FIZIOLOGIA ECHILIBRULUI FLUIDO-COAGULANT= procesul de meninere a fluiditii sngelui -2 procese antagoniceHemostaza = procesul care asigur oprirea hemoragiilor ca urmare a distruciei/injuriei peretelui capilar prin formarea unei reele de fibrin.Hemostaza primara (timp vasculo-plachetar)Hemostaza secundar (coagularea)Fibrinoliza = procesul de degradare enzimatic a retelei de fibrin .Hemostaza fiziologic - 2 caracteristici: este efectiv numai in vivo oprete numai hemoragiile vaselor mici.- 2 timpi= succesiune de reacii care induc oprirea provizorie a sngerrii, permind realizarea condiiilor necesare formrii cheagului definitiv. I. TIMPUL VASCULARII. TIMPUL PLACHETARHEMOSTAZA PRIMAR (TIMPUL VASCULO-PLACHETAR)I. TIMPUL VASCULAR - determinat de leziunea peretelui capilar.Normal: perete vascular integruPatologic: leziunea peretelui vascular Vasoconstricie localizat la nivel arteriole sfinctere precapilareI. TIMPUL VASCULARConsecine:reducerea debitului sanguin la nivelul leziunii cu diminuarea consecutiv a pierderilor sanguine favorizarea aderrii trombocitelor la nivelul structurilor subendoteliale expuse n urma denudrii permite acumularea precursorilor de coagulare activai la locul de formare a agregatului trombocitar => favorizarea hemostazei secundare.Vasoconstricia poate asigur hemostaza n vasele mici.I. TIMPUL VASCULARMecanismemecanism miogen: leziunea determin direct contracia fibrelor musculare interesatemecanism reflex cu participarea fibrelor SNVSreflex de axon care apare la aplicarea unui stimul nociv pe tegumente. mecanism umoral cu participarea - amine vasoactive (serotonina din plachete i catecolaminele din atmosfera periplachetar) - derivai ai acidului arahidonic (TxA2 sintetizat de trombocite)mecanism cu participarea unor factori vasoactivi derivai din endoteliu eliberai n urma leziunii CE; ex. endotelinaNormal: trombocitele nu ader de alte celule , de endoteliul intact deoarece: - trombocitele nu sunt activate. - suprafetele celulare sunt negativ incarcate - mediatori locali (oxidul nitric, prostacicline) promoveaza fluiditatea sangelui, mentinerea diametrului vascular opunandu-se stazeiIntervenia trombocitelor presupune:distrugerea CE expunerea structurilor subendoteliale (fibre colagen, elastin) activarea trombocitelor = modificri funcionale, biochimice i structurale "inductori":-slabi: ADP, adrenalina, noradrenalina, serotonina-puternici: trombina, tripsina-foarte puternici: colagen, virusuri, complexe Ag-Ac.Aderarea plachetelor = fixarea trombocitelor la structuri subendoteliale strat monocelular.Mecanism:- fenomen electrostatic: plachetele ncrcate sunt atrase de sarcinile ale moleculelor de colagen; - fenomen chimico-enzimatic: prin GP de pe membrana trombocitar care se leag de factorul von Willebrand fixat pe endoteliu.Consecine:mrirea volumului plachetar (swelling )modificri conformaionale: pierderea formei de disc + pseudopodemodificri enzimatice => formare de PG i TxA2, care excit aparatul contractil al plachetei =>REACTIA ELIBERARE I = expulzarea coninutului corpilor deni: ADP, Ca2+, serotonin, PG, TxA2Celulele lezate elibereaz tromboplastin coagulare prin mecanism extrinsec mici cantiti de trombin permeabilitatea membranei trombocitareptrunderea Ca2+ plasmatic + activarea ATP-azei trombocitare REACTIA DE ELIBERARE II = expulzarea coninutului granulelor, lizozomilor eliberarea trombosteninei.Metamorfoza vascoasa- realizeaz hemostaza permanent= modificare a strii fizice a sngelui care trece din stare lichid n stare de gel- implic o succesiune de reacii enzimatice n cascad, cu participarea factorilor plasmatici