MEDICAŢIAMEDICAŢIA ANTIHIPERTENSIV ANTIHIPERTENSIVĂĂ

MedicaMedicaţia aparatului ţia aparatului cardiovascularcardiovascular

TENSIUNEA ARTERIALĂTENSIUNEA ARTERIALĂ

FACTORI

Cardiac (debitul cardiac)

Vascular (tonus vascular)

sanguin (volemie)Reglarea

tensiunii arterialeMecanism

nervosMecanism

umoral

SNV (simpatic şi parasimpatic);

centrii hipotalamici anterior (parasimpatic, vasodilatator) şi posterior (simpatic, vasoconstrictor);

reflexe baroreceptoare;

reflexe chemoreceptoare

substanţe endogene vasoconstrictoare (catecolamine, angiotensina II, vasopresina);

substanţe endogene vasodilatatoare (acetilcolina, bradikinina, vasopresina);

sistemul renină-angiotensină-aldosteron

CLASIFICAREA MEDICAŢIEI ANTIHIPERTENSIVECLASIFICAREA MEDICAŢIEI ANTIHIPERTENSIVE

1. ANTIHIPERTENSIVE NEUROTROPE SIMPATOPLEGICE

INHIBITOARE ALE SISTEMULUI NERVOS SIMPATIC CU MECANISM CENTRAL:

agonişti 2-presinaptici şi I1-imidazolinici presinaptici – clonidina, moxonidina, rilmenidina, guanfacina, gunabenz);

-adrenolitice (cu acţiune centrală şi periferică);

neurosimpatolitice (cu acţiune centrală şi periferică): reserpina, -metildopa;

-blocante (1-blocante selective)

-adrenolitice;

ganglioplegice (mecamilamina, trimetafan)

Inhibitoare ale terminaţiilor simpatice periferice: guanetidina, reserpina (în parte).

2. ANTIHIPERTENSIVE cu ACŢIUNE VASODILATATOARE DIRECTĂ

MUSCULOTROPE

arteriolodilatatoare: hidralazina, minoxidil, diazoxid;

vasodilatatoare arteriolovenoase: nitroprusiat de sodiu;

BLOCANTE ALE CANALELOR DE Ca2+;

3. INHIBITORII SISTEMULUI RENINĂ-ANGIOTENSINĂ

INHIBITOARE ALE ENZIMEI DE CONVERSIE A ANGIOTENSINEI;

ANTAGONIŞTII RECEPTORILOR AT1 ai angiotensinei II 4. DIURETICE

Tiazidice şi similare farmacologic (tiazid-like);

de ansă (furosemid, bumetanid, acid etacrinic);

antialdosteronice :antagonişti competitivi – (spironolactona, canrenona, acidul canrenoic) şi funcţionali (triamteren, amilorid)

Reglarea tensiunii arterialeReglarea tensiunii arteriale

Rp. Sistemulsimpato-

adrenergic

SNC

+

+

+

+

+

secreţiarenină-angio-tensinogen

Angiotensină I

Angiotensină II

Aldosteron

+Na+

H2O

volemia

debitul cardiac

rezistenţa vasculară periferică totală

Mecanism umoral

Mecanism nervos

Antihipertensiveneurotrope

IECA

Diuretice

Tonusul vascular

Vasodilatatoaredirecte

Agonişti Agonişti 22-presinaptici şi I-presinaptici şi I11-imidazolinici presinaptici-imidazolinici presinaptici

Clonidina

Moxonidina

Rilmenidina

Guanfacina

Guanabenz

Rp 2-presinaptici

Gi

A.C. AMPc NA

( feed-back negativ) tonus simpatic

sedare

NeurosimpatoliticeNeurosimpatolitice

Reserpina

depleţie de catecolamine;

efect lent, durabil;

doze mari - neuroleptic

-Metildopa

stimularea Rp. -2-presinaptici;

formare de falşi mediatori

în HTA forme medii şi severe (precum şi ăn HTA din sarcină)

1. ANTIHIPERTENSIVE NEUROTROPE SIMPATOPLEGICE

1.1.INHIBITOARE ALE SISTEMULUI NERVOS SIMPATIC CU MECANISM CENTRAL

1.2.Blocante 1.2.Blocante -adrenergice-adrenergice

NeselectiveNeselective

Fenoxibenzamina

Fentolamina

în feocromocitom (asociate cu -blocante);

ca antidot în supradozarea simpatomimeticelor

11-adrenolitice -adrenolitice

selectiveselective

Prazosin

Doxazosin

Terazosin

Trimazosin

Urapidil (are şi proprietăţi agoniste -2-presinaptice şi 5-HT1A)

