hemostaza curs 2014

FIZIOPATOLOGIA ECHILIBRULUI FLUIDO-COAGULANT

HEMOSTAZA FIBRINOLIZA

Echilibrul fluido-coagulant rezultă din funcţionarea normală a două mecanisme opuse care se desfășoară simultan:

- formarea cheagului sanguin ce presupune interacțiunea dintre peretele vascular (colagen, endoteliu), plachete și factorii de coagulare, în două etape, hemostaza primară și secundară;- fibrinoliza.

Echilibrul fluido-coagulant

O tulburare la nivelul uneia dintre componentele echilibrului fluido-coagulant poate induce stări de hipo/hipercoagulabilitate, cu manifestări clinice de hemoragie / tromboză.

În condiţii patologice, pot apărea:

- sindroame hemoragice (stări de hipocoagulabilitate)

- vasculopatii;

- trombocitopenii;

- trombopatii;

- coagulopatii;

- boală tromboembolică (stări de hipercoagulabilitate);

- sindrom fibrinolitic primar sau secundar (CID).

Hemostaza fiziologică și Fibrinoliza fiziologică

Hemostaza fiziologică- mecanism de apărare locală- factorul declanşator: leziunea vasculară- scop: oprirea sângerării (în vase de calibru mic/mijlociu)- consecința: formarea trombusului (dop) fibrinoplachetar

Fibrinoliza fiziologică- procesul de liză a dopului de fibrină

- permite reluarea circulaţiei sanguine (după repararea leziunii vasculare).

* Timp vasculo-plachetar (hemostază primară) * Timp plasmatic/coagulare (hemostază secundară)

Hemostaza primară

Hemostaza primară realizează condiţiile locale reologice (dependente de fluxul sanguin şi de caracteristicile vasului) necesare formării dopului plachetar care opreşte, temporar, sângerarea.

1. modificările

hemodinamice

locale

2. aderarea

plachetară la

colagenul

subendotelial

(expus)

3. activarea și

agregarea

trombocitelor

aderate

4. metamorfoza

vâscoasă a

trombocitelor

agregate

Hemostaza fiziologică

Hemostaza primară

Hemostaza primară În condiții fiziologice:- endoteliul vascular este intact:

- colagenul, factorul tisular (FT) și FvW nu vin în contact cu fluxul sanguin, respectiv cu FVII și trombocite);- celulele endoteliale sintetizează factori cu efect vasodilatator (PGI2, NO) și factori cu efect antitrombotic (antitrombine, heparină, trombomodulină);

- fluxul sanguin normal împiedică atașarea componentelor sanguine la nivelul peretelui vascular.

http://courses.washington.edu/conj/bloodcells/platelets.htm

Hemostaza primară

- Modificările hemodinamice locale -

- Vasoconstricţia activă a vasului lezat - mecanism declanşator: factorul inductor al leziunii- inițiată prin reflex local de axon - se menţine, în timp, sub efectul mediatorilor eliberaţi din

trombocite activate (serotonină, tromboxan A2, adrenalină)

- Vasodilataţia colateralelor, efect al eliberării locale de histamină, prostaciclină etc.

! Aceste modificări au loc doar dacă, anterior lezării parietale, vasele interesate erau normale din punct de vedere structural şi funcţional.

Hemostaza primară


a. Vasoconstricția reflexă reduce sângerarea.b. Pe măsură ce trombocitele aderă la endoteliul lezat, se formează un dop plachetar

temporar.c. Odată cu stabilizarea dopului plachetar de către fibrină, acesta devine insolubil,

permițând vasului să își redobândească integritatea structurală.

a. b. c.

Saladin KS. Anatomy and Physiology. The Unity of Form and Function. Sixth Edition. 2012. McGraw Hill.

Hemostaza primară


Importanța vasoconstricţiei Prin scăderea marcată/oprirea fluxului de sânge în vasul lezat, vasoconstricția:

- contribuie la limitarea pierderilor de sânge;- favorizează aderarea şi agregarea plachetară.

! Vasoconstricția este o condiţie obligatorie pentru un efect hemostatic eficient al mecanismelor trombocitare.

* Legăturile formate în cursul hemostazei primare sunt slabe:- legăturile dintre vas şi trombocit (prin FvW)- legăturile dintre trombocite aderate (prin molecule de

fibrinogen) → agregare trombocitară.

Hemostaza fiziologică

Schema clasică de derulare a evenimentelor hemostazei este valabilă in vitro (fenomenele studiate sunt influenţate de condiţiile de laborator în care acestea se desfăşoară).

In vivo, etapele hemostazei nu au loc într-o strictă succesiune.

In vivo, leziunea vasculară induce, simultan:

- vasoconstricţie locală;

- expunerea sângelui (a componentelor sanguine: trombocite, factori de coagulare) extravascular, cu efecte:

- trombocitele iau contact cu structurile subendoteliale (colagen) → declanșarea aderării plachetare;

- factorul VII plasmatic (FVII) ia contact cu factorul tisular (FT) → declanşarea coagulării pe CE → cantităţi reduse de trombină

* factorul tisular (FT), exprimat de celulele musculare netede, pericitele si fibroblastii adventiceali din peretele vascular, este separat de ligandul sau (FVII) de către stratul de celule endoteliale.

Hemostaza primară

Trombina rezultată din activarea CE nu are capacitatea de a transforma fibrinogenul în fibrină (nu generează reţea de fibrină) dar îndeplineşte alte funcţii:

- stimulează coagularea pe calea intrinsecă (CI);

- este implicată în activarea plachetară

* Ex: prin stimularea receptorilor membranari tip PAR (receptori activaţi de proteaze), PAR-1 şi PAR-4;

- este implicată în agregarea plachetară (transformarea fibrinogenului în fibrină, la nivelul punților/legăturilor de agregare).

Hemostaza primară

Hemostaza primară - Aderarea plachetară –

Aderarea plachetară - este un proces pasiv (nu necesită consum de energie, activare/alte modificări plachetare);- constă în ataşarea trombocitelor la fibre de colagen din structura subendotelială a

peretelui vascular.

http://usmle287.wordpress.com/2012/09/25/platelet-adhesionaggregationactivation/

Hemostaza primară - Aderarea plachetară -

Aderarea plachetară se realizează prin punţi (între membrana trombocitară şi colagen) reprezentate de Factorul von Willebrand (FVW) care se leagă:

- de receptori colagenici specifici;- de receptori trombocitari specifici, GPIb-IX-V;



FVW se ataşează cu unul dintre capete de receptorii colagenici faţă de care are afinitate (fenomenul de atașare este pasiv).

După legarea de receptorii colagenici, FVW suferă modificări conformaţionale ce induc afinitatea acestuia pentru receptorii trombocitari → recunoaşterea FVW de către GPIb.



* GPIb (glicocalicina) este un heterodimer transmembranar. - Lanţul alfa, strict implicat în aderarea plachetară, este format din 3 segmente:1.extramembranar - conţine spre capătul extern, NH2-terminal, situs-ul de legare pentru FVW alcătuit din 7 secvenţe repetitive (SR, short repeats), cu un conţinut crescut de leucină;

2. transmembranar (TM);3. intracitoplasmatic (aflat în contact cu enzime plachetare).

- Lanţul beta nu participă la aderare, are rol structural (este legat de lanţul alfa pe care îl leagă de GPIX)

C = C-terminus, N = N-terminus, TM = domeniu transmembranar

Berndt MC, Andrews R: Bernard-Soulier Syndrome. 2011. Haematologica.

* GPIX (receptor trombocitar pentru FXI) nu participă la fenomenul de aderare. * GPV (receptor trombocitar pentru trombină) are rol în activarea și agregarea plachetară.

! Expunerea colagenului, element esențial (apar sarcini electrice negative)



După lezarea vasculară, în paralel cu vasoconstricția și aderarea plachetară (hemostază primară), este declanşată și coagularea (hemostază secundară):

- pe calea intrinsecă (CI), prin activarea FXI

* Recunoaşterea FVW de către GPIb → activarea GPIX → GPIX fixează şi activează FXI plasmatic → coagularea pe CI

- pe calea extrinsecă (CE), prin activarea FVII

* Factorul VII plasmatic ia contact cu factorul tisular (FT) → coagulare pe CE → cantităţi reduse de trombină (FIIa)

Hemostaza primară

Aderarea plachetară induce activarea plachetelor, modificări ale formei plachetelor, secreția granulelor de ADP, TxA2 și serotonină (release reaction)

→ amplificarea fenomenului de aderare plachetară

→ declanșarea agregării plachetare.


http://medicinembbs.blogspot.ro/2011/02/normal-hemostasis.html


În condiţii patologice, scăderea aderării plachetare la fibrele de colagen poate avea drept cauză:

- alterarea fibrelor de colagen, din punct de vedere cantitativ sau calitativ (vasculopatii);

- afectarea plachetară - cantitativă (trombocitopenie);- calitativă (trombopatie)* Ex: deficitul de GPIb-IX (distrofia trombocitară

hemoragică);

- afectarea plasmatică (deficit de FVW - boala von Willebrand).

Hemostaza primară - Activarea și agregarea trombocitară -

* Sunt activate doar plachetele aderate (nu şi plachetele circulante).

* În condiții fiziologice, posibilitatea trombozării vaselor lezate este limitată de:

- flux sanguin normal (inductorii trombozei sunt diluaţi intravascular);

- sinteza celulelor endoteliale a

- factorilor cu efect vasodilatator (prostaciclina, oxidul nitric);

- factorilor cu efect antitrombotic:

- trombomodulina care leagă trombina → activarea proteinei C → inactivarea FVa si FVIIIa;

- heparina sulfat care leagă antitrombina III → inactivarea trombinei;

- antitrombina III (ATIII inactivează toți factorii coagulării, excepție FVII);

- proteina S;

- prostaciclina ( PGI2) care previne aderarea și activarea plachetelor.


Factorii care inițiază și amplifică activarea plachetară sunt:

- semnalele transmise de GPIb (în urma legării FVW la colagenul vascular și la GPIb);

- trombina (rezultat al activării coagulării pe CE);

- ADP-ul, serotonina și tromboxanul A2 (TxA2) eliberate din trombocitele activate.


Activarea plachetară care urmează imediat procesului de aderare presupune:

- activitatea de sinteză plachetară (PG și TxA2);

- eliminarea conținutului granulațiilor plachetare (alfa și dense) * inductori: ADP, adrenalină, serotonină, colagen subendotelial,

complexe imune, PAF, trombina în doze mici

Toate substantele eliberate au efecte de amplificare a fenomenelor:

- atragere de alte plachete în focar (recrutare), cu amplificarea aderării;

- activare plachetară suplimentară;

- agregare trombocitară;

- favorizarea coagulării.


Fixarea trombinei la PAR determină efecte controlate prin semnale transmembranare. Apar modificări conformaţionale ale proteinei G care se activează şi, prin intermediul unor mesageri secunzi, exercită efecte:

- activarea fosfolipazei C (PLC);

- activarea MLCK (miozinkinaza lanţurilor uşoare de miozină);

- activarea fosfolipazei A2 (PLA2).


* PLC activată acţionează asupra fosfolipidelor membranare şi activează cascada fosfatidil-inozitolilor (PIP2) → formare de produși cu rol esenţial în metabolismul plachetar:

- IP3 (inozitoltrifosfat) se fixează la nivelul granulelor dense → mobilizare de Ca2+ → creşterea concentraţiei intracitoplasmatice a Ca2+ → activarea

calmodulinei (în urma interacțiunii cu Ca2+) → interacțiune actină-miozină → contracție plachetară → reacție de eliberare și emitere de pseudopode;

- DAG (diacilglicerol) activează proteinkinaza C (PKC) care activează receptorii trombocitari (GPIIb-IIIa sau αIIbβ3) implicaţi în agregare (segmentul

intracitoplasmatic al GPIIb-IIIa se află în contact cu PKC).


