FARMACOLOGIE

FARMACOLOGIE

CURS 1

FARMACODINAMIA - este o parte a farmacologiei ce studiaz aciunea i mecanismul de aciune al medicamentelor la nivel molecular.

E

D

E

max

E

max

/2

DE50

Cantitatea de medicament administrat se numete doz ; efectul medicamentului este direct proporional cu doza .Efectul este cu att mai mare cu ct cantitatea de medicament este mai mare.De asemenea ,efectul medicamentului este n strns legtur cu compoziia lui chimic.

log D

E %

E

max

E

max

/2

DE50

Exist o doz ce produce jumtate din efectul maximal ; aceasta se numete doz eficace 50 ( DE 50 ) .

unde D este doza unui medicament administrat , iar E este

efectul obinut prin administrarea dozei D .

Aceast formul permite calcularea efectului n funcie de doz . n chimie , formula reprezint Legea aciunii maselor n sistemele enzimatice , care permite calcularea numrului de cupluri dintre 2 tipuri de molecule diferite care au afinitate una pentru alta .

n farmacologie, medicamentele formeaz cupluri cu moleculele fa de care au afinitate . Aceste molecule poart numele de receptori farmacologici ( molecule receptoare ) .

(Un medicament) A + R (receptorul specific) AR ? efect farmacologic .

Viteza de formare a cuplurilor este de dat de constanta K1, iar viteza de desfacere de K2 .

K1 / K2 = constanta de legare , iar K2 / K1 = constanta de disociere .

Dac molecula are afinitate pentru receptorii farmacologici , i receptorii farmacologici au afinitate fa de molecul .

Numrul de receptori farmacologici dintr-un sistem biologic este finit . Afinitatea receptorilor este diferit : dac receptorii au afinitate crescut pentru un medicament vor forma cupluri cu medicamentul respectiv , n concentraii mici ale medicamentului; dac receptorii au afinitate mic pentru un medicament, medicamentul trebuie administrat n concentraii mari pentru a forma cupluri cu receptorii .

Efectul crete cu creterea dozei . Cnd toi receptorii sunt legai de medicament se atinge un efect maximal ( care nu poate fi depit chiar dac continum s cretem doza ) . Efectul minim este n legtur cu afinitatea maxim a receptorilor .

Efectul maximal este direct proporional cu numrul total de receptori disponibili . Panta curbei de distribuie a receptorilor este n legtura cu panta curbei Gauss .

Fie 2 medicamentele A i A1 . Din desen se observ urmtoarele :

- EminA = EminA1 ( A i A1 acioneaz pe receptori cu aceeai sensibilitate ).

- A1 are acelai efect cu A .

- EmaxA1= EmaxA ( A i A1 acioneaz pe aceeai populaie de receptori ) .

- cele 2 curbe Gauss sunt paralele .

- este nevoie de doze mai mari de A1 pentru a obine acelai efect ca A ( ?deci afinitatea A1 este mai mic dect afinitatea A) .

Capacitatea medicamentului de a se fixa specific de anumii receptori , poart numele de afinitate .Pentru ca medicamentul s se lege de anumii receptori trebuie s aib afinitate pentru ei . Cu ct afinitatea este mai mic , cu att trebuie s mrim doza medicamentului.

Potena unui medicament este cu att mai mare cu ct sunt necesare doze mai mici pentru a obine un efect farmacologic. Efectul luat n cauz reprezint jumtate din Emax ( P = Emax / 2 ) .

Intensitatea maxim a efectului este aceeai indiferent de poten . Dac P este crescut nu nseamn c obinem efecte mai intense . P ne permite s stabilim domeniul dozelor clinice .

Exemplu : efectul a 25 mg Hidrocortizon este echivalent cu efectul a 5 mg Prednison

Pentru a evalua un medicament trebuie luat n calcul i intensitatea maxim de aciune .

Fie 2 medicamente A i B . Presupunem c A produce efect i c B nu produce efect orict am crete doza . Dac dup administrarea B , administrm din nou A , obinem un efect sumat A+B ( B a deplasat curba lui A la dreapta n prezena lui B sunt necesare doze mai mari de A pentru a obine acelai efect ) . Deci B scade potena lui A ;B se fixeaz i el pe receptori , dar nu are efect farmacologic .

Pentru ca un medicament s produc efect nu este suficient s aib afinitate ; el trebuie s i activeze receptorul respectiv . Activarea receptorului se numete activitate intrinsec . Deci A are afinitate i activitate intrinsec , iar B are afinitate dar nu i activitate intrinsec .

Medicamentele care au i afinitate i activitate intrinsec poart numele de medicamente agoniste . Cele care au afinitate dar nu au activitate intrinsec se numesc antagoniste ( blocante ) .

Antagonistul are de obicei caracter competitiv , cele 2 categorii de substane , intrnd n competiie pentru sediul de legare de pe receptor .Dac mrim doza suficient , agonistul deplaseaz antagonistul reuind s-i ocupe locul i acioneze asupra tuturor receptorilor ( fixare de tip competitiv ) .