în HTA;

efecte favorabile în adenomul de prostată;

nu produce tahicardie reflexă;

Influenţează favorabil profilul lipidelor plasmatice

Rolul receptorilor Rolul receptorilor 11 si si 22-adrenergici în reglarea tonusului -adrenergici în reglarea tonusului

vascularvascular

ATP

AMPc

5'-AMP

proteinkinaza A

ADENILAT-CICLAZA

Ca2+

PIP2

IP3

DAG

proteinkinaza C

FOSFOLIPAZA C

FOSFO-DIESTERAZA

-simpato-mimetice

-blocante

-

-simpato-mimetice

-blocante

-

Inhibitori ai fosfodiesteraz

ei

-

VASOCONSTRICŢIE VASODILATAŢIE

muschi neted vascular

-

-+

+

+

+

+

+

1.3. 1.3. Blocantele Blocantele -adrenergice ca-adrenergice ca antihipertensiveantihipertensive

Diferenţe farmacocinetice

şi farmacodinamice

1. Raport hidrofilie/lipofilie

2. Acţiune simpatomimetică

intrinsecă 3. Acţiune chinidinică

4. Cardio-selectivitate

• hidrofile absorbţie scăzută, fără prim pasaj hepatic (BD : 40-50%;

• lipofile absorbţie bună (90%), prim pasaj hepatic intens (BD : 30-40%;

5. Potenţă

• oxprenolol

• celiprolol

• pindolol

• bopindolol

• penbutolol

• oxprenolol

• metoprolol• atenolol

• celiprolol

• metoprolol

Blocantele Blocantele -adrenergice ca -adrenergice ca antihipertensiveantihipertensive

Mecanism de acţiune:

- scăderea debitului cardiac;

- blocarea unor formaţiuni -adrenergice centrale;

- scăderea secreţiei de renină;

- creşterea sensibilităţii baroreceptorilor;

-scăderea eliberării de noradrenalină (anularea feed-back-ului pozitiv)

Avantaje:

-hipertensiune la tineri, cu reninemie crescută;

-HTA asociată cu angină pectorală şi aritmii;

Asocieri avantajoase:- diuretice;-vasodilatatoare directe;- 1-blocante selective, dihidropiridine, neurosimpatolitice

Contraindicaţii:• insuficienţa cardiacă decompensată;• bradicardie excesivă;• bloc atrioventricular;• şoc cardiogen;• angină vasospastică;• sindrom Raynaud;• copii, perioada de alăptare;

2.1. Arteriolodilatatoare HIDRALAZINA, DIHIDRALAZINA- Produc relaxarea musculaturii netede direct, scad rezistenţa periferică cu

scăderea tensiunii arteriale.- Prin mecanism compensator se declanşează creşterea tonusului simpatic cu:

creşterea frecvenţei cardiace

creşte consumul de oxigen

creşte secreţia de renină

creşte secreţia de aldosteron

creşte volumul plasmatic

se instalează toleranţă prin mecanism compensator

2. ANTIHIPERTENSIVE cu ACŢIUNE VASODILATATOARE DIRECTĂ

Efecte secundare:- palpitaţii,acuze gastrice, cefalee

- Polinevrite (antagonizează vit B6 în periferie)- Colagenoze

Utilizări:- Toate formele de HT

- De elecţie în HTA cu azotemie, glomerulonefrită.

CI:- Cardiopatie ischemică

- Tahicardie, - IC, insuf renală: cu precauţie

- Ateroscleroză cerebrală

Alte vasodiltatoare directe Deschizătorii canalelor de K Deschidere: ATP , ADP Deschizătorii canalelor KATPÎnchidere: ATP Închizătorii canalelor KATP

CROMAKALIMPINACIDIL (PINDAC)NICORANDIL: ”efect dublu" - deschiderea canalelor KATP + donor NO MINOXIDIL (LONITEN) – hirsutism. Se utilizează în cazuri refractare la alte

tratamente.DIAZOXID (HYPERSTAT) - cresterea glicemiei (scade eliminarea insulinei

din pancreas)2.2. Vasodilatatoare arteriolo- venoaseNITROPRUSIAT DE SODIU- Eliberare NOUtilizări:-Crize HT grave, cu edem pulmonar-IM sau şoc cardiogen cu umplere crescută a ventricolului stâng şi debit cardiac scăzut.administrat timp îndelungat sau repetat duce la apariţia de efecte toxice datorită acumulării de SCN- în urma metabolizării hepatice.Efecte secundare:-greaţă,vomă, palpitaţii-Contracţii musculare;-Colaps, în caz de supradozare.