* activarea MLCK (miozinkinaza lanţurilor uşoare de miozină)

MLCK activată fosforilează miozina → interacțiune cu actina → reacţia de eliberare plachetară (release reaction).

Expulzia granulaţiilor plachetare este însoţită de exprimarea membranară a receptorului de agregare trombocitară (GPIIb-IIIa).

* PLA2 activată induce sinteza (din fosfolipide membranare trombocitare) acidului arahidonic. Din acid arahidonic, pe calea ciclooxigenazei şi apoi sub acţiunea tromboxan-sintetazei, se formează tromboxanul A2.


TxA2

- TxA2 eliberat extracelular stimulează miocitele din peretele vascular → menţine în timp vasoconstricţia locală;

- TxA2 stimulează suplimentar activarea plachetară (efect autocrin).

* TxA2 fixat pe receptori membranari specifici (R-TxA2) → activare suplimentară a proteinei G, cu efecte:

- mobilizare de Ca din depozite intraplachetare;

- intensificarea reacţiei de eliberare trombocitară;

- activarea proteinkinaza C (PKC)

- creşterea gradului de exprimare a GPIIb-IIIa/ αIIbβ3 pe suprafaţa membranei plachetare → amplifică agregarea.


Hemostaza primară - Agregarea plachetară a trombocitelor aderate -

Agregarea plachetară:

- este un proces activ (energia provine din activarea trombocitelor aderate)

- se stabilesc legături multiple şi punctiforme între trombocite vecine care au aderat la fibrele de colagen, prin intermediul:

- pseudopodelor emise de trombocite aderate şi actívate;

- moleculelor de fibrinogen.

GPIIb-IIIa/αIIbβ3 reprezintă receptorul specific agregării, exprimat pe membrana plachetară sub formă de heterodimer. * GPIIb fosforilată în segmentul intracitoplasmatic de PKC → modificări conformaţionale ce se transmit componentei GPIIIa. * GPIIIa activată de la nivelul unui pseudopod fixează capătul unei molecule de fibrinogen circulant → punţi de fibrinogen între pseudopode vecine.

Hemostaza primară - Agregarea plachetară -

PKC intensifică fosforilările, cu efecte:

- fosforilarea PLC → activarea suplimentară a cascadei fosfatidil-inozitolilor

- fosforilarea unor proteine membranare → exprimarea pe membrana plachetară de fosfolipide electronegative (fosfatidilcolina, fosfatidilserina) → membrana plachetară devine intens electronegativă → fixarea de proteine plasmatice electropozitive (factori de coagulare) → activarea procesului de coagulare

Hemostaza primară - Metamorfoza vâscoasă a trombocitelor agregate -

Metamorfoza vâscoasă

Dopul plachetar rezultat în urma aderării și agregării plachetare este insuficient hemostatic, deoarece:

- punţile de fibrinogen sunt friabile;

- între pseudopodele trombocitare și punţile de fibrinogen există spaţii prin care pot trece elemente figurate sanguine cu plasticitate crescută

(eritrocite).

Hemostaza primară - Metamorfoza vâscoasă a trombocitelor agregate -

Metamorfoza vâscoasă

- Inductorul procesului este trombina care se fixează pe GPV şi exercită efecte:- transformă fibrinogenul în fibrină → punţi mai rezistente între trombocitele agregate;- creşte permeabilitatea membranei trombocitare pentru Na → hiperhidratare celulară prin

efect osmotic → sunt desfiinţate spaţiile dintre pseudopode → dop plachetar mai hemostatic.

http://intranet.tdmu.edu.ua/data/kafedra/internal/normal_phiz/classes_stud/en/pharm/prov_pharm/1%20course/3%20Cycle%20Physiology%20of%20blood/02.%20Vessel-platelets%20hemostasis.htm

Hemostaza primară

În cursul derulării fenomenelor hemostazei primare, aderarea plachetară stimulează agregarea, iar agregarea plachetară induce inhibarea aderării.

Formarea dopului plachetar alb, ca rezultat al hemostazei primare, parcurge 3 etape :

- etapa de declanşare (activarea fosfatidil-inozitolilor şi a MLCK);

- etapa de desfăşurare (formarea TxA2);

- etapa finală (activarea PKC → fosforilarea segmentului intracitoplasmatic al receptorilor plachetari → internalizarea şi distrugerea intralizozomală a acestora → inhibarea procesului de aderare plachetară).

RETEAUA DE FIBRINA

Dopul plachetar rezultat în urma hemostazei primare opreşte sângerarea doar cât timp durează vasoconstricţia.

Ancorarea dopului plachetar la nivelul leziunii vasculare este consolidată odată cu formarea reţelei de fibrină rezultată din procesul de coagulare (hemostaza secundară).

* Colagenul vascular are receptori pentru fibrină

Tulburări ale hemostazei primare

Afecțiuni congenitale/dobândite ale peretelui vascular (vasculopatii)

Afecțiuni congenitale/dobândite ce induc alterarea funcțiilor trombocitare (trombopatii)

Afecțiuni congenitale/dobândite ce induc scăderea numărului de trombocite (trombocitopenii)

Afecțiuni ce induc tulburări ale factorilor plasmatici implicați în hemostaza primară (boala von Willebrand)

Tulburări ale hemostazei primare

Din punct de vedere clinic, în funcție de severitatea afectării hemostazei primare, pacientul poate prezenta tendință la hemoragii mai abundente sau mai prelungite după traumatisme, precum și hemoragii spontane:

- cutanate (peteșii, purpură, echimoze);- mucoase: gingivoragii, epistaxis, hemoptizie, hematurie,

metroragie (urogenitală), hematemeză, melenă (gastrointestinală).

Tulburările hemostazei primare

1. Vasculopatii - dobândite - Purpura anafilactică (purpura reumatoidă Henoch-Schönlein)

- Purpura senilă, Purpura hormonală etc.- ereditare - Telangiectazia ereditară hemoragică (boala Rendu-Ősler)

- Sindromul Ehlers-Danlos2. Trombopatii

- ereditare - Distrofia trombocitară hemoragică (Sindromul Bernard-Soulier) - Trombastenia Glanzmann

- dobândite - Trombopatiile din insuficienţa renală cronică

- Trombocitemiile- Trombopatiile din boli autoimune- Trombopatiile medicamentoase

3. Trombocitopenii - cauze centrale - ereditare - boala Fanconi – aplazia medulară congenitală

- dobândite – intoxicații etc.- cauze periferice - PTI (purpura trombocitopenică idiopatică), PTT

- CID (coagularea intravasculară diseminată) - Hipersplenism

4. Boala von Willebrand

Vasculopatii

Vasculopatii dobândite

- Purpura anafilactică (purpura reumatoidă Henoch-Schönlein)- Purpura senilă- Purpura hormonală etc.

Vasculopatii ereditare

- Telangiectazia ereditară hemoragică (boala Rendu-Ősler)- Sindromul Ehler-Danlos

Vasculopatii dobândite PURPURA ANAFILACTICĂ

(purpura reumatoidă Henoch-Schönlein)

Apare mai frecvent la copii sau tineri, în contextul unor infecţii cu streptococ beta-hemolitic (angină, reumatism articular acut)

Manifestări clinice: - febră;- purpură;- dureri articulare;- dureri abdominale;- insuficienţe de organ (insuficiență renală acută).



Desuruhexe.exblog.jp

Mecanism patogen: formarea de complexe imune circulante – CIC - (hipersensibilitate tip III)



CIC sunt formate din Ag streptococic și Anticorpi tip IgG, în condiţiile unui exces de antigen.

CIC au dimensiuni mici și pot extravaza prin joncțiunile interendoteliale în zone (tegument, perete intestinal, rinichi, membrane sinoviale etc.) în care există condiţii hemodinamice particulare:

- presiune hidrostatică mare;- vase cu bifurcații sau curburi (flux nelaminar);- regim de filtrare (renal, sinovial, ocular) etc.

→ sunt favorizate extravazarea şi depozitarea CIC perivascular.



Depozitarea CIC în spaţiul perivascular activează cascada complementului, cu aparitia reacţiei inflamatorii.

Formarea anafilatoxinelor (C3a, C5a) determină:

a. degranularea mastocitelor situate perivascular → eliberare de histamină cu rol în apariția edemului prin:

- creșterea permeabilității vasculare;

- vasodilataţie.

PURPURA ANAFILACTICĂ

sistemanervoso.com



b. stimularea chemotactismului → atragerea în focar și activarea celulelor proinflamatorii.

Celule proinflamatorii activate eliberează enzime proteolitice şi radicali liberi de oxigen, cu efect distructiv:

- asupra endoteliilor → leziuni hemoragice (purpură);- asupra celulelor parenchimatoase → necroze → insuficienţe de organ.



În caz de evoluţie severă a bolii, inflamaţia importantă la nivel glomerular poate determina scăderea capacităţii de filtrare → insuficiență renală acută.

În condițiile unor leziuni endoteliale întinse, pot apărea microtrombi plachetari → obstrucţii → micronecroze → insuficienţe de organ.

Click to edit the outline text format

Second Outline Level Third Outline

Level Fourth

Outline Level

Fifth Outline Level

Sixth Outline Level

Seventh Outline Level

Eighth Outline Level

Ninth Outline LevelClick to edit Master text styles


Second Outline Level

Third Outline Level

Fourth Outline Level

Fifth Outline Level

Sixth Outline Level



Ninth Outline LevelClick to edit Master text styles Second level

Third level Fourth level

Fifth level


Second Outline Level

Third Outline Level

Fourth Outline Level

Fifth Outline Level

Sixth Outline Level



Ninth Outline LevelClick to edit Master text styles Second level

Third level Fourth level

Fifth level

Vasculopatii dobândite PURPURA SENILĂ

Purpura senilă

Procesele degenerative cu caracter generalizat (caracteristice vârstei înaintate) afectează şi structura colagenică a peretelui vascular, cu posibilitatea apariţiei sindromului purpuric.

Vasculopatii ereditareTELANGIECTAZIA EREDITARĂ HEMORAGICĂ

(boala Rendu-Osler)

Există un defect de angiogeneză a vaselor mici, cu caracter generalizat și transmitere autozomal dominantă

Vasele mici prezintă leziuni segmentare.

Defectul structural vascular constă în:- absenţa fibrelor de colagen;- absența tunicii musculare.

Vasculopatii ereditare TELANGIECTAZIA EREDITARĂ HEMORAGICĂ

(boala Rendu-Osler)

La nivelul leziunilor, pereţii vasculari sunt subţiri (formaţi aproape exclusiv din endoteliu) și prezintă mici ectazii (dilataţii) care se rup uşor, la eforturi mici (tuse) → hemoragii.

Hemostaza primară este afectată prin:

- defectul de aderare trombocitară, explicat prin lipsa colagenului vascular;

- lipsa vasoconstricției reflexe, explicată prin lipsa fibrelor musculare netede din peretele vascular.

Vasculopatii ereditare SINDROMUL Ehlers - Danlos

Sindrom cu transmitere autosomal dominantă, caracterizat prin tulburarea sintezei fibrelor de colagen din punct de vedere cantitativ sau calitativ

Din punct de vedere clinic se caracterizează prin: - hipermobilitate articulară, explicată prin hiperlaxitate ligamentară;

- hiperelasticitate tegumentară, cu pliuri cutanate mari;

- manifestări hemoragice grave datorate anomaliilor structurale ale vaselor de calibru mare.

