AInfecioasSericHepatita viralTransmitere enteralTransmitereparenteralF, G, TTV? alteleENANBBDCHEPATITA VIRAL- istoric

Sursa de virusfecalefecaleCale de transmiterefecal-oralfecal-oralInfecie cronicnudadadanuPrevenirescreening donatorimodificareacomportamentuluila riscigienaalimentarTipuri de hepatit viralABCDEmodificareacomportamentuluila risc

Virusul hepatitei A

Virusul hepatitei AFamilia PicornaviridaeGenul Hepatovirusform sfericdimensiuni 27 32 nmfr nveli extern

Virusul hepatitei AgenomARN mc, liniar, de sens pozitivcapsidasimetrie icosaedricconine 3 proteine structuraleVP1, VP2, VP3proteine nestructurale2A, 3A, B, C, VPg, 3Cpro, 3DPOL

asamblarereplicareasamblareprimer nsinteza ARNproteazpolimeraz ARN-ARN dependent

Virusul hepatitei Astructura antigenicun singur serotip stabil (o singur specificitate antigenic)

variabilitate genetic7 genotipuri (I-VIII)I, II, III, VII omIV, V, VI maimue n captivitate

Virusul hepatitei Arezistena la ageni fizici i chimicin fecale, la temperatura ambientului stabil peste 2 sptmnidistrus dup:3 zile la 37C10 12 ore la 60Ccteva minute la 100Cconservat la:-20C sau liofilizat timp de ani de zile

inactivat: - formol 1/4000- dup 3 ore, la 37C - clor activ 0,1 mg%- dup 30 minute

Virusul hepatitei A

replicareataarereceptorul insuficient cunoscutptrundere probabil prin endocitozbiosinteze virale n citoplasma celulei gazdasamblareieirenu distruge celula, rmnnd asociat cu aceasta

Virusul hepatitei A

cultivarecrete greu n culturi primare deficat de marmotrinichi de maimu nu produce e.c.p.caracteristicinstalarea persisteneiasocierea cu celula evideniere: RIA, hibridizareanimalecimpanzeimaimue

perioada de incubaie:n medie 30 zilelimite 15-50 zile

icter dupsub 6 ani:

umoralanticorpi neutralizaniIgM cteva spt. 12 luniIgG protecie la rembolnvireanticorpi IgA saliv, fecale nu sunt neutralizani

celularlimfocite citotoxice CD8elimin hepatocitele infectateinduc sinteza de interferon gammainduc sinteza de citokineHepatita A imunitate

VHA n fecaleSimptome01234561224Hepatita A evoluia formei clasice de boalTotal anti-VHATitruALTalaninaminotransferazaIgM anti-VHAluni dup expunere

sursa de virusomulinfectat inaparent

receptivitategeneral

Hepatita A sursa de virus

contact direct (fecal-oral: mini murdare, obiecte etc.)mediu familial, cre, grdini, colectivitialimente i ap contaminateconsumate crude/neprelucrate termiczarzavaturi, ngheat, molute etc.contaminate dup prelucrareexpunere la snge sau saliv (rar)donor n incubaie, seringi contaminate, pic. salivsexual (rar)contacte orale sau anale Hepatita A cale de transmitere

endemicitateincidenvrste afectatemod de transmiteremareAfrica, America CentralOrient Mijlociusczut spre mare prima copilriepersoan-persoan;rar epidemiimedieAmerica de Sud, CubaMexic, Chinamarecopii, adolesceni, adulipersoan-persoan;epidemii alimentareepidemii hidricemicAmerica De NordEuropa de NordJaponia, Australiasczuttineripersoan-persoan;epidemii alimentareepidemii hidricefoarte micNorvegia, SuediaFinlanda, Danemarcafoarte micadulicltori; rar epidemiiHepatita A rspndit universal