ai coagulrii sngelui. n procesul coagulrii sunt implicai factori cu origine :plasmatic (factorii plasmatici ai coagulrii)tisular (tromboplastina tisular)plachetar (factorii plachetari) Cale extrinseca (cateva secunde) Necesita prezenta unei proteine non-enzimatice = factorul tisular (FT, factorul III). FT celule endoteliale, esut cerebral, celule musculare netede, plamanIn prezenta FT, factorul VII se activeaza VIIa Factorul VII + FT + Ca2+ activarea factorului XCalea intrinseca (cateva minute)Trombino-formareaFactorul Xa participa la formarea unui complex = protrombinaza = factor Xa, factor Va (activat de catre trombina), PL plachetareCa2+Protrombinaza induce proteoliza factorului II (protrombina) trombina.Trombina (factorul IIa) = enzima care determina transformarea fibrinogenului (factorul I) in fibrinaFibrino-formareaSub actiunea trombinei, din fibrinogen sunt eliberate 2 peptide = fibrinopeptide A si B. Monomerii ramasi polimerizeaza. Cheag de fibrina instabila (solubila) XIIIa XIIICheag de fibrina stabila (insolubila) = CHEAG ROSU =retea de fibrina in ochiurile careia exista elem. figurateSinereza = proces spontan de concentrare, prin care lichidul de imbibiie este expulzat din ochiurile reelei de fibrin volumului cheagului cu 15-20%. cheag lax (n ochiurile retelei exist ser i elemente figurate).Mecanism creterea densitii filamentelor de fibrin (nu prin scurtarea lor). Retracia cheagului = procesul de scurtare a lungimii filamentelor de fibrin sub aciunea trombosteninei din trombocite. Mecanism-prin contracia trombosteninei coninute de trombocitele intacte localizate n ochiurile retelei reducerea lungimii filamentelor de fibrin fixate de acestea cu expulzarea componentelor sanguine din interiorul cheagului. -= proces cu consum de ATP (din citoplasma plachetelor) - exist energie doar pentru o singur retracie, final i ireversibil. cheag de fibrin ferm, definitiv. CONTROLUL COAGULARII1. Declansarea unor mecanisme care limiteaza reactia de transformare a protrombinei in trombina:activarea limitata si localizata a factorilor XII si VII care initiaza coagularea pe cale intrinseca si respectiv extrinseca;activarea limitata a factorilor V si VIII (excesul de trombina duce la degradarea acestora);fluxul sanguin intervine prin antrenarea si dilutia factorilor activati la locul leziunii;sistemul de clearance hepatic care limiteaza coagularea prin indepartarea precursorilor activati.CONTROLUL COAGULARII2. Interventia unor inhibitori fiziologici ai coagulariiFIZIOLOGIA FIBRINOLIZEI= procesul de proteoliz dirijat a cheagului de fibrin Sistemul fibrinolitic - componente:plasminogenul - precursorul inactiv, existent n plasmplasmina - enzim proteolitic a reelei de fibrin; se formeaz n urma modificrilor structurale ale moleculei de plasminogenactivatorii fiziologici ai plasminogenului iniiaz transformarea plasminogenului n plasmin inhibitorii naturali ai fibrinolizei moduleaz funcia sistemului fibrinolitic: substane exogene i endogene1. Plasminogenul = globulin sintetizat de ficat i prezent n plasm -are afinitate pentru reeaua de fibrin2. Plasmina = protein bicatenar cu lanuri peptidice inegale legate prin puni disulfidice. = endopeptidaz cu rol n degradarea fibrinei i a unor factori procoagulani (V, VIII). Rol: limiteaz extinderea trombusului de fibrin i previne coagularea intravascular.3. Activatorii plasminogenului:Activatorul tisular al plasminogenului (t-PA) = GP prezent n ficat, uter, prostat, tiroid, SR, plmn, + la nivelul peretelui vascular (endoteliu). - activeaz plasminogenul legatActivatorii plasmatici ai plasminogenului = factorul XIa i de kalicrein.Urokinaza (descoperit iniial n urin) (u-PA)- exist n celulele endoteliale, macrofage, epit. ci urinare, muc. gastric, celule tumorale. = serinproteaz care activeaz plasminogenul circulant Streptokinaza stimuleaz capacitatea fibrinolitic a plasmei; determin desfacerea legturii peptidice, inducnd formarea plasminei.4. Inhibitorii naturali ai fibrinolizei:Inhibitorii activatorului plasminogenului (PAI): - PAI-1 (din endoteliu, hepatocit, fibroblaste); inhiba t-PA-PAI-2 (de tip placentar); inhiba u-PA-PAI-3 i poteneaz activitatea n prezena heparinei.2-antiplasmina = glicoprotein - rol major- roluri: - efect inhibitor asupra plasminei - rol n adsorbia plasminogenului pe reeaua de fibrin a2-macroglobulina, sintetizat n ficat, acioneaz lent, dup intervenia a2-antiplasminei1. Activarea plasminogenului Mecanism:t-PA (eliberat din endoteliul vascular) se fixeaz pe cheagul de fibrin prin intermediul situsurilor de legare pentru lizin. n paralel are loc fixarea plasminogenului pe suprafaa reelei de fibrin, chiar n timpul formrii acesteia. pe suprafaa reelei de fibrin att activatorul ct i plasminogenul sufer modificri care faciliteaz interaciunea lor i formarea plasminei active care rmne fixat pe cheag exercitndu-i astfel efectul local.2. Degradarea fibrinei - are loc progresiv :I. ndeprtarea peptidelor mici de la captul carboxi-terminal a lanurilor a => fragmente mari coagulabile, sub influena trombinei. II. ndeprtarea altor fragmente peptidice din lanurile b => fragmentul X, coagulabil. III. din fragmentul X fragmentele Y i D. IV. din fragmentul Y fragment D i un fragment E.3. Inactivarea plasminei- Pe msura degradrii fibrinei, plasmina se desprinde de pe fragmentele proteice i este inactivat de: -2-antiplasmina - inactivare rapida -2-macroglobulina - inactivare lent, dupa interventia antiplasminei - La nivelul microcirculaiei: fibrinoliz pentru meninerea permanent n stare liber a cilor patului vascular.- n timpul efortului fizic: fibrinoliz - La nou-nscut, n sarcin i n menopauz: fibrinoliz Fibrinoliza exagerat => tulburri hemoragice diseminate severePERTURBRI ALE SISTEMULUI FIBRINOLITICFibrinoliza exagerat => hemoragii-n insuficien hepatic, -postoperator, -n accidente transfuzionale Coagularea intravascular diseminat (CID) Cauza: alterri endoteliu + staz capilar + factori trombogeni. - Etapa I: agregate trombotice mici, diseminate, datorit activrii difuze a trombinei. - Etapa II: consumul anormal de factori procoagulani stare de hipocoagulabilitate + fibrinoliz MedicatieANTIAGREGANTE PLACHETAREAspirinaMod de actiune: inhiba COX productie TxA2 agregarii plachetare nu se formeaza trobusul alb plachetar DipiridamolMod de actiune: inhibarea fosfodiesterazei AMPc fosfolipazei C plachetare inhibarea formarii trombusului alb plachetar ClopidogrelMod de actiune: reducerea agregarii plachetare prin modificari ale membranei celulare (nr. GP) via ADPIndicatii: prevenirea trombozeiMedicatieANTICOAGULANTE Antivitamine KMod de actiune:Inhiba ciclul de regenerare al vitaminei K sintezei factorilor dependenti de vitamina KII, VII, IX, XExemple:Acnocoumarol= SintromFluindione = PreviscanWarfarine = CoumadineIndicatii: prevenirea hemoragiilorprevenirea si tratamentul trombozelorMedicatieFIBRINOLITICEStreptokinaza, Urokinaza= induc dizolvarea trombusului dupa constituirea luiIndicatii: tratamentul emboliilor si trombozelorANTIFIBRINOLITICEAcidul aminocaproic= actioneaza asupra activatorilor plasminogenului previne formarea plasminei Aprotinin (Trasylol)-Inhiba plasmina reducerea fibrinolizeiIndicatii: fibrinoliza exagerata