Activitatea intrinsec poate avea diverse valori . Exist medicamente care activeaz complet receptorii ( agoniti deplini ) , i medicamente care activeaz parial ( agoniti pariali ) . Efectul maxim obinut cu un agonist parial este mai mic dect cel obinut cu un agonist deplin . Eficacitatea maxim a unui agonist parial este mai mic .

Dac asociem un agonist deplin cu unul parial ,efectul obinut depinde de dozele administrate : dac administrm doze capabile s ocupe un procent mic de receptori efectul obinut este de sumaie , fiind mai mare dect efectele obinute prin administrare separat . n acest caz , agonistul parial se manifest i el ca un agonist deplin .

Dac administrm doze crescute , este ocupat toat populaia de receptori , iar efectul maximal al asociaiei este mai mic dect efectul maximal al agonistului deplin ( efect care s-ar fi obinut prin administrarea separat a agonistului deplin ) . n acest caz , agonistul parial s-a comportat ca un antagonist .

RECEPTORII FARMACOLOGICI

Sunt macromolecule proteice capabile s lege specific substane active formnd cu acestea complexe care comand anumite efecte biologice . Au dimensiuni mari i prezint pe suprafa o zon a crei conformaie steric se potrivete perfect cu conformaia medicamentului . Aceast zon poart numele de situs receptor . Potrivirea este perfect , existnd stereospecificitate ( astfel, izomerii levogiri se leag de receptori , iar cei dextro , nu ) .

Formarea complexului medicament receptor se realizeaz prin stabilirea unor legturi care de cele mai multe ori sunt labile ( legturi ionice , Van der Walls , puni de hidrogen ) . Legturile sunt reversibile , medicamentul legndu-se i desfcndu-se cu repeziciune i de repetate ori . Mai rar se formeaz legturi covalente ( stabile i puternice ) care determin un efect prelungit , deseori toxic .

Exist 4 grupe de receptori :

Canalele ionice - sunt structuri transmembranare care prezint n centru un por prin care ptrund ionii n funcie de gradientul electrochimic .

Sunt formate din 4-5 subuniti care delimiteaz porul . Fiecare subunitate este format dintr-o macromolecul proteic care traverseaz de 6 ori membrana . Canalele ionice prezint selectivitate : canale de Na , K , Cl ,Ca . Unele dintre subuniti prezint la polul extracelular situsuri de legare pentru anumite medicamente .

De exemplu : canalul de Na are 5 subuniti ; dou prezint la polul extracelular cte un situs de care se leag acetilcolina ; fixarea pe aceste situsuri modific starea funcional a canalului : unele medicamente deschid canalul ionic , altele l nchid . Fixarea acetilcolinei deschide canalele de Na ; are loc un influx transmembranar de Na datorit gradientului de concentraie , Na ptrunde n celul depolariznd membrana , producnd excitarea celulei .

n cazul canalului de Cl - acesta are receptori pentru GABA ? se produce deschiderea canalului? hiperpolarizarea membranei celulare cu efecte inhibitorii pe celul .

Medicamentele care acioneaz prin intermediul canalelor ionice au efect foarte rapid i de scurt durat ; latena este de ordinul secundelor sau milisecundelor .

Receptori cuplai cu proteinele G -sunt molecule care traverseaz de 7 ori membrana celular . ntre segmentele transmembranare 3 i 4 se gsete situsul receptor pentru medicament . La nivelul celei de-a 3-a anse intracelulare , ntre segmentele transmembranare 5 i 6 ,se leag proteina G .

Proteina G este alctuit din 3 subuniti , , . Cnd medicamentul se fixeaz pe situs ,se produce o modificare conformaional a proteinei receptoare ,modificare care se transmite proteinei G . Aceasta devine capabil s fixeze GTP . Dup fixarea GTP , poriunea se desprinde de i i influeneaz activitatea unor enzime intracelulare . Acest efect se menine ct timp GTP este fixat de subunitatea . are proprieti hidrolitice prin hidrolizarea GTP-ului fixat dispare calitatea lui de a influena enzimele celulare , iar se recupleaz cu i .

Sistemul proteinelor G este un sistem de amplificare : fixarea medicamentului de receptor se realizeaz timp de cteva milisecunde , n timp ce proteina G rmne activ aproximativ 10 sec.

Proteina G este cuplat stimulator sau inhibitor cu o anumit enzim membranar care pune n aciune mesagerii secunzi .

Exist mai multe tipuri de proteine G :

Proteine Gs - stimuleaz activitatea adenilatciclazei care transform ATP n AMPc ( adenilatciclaza crete cantitatea de AMPc intracelular ) . AMPc este un mesager secund ce activeaz proteinkinaze cu diverse efecte metabolice ; de exemplu , n ficat fac glicogenoliz , iar n adipocit , lipoliz .

Proteine Gi - inhib adenilatciclaza, care determin scderea AMPc ,avnd efecte inverse .