Hepatita ADiagnostic de laboratorinfecia acut diagnosticat prin detectarea Ac anti-VHA-IgM n ser prin EIA.infecia trecut (imunitate) determinat prin detectarea Ac anti-VHA-IgG prin EIA.cultivare pe culturi celulare dificil, necesit peste 4 spt.; nu se practic de rutinevideniere direct IME, IF, IPO, RT-PCR din fecale evideniaz infecia incipientrar efectuat serodiagnosticizolareexamen direct

Hepatita A - profilaxiemsuri generaleigiena individualmsuri de sanitaie n colectiviticontrolul surselor de apcontrolul alimentelor

pre-expunerecltorilor n zone cu endemicitate medie i mareimunoglobuline polivalente/specifice anti VHA (0,05 ml/kgcprotecie 90-100% timp de 4-6 luni

post-expunere (interval de 14 zile)de rutin contacilor din focarn situaii speciale: instituii, expunere la surs comun etc.protecie 75-80% Hepatita A profilaxie pasiv imunoglobuline

multe cazuri apar n comunitate - epidemiifr factori de risc pentru majoritatea cazurilorincidena la vrste de 5-14 ani copiii sunt rezervor de infeciepersoane cu risc crescut la infecie cltori, militari, personal medicalhomosexuali dependeni de droguri i.v. Hepatita A profilaxie activconsideraii epidemiologice

vaccinuri inactivateHavrix (lab. Smith Kline Beecham)vaccinuri vii atenuaten curs de experimentarevaccinuri recombinantevaccinuri din peptide sintetice Hepatita A profilaxie activ

Virusul hepatitei B

Virusul hepatitei BFamilia HapadnaviridaeGenul Orthohepadnavirus

3 tipuri de particulevirion complet infecios particula Daneparticule sferice - neinfeciosformaiuni filamentoase - neinfecios

A photograph shows a magnified image of the hepatitis B virus. Color has been added to the photograph to make the virus easier to see. Oliver Meckes and Ottawa/Photo Researchers, Inc.

Virusul hepatitei Bcaractere morfo-structuralesferic42 nmcentrul (nucleocapsida) 28 nmare nveli extern 7 nm

prezena n ser = multiplicare viral activvirion complet = particula Dane

Virusul hepatitei Bcaractere morfo-structurale20 22 nmstructuri ale nveliului viral (AgHBs)goale n interiorparticule sferice

Virusul hepatitei Bcaractere morfo-structuralediametru 10 22 nmlungime 50 230 nmrezult din agregarea particulelor sfericeparticule filamentoase

Virusul hepatitei Bcaractere morfo-structuralegenomul viralADN circular bicatenar, parial monocatenar

4 gene:gena S proteinele AgHBs3 regiuni: S, pre S1, pre S2gena C proteinele nucleocapsideigena P ADN-polimeraza viralgena X proteina HBx

Virusul hepatitei Bcaractere morfo-structuralecapsidaicosaedricproteina centrului viral HBc

conine ADN-polimeraza viral

Virusul hepatitei Bcaractere morfo-structuralenveliul viralde natur glico-lipo-proteicalctuit din:dublu strat lipidic derivat din compartimentele celulare interneproteine de suprafa HBs:proteina mic S (small) - SHBsproteina mijlocie M (middle) - MHBsproteina mare L (large) - LHBsSUPRAFAA VHB

Virusul hepatitei Bcaractere morfo-structuraleproteine nestructuraleproteina HBerol de imunomodulator al rspunsului fa de hepatocitele infectateproteina HBxnumai la virusurile mamiferelorlocalizarea n celula infectatfunciiincomplet cunoscute

Virusul hepatitei Bstructura antigenicAg de suprafa HBsAg nucleocapsidic HBcAgHBe asociat nucleocapsidei

VHB - structura antigenicAg de suprafa HBsspecificitate antigenic comun de grupinta Ac neutralizanispecificitate de subtip

VHB - structura antigenicAg de suprafa HBsprezent n:esut hepaticesut limfoidmembrane sinovialetoate secreiile organismuluiserla 4-6 spt.de la infeciedispare la 3 luni de la debutprezena peste 6 luni = persistena infeciei

