INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZ (IMAO)

INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZ (IMAO)Monoaminoxidazele sunt enzime flavinice cu rol n inactivarea aminelor endogene i exogene, prin dezaminare oxidativ. Sunt reprezentate de 2 enzime, MAO A i MAO B, codificate de gene distincte. MAO sunt prezente n neuroni centrali i periferici i n terminaiile lor, iar extraneuronal n cele mai multe esuturi. Intracelular, MAO sunt localizate pe membrana mitocondrial extern. Una i aceeai celul conine n proporii variabile ambele tipuri de MAO. n sistemul nervos central predomin MAO B, iar extraneuronal MAO A.

Aminele endogene sunt substrate pentru ambele tipuri de MAO. MAO A inactiveaz preferenial noradrenalina, adrenalina i serotonina, iar MAO B feniletilaminele. n sistemul nervos central, dopamina este metabolizat prin MAO B.

MAO A sunt inactivate selectiv de clorgilin, iar MAO B de selegilin.

Sistemul MAO este int farmacologic pentru clasa de medicamente numite inhibitori de MAO.

Clasificarea IMAOA. IMAO CU ACIUNE IREVERSIBILa. IMAO NESELECTIVII. Hidrazine i Hidrazide1. Iproniazid (Marsilid);2. Nialamida (Hiamide)

3. Isocarboxazida (Marplan);4. Fenelzina (Phenelzine, Nardil);TRANILCIPROMINA (PARNATE)

b. INHIBITORI SELECTIVI MAO B1. SELEGILINA (DEPRENYL)ALS-SELEGILINA cpr 5 mg;COGNITIV cpr 5 mg

JUMEX cpr 5 mg;SELEGOS cpr 5 mg

2. RASAGILINA

AZILECT cpr 1 mg

3. Pargilina (EUTONYL)

4. LAZABEMIDA

B. IMAO CU ACIUNE REVERSIBILa. INHIBITORI SELECTIVI MAO A1. MOCLOBEMIDA (AURORIX,MANERIX, MOCLAMINE, MOLCAMINE2. AMIFLAMIDA

3. BROFAROMINA

4. TOLOXATONA (UMORIL, HUMORYL)

Primele generaii de IMAO se caracterizeaz prin aciune ireversibil i lips de selectivitate pe cele 2 tipuri de MAO. Hidrazinele formeaz intermediari reactivi care inactiveaz grupul prostetic flavinic, iar tranilcipromina interacioneaz cu centrul activ al MAO. Selegilina, rasagilina i ali derivai propargilici, blocheaz ireversibil MAO B.

Relativ recent au fost sintetizai IMAO cu activitate reversibil i selectiv pe MAO A.

Efecte farmacologice ale IMAO.Inhibiia activitii enzimatice MAO apare rapid dup administrarea IMAO. Pentru inhibitorii ireversibili blocarea activitii enzimatice este de lung durat; turnover-ul enzimei este de 10-40 zile. Efectele IMAO pe sistemele funcionale apar mai trziu. Efectul antidepresiv este evident numai la pacienii cu tulburri afective i apare dup 2-3 sptmni de la administrare. Unele efecte ale IMAO sunt aparent inexplicabile, menionnd n acest sens hipotensiunea arterial. n producerea acestor efecte complexe intervin fenomene adaptative intracelulare, presinaptice i de reglare a sensibilitii receptorilor.

Efecte adverse i interaciuniIMAO sunt medicamente cu numeroase efecte adverse. Cele mai multe din acestea sunt rezultatul interaciunii cu alte medicamente sau cu molecule endogene farmacologic active.

Interaciunea cu tiramina i alte amine simpatomimetice indirecte a fost numit reacie la ca. Tranilcipromina i ali IMAO au fost utilizai n tratamentul hipertensiunii arteriale. S-au observat efecte adverse grave la unii dintre aceti pacieni, pe fondul unui regim alimentar cu brnzeturi fermentate sau dup consum de bere sau anumite soiuri de vin. Explicaia a fost gsit n coninutul crescut de tiramin n aceste alimente. Tiramina ca amin simpatomimetic indirect substitue noradrenalina din terminaiile adrenergice. Substana coninut n alimente este n mod obinuit neutralizat de MAO (mai ales MAO A) din peretele intestinal i din ficat, astfel c nu ajunge n cantiti semnificative n circulaia general. Tratamentul cu IMAO permite realizarea unor concentraii sistemice mari de tiramin, capabil s disloce catecolaminele din terminaiile simpatice. Hipertensiunea arterial consecutiv poate determina hemoragii cerebrale, a cror evoluie a dus uneori la deces. Reacia la ca poate fi prevenit, evitnd consumul alimentelor bogate n tiramin. Este mai frecvent dup tratamentul cu IMAO irevesibili, neselectivi, dar se impune pruden maxim i n cazul IMAO recente.Sindromul serotoninergic apoare prin interaciunea IMAO cu medicamente care cresc concentraia serotoninei n structurile specifice. Patofiziologia este imprecis cunoscut. Se manifest prin nelinite, akatizie, contracii musculare, mioclonii, hiperreflexie, tremor, hipertermie, frison, erecii necontrolate. n intoxicaiile severe se produc convulsii, apare coma i uneori decesul. Un diagnostic prompt i oprirea administrrii medicamentelor implicate remite simptomatologia.

