Sepsis – Sepsis sever - Șoc septic

Sepsis

• Sepsisul: răspunsul inflamator sistemic al organismului la un proces infecţios dovedit sau supectat.

• Proces continuu ce poate merge progresiv spre agravare către sepsis sever şi şoc septic (sepsis sever cu hipotensiune neresponsivă la repleţia volemică).

• Deşi mortalitatea prin sepsis a scăzut în ultimii ani, sepsisul sever şi şocul septic rămân o problemă majoră pentru sistemul de sănătate (afectează peste 26 de milioane de oameni anual), cu mortalitate foarte mare, de până la 30%.

• Diagnosticul precoce al sepsisului şi iniţierea terapiei adecvate, în primele 6 ore de la debut, sunt principalii factori care contribuie la reducerea mortalităţii secundare sepsisului.

• Factori favorizanti:– Cresterea numarului de pacienti cu imunodepresie– Folosirea extensiva a procedurilor invazive, chirurgie complexa

În SUA mortalitatea prin sepsis sever și șoc septic este mai mare decât multe alte

boli majore

Sepsis - definitie

• clasică: – infecţie fără tendinţă la autolimitare, cu evoluţie letală

în absenţa terapiei; descrie traseul urmat de germeni

Poarta de intrareFocar septic primar Bacteriemie Metastaze septice

• actuală: – realizează o stadializare în funcţie de gravitatea

infecţiei; integreaza mecanismele patogenice care determină agravarea evoluţiei

SRIS sepsis sepsis sever şoc septic SDOM

Sepsis - definitie

• Infectie: – rezultatul agresiunii produse de bacterii/ virusuri/ paraziti/

fungi; – prezenta de micoorganisme intr-un loc steril raspuns

inflamator

• SIRS (sindromul de raspuns inflamator sistemic): – raspunsul organismului la agresiuni infectioase/

neinfectioase – necesita cel putin 2 criterii din:• T ≥ 38C/ ≤ 36C• Frecventa cardiaca ≥ 90/min• Frecventa respiratorie ≥ 20/min• NL ≥ 12.000/µl / ≤ 4.000/µl / >10%PMN imature

Sepsis - definitie

• Sepsis: SIRS + infectie cunoscuta / suspectata

• Sepsis sever: sepsis + disfunctie de cel putin 1 organ (CV, renal, respirator, ficat, hemostaza, SNC, acidoza metabolica)

• Soc septic: sepsis + hTA peste 1 h in ciuda unei umpleri vasculare adecvate si / sau necesitatea utilizarii de agenti vasopresori

• SDOM (MODS, MSOF): disfunctii de cel putin 3 organe astfel incat homeostazia nu poate fi mentinuta fara interventie terapeutica

Identificarea disfunctiei de organ - marker al sepsisului sever -

• SNC: alterarea starii de constienta

• Cardiovascular: tahicardie, hTA, PVC

• Respirator: tahipnee, hipoxemie, SaO2< 90%, PaO2 < 70mmHg, PaO2 / FiO2 <300

• Ficat: icter, citoliza, hipoalbuminemie, TP

• Rinichi: oligo/anurie, creatinina

• Hematologic: ↓NT anomalii coagulare, scaderea proteinei C, D-dimeri

Sindromul disfuncţiei multiple de organ

• cardiovasculară: – AV<55/min, TAS <80mmHg, pHa<7.25 cu paCO2<50mmHg

• respiratorie: – FR<5/min sau > 50/min, paCO2>50mmHg, gradient alveolo-

arterial în O2 > 350mmHg

• renală: – debit urinar <480ml/24h sau <160ml/8 h, uree sanguină >120g/l

(20mmol/l), creatinină >3,5 mg/dl (310 µmol/l)

• hematologică: – NL<1000/mm3, NT <20.000/mm3, Ht <20%

• neurologică: – scor Glasgow <7

• hepatică: – CP <15%, factor V < 40%, bilirubina > 6 mg/dl (100 µmol/l)

Sepsis

Sepsis - etiologie

Importanta cunoasterii etiologiei sepsisului

• Examenele microbiologice - OBLIGATORII

• Tratamentul de prima intentie: criterii de probabilitate statistica

• Etiologia este diferita in functie de:– Localizarea infectiei– Infectii nozocomiale vs infectii comunitare– Factori legati de gazda (neutropenie, imunodepresie…)