Vasculopatii ereditare SINDROMUL Ehlers Danlos

Există mai multe tipuri de sindroame Ehlers-Danlos, dintre care, tipul 4 şi tipul 6 evoluează cu vasculopatie.

Tipul 4 - deficit major în sinteza colagenului tip III din structura:

- peretelui arcului aortic → anevrisme aortice → hemoragii (uneori, de gravitate extremă);- peretelui intestinal → rupturi intestinale → hemoragii şi peritonite.

Tipul 6 - defect calitativ al fibrelor de colagen

* absenţa lizilhidroxilazei (rol în formarea hidroxilizinei din structura receptorilor colagenici pentru FVW) → defect de aderare a

trombocitelor la fibrele de colagen.

TROMBOPATII

Trombocitele sunt alterate din punct de vedere funcţional:

- deficite ale receptorilor trombocitari (GPIb-IX-V, GPIIb-IIIa);

- deficite ale căilor de activare metabolică implicate în reacţia de eliberare plachetară (PLA2, ciclooxigenază, tromboxan-sintetază);

- deficite ale granulaţiilor plachetare

* sindromul plachetelor cenuşii, cu absenţa granulelor α (conţin FVW, GPIIb-IIIa) şi a granulelor β (conţin Ca, ADP)

Numărul de trombocite din sângele periferic este variabil (normal, scăzut sau crescut).

TROMBOPATII

* Trombopatii ereditare

- Distrofia trombocitară hemoragică (Sindromul Bernard-Soulier) - Trombastenia Glanzmann

* Trombopatii dobândite

-Trombopatiile din insuficienţa renală cronică- Trombocitemiile- Trombopatiile din boli autoimune- Trombopatiile medicamentoase

TROMBOPATII EREDITARE- SINDROMUL BERNARD – SOULIER -

(Distrofia trombocitară hemoragică)

Distrofia trombocitară hemoragică

Afecțiune cu transmitere autozomal recesivă

Deficit de GPIb-IX → defect de aderare plachetară

Trombocitele au dimensiuni mai mari (aspect “limfocitoid”) şi granulaţii (dense şi clare) bine dezvoltate, situate central în celulă.

Clinic, gravitatea bolii diferă: - forma homozigotă - hemoragii severe; - forma heterozigotă – hemoragiile sunt moderate sau lipsesc.



* Deficitul GPIb determină defect de aderare plachetară explicat prin:

- defecte ale domeniului extramembranar al lanţului α al GP-Ib (scăderea conţinutului de leucină) → deficit de legare cu FvW;

- deficit de sinteză a lanţului β al GP-Ib → afectarea formării complexului receptorial GPIb-IX;

- deficit de glicoziltransferază → afectarea glicozilării lanţurilor GPIb-IX → scade exprimarea GPIb-IX pe suprafaţa membranei trombocitare.



Teste de laborator

- absența aglutinării la ristocetină (și în prezența FVW);

- număr de trombocite scăzut (trombocitele mari nu sunt numărate);

- timp de sângerare crescut

- timpii de coagulare în limite normale

TROMBOPATII EREDITARE - TROMBASTENIA GLANZMANN -

Trombastenia Glanzmann

Afecţiune cu transmitere autozomal recesivă, cu anomalii funcţionale trombocitare:

* deficit de GP IIb/IIIa → tulburarea agregării plachetare;

* deficit de trombostenină (actomiozină plachetară) → scade reacţia de eliberare → scade expresia membranară a GPIIb-IIIa → este accentuat deficitul de GPIIb-IIIa);

* deficite enzimatice:

1. deficite ale enzimelor implicate în glicoliza trombocitară (gliceraldehid-3-fosfatdehidrogenaza, piruvatkinaza) → scade producţia de ATP → afectarea proceselor energodependente:

- reacţia de eliberare trombocitară- emiterea de pseudopode

2. deficit de PKC → scăderea fosforilărilor diverselor substrate plachetare

TROMBOPATII EREDITARE - TROMBASTENIA GLANZMANN -

Teste de laborator

- insuficienta trombocitelor de a se agrega în prezența inductorilor: epinefrina, ADP, colagen și acid arahidonic etc.;

- aglutinare la ristocetină normală (Ristocetina induce aglutinare plachetară în prezenţa FVW şi a GPIb);

* termenul corect este aglutinare plachetară, deoarece, agregarea presupune stabilirea de legături între trombocite prin intermediul moleculelor de fibrinogen şi al GPIIb-IIIa.

- trombocitopenie;- morfologie trombocitară anormală;

- timp de sângerare crescut; - timp de protrombină normal

- timp de tromboplastină parțială activat normal

- timp de trombină normal; - analiza urinei poate arăta hematurie microscopică; - anemie feriprivă, cu hiposideremie (efect al pierderilor cronice de sânge); - deficienta de GPIIbIIIa evidențiată prin citometrie de flux sau analiza imunoblot.

TROMBOPATII DOBÂNDITE - INSUFICIENTA RENALA CRONICA -

Insuficienţa renală cronică (IRC) se caracterizează prin prezenţa în circulaţia sanguină a unor cantităţi anormal crescute de produşi de metabolism, datorită reducerii filtratului glomerular.

Acumularea de acid guanidino-succinic și uree care, în condiţii normale, sunt eliminaţi prin urină afectează funcția trombocitară (ex: fenomenul de agregare).

TROMBOPATII DOBÂNDITE - TROMBOCITEMIILE -

Trombocitemie esențială: creşterea numărului de trombocite în sângele periferic, în neoplazii mieloproliferative (MPN, Myeloproliferative Neoplasms)

”Mieloid”: termenul se referă la celulele liniilor granulocitară (neutrofile, eozinofile, bazofile), eritroidă, monocitomacrofagică, megakariocitară și mastocitară.

Tipuri MPN:

- leucemia mieloidă cronică (CML, Chronic Myelogenous Leukemia)

- trei tipuri non-CML

- policitemia vera (PV, Polycythemia Vera)

- trombocitemia esențială (TE, Essential Thrombocythemia)

- mielofibroza primară (PMF, Primary Myelofibrosis)* au în comun incidența crescută a unei mutații punctiforme dobândite (V617F) la nivelul JAK2 (Janus-associated kinase2), o tirozin-kinază citoplasmatică cu rol în proliferarea hematopoietică.

Numărul de trombocite în sângele periferic: 1 milion/mm3.

Trombocitele anormale din punct de vedere funcţional explică manifestările hemoragice.

TROMBOPATII DOBÂNDITE - TROMBOCITEMIILE -

Trombocitemia esențială - manifestări clinice și teste de laborator

- numărul de trombocite în sângele periferic crescut (uneori peste 1 milion/mm3);

- durata de viață a trombocitelor este normală;

- timpul de sângerare prelungit; - agregarea plachetară anormală;

- timpul de protrombină normal;

- timp de tromboplastină parțială activat normal;

- episoade trombotice/hemoragice (prin hiperagregare/scăderea agregării) care interesează arterele cerebrale, mezenterice, coronare, vena portă sau vena cavă inferioară;

- în sângele periferic: precursori imaturi (megatrombocite); - puncția medulară: hipercelularitate medulară (90% dintre cazuri) cu hiperplazie megacariocitară, cu megacariocite gigantice;

- mutatia JAK2 prezentă (diagnostic prin cariotipare, la 50% dintre pacienți).

TROMBOPATII DOBÂNDITE - BOLI AUTOIMUNE - Afecţiuni cu patogenie autoimună: lupus eritematos sistemic (LES),

dermatomiozită, sclerodermie, spondilită ankilopoietică etc.

Apar în circulaţie diverse tipuri de autoanticorpi (IgG) care se pot cupla cu receptorii membranari trombocitari şi pot afecta funcţia acestora (trombopatie).

TROMBOPATII DOBÂNDITE - TROMBOPATII MEDICAMENTOASE -

Aspirina are efect inhibitor asupra ciclooxigenazei.Administrarea aspirinei determină scăderea producţiei de prostaglandine şi tromboxan A2. Aspirina inhibă eliberarea unor mediatori (ADP, epinefrină, tromboxanA2) trombocitari. Aspirina afectează agregarea plachetară.

www. pharmacologycorner.com

TROMBOCITOPENII

Sindroame caracterizate prin scăderea numărului de trombocite în sângele periferic, sub limita inferioară a normalului

N: 150000 – 450000/mm3

Manifestările hemoragice apar în trombocitopenii severe (sub 75-50000/mm3).

În trombocitopenii severe are loc o întârziere a evenimentelor hemostazei primare, în raport cu durata vasoconstricţiei (un număr redus de trombocite aderă insuficient şi formează un dop incomplet hemostatic).

TROMBOCITOPENII

Teste de laborator

- numărul scăzut de trombocite în sângele periferic

- timpul de sângerare alungit

- timpul Howell crescut

- timpul de consum de protrombină scăzut

- retracţia întârziată a cheagului

TROMBOCITOPENII

Saladin KS. Anatomy and Physiology. The Unity of Form and Function. Sixth Edition. 2012. McGraw Hill

Trombocitopoieza

Megacariocitele sunt celule gigante (pot ajunge la 150 m), cu nucleu multilobulat și cu multiple seturi de cromozomi, formate în măduva osoasă hematogenă.

Megacariocitul emite prelungiri citoplasmatice → traversarea endoteliul → sinusoid → fluxul vascular. În sistemul circulator (Ex: la trecerea prin capilarele pulmonare subțiri) sunt scindate în fragmente mai mici → plachetele.

TROMBOCITOPENII

* Formarea megacariocitelor (trombocitopoieza) la nivelul măduvei osoase hemato-formatoare (MOH) presupune:

- procesul de diferenţiere din celula stem pluripotentă (CSP);

- proliferarea şi maturarea celulară, inclusiv endomitozele (diviziuni repetitive cromozomiale, în absenţa diviziunilor nucleare).

* Pe măsură ce numărul de cromozomi se dublează (creşte gradul poliploidiei, până la 64 seturi de cromozomi), apar modificări celulare:

- volum citoplasmatic crescut;

- meganucleu cu aspect neregulat.

TROMBOCITOPENII

Trombocitopoieza fiziologică necesită următoarele condiţii:

- numărul şi calitatea CSP să se încadreze în parametrii fiziologici;

- un proces normal de sinteză a ADN-ului celular, din punct de vedere cantitativ şi calitativ şi desfăşurarea în condiţii normale a endomitozelor;

- existenţa unui ţesut medular normal din punct de vedere cantitativ şi calitativ (celularitate, vascularizaţie).

* Megacariocitele trec în circulaţie, sunt fragmentate (cu formare de trombocite) și sunt depozitate la nivelul splinei.

TROMBOCITOPENIE - CLASIFICARE ETIOPATOGENICA -

1. Trombocitopenii de cauză centrală – caracteristici generale- scade producţia de megacariocite la nivelul MOH; - precursorii megacariocitari intramedulari prezintă tulburări de

- diferenţiere;- proliferare;- maturare;

- durata de viaţă a trombocitelor circulante este normală.

Mecanisme de producere:

- scăderea numărului de CSP;

- tulburări cantitative sau calitative ale sintezei de ADN;

- afectarea cantitativă sau calitativă a ţesutului medular hematoformator.