Sindromul serotoninergic poate aprea dup asocierea IMAO cu antidepresive inhibitoare selective ale recaptrii serotoninei i cu antidepresive triciclice, cu opiacee fenilpiperidinice (petidina), cu dextrometorfan i pentazocin, fenfluramin, triptofan i oxitriptofan, cu triptani i ali agoniti serotoninergici. Avnd n vedere gravitatea sindromului serotoninergic i evoluia posibil fatal, se restricioneaz asocierea IMAO cu clasele de medicamente menionate. Se impune pruden, chiar i fa de IMAO B selective. Se respect un interval liber de 5 sptmni ntre stoparea tratamentului cu fluvoxamin i ali inhibitori specifici ai recaptrii serotoninei i administrarea IMAO. De asemenea dup tratamentul cu IMAO, mai ales ireversibili i neselectivi, nu se administreaz timp de cel puin 2 sptmni medicamente cu efecte pe sistemul serotoninergic.

Utilizri terapeuticeDin cauza multiplelor efecte adverse i interaciuni, IMAO au indicaii terapeutice restrnse. IMAO ireversibili neselectivi din grupa hidrazinelor au potenialul cel mai exprimat n ceea ce privete reaciile adverse. La efectele adverse generale menionate se adaug toxicitatea hepatic i pe nervii periferici. Din acest motiv se recurge la tratamentul cu aceste medicamente (fenelzina) n depresii atipice, n depresiile rezistente la antidepresivele mai puin toxice, la pacienii care refuz electroconvulsoterapia i n unele afeciuni distimice cronice. n anxietate constitue o alternativ n atacul de panic, n fobii i disforie.

IMAO cu selectivitate pe MAO B se utilizeaz actualmente n tratamentul bolii Parkinson. n monoterapie selegilina, administrat indelungat ar ncetini evoluia invalidant i ar ndeprta instituirea tratamentulti cu levodopa. n tratament asociat cu levodopa poate ameliora fluctuaiile motorii produse de medicament i reduce doza acestuia. Rezultatele acestea sunt controversate. Mai mult, un studiu de lung durat constat creterea mortalitii la pacienii cu boal Parkinson sub tratament asociat cu cele 2 medicamente. La rndul lor i aceste observaii au fost supuse unei analize critice, iar studii clinice ulterioare susin un moderat beneficiu terapeutic al selegilinei n boala Parkinson. n acest context, selegilina este totui utilizat mai puin dect alte antiparkinsoniene n tratamentul de rutin al bolii Parkinson.

Efectul antidepresiv al selegilinei este redus, ntruct pentru realizarea acestuia este necesar blocarea MAO de tip A. Studii clinice limitate au dovedit moderate efecte benefice ale selegilinei, la doze mari, n depresii. Cunoscnd efectul neuroprotector al selegilinei, s-a administrat medicamentul n demena Alzheimer. La doze mari, selegilina s-a dovedit util n narcolepsie.

Rasagilina, IMAO cu selectivitate B, are aciuni inhibitorii enzimatice mai puternice ca i selegilina i este lipsit de efectele simpatomimetice ale acesteia. Medicamentul a fost testat n boala Parkinson.

IMAO cu selectivitate pe MAO A au efecte inhibitorii reversibile, fiind terapeutic mai maleabile. Au demonstrat efecte antidepresive moderate.

Profilul terapeutic al IMAO.--IMAO se utilizeaz n boli neurologice i mentale. Potenialul efectelor i interaciunilor toxice al IMAO este mult mai variat i potenial mult mai nociv dect al oricr altor medicamente utilizate n terapia psihiatric i n cea neurologic. Acest aspect explic arealul terapeutic totui limitat al IMAO, chiar i al celor selectivi.