Sepsis - etiologie

In functie de localizarea infectiei care a generat sepsis:

Infectii comunitare

• Cutanate: streptococ, stafilococi

• Tub digestiv: enterobacterii, anaerobi, enterococ

• Cai biliare: enterococ anaerobi

• Plaman: pneumococ, SAMS, H.influenzae

• Cai urinare: enterobacterii (E.coli)

• Endocardite: streptococ, enterococ, stafilococ

• Genital: anaerobi, streptococ grup B, stafilococ, BGN

Sepsis - etiologie

Infectii nozocomiale (predomina BGN)

• Respiratorii: BGN (P.aeruginosa, Acinetobacter, enterobacterii), SAMR

• Urinare: enterobacterii (ESBL+)

• Cateter: stafilococ, BGN

• Infectii postoperatorii:– Ortopedie, chirurgie cardiovasculara: stafilococ, BGN– Digestive: BGN, enterococ, anaerobi– Genitourinare: stafilococ, BGN, anaerobi, levuri

Sepsis - etiologie

In functie de teren

• Neutropenie: coci G+ (frecventi), BGN (responsabili de severitate), fungi

• Splenectomie: pneumococ, H.influenzae, enterobacterii

• Toxicomanie iv: stafilococ, BGN, Candida spp

• Etilism, hemoglobinopatii: pneumococ, K.pneumoniae

• HIV+: pneumococ, Salmonella spp

Sepsis - etiologie

• BGN: enterobacterii, piocianic, Acinetobacter

• stafilococ auriu ↓ (leziuni cutanate) alb ↑ (proteze, cateter venos central/periferic)

• streptococi viridans (în scădere)

• enterococ (în creştere)

• fungi (Candida criptococ ) la imunodeprimaţi

• virusuri: herpesvirusuri

Tendinte:• Cresterea ponderii germenilor G+ (stafilococi,

enterococi, cu scaderea implicarii streptococilor)

• Cresterea proportiei de germeni R la antibiotice (SAMR, VREF, BGN-ESBL; PRP)

Sepsis - patogenie

Exotoxine (GP/GN)Endotoxine (BGN –LPS)Fragmente perete bact

(peptidoglican, ac teichoic)

CELULAREMonocite/macrofage

PMNCel endoteliale, epiteliale

UMORALESistem complement

(C3a, C5a)Coagulare-fibrinoliza

Citokine, chemokine

Radicali liberi de OEnzime

(proteaze)

Citokine, chemokine

Radicali liberi de OEnzime

(proteaze)

Consecintele eliberarii de citokine

TNF-α– Inflamatie: febra, mobilizare leucocite– CV: ↑AV, hTA, inotrop (-), modificari endoteliale– Metabolic: acidoza– Hematologic: inhibarea eritropoezei, mielopoezei, CIVD– Renal: oligurie (IRA), necroza corticala

IL1, IFN γiNOS NO (activitate potenta antibacteriana dar si vasodilatatoare)

IL6, IL8

G/GM-CSF, tromboxani, prostaglandine, leucotriene

Sepsis - patogenie

Agresiune microbiana mecanisme celulare, umorale

Citokine pro-inflamatoriiCitokine pro-inflamatorii Citokine anti-inflamatoriiCitokine anti-inflamatorii

Inflamatie locala si generala

Inflamatie locala si generala

Cicatrizare, fibrozaCicatrizare, fibroza

-

TNFαIL1, IL8IL6IFNγ

IL4IL10IL1raIL6

Placa turnanta in declansarea sepsisului sever si a socului septic este lezarea endoteliului vascular,

avand in vedere rolul central al endoteliului vascular in mentinerea homeostaziei tonusului vascular,

permeabilitatii capilare si coagularii.