Virusul hepatitei Bstructura antigenicAg nucleocapsidic HBcn nucleul hepatocitelor infectate la 10 zile de la infecien nucleul i citoplasma hepatocitelor la purttori sntoi cu hepatite cronice activen ser, extrem de rar complexe imune Ag-Ac

Virusul hepatitei Bstructura antigenicAgHBe asociat nucleocapsideiprezent n sern perioada de incubaie imediat dup apariia AgHBsdispare dup 2-4 sptmni, anterior dispariiei AgHBseste indicator de replicare viral activpersistena = prognostic nefavorabil

VHB - variabilitatea geneticgenotip A: Europa, America de Nord, Africa Centralgenotip B i CAsiaOceaniagenotip DIndiaEuropa de SudMediteranagenotip EAfrica de Vestgenotip FAmerica de Sudidentificate 6 genotipuri (A-F)

VHB - variabilitatea geneticvariabilitate sczut - 5%variaii virale prinmutaiideleii

VHB - Rezistena la ageni fizici, chimicirmne infectantn ser6 luni la 30C10 ore la 60Cla (-20C) 15 anidup liofilizare la 25C o sptmn

este inactivat dehipoclorit de sodiu n 10alcool isopropilic 70% i alcool etilic 80% la 11C timp 2permanganat de K 1 la pH 8,4formol 5% la pH 8,4glutaraldehida 2% la pH 8,4distrusautoclavare: 30 minute la 128Cpstrare la pH 2,4 timp 6 orevirus rezistent!!

VHB - Rezistena la ageni fizici, chimicirmne antigenic i dup 40 cicluri de nghe-dezghe dupexpunere la 98C timp de 1 minutexpunere la 60C timp de 10 oredup tratare cu eter i la pH acid 2,4 timp de 6 ore

AgHBs

VHB - Multiplicare viralintrare n celul prin endocitozintrare n nucleu, formare structur d.c., suprarsucire i transcriere a ARN pregenomicsintez de proteine virale i structurale capsidaleintrare ARN pregenomic n capsidsintez de ADN d.c.- m.c.maturare viral i nvelire cu membrane citoplasmatice interneeliberare din celul prin exocitoz

VHB - Cultivareculturi celularenu s-a reuitanimalecimpanzeuprimate superioareraa de Pekinveveriaoareci transgenicihepatit cu severitate mediecronicizare cu: AgHBs n ser AgHBs i AgHBc n ficat (biopsie) ADN viral n extracte hepatice

VHB - Patogenez1. ptrunde n organism

soluii de continuitate ale mucoaselor/tegumentuluimanevre medicale invaziveseringi, instrumentar incorect sterilizattransfuzii cu snge contaminatcontact sexual (hetero- homo-sexual)

VHB - Patogenez2. torent sanguin ficat3. replicare primar n celula hepaticciclul de replicare: 10-12 zilepropagare viral n parenchimul hepatic:prin contiguitate de la celul la celulpe cale sanguin4. eliminare n torentul sanguin viremie masiv

VHB - Imunitateapare dup perioada de incubaie de 6 sptmni 6 luniaprarea nespecific prin interferonIFN inducefebrmialgiicefaleecelulele NK induc producere de IFNcitokineapar nivele crescute de IL-2, IL-12, TNFrspuns celularlimfocite T citotoxice

IFN + IL-2 + IL-12 + TNF inhib replicarea viral

VHB - Imunitate3. rspuns umoralAc anti-HBsac protectori de tip neutralizantconfirm vindecarea i instalarea imunitiiapar n convalescenapar la un interval de timp dup dispariia AgHBsalctuiesc complexe imune cu Ag virale eliminarea virusului

se depun n esuturiurticarie; artrit; glomerulonefrit; vasculit

VHB - ImunitateAc anti-HBc de tipIgMprimii Ac care apar n perioada prodromaltitru maxim n perioada de starediminu n convalescenscad rapid n primul an dup infeciereflect replicare activindicator cert de dg. n hepatita acut Bdg. diferenial cu hepatita acut de alt etiologie suprapus pe portajul de AgHBsIgGapar la sfritul perioadei de stareconcentraie maxim n convalescenpersist timp ndelungat (toat viaa)3. rspuns umoral