TROMBOCITOPENII- CLASIFICARE ETIOPATOGENICA -

2. Trombocitopenii de cauze periferice

- producţia de megacariocite este normală/intensificată (compensator)

- durata de viaţă a trombocitelor circulante este scăzută/normală

Mecanisme de producere:1. distrugerea de trombocite:

- mecanisme imunologice (purpura trombocitopenică idiopatică - PTI)

- distrucția non-imunologică (purpura trombotică trombocitopenică - PTT)

2. sechestrarea crescută intrasplenică (HTP, splenomegalie proliferativă)

3. consumul anormal crescut de trombocite în sângele periferic, în coagularea intravasculară diseminată (CID)

TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA1. Scăderea numărului de CSP (anemia aplastică)

- Anemia aplastică congenitală -

1. Scăderea numărului de CSP (anemia aplastică)

a. Anemia aplastică congenitală (Boala Fanconi)

Defect genetic al CSP de la nivelul MOH Este afectată hematopoieza pe toate liniile celulare → pancitopenie (anemie,

leucopenie și trombocitopenie), cu manifestările clinice respective (astenie, complicații infecțioase, sângerări etc.)

Pacienții au malformații grave (cardiace, renale, scheletice etc.), nanism hipofizar, hipogonadism etc.

Pacienții au durata de viață scurtă (datorită malformațiilor grave).

TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA1. Scăderea numărului de CSP (anemia aplastică)

- Anemia aplastică dobândită -

b. Anemia aplastică dobândită

* Anemia aplastică autoimună

Mecanismele imunologice sunt declanşate de exprimarea pe membrana CSP de structuri antigenice care induc răspunsuri imune autoreactive (sinteză de auto-anticorpi anti-CSP) cu efect citotoxic.

TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA2. Tulburări cantitative sau calitative ale sintezei de ADN

2. Tulburări cantitative sau calitative ale sintezei de ADN

Anemiile megaloblastice (grup heterogen de afecțiuni ce au caracteristici comune).

Megaloblastoza afectează:

- celulele hematopoietice (eritrocitele au dimensiuni mari, cu raport nucleu/ citoplasmă crescut față de celulele normoblastice, neutrofilele pot fi hipersegmentate, iar megacariocitele sunt anormale)

- celulele nonhematopoietice (celulele epiteliale, sistem nervos etc.).


Deficitul de vitamina B12 şi/sau acid folic

Etiologia anemiilor megaloblastice

a. Deficitul de vitamina B12 şi/sau acid folic (cofactori cu rol în sinteza de ADN)

Deficitul asociat de vitamina B12 şi acid folic determină scăderea sintezei de ADN, cu afectare celulară generalizată:

- a celulelor hematopoietice - anemie megaloblastică, leucopenie, trombocitopenie (scade sinteza de ADN la nivelul ţesutului hematoformator);

- a celulelor nonhematopoietice → manifestări clinice

- atrofie a epiteliilor (epiteliul digestiv, cu gastrită atrofică);

- afectare neurologică (apar demielinizări).



* Cauze ale deficitului de vitamină B12

- aportul inadecvat

- dietă vegetariană (sursa de vitamina B12, produsele animale: carne, lactate, ouă)

- alcoolism cronic (malnutriție)

- tulburările de absorbţie

- gastrita atrofică (cu aclorhidrie gastrică)

- anemia pernicioasă/anemia Biermer (gastrită atrofică și deficit de factor intrinsec Castle prin autoanticorpi anti-celule parietale gastrice și anti-factor intrinsec).

- neoplasme gastrice, gastrectomii, rezecții intestinale, chirurgie bariatrică

- utilizare pe termen lung de medicamente antiacide

- insuficiența pancreatică (în duoden, vit. B12 este eliberată sub acțiunea proteazelor pancreatice)

- competiția biologică pentru vit. B12

- infestarea cu taenia Diphyllobothrium latum

- exacerbarea florei intestinale

- necesarul crescut

- anemii regenerative (prin mecanism periferic: distrugere, sechestrare sau consum crescut)

- sarcină

- neoplazii



* Cauze ale deficitului de acid folic

- dietă inadecvată (aport redus de vegetale, alcoolism cronic, nutriție parenterală)

- deficit de absorbție

- sindroame de malabsorbtie - boala celiacă

- boli inflamatorii intestinale

- chirurgie bariatrică

- interacțiuni medicamentoase (anticonvulsivante, contraceptive orale)

- pierderi (hemodializă)

- necesar crescut (sarcină, lactație, perioada de creștere, neoplazii, anemii regenerative)

- utilizare blocată (metotrexat)


Administrare de medicamente

b. Administrare de medicamente

tratamentul cu citostatice

- Administrate în doze mari, timp îndelungat, citostaticele determină scăderea sintezei de ADN.

- Citostaticele acţionează ca nucleotizi “falşi” (analogi) şi afectează capacitatea de proliferare și maturare a CSP.

- Analogii fac parte din structura unor secvenţe de ADN și nu sunt recunoscuţi de ADN-polimerază.

- Unele citostatice au funcție de inhibitori metabolici (metotrexat)

TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA3. Afectarea cantitativă sau calitativă a ţesutului medular hematoformator

3 Afectarea cantitativă sau calitativă a ţesutului medular hematoformator

Înlocuirea/invadarea ţesutului medular cu alte tipuri de ţesuturi

- neoplazii mieloproliferative (MPN, Myeloproliferative Neoplasms)

- leucemia mieloidă cronică (CML, Chronic Myelogenous Leukemia)

- policitemia vera (PV, Polycythemia Vera)

- trombocitemia esențială (TE, Essential Thrombocythemia)

- mielofibroza primară (PMF, Primary Myelofibrosis)

- metastaze

- monocite/macrofage (boala Gaucher)

- tuberculoză osoasă (forma miliară)

TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA1. distrugerea de trombocite

PURPURA TROMBOCITOPENICĂ AUTOIMUNĂ

Purpura trombocitopenică autoimună/purpura trombocitopenică idiopatică (PTI)

trombocitopenie < 50000/mm3 număr normal/crescut de megacariocite în măduva osoasă hematoformatoare durata de viața a trombocitelor circulante este redusă

Patogenie: - Ac-antitrombocitari circulanți (IgG) induc distrugere prematură de

trombocite. - Ac se leagă la nivelul structurilor membranare trombocitare.


PURPURA TROMBOCITOPENICĂ AUTOIMUNĂ - forma acută -

1. Forma cu debut acut apare la copii (2-9 ani), raport fete/baieti: 1/1, ca un puseu de trombocitopenie severă (uneori sub 20000/mm3), în perioada de convalescență a unei viroze (rubeolă, rujeolă, varicelă, parotidită epidemică, mononucleoză infecţioasă, gripă etc.), cu remisiune spontană în câteva luni.

Mecanism patogen

Există asemănare (mimetism molecular) între Ag virale si componente ale membranei trombocitare, cu formare de autoanticorpi ce opsonizează trombocitele.

Trombocitele opsonizate sunt distruse prematur prin:- activarea complementului, cu formarea MAC;- fagocitoză (de către macrofage cu FcγR).


PURPURA TROMBOCITOPENICĂ AUTOIMUNĂ- forma acută -

Teste de laborator

- trombocitopenie severă (uneori sub 20000/mm3) - durata de viață a trombocitelor mult scăzută (ore)- în sângele periferic pot apărea plachete tinere, de dimensiuni mari

(megatrombocite) - puncție medulară: număr normal/crescut de megacariocite- nivelul trombopoietinei în plasmă normal/ușor crescut- timp de sângerare crescut (neconcordant cu severitatea trombocitopeniei)

* plachetele tinere cu dimensiuni mari (megatrombocite) au capacitate hemostatică mai mare- timpi de coagulare (TQ, APTT) în limite normale; - retracția cheagului întârziată- Ac antitrombocitari (IgG) la testul Coombs direct


PURPURA TROMBOCITOPENICĂ AUTOIMUNĂ - forma cronică -

2. Forma cronică (boala Werlhof) apare la adult (20-50 ani), raport femei/bărbați: 3/1. Debut gradat cu manifestări clinice mai puțin severe dar cu tendință la remisiune spontană mai redusă. Incidență 30% la pacienții cu SIDA

Mecanism patogen

- modificări ale

receptorilor

trombocitari (devin

structuri non-self)

- Ac

antitrombocitari

(IgG) se leagă la

nivelul GPIIb-IIIa şi

GPIb–IX

- Trombocitele

opsonizate sunt

distruse prin

mecanisme citolitice

- Trombocitele

nedistruse pot fi

hipofuncționale

(receptori blocați de

Ac) → un grad de

trombopatie

- în boli autoimune

(lupus eritematos

sistemic), purpura

poate fi explicată prin

scăderea toleranţei

imune (nu există

modificări la nivelul

receptorilor

trombocitari față de

care se formează

autoanticorpi).

Teste de laborator - trombocitopenie

marcată (uneori < 30 000/mm3)

- Ac antitrombocitari (IgG) la testul Coombs direct

- durata de viaţă a trombocitelor redusă

- timpul de sângerare prelungit

- timpii de coagulare (TQ, APTT) în limite normale;

- în sângele periferic: megatrombocite (semn indirect al creşterii producţiei medulare de megacariocite, secundară distrugerii premature a trombocitelor în sângele periferic);

- medulograma:

- aspect de hipercelularitate, cu procent crescut de megacariocite

- uneori, procent scăzut de megacariocite (când apare reactivitate încrucişată a Ac antitrombocitari cu megacariocitele, efect ce explică trombocitopoieza ineficientă crescută

- anemie

- anemie feriprivă (prin sângerare cronică)

- anemie hemolitică autoimună (sindromul Evans)


PURPURA TROMBOCITOPENICĂ AUTOIMUNĂ - forma cronică -

Purpura trombotică trombocitopenică (sindromul Moschowitz) este o afectiune rară a hemostazei care determină microtromboze extensive (caracter sistemic) în microcirculație ce induc:

- distrucția non-imunologică a trombocitelor;

- microangiopatie trombotică.

Etiopatogenie

Persistența multimerilor de FVW în circulație induce aglutinarea/agregarea spontană a plachetelor care sunt consumate (trombocitopenie) și leagă fibrina → microtrombi și microangiopatie trombotică..

La trecerea prin zone cu microangiopatie, hematiile sunt supuse stresului mecanic → lezarea membranelor celulare → hemoliza intravasculară, cu anemie hemolitică microangiopatică și formare de schistocite.

Reducerea fluxului de sânge (prin tromboză și leziune celulară) induce ischemie tisulară (insuficiențe de organ).


PURPURA TROMBOTICĂ TROMBOCITOPENICA(MECANISM NON-IMUN)

1. Purpura trombocitopenică trombotică – forma idiopatică

- inhibiția (prin anticorpi circulanți) enzimei ADAMTS 13 (A Disintegrin And Metalloproteinase with a ThromboSpondin type 1 motif, member 13) sau VWFCP (von Willebrand factor-cleaving protease), responsabilă de clivarea multimerilor de FVW

- lipsa clivării FVW în unități mai mici induce aglutinarea spontană a trombocitelor, cu trombocitopenie



2. Purpura trombocitopenică trombotică – forma secundară

- mecanismul formelor secundare de boală nu este pe deplin elucidat;

- se constată că activitatea ADAMTS 13 nu este atât de scăzută (ca în forma idiopatică);

- purpura este asociată unor condiții patologice (factori predispozanți):

- neoplaziile;

- transplantul de măduvă osoasă;

- sarcina;

- medicamente (quinina, ciclosporina, mitomicina, interferon-alfa);

- infecția HIV.