2.3.Blocanţii canalelor de calciuClasificare după structură

(1) Fenilalchilamine: •VERAPAMIL, •GALOPAMIL,

2) Dihidropiridine:•NIFEDIPINA•NITRENDIPINA•NISOLDIPINA•AMLODIPINA• FELODIPINA, • ISRADIPINA•NIMODIPINA•LACIDIPINA (3) Benzothiazepine:

• DILTIAZEM

(4) Difenilpiperazine:• FLUNARIZINA• CINARIZINA• LIDOFLAZINA

2. Mecanism de acţiune • Inhibă influxul de Ca++ prin blocarea canalelor de Ca voltaj dependente

Canale de Ca voltaj dependente: tip L (miocard, vase) tip N (neuronal) tip T (neuronal şi muşchi)

3. Efecte farmacologice : (1) Musculatura netedă

a.) vase periferice - relaxare; artere > vene RTP TA b.) coronare - vazodilatare

(2) MiocardFuncţia normală este dependentă de influxul Ca++

a.) nod SA - bradicardie (frekvenţa )b.) nod AV - efect dromotrop negativc.) contractilitate - efect inotrop negativ necesar O2

(3) Muscukatura scheletalăÎn doze terapeutice antagoniştide Ca++ nu influenţează contracţia

EFECTE CARDIOVASCULARE1. Rezistenţa coronariană

NIFEDIPINA > DILTIAZEM > VERAPAMIL2. Rezistenţă vasculară periferică

NIFEDIPINA = DILTIAZEM > VERAPAMIL 3. Efect inotrop negativ

VERAPAMIL > DILTIAZEM >>> NIFEDIPINA4. Activitate asupra nodului SA

DILTIAZEM > VERAPAMIL (NIFEDIPIN, tahicardie reflexă)5. Conducerea AV

VERAPAMIL > DILTIAZEM (NIFEDIPINA fară efect)

4. IndicaţiiAngina pectorală, HTA, tahiaritmii supraventriculare

5. Efecte adverse Vasodilatare extremă hiperemie facială, cefalee, ameţeli

prurit, bradicardie, bloc AV (verapamil), insufcineţă cardiacă6. Contraindicaţii

Allergie,sarcină trimestrul I, lactaţie, şoc cardiogen,stenoză aortică, hipotensiune, bradicardie extremă,IMA, bloc AV (verapamil)

7. Interacţiuni Beta-blocanţi IC, bloc AV Cimetidin, fentanyl efect hipotensor nivelul de chinidină, nivelul de digoxin, cyclosporin Phenobarbital, phenytoin, rifampicin nivelul antagoniştilor Ca++

Blocanţii canalelor de calciu

Peptide inactive

Angiotensinogen

Peptide

+

+

+

+

+

+

+

-blocante

-

-

-

-

-

Inhibitorii ECA

Antagonistii AT1

PGI2

PGE2

Bradikininã Angiotensina II

-

-volemia

Angiotensinã I

Angiotensinã II

Aldosteron

Bradikininã

Enzima de conversie a angiotensinei

Renina

+

tonusul simpatic

Natriurezã RVP

3. Medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron

Medicaţie de elecţie în HTA asociată cu:• boli vasculare periferice;• insuficienţă cardiacă (efect miocardo-protector prin prevenirea hipertrofiei ventriculului stâng);• nefropatie diabetică (ameliorarea funcţiei renale, datorită

vasodilataţiei arteriolare glomerulare)

INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE

!!

Sistemul reninSistemul reninăă-angiotensină--angiotensină-aldosteron (SRAA)aldosteron (SRAA)

angiotensinogen

angiotensina I

angiotensină II (ANG II)

ACE

renina

aldosterona

angiotensina III

SRAA- fiziologieSRAA- fiziologie

2 sisteme de renină-angiotensină-aldosteron2 sisteme de renină-angiotensină-aldosteron

Circulant Circulant TisularTisular- ECA la nivel endotelial - chimaza tisularăECA la nivel endotelial - chimaza tisulară

AT IIAT II

Circulantă Circulantă TisularăTisulară

--tt1/21/2 <<1 min - t1 min - t 1/21/2 zile zile- cc: pmol - cc: nmol - cc: pmol - cc: nmol

Efectele AT IIEfectele AT II Modificarea rezistenţei vasculare periferice EFECT PRESOR Modificarea rezistenţei vasculare periferice EFECT PRESOR