VHB - Imunitate3. rspuns umoral

Ac anti-HBe apar dup dispariia AgHBese depisteaz consecutiv apariiei Ac anti-HBc IgM

perioada de incubaie:medie 60-90 zilelimite 45-180 zilemanifestri clinice (icter): sub 5 ani:

Hepatita BSpectru de evoluiehepatita acuthepatita cronicciroza hepaticcarcinom hepato-celularinfecie asimptomatic

Mare (>8% purttori cronici de AgHBs): 70-90% din populaie a trecut prin boal (serologic pozitivi)frecvent infecia n prima copilrieAfrica de Sud, Asia de Est, OceaniaMedie (2%-7% purttori cronici de AgHBs): 10-60% din populaie a trecut prin boal (serologic pozitivi)infecia apare la toate grupele de vrstJoas (

Hepatita B - epidemiologiesursa de infecie:om bolnavpurttor asimptomatictransmiteretransfuziiinstrumentar incorect sterilizatsoluii de continuitate tegumente, mucoasecontact sexual homo/heteroperinatal

maremoderatjoas/nedetectabilsngespermurinsersecreie vaginalfecaleexsudatele plgilorsalivtranspiraielacrimilapte de mamConcentraia VHB n fluidele organismului

epidemiologiegrupe de risc:nou-nscui din mame infectatetoxicomanihomosexuali/heterosexualihemodializaipersonal medico-sanitar

Hepatita B - diagnosticbaterie de teste serologice pt diagnosticul infeciei VHB acute i croniceAgHBs marker general al infeciei Ac anti-HBs demonstreaz vindecarea/imunitatea anti-HBc IgM - marker al infeciei acute anti-HBc IgG infecie trecut sau cronicAgHBe - indic replicarea activ a virusului i infeciozitatea sngelui Anti-HBe virusul nu se mai replic. Totui pacientul poate fi AgHBs pozitiv datorit VHB integrat HBV-DNA - indic replicarea activ a virusului, mai precis dect AgHBe, n special n cazurile de infecie cu escape mutants. Folosit n special pt monitorizarea rspunsului la terapie.

Hepatita B - tratamentInterferon pt purttori AgHBs, AgHBe pozitivi cu hepatit cronic activLamivudineAdefovirEntecavir

rspunsul la tratament dispariia AgHBs, HBV-ADN, seroconversia la AgHBe

Hepatita B - prevenireVaccinare eficiente vaccinurile recombinante; pentru cei cu risc crescut: personal medical, nou-nscui

Imunoglobuline specifice anti-VHB pt a proteja persoanele expuse virusului; eficace n primele 48 ore de la expunere; la nn din mame AgHBs i AgHBe pozitive

alte msuri - screening al donatorilor, al sngelui, gravidelor

Virusul hepatitei D

VIRUSUL HEPATITEI D (VHD)Virus defectiv nrudit cu virusuri ale plantelor (viroizi)

Satelit subviral al VHB (helper) i asigur ciclul biologic

Deltavirus

particul sferic

diametrul 35-37 nm

VIRUSUL HEPATITEI DELTAPrezint anvelop (AgHBs)

Genom ARN monocatenar

Antigenul deltaDELTAVIRUS

STRUCTURA VHDproteinele virale = Ag Delta

proteina nucleocapsidicp 27 (proteina HD mare)- 214 aa - stopeaz replicarea - intervine n formarea i secreia de virusuri

p 24 (proteina HD mic) - 195 aa - aciune citotoxic - activeaz replicarea ARN VHD

STRUCTURA VHD GENOMULARN Monocatenar, circularpolaritate negativ1678 - 1683 nucleotide

dubl origine: 1/4 structur similar cu viroizii / asigur replicarea caracteristic a VHD 3/4 zona responsabil de codificarea AgHD

