I. Definirea termenilorII. Surse de ioni de hidrogen

III. Apararea impotriva variatiilor concentratiilor ionilor de hidrogen1. Sistemele tampon ale organismului2. Rolul plamanilor in echilibrul acido-bazic3. Rolul rinichiului in echilibrul acido-bazic

I. Definirea termenilor:•Starea echilibrului acido-bazic este reflectata de concentratia ionilor de H+•Nivelul concentratiei ionilor de H+este exprimat cu ajutorul pH-ului:pH=-log(concentratiaH+)•Valorile normale ale pH-ului plasmatic se află în intervalul 7,35–7,45

Raportul H2CO3/HCO3- este de 1:20. Echilibrul reactiei este situat in zona de pH usor alcalin(7.4).

Variatiile patologice maxime ale pH se situeaza intre 6.8 si 8; peste aceste valori nu mai este posibila supravietuirea.

Deplasarea echilibrului:-La stanga este datorat deficitului de baze sau excesului de acizi.-La dreaptaeste datoratexcesuluide bazesau deficituluide acizi

Dinamica de disociere bicarbonat –acid carbonic •K-constanta de disociere, si poate fi exprimata conform formulei de mai jos:•pK = -logKCurbade titrarea sistemuluitampon al bicarbonatuluiSistemeletampon sunteficientecu cat pKestemaiapropiatde valoareapHSistemultampon al bicarbonatuluiare un pK6,1 Sistemulesteeficientla pH cuprinspentru1 unitate, pesteacestelimitesitemulnu maiesteraspundemodificarilorRaportul H2CO3/HCO3este de 1:20.• Alcaloza este reprezentata de cresterea pH-ului peste

valoarea de 7,45Stadiul alcalozei Limitele pH-ului

I Usoara 7,45 – 7,52

II Moderata 7,53 – 7,59

III Avansata 7,60 – 7,68

IV Severa 7,69 – 7,80

• Limita superioara a pH-ului, considerată incompatibila cu viata, este 7,8 – 8 (valori încă în dezbatere)

• Acidul este o substanta capabila sa elibereze ioni de H+• Acidul poate fi slab sau puternic, in functie de gradul de eliberare a ionilor de

H+• Ex. HCl – acid puternic

Acidul lactic –acid slab

Baza este o substanta capabila sa accepte ioni de H+• Orice acid se disociaza intr-o baza si un ion de H+• O baza slaba si un acid slab sunt substante tampon!

Dezechilibrele acido-bazice se pot clasifica d.p.v.:• etiologic,• patogenic,• al compensarii.

Din punct de vedere etiologic, dezechilibrele acido-bazice pot fi:• simple – exista un singur factor etiologic primar al

dezechilibrului;• complexe sau mixte – datorita prezentei simultane a ambilor factori etiologici

primari

Din punct de vedere al compensarii, dezechilibrele acido- bazice pot fi: compensate- tulburarea primară determină activarea eficienta a

mecanismelor compensatorii (pulmonare sau renale);• necompensate – tulburarea initialanu declanseaza

mecanismele compensatorii;• partial compensate – mecanismele compensatorii nu pot

echilibra o tulburare primară severă.

SURSE DE IONI DE HIDROGEN:

1.Degradarea proteinelor,cu eliberare de acizi in spatiul extracelular 2.Glicoliza aeroba sau anaeroba, cu formare de H+,acizi si CO2

• 3.Metabolizarea acizilor grasi,cu formare de acizi organici, corpi cetonici si CO2

Degradarea proteinelor, cu eliberare de acizi in spatiul extracelular - Caracter amfoter

• Proteinele, la fel ca i aminoacizii, sunt substan e amfotere i formează în ș ț șsolu ii apoase amfioni,ț în prezen a ț H2O

• În mediu acid proteinele se comportă ca baze slabe, ele primind protoni i formând cationi proteici, ș cation al proteinei. Reac ia stă la țbaza electroforezei proteinelor, datorită incărcării pozitive cationii migrează spre catod, fenomen numit cataforeză, proteina fiind în acest caz electropozitivă.

• În mediu bazic proteinele se comportă ca acizii slabi, ele cedand protoni, se formează astfel anioni proteici, care migrează spre anod fenomenul fiind denumit anaforeză, proteina avînd încărcare electronegativă, anion al proteinei.