Proteine Gq - stimuleaz activitatea fosfolipazei C care produce hidroliza unor lipide membranare cu eliberare de inozitol trifosfat ( ITP ) i diacilglicerol ( DAG ).

ITP - este hidrosolubil , difuzeaz n citoplasm i stimuleaz eliberarea Ca - ului. Ca cuplat cu calmodulina activeaz anumite proteinkinaze.

DAG - activeaz proteinkinaza C .

Catecolaminele , acetilcolina , serotonina , opioizii i datoresc efectele modificrii sistemelor de mesageri secunzi , prin activarea anumitor receptori specifici .

Activarea receptorilor cuplai cu proteine G necesit mai multe etape latena de aciune este mai mare ( sec. sau minute ) .

Receptori enzimatici - sunt enzime transmembranare care prezint la polul extracelular situsul receptor , iar la polul intracelular prezint activitatea enzimatic propriu-zis.

Fixarea medicamentului declaneaz proprietile enzimatice .

Exemplu : receptorul pentru insulin este un monomer transmembranar ; prin legarea medicamentului se formeaz dimeri cu proprieti enzimatice .

Receptori nucleari - sunt complexe macromoleculare solubile n citoplasma celulei ; cuprind 2 subuniti cuplate : una efectoare ( SE ) , i una inhibitoare ( SI ) .

SE prezint un situs pentru legarea medicamentului . Cnd medicamentul se leag , subunitatea efectoare ptrunde n nucleul celular i stimuleaz sinteza de protein - enzime i creterea lor n organism .

Exemplu : vitamina D , hormonii tiroidieni , steroidieni .

Acest tip de receptori au o laten foarte mare ( 30min. - 24 ore ) , iar durata efectelor produse de medicamentele ce acioneaz pe aceti receptori este foarte lung . Efectul dureaz pn cnd dispar din organism enzimele sintetizate. Uneori efectul continu mult vreme dup ce medicamentul a disprut din organism .

Receptorii farmacologici corespund unor substane endogene ( de exemplu morfina are ca substane endogene -endorfine i enkefaline ) .

Aceste substane endogene particip la realizarea diverselor sisteme de reglare a funciilor organismului. Unele substane sunt neurotransmitori ( adrenalin , acetilcolin ) , altele sunt hormoni , iar altele au rol n reglarea tisular ( heparina , histamin , serotonin etc. ) .

Substanele endogene sunt agoniste se fixeaz la receptor i l activeaz .

De regul , receptorii se denumesc dup agonitii care i activeaz ; de exemplu : receptori adrenergici , colinergici, histaminergici.

Agonitii pot fi folosii ca medicamente , avnd acelai efect.

Medicamentele acioneaz n funcie de numrul de receptori prezeni n organul respectiv . Cu ct anumii receptori sunt rspndii n ntreg organismul , cu att medicamentul are o multitudine de efecte i este mai greu de utilizat. Dac exist anumii receptori numai n anumite organe, medicamentele corespunztoare vor influena numai acele organe.

Substanele endogene au un anumit tonus ele se gsesc ntr-o anumit concentraie , iar reglarea funciei organelor se face prin mecanism antagonist,contrar ( de exemplu simpaticul i parasimpaticul ).

Blocantul scoate din funcie tonusul agonistului fiziologic producnd efecte inverse agonistului . Medicamentele, influennd mecanismele de reglare , afecteaz ntreg organismul .

Efectele medicamentelor pot fi corelate cu diverse relaii funcionale stabilite ntre organe ; de exemplu : Digoxinul crete frecvena cardiac crete debitul cardiac crete fluxul sanguin renal crete filtrarea glomerular crete diureza.

Efectul depinde de starea fiziologic a organismului :

Cnd exist un tonus crescut al substanelor endogene , medicamentele agoniste au efect slab ( pentru c substanele endogene, fiind n concentraie mare, ocup un numr mare de receptori ), iar blocantele au efect puternic.

Cnd tonusul substanelor endogene este sczut invers .

Efectul medicamentelor depinde i de starea de sntate : bolnavii sunt mai sensibili la medicamente .

Efectul depinde de administrarea medicamentelor pe perioade lungi de timp ( de exemplu, administrarea ndelungat a Morfinei necesit doze din ce n ce mai mari pentru ca efectul s fie acelai ) . Tratamentul ndelungat cu anumite substane determin scderea progresiv a eficacitii. Acest lucru se numete toleran la medicament . Cnd tolerana se realizeaz dup un timp scurt, se dezvolt o stare de toleran acut ,numit tahifilaxie .

Invers, privarea receptorilor de agonitii lor duce la sensibilizarea celulelor pentru medicamente .

Din punct de vedere farmacodinamic , acest lucru se manifest prin varierea numrului de receptori : cnd se administreaz un anumit medicament timp ndelungat , scade numrul de receptori , iar cnd nu se administreaz deloc , crete numrul de receptori ( down i up regulation ) .

Nu toate medicamentele acioneaz prin intermediul receptorilor . Exist foarte puine medicamente de acest gen . Exemple: substane antiacide , manitol .