3. Purpura trombocitopenică trombotică - forma în care disfuncția enzimei ADAMTS 13 este moștenită genetic (o formă rară) - sindromul Upshaw-Schulman



Teste de laborator:

- trombocitopenie (20000-50000/mm3);

- durata de viaţă a trombocitelor scăzută;

- timp de sângerare crescut;

- timpul de protrombina si timpul de tromboplastină parțială activat normale;- în sângele periferic: megatrombocite și schistocite

- medulograma: hipercelularitate cu procent crescut de megacariocite

- anemie

- hemolitică microangiopatică

- feriprivă (normocitară sau microcitară), cu hiposideremie

- creșterea LDH și a bilirubinei (arată gradul hemolizei);

- D-dimerii prezenți (activare trombinică și activarea fibrinolizei)

* D-dimerii apar numai în urma degradării fibrinei (nu şi a FI) sub acţiunea plasminei. Prezenţa acestora semnifică activarea fibrinolizei (trombolizei).

- fibrinogenul este normal/crescut (diagnostic diferențial cu CID);

- prezența anticorpilor anti – ADAMTS 13, la testul Coombs direct;

- activitate scăzută a ADAMTS 13.



TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA 2. sechestrarea crescută intrasplenică

TROMBOCITOPENIILE DIN HIPERTENSIUNEA PORTALĂ (HTP)

Ciroza hepatică decompensată vascular, cu HTP și modificări la nivelul splinei (remanieri vasculare și parenchimatoase):

- staza și creșterea presiunii hidrostatice în venele intrasplenice induc

→ scăderea efluxului de trombocite din splină;

→ hipoxie intrasplenică → tulburări funcționale splenice;

- dezorganizarea arhitecturii normale a pulpei roșii → scade rata de transformare a megatrombocitelor în trombocite → trombocitopenie.

# Splenomegalia şi hipersplenismul au ca efect şi sechestrarea leucocitelor şi eritrocitelor (pancitopenie).

TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA 2. sechestrarea crescută intrasplenică

TROMBOCITOPENIILE DIN SPLENOMEGALIA PRIN INFILTRAREA SPLINEI

Infiltrarea splinei determină sechestrare crescută a trombocitelor:- neoplazii ale țesutului limfoid (limfoame);

- boli infecțioase (malarie, TBC) → hiperplazie reactivă a țesutului limfoid; - tezaurismoze (boala Gaucher).

Diagnostic diferențial

* In trombocitopenii de cauză periferică prin creșterea sechestrării intrasplenice, durata de viață a trombocitelor este normală.

* In trombocitopenii de cauză periferică prin distrugere imună/non-imunologică, durata de viața a trombocitelor și timpul de tranzit intracirculator sunt scăzute.

Tulburarea hemostazei secundare

In vitro, procesul de coagulare se desfăşoară simultan cu hemostaza primară, la suprafaţa trombocitelor agregate şi presupune coagularea şi retracţia cheagului. Există 2 căi de activare a mecanismului coagulării: extrinsecă și intrinsecă.

In vivo, căile coagulării nu funcţionează simultan. Se constată că un defect al unei căi nu este compensat prin funcţionarea normală a celeilalte (exemplu: hemofilia A), deci, cele două căi nu au ca rezultat comun formarea fibrinei (activarea CI se finalizează cu formarea fibrinei; CE iniţiază şi amplifică procesul de coagulare pe CI, dependent de trombină - activează FVIII şi FV pe suprafaţa plachetară).

Coagularea se desfașoară pe principiul cascadei. Rezultatul final al coagulării este transformarea fibrinogenului în fibrină.

Factori de coagulare

GRUPUL FACTORILOR DE COAGULARE

FACTORII DE COAGULARE

Factori vitamina K-dependenti II VII IX X

Cofactori V VIII

Activatori ai sistemului de contact XI XII

Prekalicreina Kininogen

Fibrino-formatori FibrinogenXIII

Echilibrul coagulare - fibrinoliza

Calea intrinseca

activarea la contact

Calea extrinseca

eliberare de factor tisular

VII VIIa

X XaVaCa2+Fosfolipide

Ca2+

Protrombina(Factor II)

Factor IIa (trombina)

XIII XIIIa

Fibrinogen Fibrina

(solubila)

Fibrinopeptide A si B

Fibrina(insolubila)

Produsi de degradare ai fibrinei

Inhibarea fibrinolizei

PAI-1

t-PA / u-PA

Plasminogen(suprafata fibrinei)

Plasminogen(faza fluida)

Plasmina(suprafata fibrinei)

Plasmina(faza fluida)

α - antiplasmina

FIBRINOLIZACOAGULAREA

XII XIIa

XI XIa

IX IXa

Fosfolipide

VIII

Ca2+

III

Inhibitorii procesului de coagulare

Antitrombina formează complexe cu toţi factorii coagulării, cu excepţia FVII. Viteza de formare a complexelor este crescută sub efectul:

- heparinei;

- moleculelor cu acţiune heparin-like prezente pe suprafaţa celulelor endoteliale.

Proteina C este transformată în enzimă activă de către trombină, după fixarea trombinei la nivelul trombomodulinei (proteină endotelială). Proteina C activată inactivează consecutiv (prin proteoliză limitată) cofactorii plasmatici V şi VIII.

Funcţia inhibitoare a proteinei C este amplificată de proteina S.

Scăderea nivelului de antitrombină, proteină C şi proteină S, sau existenţa unor structuri disfuncţionale ale acestora, determină stări de hipercoagulabilitate (stări pretrombotice).

Trombus hemostatic/Trombi patologici

Trombusul hemostatic (răspunsul fiziologic la o leziune vasculară) diferă de trombii patologici (procese de coagulare apărute în lipsa necesităților hemostatice fiziologice).

• Tromboza arterială: după ruperea unei placi ateromatoase sunt expuse sanguin cantitati mari de FT → formarea unui tromb ocluziv.

• Tromboza venoasă nu este asociată cu ruperea peretelui vascular.

Trombus hemostatic/Trombi patologici

# Trombii formaţi în vene

* Extremitățile friabile ale trombilor formați în venele membrelor inferioare se pot desprinde → embolii pulmonare.

# Trombii formaţi în artere pot fi dislocaţi de la nivelul peretelui arterial → embolii la distanţă, cu sindrom de ischemie tranzitor/permanent:

- în circulaţia cerebrală şi/sau retiniană → AIT sau AVC

- atac ischemic tranzitor (AIT), cu disfuncţii neurologice tranzitorii, cu orbire temporară monoculară (amauroză temporară);

- accidente vasculare cerebrale (AVC);

- în circulaţia coronariană (prin trombi formaţi la locul ruperii plăcilor de aterom din arterele coronare) → infarct miocardic acut.

Fibrinoliza fiziologică

Definitie: proces de liză a cheagului (dopului) de fibrină care permite reluarea circulaţiei sanguine, după “repararea” leziunii vasculare

Fibrinoliza fiziologică

Principala reacţie a fibrinolizei este transformarea plasminogenului (inactiv) în plasmină (enzimă activă). Activitatea sistemul fibrinolitic este reglată de factori activatori şi factori inhibitori.

* activatorul tisular al plasminogenului (tissue plasminogen activator, t-PA)

* inhibitorul activatorului plasminogenului tip I și 2 (PAI-1, PAI-2)

Fibrinoliza patologică

* Fibrinoliza patologică este declanşată în condiţiile:

creșterii nivelului de activatori ai fibrinolizei și/sau

scăderii nivelului de inhibitori ai fibrinolizei

* Fibrinoliza patologică se caracterizează prin prezenţa plasminei libere în circulaţie.

Plasmina:

- degradează polimerul de fibrină în fragmente cu GM mică (sunt îndepărtate dincirculație prin sistemul monocito-macrofagic) → D-dimeri;- inactivează (prin proteoliză)

- factori plasmatici ai coagulării (ex: FV, FVIII)- componente ale sistemului complement (C1)- hormoni cu structură peptidică- imunoglobuline etc.

→ sindrom proteolitic complex

Coagulopatii

Coagulopatiile induc manifestări hemoragice care:

- apar spontan sau în urma lezării peretelui vascular;

- sunt mai abundente şi/sau durează mai mult decât în condiţii fiziologice.

Coagulopatiile se caracterizează prin sângerări “în doi timpi”:

- prima sângerare, spontană/post-traumatică, se opreşte după un timp (în condiţiile în care hemostaza primară funcţionează normal);

- a doua sângerare apare când vasoconstricţia încetează; dopul plachetar, insuficient ancorat la peretele vascular (în lipsa reţelei de fibrină), este dislocat odată cu reluarea fluxului sanguin.

Coagulopatii- MECANISME DE PRODUCERE -

1. coagulopatii prin deficite genetice ale factorilor plasmatici ai coagulării- anomalii gonozomiale, ex: cromozomul X (hemofilia A);

- anomalii autosomale (afibrinogenemie, deficit de FXIII).

* de regulă, deficitele genetice sunt izolate (interesează un singur factor)

2. coagulopatii prin deficite dobândite ale factorilor plasmatici ai coagulării- coagulopatia din hipovitaminoza K

- coagulopatia din insuficienţa hepatică

- coagulopatia de consum - coagularea intravasculară diseminată (CID)

* de regulă, deficitele dobândite sunt asociate (interesează mai mulți factori)

Coagulopatii prin deficite genetice - Relația factor VIII - factor von Willebrand -

Factorul VIII (FVIII) este sintetizat de hepatocite şi celule endoteliale după codul unei gene care aparţine cz X.

Factorul von Willebrand (FVW) este sintetizat de celule endoteliale şi megacariocite după codul unei gene care aparţine cz 12.

Sinteza celor doi factori este echivalentă dpdv cantitativ, datorită existenţei unui mecanism de control genetic unidirecţionat: FVW inhibă supresorul genei care comandă sinteza FVIII, deci, FVW stimulează, indirect, sinteza FVIII.

Rolul complexului FVIII-FVW:

- creșterea sintezei FVIII;

- protejarea de proteoliză a FVIII;

- concentrarea FVIII la nivelul leziunilor vasculare, prin legarea FVW de proteinele matricei subendoteliale vasculare și de trombocite.

Coagulopatii prin deficite genetice - Relația factor VIII - factor von Willebrand -

Astfel, deficitul de sinteză a FVIII poate avea două cauze:

1. anomalii ale cz. X care induc scăderea sintezei FVIII (hemofilia A);

2. anomalii ale cz. 12 care induc scăderea sintezei FVW şi, secundar, a FVIII (boala von Willebrand).

Hemofilia A este o boala genetică în care există un deficit genetic de sinteză a FVIII, prin anomalii ale cromozomului X, sinteza FVW fiind normală. Este afectat doar procesul de coagulare (hemostaza secundară).

Deficitul de FVIII afectează:

- fixarea FIX pe membrana plachetară;

- formarea tenazei (complex enzimatic de activare a FX pe CI, format din FVIIIa, FIXa şi FXIa) pe membrana plachetară;

- formarea protrombinazei (complex enzimatic format din FVa, FXa, Ca și Fp3) → se formează cantităţi insuficiente de trombină;

- fibrinoformarea.

Coagulopatii prin deficite genetice - Hemofilia A -

Manifestările hemoragice depind de gradul deficitului de FVIII.

Există o toleranţă relativ mare la deficitul de FVIII pentru că acesta este un cofactor care nu participă direct la reacţiile enzimatice pe care însă le favorizează (FVIII fixează FIX).

- Kalicreina (K) transformă FXI în enzimă activă (FXIa).