Degradarea proteinelor, cu eliberare de acizi in spatiul extracelular

• Datorită caracterului amfoter proteinele pot neutraliza cantită i mici deț• substan ă acidă sau bazică, având în acest fel rol de solu ie tampon,ț ț• În general caracterul amfoter este imprimat de grupările -NH2 i -COOH ș

libere care nu sunt implicate în legaăturile peptidice.• Dacă în molecula proteinei există mai mul i aminoacizi dicarboxilici ț

atunci molecula se va comporta ca un acid slab,• - Daca in molecula predomină aminoacizii diamina i, proteinaț se

comportă ca baza slaba.• Chiar dacă într-o moleculă există un număr egal de grupări amino si

carboxil, deci teoretic molecula ar trebui sa fie neutră, în realitate datorită gradului de ionizare mult mai mare a grupării carboxil fa ă de gruparea țamino, molecula proteinei va avea un caracter slab acid, în solu ia ei țîntîlnindu-se amfiioni proteici, anioni proteici i protoni (Hș + ).

Glicoliza:1. Calea aerobă - se formeaza : dioxid de carbon, eliminat prin

respira ie i apăț ș2. Calea anaeroba - printr-un proces de ferementa ie anaerob ț

care va duce laacid lactic (în activitatea musculară intensivă), sau la etanol• 2.1. Calea aeroba - presupune 2 căi:

• A. Rapidă - i scurtă i cu degajare de temperaturi înalte, în caz de ș șardere simplă, conform formulei:

• Glucoză: C6H12O6 + 6O2 --> 6CO2 + 6H2O + energie• B. Una lentă i trș e ptat ă , pr i n pr o cese b i oc h im i ce - p e C a l e a

E m b d e n - Mey e rh o ff -pr i n ru p er e a e n zim a tică în 10 tre p te a h e x oz e i în con d iț i i anaerobe, care duce într-un prim stadiu, în cito p l a smă la două molecule de p i ruv a t , si ATP

Glicoliza aeroba presupune 4 etape:1. Catabolizarea glucozei la acid piruvic2. Oxigenarea acidului piruvic in acetil coA.3. Ciclul Krebs4. Sistemul de transport deelectroni intra-mitocondrialIn metabolism aerob, dintr-o molecula de glucoza rezulta 36 molecule de ATP

Glicoliza anaerobă:• In absenta O2, metabolismul este deviat spre formarea de acid piruvic si

acid lactic, cu producerea doar a 2 molecule de ATP/molecula de glucoza degradata.

Metabolizarea acizilor grasi, duce la formarea de acizi organici,corpi cetonici si CO2

• Metabolizarea acizilior gra i se realizeaza prin b-oxidare, in cicluri șsuccesive care duc la scurtarea progresiva cu 4 atomi de carbon ai lantului (dupa parcurgerea fiecarui ciclu) .

• Din fiecare ciclu de reactii rezulta in final 4 molecule de Acetil Co- A + 4 H+.

• In ficat din Acetil co A se formeaza acid acetoacetic, partial convertit in acid b-hidroxibutiric si acetona.

• Prima etapa se realizeaza in citoplasma si a doua in mitocondrii.

Metabolizarea acizilor grasi:a. Etapa citoplasmatica

Prima etapa, citoplasmatica, este redata in figura alaturata si reprezinta transformarea in citoplasma a AG in acil-CoA .• Aceasta presupune initial◻ beta-oxidarea incepe prin preluarea AG si a canitinei din plasma in

compartimentul celular,• legarea AG de o molecula de ATP ,• urmeaza o reactie de transesterificare ce conduce la formarea de acil CoA.• trecerea prin ciclul carnitinei si degradarea acil-CoA prin spirala beta-

oxidarii.• transportul esterilor acil-CoA in mitocondrii

b. Oxidarea mitocondrială: Produsul final, acetil-CoA (cu 2 atomi de C mai putin decat cea intrata

initial in acest ciclu) poate fi convertita:- fie in corpi cetonici- fie sa intre in ciclul acidului citric si sa fie degradat la CO2 si H2O.

c. CETOZA:DEFINITIE = cresterea concentratiei sanguine a corpilor cetonici

peste valorile normale.•Corpi cetonici: acid acetic, acid b-hidroxibutiric, si acetona•Denumirea de cetoza provine din faptul ca acidul acetic este un ceto-acid.