Sepsisul sever un sindrom complex cu evolutie

imprevizibila

INFLAMATIE

SISTEMICA ↑ COAGULARE ↑

FIBRINOLIZA ↓

INFECTIEAfectare

endoteliala

FIBRINOLIZA

COAGULARE

INFLAMATIE

Mediatori activ.pro-inflamatorie

TAFI T-PAPAI-1

Proteina C

Proteina Cactivata

Proteina Cactivata

T- TMMediatori activ.anti-inflamatorie

TF

Modificat dupa Eli Lilly and Company

Homeostazia perturbata in sepsis de cascada necontrolata: inflamatie,

coagulare, fibrinoliza

Homeostazie

Mediatori pro-inflamatieAfectarea endoteliuProductie de trombina

↑ PAI-1↑TAFI↓Proteina C(Prot C activata endogen inhiba PAI-1)

↑Coagular

ea↑Inflamati

a

↓Fibrinoli

za

Sepsis = un cerc vicios inflamatie - coagulopatie

Disfunctie endoteliala si microtromboze

Hipoperfuzie/ischemie

Disfunctie acuta de organ (sepsis sever)

DECES

Sepsis-diagnostic

• Etiologic

- HEMOCULTURA– “+”: cel puţin 2, sau 1 germene sigur patogen sau saprofit la

imunodeprimat– “-”: germene care creşte greu sau necesită medii speciale, AB înaintea

recoltării

- Culturi din focare septice: cutanate, profunde...

- Ag circulante: CIE, latex aglutinare

- Serologie: Legionella, Coxiella, Brucella; Ac anti acid teichoic, Ac antistafilolizină

• Elemente nespecifice: HG, teste pentru boala de fond sau pentru explorarea SDOM

Variabile generale:•Febra (> 38,3gC) sau hipotermie (< 36gC);•Frecventa cardiaca > 90/minut sau mai mult de 2 deviatii standard peste valoare normala ajustata varstei;•Tahipnee;•Alterarea statusului mental;•Edeme semnificative sau balanta pozitiva pentru lichide (>20 ml/Kg pe 24 de ore);•Hiperglicemia (>140mg/dl) in absenta diabetului;

Variabile inflamatorii:•Leucocitoza (WBC > 12000/mmc) sau leucopenie (WBC < 4000/mmc);•Numar normal de leucocite dar cu >10 % forme tinere;•PCR peste 2 deviatii standard fata de valoarea normala;•Procalcitonina serica peste 2 deviatii standard fata de valoarea normala;

Variabile hemodinamice:•Hipoteniunea arteriala (TAS <90 mmHg, TAM <70 mmHg sau o scadere a TAS cu >40 mmHg la adult sau cu mai mult de 2 deviatii standard fata de valoare normala ajustata varstei);•Variabile legate de disfunctia de organ:•Hipoxemie arteriala (PaO2/FiO2 <300);•Oligurie acuta (diureza < 0,5ml/Kgc/h pentru cel putin 2 ore consecutiv in ciuda repletiei volemie adecvate);•Creatinina serica > 0,5mg/dl;•Alterarea parametrilor de coagulare (INR >1,5 sau aPTT >60sec);•Ileus (absenta zgomotelor intestinale);•Trombocitopenie (< 100000/mmc);•Hiperbilirubinemie (BT >4mg/dl);

Variabile legate de perfuzia tisulara:•Hiperlactatemia (>1mmol/L);•Scaderea reumplerii capilare;

Modificarile clinice si paraclinice cu rol diagnostic pentru sepsisul sever

• Hipoteniunea indusa de sepsis;• Nivelul lactatului peste valoarea normala;• Debitul urinar <0,5 ml/Kgc/h pentru cel putin 2 ore

consecutiv in ciuda repletiei volemice adecvate;• Injurie pulmonara acuta cu PaO2/FiO2 < 250 in

absenta pneumoniei ca sursa de infectie;• Injurie pulmonara acuta cu PaO2/FiO2 < 200 in

prezenta pneumoniei ca sursa de infectie;• Creatinina >2mg/dl;• Bilirubina >2mg/dl;• Trombocitopenie < 100000/mmc;• Coagulopatie (INR >1,5);

Procalcitonina (PCT) – marker de sepsis• PCT – precursor al calcitoninei

• În absenţa unui proces infecţios, are un nivel seric scăzut, expresia genelor CALC- I şi CALC-II fiind restricţionată în celulele endocrine tiroidiene şi la nivel pulmonar

• ARNm al PCT a fost detectat în diferite ţesuturi extra-tiroidiene (hepatic, renal, pancreatic, ţesut adipos, testicular sau ovarian) şi la nivelul leucocitelor

• PCT poate fi detectată în plasmă la valori ridicate în 3-6 ore de la debutul infecţiei, cu valori crescânde direct proporţional cu gravitatea tabloului clinic, de la sepsis la sepsis sever şi şoc septic.