- FXIa activează FIX → FIXa care activează FX → FXa

* tenaza este complexulul enzimatic de transformare a FX în FXa pe CI, format din FVIIIa, FIXa şi FXIa

Deficitul moderat de FVIII → fixare redusă a FIX → activare redusă a FIX dar suficientă pentru activarea FX → FXa.

FXa este component al protrombinazei (alături de FVa, Ca și Fp3).


La valori ale concentraţiei plasmatice a FVIII sub 20% din valoarea normală (deficit sever), se formează cantităţi mici de FIXa, insuficiente pentru activarea FX.

Deficitul sever de FVIII → formarea de cantităţi insuficiente de protrombinază care scindează o cantitate mică de FII (protrombină) → cantităţi reduse de trombină (FIIa) şi de fibrină.

În hemofilia A, dopul plachetar este slab ancorat la nivelul peretelui vascular şi poate fi uşor mobilizat odată cu reluarea fluxului sanguin (după dispariţia vasoconstricţiei).

Boala se manifestă prin sindrom hemoragic și are o evolutie cronică.


Localizări caracteristice ale hemoragiilor la pacienţi hemofilici

- hemartroze (genunchi, maleolă, coate, pumn, șold); repetarea sângerărilor induce modificări degenerative, cu instalarea ankilozei în poziții vicioase;

- hematoame subcutanate;

- hematoame intramusculare

- superficial (mușchi fesieri, deltoid, pectoral)

- profund (muschii psoas);

- hematom retroperitoneal;

- hemoragii viscerale

- hematurie severă, repetitivă;

- hemoragii digestive;

- hemoragii orofaringiene

- hemoragii ale organe de simț (ochi, ureche internă);

- hemoragii la nivelul sistemului nervos central

- hemoragii apărute postoperator și în cursul intervențiilor medicale sângerande.


Forme clinice de hemofilie

# Forma severă de hemofilie A

- c% plasmatică a FVIIIc sub 1% din valoarea normală;- pot apărea sângerări spontane, chiar de la naştere.

# Forma uşoară de hemofilie A

- c% plasmatică a FVIII peste 5% din valoarea normală;- manifestările hemoragice spontane lipsesc;- pot apărea sângerări prelungite şi/sau mai abundente după extracţii dentare, operaţii diverse, accidente etc.


Teste de laborator

- concentrația plasmatică a FVIII scăzută;

- timpul de sângerare (TS) normal;

- APTT crescut (concentrație plasmatică FVIII sub 20%);

- timpul Quick (TQ) normal;

- timpul de trombină normal;

- activarea fibrinolitică normală;

- anemie feriprivă (normocitară sau microcitară), cu hiposideremie;

- studiile mutațiilor genice care afectează sinteza de FVIII, efectuate cu metoda polymerase chain reaction (PCR) și studiului ADN-ului cu enzime de restricție → heterogenitate mutațională (dovedită în hemofilia A) → diversitate privind severitatea manifestărilor clinice.


Coagulopatii prin deficite genetice - alte hemofilii -

HEMOFILIA B (Boala Christmas) - Deficitul factorului plasmatic IX

HEMOFILIA C (Boala Rosenthal) - Deficitul factorului plasmatic XI

HEMOFILIA HAGEMAN - Deficitul factorului plasmatic XII

- FXII (electropozitiv) este atras de colagenul vascular (electronegativ) → fixarea FXII (și a altor molecule electropozitive, HMWK şi PK) la leziunea vasculară.

- Kininogenul fixat activează FXII fixat → FXIIa.

- FXIIa activează PK fixată → kalicreină activă (K) care transformă FXI în enzimă activă (FXIa).

- Boală genetică transmisă autosomal, foarte rară, fără manifestări hemoragice

* in vivo este posibil un mecanism alternativ de activare a FXI care explică faptul că pacienţii cu deficit (chiar sever) de FXII, HMWK sau PK pot avea o hemostază (cel puţin aparent) normală, fără hemoragii evidente clinic.

Deficitul de FXII poate predispune la apariţia de tromboze (FXII activează plasminogenul → deficitul FXII poate induce deficit de fibrinoliză).

Deficitul factorului plasmatic VII (Parahemofilia Alexander)

Deficitul factorului plasmatic V (Parahemofilia Owren)

Deficitul factorului plasmatic X (Parahemofilia Stuart-Prower)

Coagulopatii prin deficite genetice - Parahemofilii -

Boala von Willebrand (von Willebrand Disease - VWD)

Definiție: afecţiune genetică (cea mai frecventă boală hemoragică moștenită) transmisă autosomal, datorată unor anomalii ale brațului scurt al cromozomului 12 care determină afectarea cantitativă (tipul 1 și tipul 3) sau calitativă (tipul 2 - subtipurile 2A, 2B, 2M și 2N) a sintezei FVW însoţită, sau nu, de afectarea sintezei FVIII.

FVW se sintetizează în celule endoteliale şi megacariocite sub formă de monomeri care se asamblează → multimeri (forma activă a FVW).

Coagulopatii prin deficite genetice - Boala von Willebrand -

Tipul 1: deficitul cantitativ parțial de FVW (prin mecanism genetic supresor)

- scad moderat concentraţiile plasmatice ale FVW și FVIII

- forma cea mai frecventă de VWD

Tipul 2:

- nivelul plasmatic al FVW este normal

- FVW este disfuncţional

Tipul 3: deficitul cantitativ sever de FVW- scad sever concentrațiile plasmatice ale FVW și FVIII- forma severă a bolii

Coagulopatii prin deficite genetice- Boala von Willebrand –

- Tipuri de boală von Willebrand –

Tipul 1: deficitul cantitativ parţial de FVW

- prin mecanism genetic supresor → alterarea transportului intracelular al subunităților (monomerilor) FVW → scade secreția FVW și retenție intracelulară a FVW

Consecințele scăderii c% plasmatice a monomerilor de FVW

- ↓ c% plasmatică a multimerilor (forma activă a FVW) → deficit hemostază primară- ↓ c% plasmatică a FVIII → scade formarea reţelei de fibrină → deficit hemostază

secundară)

* scad moderat concentraţiile plasmatice ale FVW și FVIII

Hemoragiile pot fi:

- asemănătoare celor întâlnite în hemofilii (formele medii);

- caracteristice tulburărilor hemostazei primare (sângerări mucoase şi tegumentare).

Coagulopatii prin deficite genetice - Boala von Willebrand –

Tipul 2: FVW este disfuncţional

In funcție de modul de apariție a defectului funcțional, tipul 2 se clasifică în tipurile 2A, 2B, 2M, 2N

1. Tipul 2A: sinteză normală de monomeri de FVW, cu deficit al formelor multimerice

Subtipuri ale tipului 2A:

a) subgrupul 1:

- există sinteză normală de monomeri FVW;

- este alterată formarea multimerilor FVW (forma activă) → reducerea interacțiunii FVW cu trombocitele;

b) subgrupul 2:

- există sinteză normală de monomeri FVW;

- multimerii de FVW sunt corect formați și eliberați în plasmă;

- există catabolism accelerat al multimerilor FVW de către ADAMTS 13 (A Disintegrin And Metalloproteinase with a ThromboSpondin type 1 motif,

member 13) sau VWFCP (von Willebrand factor-cleaving protease), enzima responsabilă de clivarea multimerilor de FVW.

Coagulopatii prin deficite genetice- Boala von Willebrand -

2. Tipul 2B

- există afinitate crescută a FVW pentru receptorii trombocitari (GPIb) → legare inadecvată a FVW la nivelul GPIb → efecte:

- se formează complexe FVW-trombocite → aglutinare intravasculară a plachetelor

* este afectată secvenţa normală de ataşare plachetară la colagenul vascular; FVW se leagă mai întâi de trombocit, iar legarea de colagen este afectată.

* adsorbţia spontană a FVW pe suprafaţa plachetară induce scăderea nivelului plasmatic al FVW

- îndepărtarea din circulație a complexelor FVW-trombocite → trombocitopenie

- se constată deficitul/absența formelor FVW cu GM mare, multimerice (ca și în tipul 2A)

- aglutinarea plachetară indusă de ristocetină evidențiază interacțiunea crescută a FVW cu plachetele.


3. Tipul 2M

- modificări conformaționale ale FVW → deficit funcțional al FVW

- nu se constată deficit de multimeri (aspect ce diferențiază tipul 2M de tipul 2A)

4. Tipul 2N (tipul Normandy)

- mutațiile afectează interacțiunea FVW cu FVIII (domeniul de legare a FVIII) → „hemofilia autozomală”

- concentrația plasmatică a FVW în limite normale.

Manifestările hemoragice la pacienți cu VWD tip 2 se datorează afectării hemostazei primare prin anomalii ale FVW (în tipul 2B, și prin trombocitopenie).

Hemostaza secundară nu prezintă modificări ca urmare a deficitului de sinteză a FVIII (sinteza normală a monomerilor FVW stimulează sinteza FVIII).


Tipul 3: deficitul cantitativ sever al FVW (deficitul global de sinteză a FVW și FVIII, forma severă a bolii)

- deficit absolut de sinteză a FVW datorită deleţiei genelor de la nivelul braţului scurt al cz. 12 care comandă sinteza FVW.

- absenţa monomerilor FVW din circulaţie → consecințe:- ↓ c% plasmatică a FVW (nivelul FVW este practic nedetectabil) → afectarea hemostazei primare;

- ↓ c% plasmatice a FVIII (nivelul FVIII este similar celui din hemofilia A) → afectarea hemostazei secundare.

* Hemoragiile care apar sunt caracteristice tulburărilor hemostazei primare (mucoase și tegumentare) și secundare (hemoragii asemănătoare celor din hemofilii).


Boala von Willebrand - teste de laborator

- număr normal de trombocite/trombocitopenie (VWD-tip 2B);

- timpul de sângerare normal/prelungit;

- concentraţia plasmatică a FVW normală/scăzută;

- activitatea FVW normală/scăzută;

- testul aglutinării plachetare la ristocetină

- lipsa aglutinării, corectată prin adăugare de plasmă normală (conține FVW)

- interacțiunea crescută a FVW cu plachetele (în tipul 2B);

- nivelul plasmatic al FVIII

- normal (tipul 2)

- scăzut (tipurile 1 și 3) → APTT crescut;

- timpul Quick normal;- timp de trombină normal;

- determinarea subtipului de boală prin electroforeza plasmei, analiză multimerică

- analiza genetică.


Afibrinogenemia este o boală genetică transmisă autosomal recesiv.

Rolul fibrinogenului (Fg):

- în formarea punților de agregare plachetară (hemostaza primară) – Fg se fixează la nivelul receptorilor trombocitari specifici, GPIIb-IIIa;

- în coagulare (hemostaza secundară) – Fg (FI plasmatic) se transformă în fibrină.

Scăderea/lipsa fibrinogenului plasmatic determină hemoragii explicate prin: afectarea hemostazei primare (plachetele aderă dar nu agregă); afectarea hemostazei secundare (nu se formează reţeaua de fibrină).

Manifestările hemoragice:

- pot apărea încă de la naştere;

- hemoragii tegumentare şi mucoase;

- hemartroze.

De obicei, hemartrozele nu sunt însoţite de anchiloze datorită lipsei reţelei de fibrină.

Coagulopatii prin deficite genetice- Afibrinogenemia -

Deficitul de FXIII/factor stabilizator al fibrinei (FSF) este o boală ereditară rară.

FXIII stabilizează dopul de fibrină (formarea legăturilor între lanţurile gamma adiacente).

Deficit de FXIII → cheag instabil → sângerări care pot apărea la distanță în timp (ore sau zile) → timpii de coagulare pot să fie normali.