ETIOLOGIE:1. Diabet zaharat2. Inanitie3. Dieta exclusiv lipidica

PATOGENIE: cresterea corpilor cetonici se datoreaza faptului ca lipidele devin principala sursa de energie a organismului. Comutarea metabolica (trecerea de la metabolismul glucidic ca principala sursa de energie la cel lipidic) rezulta din absenta metabolizarii carbohidratilor (prin absenta insulinei (1) sau lipsa aportului (2,3)

Sistemul Tampon

Bicarbonat

Sistemul Tampon Fosfat

Sistemul Tampon al

Prima linie de aparare impotrivamodificărilor pH-ului

Sistemele tampon sunt sisteme chimice care pot ceda sau pot accepta ioni de H+, neutralizand o incarcatura acida/bazica excesiva.• Structura sistemelor tampon este formata dintr-o mixtura de acid

slab cu baza conjugata.• Functia sistemelor tampon este de a limita, prin interventie

imediata, variatiile pH-ului.• Sisteme tampon:

• Sistemul tampon al bicarbonatilor• Sistemul tampon al fosfatilor• Sistemul tampon al proteinelor• Hemoglobina• Amoniacul• Carbonatul de Ca

Localizare Sistemul Tampon Comentarii

Spatiu extracelular

Bicarbonat Acidoza metabolica

Fosfat Putin important datorita concentratiei mici

Proteine Putin important datorita concentratiei mici

Sange Bicarbonat Important pentru acidoza metabolica

Hemoglobina Important transportor (cărău ) pentru COș 2

Proteine plasmatice Rol tampon minor

Fosfat Putin important datorita concentratiei mici

Spatiu intracelular

Proteine Tampon important

Fosfat Tampon important

Urina Fosfat Tamponarea “aciditatii titrabile”

Amoniac Important - formarea NH4+

Os Carbonat de Ca Important in acidoza metabolica prelungita

Sistemul tampon al bicarbona ilor:ț

• Acesta este cel mai important sistem tampon.

Sistemul Tampon

Bicarbonat

Sistemul Tampon Fosfat

Sistemul Tampon al

• Este utilizat pentrua elimina ionii de H+formati in urma

metabolizari• Concentraţiile plasmatice normale ale componentelor

sistemului sunt mari:• NaHCO3 = 24 mEq/l;• H2CO3 = 1,2 mEq/l;• raportul normal NaHCO3 / H2CO3 = 20/1, pentru ca pK al

bicarbonatului este 6,1• Activitatea acestui sistem tampon este asociată

cu activitatea sistemului tampon al hemoglobinelor (mecanism de membrană Hamburger). Componentele acestuia au o concentraţie plasmatică dependentă de activitatea renală (NaHCO3) şi pulmonară (H2CO3).

Sistemul tampon al fosfa ilor:ț

• Din acidul slab H2PO4¯ (dihidrogenfosfat) şi baza slabă HPO4¯ (monohidrogenfosfat):

HCl + Na2HPO4 ↔ NaH2PO4 + NaClNaOH + NaH2PO4 ↔ Na2HPO4 + H2O

• Componentele acestui sistem tampon se află în concentraţii plasmatice foarte mici (2mEq/l).

• Activitatea de tamponare a acestui sistem tamponeste neglijabilă in spatiul extracelular si plasmatic.

• Sistem foarte eficient în mediul intracelular şi în urină• Are un rol de tampon important intracelular si renal

b.1. Rol de tampon intracelular - concentratia de fosfat intracelulară este mai mare iar pH-ul intracelular este mai scazut decat cel extracelulara, pK (constanta de disociere ) a fosfatului este mai mare 6,8, mai apropiata de cea a pH.

b.2. Rol de sistem tampon tubular renal pentru ca fosfatul este in concentratie mare la nivelul tubilor renali, iar pH filtratului renal este mai mic decat al lichidului extracelular, ceea ce face ca valoarea pH si pK sa fie apropiate

Sistemul tampon al proteinelor:

• Eficient intracelular• Proteinele plasmatice şi intracelulare sunt cele mai

importante şi mai diverse sisteme tampon din organism, deoarece sunt in concentratie mare in organism, mai ales in intracelular,