RAPIDRAPID- Vasoconstricţie directăVasoconstricţie directă- Stimularea transmisiei noradrenergice perifericeStimularea transmisiei noradrenergice periferice- Creşterea tonusului simpatic centralCreşterea tonusului simpatic central- Eliberarea catecolaminelor din suprarenaleEliberarea catecolaminelor din suprarenale

Modificarea funcţiei renale EFECT PRESOR Modificarea funcţiei renale EFECT PRESOR LENTLENT - stimularea directă a reabsorbţiei de Na la nivelul tubilor proximali- stimularea directă a reabsorbţiei de Na la nivelul tubilor proximali - creşterea secreţiei de aldosteron- creşterea secreţiei de aldosteron - schimbarea hemodinimicii renale - schimbarea hemodinimicii renale

Modificări structurale în sistemul cardio-vascular Modificări structurale în sistemul cardio-vascular HIPERTROFIEHIPERTROFIE- creşterea protooncogenelor- creşterea protooncogenelor- stimularea factorilor de creştere- stimularea factorilor de creştere- creşterea sintezei de matrice extracelulară- creşterea sintezei de matrice extracelulară

3.1 Clasificarea IECA şi principalii parametri farmacocinetici3.1 Clasificarea IECA şi principalii parametri farmacocineticiClasificare în funcţie de structură:Clasificare în funcţie de structură:

1. Cu grupare –SH:1. Cu grupare –SH: - captopril captopril - fentiaprilfentiapril- pivaloprilpivalopril- zofenoprilzofenopril

2. Cu grupare dicarboxil: 2. Cu grupare dicarboxil:

- benazepril benazepril - cilazapril cilazapril - enalaprilenalapril- lisinopril lisinopril - moexipril moexipril - perindopril perindopril - quinapril quinapril - ramipril ramipril - trandolapriltrandolapril

3. Cu conţinut de fosfor: 3. Cu conţinut de fosfor: fosinoprilfosinopril

Farmacocinetica IECAFarmacocinetica IECA Prodroguri, exceptând Prodroguri, exceptând captoprilulcaptoprilul şi şi lisinoprilullisinoprilul

Singurul compus hidrofil este Singurul compus hidrofil este lisinoprilullisinoprilul

Absorbţia perorală diferită.Absorbţia perorală diferită.

- rapid cu Bd mare: - rapid cu Bd mare: captopril,captopril, enalapril, quinapril, ramipril enalapril, quinapril, ramipril

- absorbţie slabă: - absorbţie slabă: benazepril, fosinopril, lisinoprilbenazepril, fosinopril, lisinopril

TT1/21/2 diferit: cel mai scurt diferit: cel mai scurt captoprilcaptopril, cel mai lung , cel mai lung ramipril ramipril

Eliminare: predominent renală, exceptând Eliminare: predominent renală, exceptând spiraprilulspiraprilul (hepatic), (hepatic),

benazeprilul, fosinoprilul, quinaprilulbenazeprilul, fosinoprilul, quinaprilul (renală/hepatică) (renală/hepatică)

Legare de proteine: diferită, se leagă 90%: Legare de proteine: diferită, se leagă 90%: benazeprilul, benazeprilul,

fosinoprilul, spiraprilulfosinoprilul, spiraprilul

FarmacodinamiaFarmacodinamia

Mecanism de acţiuneMecanism de acţiune- IECA se leagă competitiv de enzima de conversie a angiotensinei, IECA se leagă competitiv de enzima de conversie a angiotensinei,

formând un complex. Fixarea se face de cele două sedii de legare formând un complex. Fixarea se face de cele două sedii de legare de pe proteina enzimatică printr-o grupare carboxil şi printr-o altă de pe proteina enzimatică printr-o grupare carboxil şi printr-o altă grupare în funcţie de compus: sulfhidril, carboxil, fosfinat. grupare în funcţie de compus: sulfhidril, carboxil, fosfinat.

- Prin blocarea enzimei de Prin blocarea enzimei de conversie a angiotensinei este inhibată conversie a angiotensinei este inhibată transformarea AT I în AT II şi creşte nivelul de bradikininătransformarea AT I în AT II şi creşte nivelul de bradikinină

ATI Bradikinină ATI Bradikinină ↑↑

ECAECA

AT II AT II ↓↓ IECA peptide inactive IECA peptide inactive

PAI-!, VCAM-1, ET-1, MCP-1 t-PA, NO, PGE2PAI-!, VCAM-1, ET-1, MCP-1 t-PA, NO, PGE2

Efecte principale şi adverse, Efecte principale şi adverse, contraindicaţii, interacţiunicontraindicaţii, interacţiuni

