.Sustar M, Alexandru D, Brecelj J (2011) Modeling of the scotopic ERG intensity series, Abstract book – XLIX Meeting of the International Society for Clinical Electrophysiology of Vision 4. Tarata M., Wolf W., Dragomir D., Georgescu D., Alexandru D., Trusca E.,. Serbanescu M (2011) Noninvasive monitoring of neuromuscular fatigue in occupational ergonomics – application in pilots, Proceedings of the XXIIIrd Annual International Occupational Ergonomics and Safety Conference Baltimore,

38

Maryland, USA 9-10 June 2011, International Society of Occupational Ergonomics and Safety ISBN # 97809652558-8-2, eds. BF Ware, AR Kumar, JE Fernandez, 118-123 (IN EXTENSO) 5.Alexandru D. O., Georgescu M., Catalin B., Georgescu D., Iancau M (2011) Software for simulating the processing of visual stimuli in the retina. Proceedings of the 8th IBRO World Congress of Neuroscience, Floreta, Italia, 14 – 18 iulie 2011 6. Catalin B, Georgescu D, Alexandu D, Georgescu M, Enescu-Bieru D., Balseanu A, Sfredel V, Romanescu F, Mitran S, Iancau M - Variability of visual evoked potentials parameters using color stimulation., A 3-a Conferintă Natională de Neurofiziologie Clinică ASNER 2011, 23-25 septembrie, Bucuresti 7. Alexandru D.O., Catalin B., Georgescu D., Iancău Maria (2011) Introducerea ERG ca investigaţie clinică uzuală, ZileleU.M.F. din Craiova Ediţia a XLI-a 3-4 iunie 2011 12. Membru al asociaţiilor profesionale: - SRSF – Societatea Romana de Stiinte Fiziologice 13. Limbi straine cunoscute: engleză, italiană, franceză 14. Experienţa acumulată (inclusiv experienta manageriala) în alte programe/proiecte naţionale/internaţionale:

Programul/Proiectul Funcţia Perioada: Aparatura stiintifica si experimente de bord si la sol pentru monitorizarea oboselii neuromusculare a pilotilor in efort dinamic – “AEXON”

Asistent cercetare

01.10.2008-30.09.2011

Cuantificarea efectelor unor noi factori reglatori celulari si moleculari ai micromediului asupra tolerantei imune in cursul terapiei antiinflamatorii si/sau antitumorale – “IMUNOTER”

Asistent cercetare

01.10.2008-31.19.2011

Implementarea unor metode moderne de predare/ învăţare/ evaluare (software) în fiziopatologia practică - POSDRU ID 15265

Expert pe termen lung

01.04.2009-31.03.2010

Valoarea markerilor imunohistochimici, moleculari si imunologici in predictia evolutiei artritei reumatoide precoce

Asistent cercetare

01.10.2006- 30.09.2008

Studiul markerilor biologici cu rol în carcinogeneza şi progresia neoplaziilor mucoasei orale

Asistent cercetare

01.10.2006- 30.09.2008

15. Specializări şi calificări: - stagiu de pregătire în specialitatea Cardiologie la Spitalul Clinic din Santiago de Compostella, Spania – august 2003 (bursa IFMSA); - cursul "Instruirea privind activitatea în sistem D.R.G. Codificare + Informatizare" - mai-iunie 2005, acreditat de Colegiul Medicilor. - stagiu de pregătire doctorală în Clinica de Oftalmologie a Spitalului Clinic Universitar din Liubliana, Slovenia – Unitatea de Diagnostic Neurofiziologic, sub coordonarea Prof.Dr.Cercetător Brecelj Jelka, in cadrul contractului POSDRU/6/1.5/S/8, cu titlul "SPRIJINIREA TINERILOR DOCTORANZI CU FRECVENŢĂ PRIN ACORDAREA DE BURSE DOCTORALE" – ID 7603, 1 august – 31 octombrie 2010