STRUCTURA VHD NVELIUL EXTERNreprezentat de AgHBs cu cele 3 proteine:

mare - conine receptorul de fixare

mijlocie - indipensabil pentru infectivitatea VHD

major

DIAGNOSTICUL VHDDetectarea AgHD - n ser, ficat - tehnici ELISA, imunoblot

Detectarea anti-VHD IgM, totali - tehnici ELISA

Detectarea ARN-VHD - PCR- RT-PCR- tehnici de hibridare molecular

Coinfecie (infecie concomitent VHB i VHD)boal acut cu evoluie sever risc sczut de cronicizare

Suprainfecie (infecie VHD la purttor cronic de VHB)poate evolua ca o hepatit acut de obicei se instaleaz cronicizarea infeciei VHD risc mare de boal cronic sever Hepatita D manifestri clinice

rezervor de virusom infectatpurttor asimptomaticcu hepatit manifestcai de transmitereparenteral expunere la snge contaminatinjecii, intervenii chirurgicale, transplant, transfuzii, leziuni cutaneo-mucoase etc.perinatalmama AgHBe pozitivcontact sexual Hepatita D epidemiologie

grupe de riscdependeni de drogurihemodializaihemofilicihomosexuali

receptivitatetoi indivizii receptivi la VHBtoi purttorii de VHB

Hepatita D epidemiologie

coinfecia VHB-VHD profilaxia pre/postexpunere fa de VHB suprainfecia VHB-VHD educaie sanitar a persoanelor cu infecie cronic VHBreducerea comportamentelor cu risc Hepatita D - profilaxie

dup expunerea la VHD, purttorii de AgHBs NU pot fi protejai nici prin vaccinare anti VHBimunoglobuline specifice anti-VHB Hepatita D - profilaxie

Virusul hepatitei C

Virusul hepatitei CFamilia Flaviviridae

Genul Hepacivirus

VHCcaractere morfo-structurale form sferic diametru: 30-60 nm capsidasimetrie icosaedric genom: ARN m.c. liniar sens pozitiv nveli extern cu proiecii fine

VHC ORGANIZAREA GENOMULUI VIRALARN monocatenar, polaritate pozitiv9400 nucleotidenu conine oncogenenu se integreaz n genomul celulei gazdprezint un singur cadru translaional de citirecodeaz poliproteina precursoare proteine virale - structurale - nestructurale

VHCVARIABILITATE-HETEROGENITATErat mare de replicare - ncorporare eronat a nucleotidelor n cursul replicrii - rat mare a mutaiilor (1,92 x 103 substituii de nucleotide /situs / an)

nucleocapsida bine conservat - reg.5aminoterminal/reg. C

nveliul difer - reg. E1 i E2 mare variabilitateregiune hipervariabil - 30 aa

HETEROGENITATEA VHC

CA TULPIN VIRALrezultatul mutaiilor aprute n cursul replicrii

CA POPULAIE VIRALprezent n organismul /celulele infectate

Distribuia geografic a genotipurilor VHC

Zona

geografic

Genotipuri VHC

1

2

3

4

5

6

USA

+

+

+

Europa

+

+

+

Orient apropiat

+

+

+

+

Pakistan

+

+

+

+

+

Africa de Sud

+

+

+

+

+

Africa de Nord

+

Africa Central

+

IMPORTANA VARIABILITII VHCESCAPE MUTANTSGenotipul influeneaz - eficacitatea tratamentului - evoluia bolii

- genotip 1b - posttransfuzional - rspuns slab la interferon - risc de ciroz / carcinom hepatocelular- genotip 2 - forme asimptomatice de boal- genotipuri 2 i 3 - consum de droguri i.v.- rspuns favorabil la interferon

VHCrezistena la ageni fizici i chimicisensibil la solveni organici, eter, cloroform,detergeni

VHC - replicareaataare-intrarereceptor specific CD81endocitozbiosinteze virale n citoplasma celuleitranslaie sintez de proteinereplicarea genomuluiasamblarela nivelul membranelor reticulului endoplasmicaparatului GolgieliberarenmugurireJean Dubuisson