• pH intracelular < pH extracelular• Pentru echilibrarea pH intre cele doua medii se produce transferul H+ si

HCO3-., acest transfer transmembranar se produce lent, in cateva ore,

ceea ce face ca sistemul de tampon al proteinelor sa fie eficient dupa cateva ore

• Eficienta sistemului tampon este mare si pentru că

pK-ul proteinelor este 7,4. • 60-70 % din reactiile tampon din organism sunt

intracelulare si la majoritatea participa proteinele celulare,• Amino-acizii se comportă atât ca baze cât şi ca acizi (caracter amfoter), în

funcţie de tipul grupării:• gruparea NH2 are caracter bazic slab (acceptor de H);• gruparea COOH are caracter acid slab (donor de H).

Sistemul tampon al Hb:CO2 difuzeaza pasiv in eritrocit si formeaza H2CO3

H+ este generat la nivelul eritrocitelor, din disocierea H2CO3 sub actiuneaanhidrazei carbonice in H+(care este legat de Hb) si

HCO3- (care difuzeaza in plasma la schimb cu Cl-)

• Legarea H+ la Hb (Hemoglobina) are loc la nivelul resturilor de histidina (la nivelul ciclurilor imidazol), scazand afinitatea Hb pentru O2

Cl--efector alosteric in reglarea afinitatii Hb pentru O2 (! Membrana eritrocitara este putin permeabila la H+)• Pe masura ce H+Hb capteaza O2 la nivel pulmonar, Hb elibereaza H+

legand O2.

• H+ se leaga de HCO3- formand H2CO3 ce elibereaza CO2

• HCO3- H2CO3 CO2 (expirat)

Concluzii:• Sistemele tampon limitează dar nu se opun

variaţiilor pH-ului plasmatic.• Variaţiile pH-ului plasmatic sunt determinate de variaţiile concentraţiilor

plasmatice ale componentelor sistemelor tampon: În cazul agresiunilor reprezentate de acizi tari, acidoza apare ca

urmare a creşterii concentraţiei H2CO3 (componenta acidă a sistemului tampon).

În cazul agresiunilor reprezentate de baze tari, alcaloza apare ca urmare a creşterii concentraţiei NaHCO3 (componenta bazică a sistemului tampon).

• Restabilirea valorilor normale ale pH-ului plasmatic se realizează prin activitatea renală sau respiratorie şi implică modificarea concentraţiei plasmatice a componentelor sistemului tampon bicarbonat de sodiu / acid carbonic:

rinichiul (împreună cu sistemul tampon alHb) controlează concentraţia plasmatică a NaHCO3;

plămânul controlează concentraţia plasmatică a H2CO3.

Sistemele tampon reprezintă calea comună prin care se produce atât dereglarea cât şi restabilirea echilibrului acido-bazic.

Rolul plămânilor in EAB:

Activitatea pulmonară,ca mecanism compensator in tulburările EAB, intervine prin modificarea adaptativă a frecven ei si amplitudinii mi cărilor ț șrespiratorii.

• Centrul respirator se activează în 1-3 minute de la apariţia unui

dezechilibru acido-bazic. • Prin eliminarea unei cantităţi crescute / scăzute de CO2, plămânul

controlează direct concentraţia bicarbonatului în sânge. Sistemul de control al reglarii respiratorii a echilibrului acido-bazic

Elementul de control Corelatia anatomo-fiziologica

Complex pCO2 arteriala

Senzori Chemoreceptori centrali si periferici

Integrare SNC Centrii respiratori din trunchi

Efectori Muschii respiratori

Oxigenul are un rol direct si important in controlul respiratiei . Controlul respiratiei se face prin stimularea chemoreceptorilor de la nivelul carotidei si arcului aortic, care transmit semnalele nervoase centrului respirator.

Modalitati de stimulare a centrilor respiratori:

1.Stimularea centrului respirator de catre semnalele venite de la chemoreceptori, prin zona chemosenzitiva lateromedulara.

2.Ionii de H+ stimulează direct centrul inspirator ( există o corela ie între cresterea de H+ si țCO2 in sânge)

• Modificarea frecvenţei şi amplitudinii mişcărilor respiratorii se realizează prin modificarea activităţii centrilor respiratori bulbari la nivelul cărora există chemoreceptori pentru CO2 si H+.