Există medicamente (izoniazida) care se pot lega la nivelul situs-urilor de cuplare a FXIII cu fibrina şi care pot mima un deficit de factor XIII, prin blocarea activităţii enzimatice a acestuia.

Coagulopatii prin deficite genetice- deficitul de FXIII -

Coagulopatiile prin deficite asociate ale factorilor plasmatici ai coagulării sunt afecțiuni dobândite și pot apărea în situaţii patologice diverse:

- tulburarea activării/sintezei hepatice a factorilor coagulării

- deficitul de vitamina K

- insuficienţa hepatică

- creșterea consumului factorilor coagulării

- coagularea intravasculară diseminată (CID)

Coagulopatii prin deficite dobândite

Vitamină liposolubilă, rol important în hemostază (necesar: 2mg/24 de ore)

Deficitul de vit. K se manifestă prin sângerări (echimoze, hemoragii la nivelul plăgilor etc.).

* Surse de vitamină K sunt:- aport exogen (alimente vegetale), sursă de vit. K1;

- aport endogen (flora bacteriană din intestinul subţire şi colon), sursă de vit. K2.

* Absorbţia vit. K are loc la nivelul intestinului subţire, în prezenţa:

- sărurilor biliare;

- lipazelor pancreatice.

* După absorbţie, transportul vitaminei K de la nivelul intestinului la nivelul ficatului se face pe calea sângelui din vena portă.

* Utilizarea vit. K are loc în ficat.

Coagulopatii prin deficite dobândite- Vitamina K -

Coagulopatii prin deficite dobândite - VITAMINA K -

# La nivelul ficatului, cea mai mare parte a vitaminei K este transformată: forma inactivă → forma activă (epoxidul de vitamina K), sub acţiunea carboxilazepoxidazei de la nivelul microsomilor hepatocitari.

# O mică parte din vitamina K este depozitată hepatic.

Coagulopatii prin deficite dobândite - VITAMINA K -

Vit. K este cofactor în carboxilarea enzimatică a FII, VII, IX, X (factori care necesită ioni de calciu şi vitamina K pentru a avea activitate biologică).

Factorii vit. K – dependenţi conţin spre capătul NH2-terminal secvenţa poliglutamat, cu un conţinut bogat în resturi de acid glutamic (secvenţa de activare).

Vit. K activează carboxilaza hepatică-vitamina K-dependentă care inserează o grupare carboxil (COOH) suplimentară în poziţia gamma a fiecărui rest de acid glutamic.

Resturile gamma-carboxiglutamice conferă electronegativitate extremităţii NH2-terminale → la acest nivel se ataşează ionii de calciu care induc factorilor II, VII, IX, X activitate proteazică (ionii Ca fixează factorii de coagulare la nivelul suprafeţelor fosfolipidice încărcate electronegativ).

Coagulopatii prin deficite dobânditeHipovitaminoza K

- Mecanismele hipovitaminozei K -* Hipovitaminoza K prin tulburări de aport

- la copilul mic (boala hemoragică a nou-născutului)

- la adult (regim alimentar carential, antibioterapie)

* Hipovitaminoza K prin tulburări de absorbţie intestinală

- sindrom de malabsorbitie

- colestază

- deficit de lipaze

* Hipovitaminoza K prin tulburări de transport (HTP)

* Hipovitaminoza K prin tulburări de utilizare

- afecțiuni hepatice acute (hepatită virală acută, forme severe)

- afecţiuni hepatice cronice – ex: ciroza biliară primitivă în care coexistă:

- regim alimentar carențial, antibioterapie (tulburări de aport)

- colestază (tulburări de absorbție)

- hipertensiune portală (tulburări de transport)

- leziuni parenchimatoase hepatice (tulburări de utilizare, scăderea rezervelor)

* Hipovitaminoza K de cauze iatrogene

a) la copilul mic (boala hemoragică a nou-născutului)

Nou-născutul asociază:

- aport exogen scăzut (laptele matern conţine cantitate mică de vit. K);

- aport endogen scăzut (floră intestinală absentă);

- rezerve hepatice minime de vitamina K.

Riscul de boală hemoragică apare în special la:

- nou-născuţi prematuri;

- nou-născuţi care primesc antibiotice, direct sau indirect (de la mamă, prin secreţia lactată).

Profilaxia constă în administrarea de vitamina K:

- la mamă (înainte de travaliu);

- la toţi nou-născuţii.

Coagulopatii prin deficite dobândite - Hipovitaminoza K prin tulburări de aport -

b) la adult

Hipovitaminoza K prin tulburări de aport la adult apare prin:

- scăderea aportului exogen

- regim alimentar carenţial - malnutriţie (vârstă înaintată, sărăcie, alcoolism)

- alimentaţie săracă în vegetale;

- afecțiuni (ex: stricturi esofagiene) în care pacienţii sunt alimentaţi parenteral sau prin sonde;

- scăderea aportului endogen - administrare orală de antibiotice cu spectru larg care determină distrugerea florei bacteriene intestinale.

Coagulopatii prin deficite dobândite- Hipovitaminoza K prin tulburări de aport -

a) sindroamele de malabsorbţie

- afectarea mucoasei intestinale (leziuni întinse tip inflamator/distructiv);

- sindroame diareice grave (ex: intoleranţe alimentare);

- rezecţii intestinale etc.

b) colestaza

- litiaza coledociană;

- cancerul de cap de pancreas; cancerul ampulei Vater;

- ciroza biliară primitivă (colestază intrahepatică) etc.

c) deficitul de lipaze, la pacienţi cu forme avansate de pancreatită cronică (cu insuficienţă pancreatică).

Coagulopatii prin deficite dobândite- Hipovitaminoza K prin tulburări de absorbție intestinală -

Ficatul, stomacul si duodenul

http://www.paeds.co.uk/wiki/index.php?title=Biliary_Atresia

În hipertensiunea portală (HTP) din ciroza hepatică (CH), deschiderea şunturilor porto-cave face ca sângele să treacă, din circulaţia portă, direct în circulaţia sistemică, ocolind ficatul.

Efectul de diluţie a vitaminei K (scăderea concentraţiei sanguine) are consecințe:

- vitamina K rămâne inactivă (nu trece prin ficat);

- vitamina K ajunge la ficat cu întârziere (prin artera hepatică), în cantitate mică/unitatea de timp → scăderea rezervelor hepatice.

Coagulopatii prin deficite dobândite- Hipovitaminoza K prin tulburări de transport -

* Hipovitaminoza K prin tulburări de utilizare hepatică a vitaminei K poate apărea în:

a) afecţiuni hepatice cronice, cu distrugeri parenchimatoase hepatice;

b) forme grave (supra-acute) de hepatită virală, cu insuficienţă hepatică.

Datorită leziunilor hepatocitare, forma inactivă a vitaminei K nu trece în forma activă (epoxidul de vitamina K).

Citoliza hepatică duce la scăderea rezervelor hepatice de vitamină K.

* Hipovitaminoza K poate şi cauze iatrogene (tratament cu anticoagulante orale: dicumarinice, warfarina).

Coagulopatii prin deficite dobândite- Hipovitaminoza K prin tulburări de utilizare –

- Hipovitaminoza K de cauze iatrogene -

Insuficiența hepatică: sindrom clinico-biologic determinat de reducerea globală (reversibilă/ireversibilă) a funcțiilor hepatice, datorită scăderii masei de hepatocite funcționale, prin afectare intrinsecă (citoliză hepatică și leziuni ultrastructurale în hepatocite restante) sau secundară leziunilor vasculare/conjunctive.

Insuficiența hepatică însoțește frecvent Ciroza hepatică (boală hepatică cronică).

Tulburările echilibrului fluidocoagulant care pot apărea în ciroza hepatică se datorează modificărilor componentelor acestui echilibru:

1. hemostazei primare (tulburări trombocitare);

2. hemostazei secundare (coagulopatii, CID);

3. fibrinolizei (hiperfibrinoliză primară).

Coagulopatii prin deficite dobândite- Insuficiența hepatică (IH) -

Cauzele afectării echilibrului fluido-coagulant în CH însoțită de IH:

- trombocitopenia (prin splenomegalie şi hipersplenism, efecte ale HTP);

- deficitul de vitamina K prin

- regim alimentar carențial și antibioterapie (deficit de aport exogen și endogen)

- colestază, în ciroza biliară (deficit de absorbţie)

- hipertensiune portală (deficit de transport)

- leziuni parenchimatoase hepatice (deficit de activare și depozitare)

- anomalii ale γ-carboxilării proteinelor complexului FII, VII, IX, X, independente de vit. K;

- scăderea sintezei hepatice a factorilor de coagulare → coagulopatie;

- scăderea sintezei hepatice a inhibitorilor coagulării (antitrombina III) → hipercoagulabilitate;

- scăderea inactivării hepatice a activatorilor fibrinolizei → hiperfibrinoliză;

- scăderea sintezei hepatice a inhibitorilor fibrinolizei → hiperfibrinoliză etc.

Coagulopatii prin deficite dobândite- Insuficiența hepatică -

Manifestări hemoragice caracteristice CH

1. hemoragiile subcutanate (echimoze)

2. hemoragiile digestive sunt favorizate şi de leziunile anatomice caracteristice cirozei hepatice

- varicele esofagiene, la pacienţi cu HTP

- gastrita şi ulcerele peptice de la nivelul tractului gastrointestinal.


Coagulopatia din IH se caracterizează prin scăderea concentrației plasmatice a factorilor de coagulare, în mod gradat, corespunzător fazelor evolutive ale bolii și poate apărea prin următoarele mecanisme (cu pondere variabilă):

1. scăderea sintezei hepatice a factorilor de coagulare;

2. creşterea consumului periferic al factorilor de coagulare;

3. activarea fibrinolizei patologice.

Coagulopatii prin deficite dobândite - Insuficiența hepatică -

Timpul de înjumătățire (T1/2) al factorilor de coagulare depinde de:

a. nivelul consumului de factori de coagulare;

b. clearance-ul hepatic al factorilor de coagulare;

c. sinteza hepatică a factorilor de coagulare.

a. Nivelul consumului

Factorii enzimatici ai coagulării se consumă permanent, în cantităţi reduse:

- în procesele de reparaţie tisulară (microleziuni vasculare apărute în urma distrugerilor, în limite fiziologice, ale celulelor endoteliale);

- în procesele inflamatorii.

În condiţii normale, consumul nu influenţează T1/2.

Coagulopatii prin deficite dobândite - Insuficiența hepatică –

Timpul de înjumătățire (T1/2) al factorilor de coagulare

b. Clearance-ul hepatic al factorilor de coagulare depinde de structura acestora:

- nucleu alcătuit din lanţuri polipeptidice;

- lanţuri laterale cu carbohidrate (prezintă în segmentul terminal un rest de acid sialic).

Prezenţa acidului sialic împiedică preluarea hepatică. După îndepărtarea acestuia, hepatocitele captează (prin receptori care recunosc substrate glucidice: manozil, fucozil, galactozil, N-acetil-galactozaminic) şi îndepărtează din circulaţie factorii de coagulare.

* Clearance-ul hepatic al factorilor de coagulare depinde de conţinutul în carbohidrate al acestora:

- conţinut crescut de carbohidrate → clearance hepatic crescut → T1/2 scăzut (FVII);

- conţinut scăzut de carbohidrate → clearance hepatic scăzut → T1/2 crescut (fibrinogen).


* Clearance-ul factorilor de coagulare depinde relativ de masa hepatocitară.

- Fiind mediată receptorial, îndepărtarea din circulaţie a factorilor de coagulare este un proces modulabil.