VHC - cultivareculturi de celuleNU se pot realiza

animalecimpanzeu

Perioada de incubaie:medie 6-7 sptlimite 2-26 sptManifestri clinice(icter):30-40% (20-30%)Hepatit cronic:70%Infecie persistent:85-100%Imunitate:nonprotectivproducere de AtcHepatita C manifestri clinice

imunitaterspuns imun relativ slabumoralAc a cror aciune este dificil de apreciat!! escape mutants datorit marii variabiliticelularlimfocite T citotoxice

!! autoanticorpi procese autoimune

infecia HCVEvoluiehepatit acut hepatit cronic persistent cirozcarcinom hepatocelularrata infeciilor cronice 70%rspuns imun citotoxiconcogenic

Hepatita C - epidemiologiegrupe de rischemodializaihemofilicitoxicomanipersonal medico-sanitarcopii nscui din mame cu infecie HCVparteneri sexuali multipli

rezervoromul

Hepatita C - transmiterepercutan droguri administrate i.v. transfuzii, transplant de la donor infectat terapeutic echipament contaminatinstrumentar incorect sterilizatocupationalpermucosperinatalsexual

Hepatita C - profilaxiemsuri generale

profilaxie pasivfr rezultate

profilaxie activNU este vaccin

1 sptmn - ARN VHC2 sptmni - anti VHC6-8 sptmni - cresc transaminazelepersoane expuse:

Hepatita C diagnostic de laboratoranticorpi anti HCV utilizai pt dg. infeciei cu VHC. Inutili pt dg. fazei acute apar dup 4 spt. de la infecie

HCV-ARN identificat prin PCR. Util pt dg. n faza acut a infeciei. Utilizat n monitorizarea tratamentului antiviral

Ag-HCV evideniat prin metoda EIA. Util pt dg. n faza acut a infeciei. Utilizat n monitorizarea tratamentului antiviral . Mai uor de efectuat fa de metoda anterioar

Hepatita Cteste prognostice

Genotipare infecia cu genotip 1 sau 4 prognostic grav, rspuns slab la interferonmetode de genotipare DNA sequencing, PCR-hybridization serotipare util atunci cnd pacientul nu are ARN viral detectabil

ncrctura viral mare = pronostic grav. Util pt monitorizarea tratamentului cu interferon.

Hepatita C - tratamentInterferon la pacieni cu hepatit cronic activ; rspuns la cca 50% din pacieni din care 50% vor avea recderi Ribavirin asociat cu interferon crete eficiena tratamentului

screening al donatorilor de snge, organe, esuturi modificarea comportamentelor cu riscaplicarea precauiunilor universale Hepatita C - profilaxie

Virusul hepatitei E

Virusul hepatitei E nencadratasemntor cu Caliciviridae i Togaviridaeform sferic, 32-34 nmfr nveli externgenom ARN, mc, liniar, sens pozitivcapsida simetrie icosaedric

Virusul hepatitei E rezistena la ageni fizici i chimicivirus fragil i instabilconservat n suspensii de materii fecale 10%n azot lichidprin liofilizarea materiilor fecaleinactivat princlorinareantisepsie cu iod

perioada de incubaie:medie 40 zilelimite 15-60 zilerata fatalitii:aprox. 1%-3% gravide:15%-25%severitatea bolii:crete cu vrstacronicizare:NUHepatita E manifestri clinice

epidemii asociate cu consum de ap contaminat cu fecaleepidemii masive, explozive: India, Nepal, China, Africa de Nord, Somalia, Mexicrezervor: omultransmitere: fecal-oralap contaminatalimente contaminatecontact directreceptivitate adulii tineri

Hepatita E - epidemiologie

msuri generaleigiena individual, colectiv, alimentarclorinarea apeicontrol sanitar al apei potabileprofilaxie pasivIgG polivalente nu mpiedic infeciaprofilaxie activvaccinuri n curs de experimentare Hepatita E - profilaxie

2367791111152718182829351112820202021212121212125252525252528**888**151515262626272727292929313131