• Prin hiperventilaţie, creşte eliminarea bioxidului de carbon (CO2) deci scade concentraţia plasmatică a H2CO3 (alcaloză respiratorie ) PaCO2.

• Prin hipoventilaţie, scade eliminarea de CO2 deci creste concentra ia țplasmatică a H2CO3(acidoză respiratorie) si PaCO2.

Relatia PCO2 -pH:Se constata o crestere semnificativa a ventilatiei prin cresterea Pco2, pana

la o valoare maxima a acestuia de 75 mmHg .La un pH mai mic de 7, chiar daca valoarea Pco2 creste,

frecventa ventilatiei alveolare scade brusc.Nu sunt modificari remarcabile ale frecventei respiratorii la valori

normale de pH.

Chemoreceptorii:Localizare:

- Arcul aortic- Carotida

-Stimularea chemoreceptorilor carotidieni se transmite la nivel medular prin nervul glosofaringian

-Stimularea chemoreceptorilor aortici se transmite la nivel medular prin nervul vag.

Datorita dispozitiei lor , concentratia de oxigen la nivelul receptorilor este maxima fiind practic aproape egala cu PO2 din VS.

Chemoreceptorii sunt stimulati de scaderea concentratiei de oxigen. Stimularea este maxima la o valoare a PaO2 intre 30-60 mmHg, cand gradul de desaturare al hemoglobinei este maxim.

ROLUL RINICHILOR ÎN ECHILIBRUL ACIDO-BAZIC:• Perioadă de latenţă mai mare (ore sau zile)• Activitatea renală reprezintă singurul mecanism care

definitivează compensarea tulburărilor acido-bazice.• Intervenţia rinichiului în compensarea acido-bazică are loc

prin:1. reabsorbţia tubulară a ionilor bicarbonat (HCO3-);

2. excreţia acizilor nevolatili (fixed acids):- Sistemul de tampon al amoniului- Sistemul de tampon al fosfatilor

Cuatificarea excretiei acide si bazice a rinichiului• In functie de nivelul pH sanguin, la nivel renal se realizeaza tamponarea

excesului de H+ sau a celui de HCO3- dupa urmatoarea ecuatie ce reflecta

echilibrul si flexibilitatea rinichiului ca ansamblu de sisteme tampon:

Excretia acida neta = NH4+ + Aciditatea titrabila – HCO3

-

• Excretia de NH4+ si de HCO3- , se calculeaza inmultind fluxul urinar cu

concentratia urinara de NH4+ si respectiv HCO3

Aciditatea titrabila se masoara direct prin titrarea urinii cu o baza tare la un pH= 7.4 si echivaleaza cu numarul de mEq de H+ adaugati lichidului tubular prin combinarea cu fosfatii si alte sisteme tampon organice.

-Excretia HCO3- se realizeaza in conditii de pH normal prin schimb cu H+.

- Excesul de HCO3- adus in sange echivaleaza cu cantitatea de H+

suplimentara din urina (cea care nu intra intr-un schimb direct cu HCO3-) si care

este eliminata ca NH4+.

Mecanismele renale implicate în reglarea echilibrului acido- bazic sunt complexe; pentru simplificare, vor fi clasificate in functie de localizarea lor la nivelul nefronului.

1. Mecanismul tubular proximal:o Reabsorbtia bicarbonatului filtrat glomerularo Productia de amoniu

1. Mecanismul tubular distal:o Excretia H+ sub forma de aciditate titrabilao Excretia de amoniu in urinao Reabsorbtia restului de bicarbonatExcretia acida neta (a rinichiului) = NH4

+ + Aciditatea titrabila – HCO3-

b.1.mecanismul tubular proximalb.1.1.Reabsorbtia bicarbonatului:80% din HCO3

- filtrat este reabsorbit la nivelul tubului proximal (TCP), restul fiind reabsorbit de celulele intercalare de la nivelul tubilor contorti distali (TCD) si tubilor colectori(TC).HCO3

- filtrat nu poate traversa membrana apicală a celulei TCP si se combină in lumenul tubular cu H+ secretat la schimb cu Na

formand H2CO3 ce se decompune in CO2 şi H2O.

• Reabsorbtia HCO3 este similara la nivelul ramurii ascendente a ansei Henle cu cea de la nivelul TCP.