- Chiar în condiţiile reducerii numărului de hepatocite funcţionale (în insuficiența hepatică), clearance-ul hepatic al factorilor de coagulare poate fi menţinut în limite normale, deoarece, expresia receptorilor implicaţi este modulabilă (mobilizarea acestora din compartimentul de depozit intracelular poate fi crescută).

Coagulopatii prin deficite dobândite - Insuficiența hepatică -

c. sinteza hepatică

Timpul de înjumătăţire (T1/2) al factorilor de coagulare variază în funcție de sinteza hepatică a acestora.

a) Menţinerea unei concentraţii plasmatice normale a factorilor de coagulare cu T1/2 scăzut necesită o sinteză hepatică permanentă (sinteza proteică/hepatocit/unitate de timp este constantă).

Dpdv al capacităţii de sinteză a acestor factori, rezerva funcţională a ficatului este redusă (un număr mare de hepatocite sunt antrenate în procesul de sinteză a factorilor de coagulare cu T1/2 scăzut).


b) Menţinerea unei concentraţii plasmatice normale a factorilor de coagulare cu T1/2 crescut necesită o sinteză hepatică relativ mai redusă.

Din punct de vedere al capacităţii de sinteză a acestor factori, rezerva funcţională a ficatului este mai mare (un număr mai mic de hepatocite sunt implicate în procesul de sinteză a factorilor de coagulare cu T1/2 crescut).

Scăderea concentraţiei plasmatice a factorilor coagulării apare în timp, în mod gradat, în funcţie de valoarea timpului de înjumătăţire al acestora.

În IH, pe măsură ce masa de hepatocite funcționale scade, primele deficite care apar sunt ale factorilor de coagulare cu T1/2 scăzut.


În insuficiența hepatică, primul deficit de sinteză apărut este deficitul de FVII plasmatic (hipo-proconvertinemie), un factor de coagulare cu T1/2 scăzut.

Scăderea sintezei hepatice a FVII arată debutul coagulopatiei şi este evidenţiată de alungirea timpului Quick (TQ).

In forme de debut ale IH, TQ este moderat alungit; în evoluția bolii, TQ se alungește progresiv și pot apărea alterările altor teste de coagulare (APTT, TT), în funcție de factorii de coagulare deficitari.

Coagulopatii prin deficite dobândite- Insuficiența hepatică –

1. Scăderea sintezei hepatice a factorilor coagulării

Consumul periferic al factorilor de coagulare este crescut datorită decompensării vasculare ce caracterizează CH.

Remanieri structurale intrahepatice → reducerea patului vascular hepatic → HTP

Decompensarea vasculară (HTP) determină tulburări fiziopatologice:

1. scăderea întoarcerii venoase → scăderea presarcinii → scăderea debitului cardiac (DC) → vasoconstricție periferică selectivă (centralizarea circulaţiei) → hipoxie → leziuni endoteliale → activarea coagulării → consum de factori de coagulare;

2. trecerea endotoxinelor de la nivelul intestinului direct în circulaţia sistemică (prin şunturile porto-cave) → leziuni endoteliale → activarea coagulării → consum de factori de coagulare.


2. Creșterea consumului periferic al factorilor coagulării

Activarea fibrinolizei patologice în IH - mecanisme

a) Intensificarea procesului de transformare a plasminogenului în plasmină (exces de activatori)

- scade metabolizarea hepatică a activatorilor fibrinolizei

- scade sinteza antitrombinei III (rol inhibitor asupra trombinei)

* trombina în exces stimulează PAR 2 endoteliali → creşte eliberarea t-PA (activator tisular al plasminogenului) → activarea transformării plasminogenului în plasmină.

b) Scăderea sintezei hepatice a inhibitorilor plasminei (alfa 2-antiplasmina)

Cantităţile crescute de plasmină circulantă agravează coagulopatia: - plasmina lizează FI, FII, FV, FVIII;

- plasmina lizează fibrina → produși de degradare cu efect inhibitor asupra trombinei.


3. Activarea fibrinolizei patologice

CID este un sindrom clinico-biologic plurietiologic, uneori de mare gravitate, determinat de activarea coagulării la nivelul microcirculatiei, în teritorii vasculare întinse.

În CID apare un dezechilibru între proprietăţile procoagulante (care predomină) şi cele anticoagulante ale endoteliilor vasculare de la nivelul microcirculaţiei, efect al existenţei unor leziuni endoteliale întinse, cu 2 efecte.

Coagulopatii prin deficite dobândite- Coagularea intravasculară diseminată (coagulopatie de consum) -

Leziunile endoteliale au 2 efecte:

1. stimularea coagulării → activarea CID pe cale intrinsecă și extrinsecă;

2. reducerea proprietăţilor anticoagulante ale endoteliilor

a) antitrombina III;

b) fibrinoliza;

c) prostaglandine cu efect antiagregant.

Coagulopatii prin deficite dobândite- Coagularea intravasculară diseminată (coagulopatie de consum) -

* Activarea CID pe cale intrinsecă

Leziuni endoteliale întinse apar în situații patologice de gravitate mare:- Stari de șoc (există hipoxie severă și acidoză metabolică

gravă);- Septicemii (sunt eliberate cantități ↑ de endotoxine);- Boli infecțioase grave (pot apărea CIC).

Aceste leziuni endoteliale au 2 caracteristici:- sunt prezente în teritorii microvasculare întinse;- pot avea gravități diferite (minime/severe).

Coagulopatii prin deficite dobândite- Coagularea intravasculară diseminată (coagulopatie de consum) –

1. STIMULAREA COAGULĂRII

LEZIUNILE ENDOTELIALE

* MINIME

Celule endoteliale integre structural prezintă tulburări funcționale.

Hipoxie locală severă → ↓ metabolismul energetic celular → ↓ producția ATP → ↓ capacitatea celulară de a menține polaritatea normală a membranelor endoteliale → endotelii electronegative pe suprafețe mari → fixare factori de contact ai coagularii pe calea intrinsecă (FXII, FXI, HMWK, PK)

* SEVERE

Celulele endoteliale sunt distruse și colagenul (electronegativ) este expus, activând mai multi factori de contact ai coagulării, aderarea, agregarea si eliberarea plachetară.



* Activarea CID pe cale extrinsecă

Activarea CID pe CE are loc datorită eliberării în circulație a FT (factorul tisular):

- tumori;

- ţesut traumatizat / necrozat;

- accidente obstetricale;

- intervenţii chirurgicale pe organe cu conținut bogat în FT (plămân, sistem nervos central, placentă);

- alte situaţii patologice care presupun eliberarea în cantităţi mari a FT.



În condiții fiziologice, există un echilibru între activatorii și inhibitorii CE

- factorul tisular (FT) exprimat de celulele musculare netede, pericitele si fibroblaștii adventiceali din peretele vascular realizează legături cu FVII → activarea coagulării pe CE

- CE este controlată prin inhibitori - TFPI (tissue factor pathway inhibitor), un polipeptid secretat de endoteliu.

În condiții patologice, eliberarea masivă de FT induce dezechilibrul între activatorii și inhibitorii CE:

a) eliberarea din ţesuturi distruse de cantităţi mari de FT;

b) eliberarea din celulele endoteliale de cantităţi mari de FT sub acţiunea citokinelor produse în focare inflamatorii parenchimatoase;

c) scăderea capacităţii de sinteză a inhibitorului CE la nivelul endoteliilor.



În condiții fiziologice, există mecanisme care conferă endoteliilor proprietăți anticoagulante:

a. ATIII plasmatică

# În condiții fiziologice, ATIII plasmatică se fixează pe suprafaţa endotelială la nivelul proteoglicanilor (heparansulfat) şi reprezintă un cofactor pentru trombină → interacţiune trombină-antitrombina III → trombina îşi modifică proprietăţile:

- trombina pierde afinitatea pentru fibrinogen;

- trombina pierde afinitatea pentru celulele endoteliale (de care se desprinde).

Trombina este refixată de trombomodulină (receptor endotelial) şi activează proteina C → proteina C activă lizează FV şi FVIII (cofactori) → efect anticoagulant.


2. REDUCEREA PROPRIETĂȚILOR ANTICOAGULANTE ALE ENDOTELIILOR- Antitrombina III -

# În condiții patologice:

- leziunile endoteliale întinse afectează mecanismul anticoagulant al antitrombinei III:

- celulele endoteliale lezate nu depun pe suprafaţa lor heparansulfat;

- celulele endoteliale nu exprimă trombomodulina.

- citokinele scad expresia trombomodulinei.


2. REDUCEREA PROPRIETĂȚILOR ANTICOAGULANTE ALE ENDOTELIILOR- Antitrombina III -

b. Fibrinoliza fiziologică este declanșată de activatorul tisular al plasminogenului (t-PA).

În condiții patologice (lezarea membranei endoteliale):

- inițial, se produce eliberarea t-PA → activarea fibrinolizei

- în timp, scade sinteza t-PA → reducerea fibrinolizei

c. Prostaglandine cu efect antiagregant

# În condiții fiziologice, celulele endoteliale sintetizează PGI2 (prostaciclina), cu efect antiagregant plachetar.

# În condiții patologice, lezarea endotelială → scade sinteza PGI2 → favorizarea agregării plachetare → apariția de microtrombi în microcirculație


2. REDUCEREA PROPRIETĂȚILOR ANTICOAGULANTE ALE ENDOTELIILOR- Fibrinoliza și Prostaglandine cu efect antiagregant -

Mecanisme fiziopatologice în CID

- Hemoragiile sunt explicate prin:

- activarea excesivă a coagulării, cu efecte

- formare de microtrombi;

- consum de factori de coagulare (coagulopatie de consum);

- trombocitopenie (prin consum crescut);

- activarea excesivă a fibrinolizei, prin exces de coagulare (hiperfibrinoliză secundară).

- Apariţia în microcirculaţie a microtrombilor explică hipoxia şi zonele de necroză în parenchimul organelor (insuficienţe multiple organice).

- Anemia hemolitică microangiopatică apare prin distrugerea eritrocitelor, la trecerea acestora prin teritorii microvasculare cu depuneri de fibrină (distrugere prin efect mecanic).

- Starea de şoc este indusă prin eliberarea de bradikinină (rezultat al activării excesive a coagulării), cu efect vasodilatator.


Teste de laborator:

- trombocitopenie - factorii plasmatici ai coagulării, nivel scăzut

- inhibitorul activatorului plasminogenului tip I (PAI-1), scăzut

* PAI-1, un polipeptid secretat de endoteliu, impiedică activarea plasminogenului, inhibând t-PA (tissue plasminogen activator).

- timpul de protrombină crescut

- timp de tromboplastină parțială activat crescut

- timp de trombină crescut;

- fibrinogenul scăzut;

- D-dimerii crescuți;

- monomerii solubili ai fibrinei prezenți;

- antitrombina, proteina C și S, scăzute

- anemie hemolitică microangiopatică (bilirubina crescută, LDH crescut etc.)


HIPERFIBRINOLIZA

Fibrinoliza primitivă CID /fibrinoliza secundară

Distrucţii tisulare Leziuni celule endoteliale

Activatori ai plasminogenului Activarea coagulăriiFactor tisular

Plasminogen

Plasmină

Distrugere de: Fibrinogen, Factor V, Factor VIII

HEMORAGII

PDF

Formare trombină

(Factor IIa)

Consum de: Fibrinogen, Factor V, Factor VIII

Activare plachetară

Tromboze

Consum trombocite

FibrinolizaF II a

D dimerii

PDF / N

hemostaza curs 2014

Documents