• Factorii inductori ai expresiei genei CALC -I şi sintezei precursorilor calcitoninei sunt reprezentaţi de citokinele pro-inflamatorii (TNFα, IL1β, IL6) şi endotoxinele bacteriene.

• În infecţiile virale are loc sinteza crescută de IFN γ, citokină care scade transcrierea genei CALC I.

PCT – marker precoce de sepsis

Tratamanetul AB ghidat de PCT

Sepsis - tratament

Antimicrobian• recunoaşterea infecţiei

bacteriene severe (teren, tablou clinic);

• alegerea antibioticului (sediul infecţiei, bacterie şi susceptibilitatea la AB, teren);

• stabilirea posologie, ritm de administrare;

• supravegherea AB terapiei (clinic, bacteriologic).

Patogenic + al bolii de fond

• sepsis: tratam antiinflamator;

• şoc septic: umplerea patului vascular + inotrop pozitiv + inhibitor al NO;

• detresa respiratorie: scăderea aderării PMN la endoteliul capilar pulmonar;

• tulburări de coagulare: antitrombina III + proteina C;

• protezarea insuficienţelor organice

Mortalitatea prin sepsis în funcție de momentul instituirii tratamentului AB

corect

Particularitatile tratamentului antibiotic in sepsis

• Administarea cat mai rapida dupa ridicarea suspiciunii de sepsis pe baza criteriilor empirice in functie de localizarea portii de intrare, de terenul pacientului, de locul de dobandire al infectiei (comunitar/ nozocomial) si de cunoasterea profilului de sensibilitate generala si locala a germenilor;

• Se prefera initial administrarea de asocieri de antibiotice pentru largirea spectrului, atunci cand se suspecteaza o posibila infectie polimicrobiana, pentru prevenirea selectarii rezistentei bacteriene si pentru efectul antibacterian sinergic;

• Se recomanda dezescaladarea schemei de tratament atunci cand se identifica agentul patogen si este disponibila testarea sensibilitatii;

• Se prefera administrarea pe cale parenterala (intravenoasa);

• Durata terapiei antibiotice este in medie de 7-10 de zile; un tratament prelungit se recomanda la pacientii cu raspuns clinic lent, focare infectioase dificil de drenat sau bacteriemie cu Staphylococcus aureus; anumite infectii fungice sau virale la pacientii cu imunodepresii severe (neutropenie severa) necesita un tratament prelungit;

Alegerea antibioticului în infecţii severe

• Empiric bazat pe date epidemiologice privind etiologia;

• In funcţie de “ecologia” serviciului şi ulterior adaptat în funcţie de rezultatele bacteriologice;

• Iniţial activ pe BGN (piocianic mai ales)

+/- glicopeptid +/-antifungic

ASOCIERI de antibiotice:

• lărgirea spectrului;

• evitarea apariţiei mutantelor rezistente;

• sinergie in actiune.

Data on file, Aventis Pharma

Influenţa tratamentului antibiotic inadecvat asupra mortalităţii

Tratament AB initial adecvat

Tratament AB initial inadecvat

mortalitate (%)

Influenţa tratamentului antibiotic inadecvat asupra mortalităţii

AB adecvat AB inadecvat

Bacteriemii Pneumonie nozocomiala/PAV

% m

ort

alit

ate

Influenţa tratamentului antibiotic inadecvat asupra mortalităţii

% de pacienţi

AB adecvat AB inadecvat

Alegerea antibioticului în infecţii severe

Punct de plecare al infectiei

Conditii clinice Etiologie

Cutanat Traumatisme (plagi, arsuri) Ischemie Cateter venos Toxicomanie

Stafilococi Bacili Gram negativi Streptococi

Pulmonar Etilism Varstnic Mucoviscidoza

Pneumococi, anaerobi Klebsiella pneumoniae Piocianic

Endocard Valvulopatie Cateter Toxicomanie

Streptococi Stafilococi

Tub digestiv Tumori, diverticuloza Colita, HTP, TIA Chirurgie

Enterobacterii Enterococi Anaerobi

Cai biliare Cai urinare

Litiaza, cateterism retrograd, chirurgie Manipulari, sonda a demeure, chirurgie

Enterobacterii Pseudomonas

Prescrierea antibioticelor în tratamentul infecţiilor severe (1)

Posologie:– fixă: aminoglicozide, glicopeptide, fluorchinolone,

macrolide;

– adaptată gravităţii infecţiei şi sensibilităţii germenelui presupus: betalactamine;

– cu doză iniţială de încărcare: AB concentraţie dependente sau cele cu T1/2 lung (teicoplanina) pentru atingerea rapidă a echilibrului.