• Procesul este stimulat de Furosemid.

b.1.2. sistemul fosfat si NH3:La un pH de 6.8 (necesar functionarii sistemului tampon fosfat) excesul de

H+ din interiorul lumenului tubular este legat de acceptorii de H+ ( NH3 sau HPO4). In consecinta, se reduce H+ intracelular, HCO3- nu se mai transforma in

acid carbonic generandu-se in acest fel noi molecule de HCO3- care pot fi reabsorbiti in sange.

Productia de amoniu: Metabolizarea aminoacizilor inficat produce NH4

+ si HCO3-.

Din acesti produsi se sintetizeaza fie glutamina, fie uree.Ureea este eliminata in urina.Membrana celulei tubulare este permeabila pentru glutamina care

ajunge la acest nivel din spatiul interstitial.Glutamina poate fi utilizata renal in gluconeogeneza formandu-se NH4

+ si a-ketoglutarat.

La nivelul celulei tubulare, glutamina este degradata pana la CO2, H2O si amoniac. NH3 se combina cu H+ formand ionul amoniu. Amoniul este schimbat cu un ion de Na+ si ajunge in lumenul tubular. Pentru ca membrana celulara a tubilor renali nu este permeabila pentru amoniu, acesta este eliminat in urina finala.HCO3

- este transportat prin membrana basolaterala, impreuna cu Na+ reabsorbit in lichidul interstitial. In acest fel formarea NH4+ economiseste HCO3-

Pentru fiecare moleculă de amoniac excretată in urină se formeaza o moleculă de bicarbonat in sange.b.2.mecanismul tubular distalb.2.1.1Reabsorbtia restului de bicarbonat: • Aproximativ 15% din bicarbonatul filtrat este reabsorbit la nivel tubular distal de catre: celulele intercalare de la nivelul tubilor contorti distali si tubilor colectori.

• Mecanismul este asemanator cu cel tubular proximal, diferentele constand in:

• H+ este transportat intracelular de o ATP-aza specifica. In aceasta portiune a nefronului concentratia H+ poate fi crescuta de 900 de ori.

b.2.2. secretia de ioni de H+:Secretia de ioni de H se face prin transport activ primar –Caracteristici:

Ionul de H+ este transportat direct de o pompa de H, dependenta de ATP. Energia necesara transportului fiind eliberata prin transforarea ATP in ADP.

H+ provine din combinarea CO2 dizolvat cu H2O, rezultand H2CO2, care disociaza in H si bicarbonat

Pentru fiecare ion de H secretat se reabsoarbe un ion de

bicarbonat.Secretia de la nivelul tubului distal reprezinta aproximativ 5%, dar

este importanat in mecanismul de acidifiere a urinei.In tubul contort proximal pH urinii nu scade sub 6,7 iar in tubul distal pH

urinei ajunge la 4,5.b.2.3. sistemul tampon al fosfatilor

Secretia H+ in tubi colectori este acceasi cu cea descrisa anterior,Cea mai mare cantitate de H+ se combina cu bicarbonatul,Daca cantitatea de H+ depaseste cantitatea de bicarbonat, restul

ionilor de H+ se combina cu fosfatul, formand acid fosforic, care poate fi excretat sub forma de fosfat de sodiu.

In acest caz bicarbonatul format in celulele tubulare trece in capilare, reprezentand o sursa de bicarbonat suplimentara bicarbonatului filtrat initial.

În condi ii normale cea mai mare cantitate de fosfat este reabsorbita țdoar 30-40 mEq/l/zi sunt disponibil pentru a tampona excesul de ioni de H+.

Acidoza - Răspuns compensator- Efecte:- H+ este tamponat intracelular- Hiperpotasemie

Alcaloza-Răspuns compensator-Efecte: - Tendinta de a corecta alcaloza -Hipopotasemie: creste eliminarea NH4+ prin favorizarea trecerii H+ in urina.

Dieta variata induce productie de acizi puternici (sulfuric, fosforic, clorhidric) mai ales prin metabolizarea proteinelor.

Acesti acizi sunt tamponati in corp prin contactul cu baze slabe cum ar fi bicarbonatul (spatiul extracelular).Sistemul respirator – elimina CO2Rinichiul elimina :- ionii de H+ combinati cu substatele tampon din urina -- anionii.