Ritm de administrare: AB timp/concentraţie dependent + condiţii particulare de teren

(IR)

Prescrierea antibioticelor în tratamentul infecţiilor severe (2)

Calea de administrare

• IV de referinţă! (evită absorbţia inegală, c% ridicate obţinute rapid)

• IM convine pentru AB cu T1/2 lung la pacienţi fără tulburări de coagulare;

• orală: pentru FQ, formele orale şi cele injectabile sunt bioechivalente;

Supravegherea tratamentului antibiotic

• Clinic:– evoluţia curbei termice,– starea generală,– starea focarelor infecţioase primare/secundare,– dispariţia elementelor SRIS.

• Laborator:– nespecific: HLG, sdr. inflamator etc– specific: ex. bacteriologice (hemocultură,etc)

determinare de nivel seric de antibiotic, NEI/NEB

• Urmărirea efectelor adverse (clinic şi laborator).

Tratamentul în funcţie de etiologie

Stafilococ

• MS: oxacilină + aminoglicozid

• MR: teicoplanină/vancomicină+ rifampicină fosfomicină, acid fusidic fluorchinolonă/AG (R mare a stafilococului MR) dalfopristin/quinupristin linezolid

Tratamentul în funcţie de etiologie

Enterococi

amoxicilină/ piperacilină + AG

teicoplanină/vancomicină (teicoplanin activă pe fenotipul van B si van C)

dalfopristin/ quinupristin

daptomicina

linezolid

Tratamentul în funcţie de etiologie

Enterobacterii

Variabilitate în activitatea antimicrobiană a diverselor AB efort pentru identificare corectă şi antibiogramă

C3G/C4G + aminoglicozide Fluorchinolone

ureidopeniciline (poartă de intrare digestivă)

carbapeneme

Tratamentul în funcţie de etiologie

PiocianicPiocianic : întotdeauna asocieri de antibiotice

• Betalactamină antipiocianic:

– carboxipenicilina: ticarcilina (Ticarpen)+/- ac clavulanic (Timentin) - R in crestere

– ureidopenicilină: piperacilină (Pipril) +/- tazobactam (Tazocilină)

– C3G: ceftazidim (Fortum), cefoperazona (Cefobid)

– C4G: cefpirom (Cefrom), cefepim

– carbapeneme: imipenem (Tienam), meropenem (Meronem)

• Aminoglicozid: amikacin, isepamicin > gentamicin, tobramicin

• Ciprofloxacin

• Fosfomicina

Tratamentul în funcţie de etiologie

Anaerobi

metronidazol

clindamicina

ureidopeniciline (piperacilina)

carboxipenicilina (ticarcilina) + IBL (ac clavulanic) = Timentin

amoxicilină +IBL (ac clavulanic) = Augmentin

carbapenem: imipenem (Tienam), meropenem (Meronem)

Consecinţele unui tratament antibiotic neadaptat

PENTRU INDIVID• tratament antibiotic neadaptat

modificarea tabloului clinic infecţios ineficacitate agravare

• tratament antibiotic nejustificat modificarea florei selectarea de REZISTENŢĂ toxicitate

PENTRU COLECTIVITATE presiune de selecţie REZISTENŢĂ costuri pentru sănătate

Concluzie

MICROORGANISMMICROORGANISM GAZDAGAZDA

TRATAMENTTRATAMENT

ETIOLOGIC

Numeroase abordari – stadiu de investigatie•Modulatori bacterieni (antiendotoxine)•Anticitotoxine (anti TNF, IL1ra)•Agenti antiinflamatori (glucocorticoizi)•Agenti hemostatici (Proteina C umana activata)•Alte terapii (antagonisti de receptori bradikinina, tromboxan, Inhibarea iNOS, antioxidanti)

SUSTINERE FUNCTII VITALE