Vasodilataţie – scăderea presiunii arterialeVasodilataţie – scăderea presiunii arteriale

Inhibarea proliferării miocardice şi vasculareInhibarea proliferării miocardice şi vasculare

Indicaţii clasice: HTA, insuficienţa cardiacă, post IMAHTA, insuficienţa cardiacă, post IMA

Indicaţii noi: tratamentul şi profilaxia nefropatiilor (tratamentul şi profilaxia nefropatiilor (predominent

diabetice), ateroscleroză

Efecte adverse, contraindicaţii: alergii, hipovolemie, stenoză bilat. alergii, hipovolemie, stenoză bilat.

de A. renală, astm bronşic, angioedem, neutropenie, de A. renală, astm bronşic, angioedem, neutropenie,

agranulocitoză, hiperkaliemie, icter colestatic, agranulocitoză, hiperkaliemie, icter colestatic, fetotoxicitatefetotoxicitate

Interacţiuni:: K, AINS, Li, prelungirea QTc-droperidol, tioridazin, K, AINS, Li, prelungirea QTc-droperidol, tioridazin,

dolasetron, sotaloldolasetron, sotalol

SISTEMIC TISULAR Ficat Ţesuturi ANGIOTENSINOGENTripsina Renina tisulară (izorenina)Kalikreina Prorenina Catepsina GPlasmină Tonina (Kalikreina rK2)Crioactivare ANGIOTENSINA I Renina renală Enzima de conversie circulantă Enzima de conversie tisulară ( IECA ) (chimaza) ANGIOTENSINA II Carboxipeptidază AminopeptidazăFragmente inactive Fragmente active Receptorii ATII AT III (2-8) (R-AT1, -AT2, -AT3,-AT4) ATIII (1-7) AT IV (3-8)Inactivare prin Răspuns Modulare genică:internalizare celular -angiotensinogen -renină -enzimă de conversie

Efectele IECA în nefropatia diabeticăEfectele IECA în nefropatia diabetică

- - scad TA

- scad presiunea intraglomerulară

- scad hiperfiltrarea

-diminuează sinteza procolagenului, a citokinelor

proinflamatoare

-diminuă depunerea macromoleculelor mezangiale

- încetinesc injuria tubulo-interstiţială

- scad proteinuria

3.2. Clasificarea ARAT3.2. Clasificarea ARAT

Antagonişti competitivi:

- losartanul

- eprosartanul

- telmisartanul

NU SCAD EFECTUL MAXIM ANGIOTENSINIC

(ocuparea unui locus intramembranar care poate fi acoperit de spaţiul ocupat de agonist, disociere rapidă de pe receptor)

Antagonişti necompetitivi:- irbesartanul- valsartanul- candesartanul

REDUC SEMNFICATIV RĂSPUNSUL MAXIM LA

STIMULUL AGONISTULUI(modificări conformaţionale care

previn legarea agonistului, legare strânsă şi disociere lentă)

SALARAZINA-Octapeptid analog AT II- administrată în perfuzie i.v. scade TA la bolnavii cu nivel crescut de renină/angiotensină.-Este agonist parţial al Rp AT II, dar îm prezenţa unei cantităţi mari de AT II funcţionează ca antagonist şi blochează efectele ei.-Se utilizează în scop diagnostic.

II. Antagoniştii receptorilor de II. Antagoniştii receptorilor de angiotensinăangiotensină

Mecanism de acţiune

1. Blocarea receptorilor AT1

2. Modularea canalelor de K+ prin blocarea canalelor K-ATP-dependente din peretele vascular

3. Stimularea R-AT2 prin AT II acumulată, în urma blocării R-AT1 ducând la vasodilataţie

Diferenţa farmacologică in vivo între Diferenţa farmacologică in vivo între ARAT şi IECAARAT şi IECA

ARATARAT IECAIECA

R-AT1R-AT1 Inhibare directăInhibare directă --

Activitate ECAActivitate ECA -- Inhibare directăInhibare directă

Renina Renina plasmaticăplasmatică

↑↑ ↑↑

AT II plasmaticăAT II plasmatică ↑↑ ↓↓

R-AT2R-AT2 Stimulare Stimulare InhibareInhibare

BradikininaBradikinina ↑↑

Tuse seacăTuse seacă NuNu DaDa

Clasificarea ARAT şi parametri Clasificarea ARAT şi parametri farmacocineticifarmacocinetici

Legarea de receptori: antagonişti competitivi şi

necompetitivi

Absorbţie, biodisponibilitate, metabolizare, eliminare

diferită

Prodroguri: losartanul, candesartanul şi olmesartanul

T1/2 scurt: losartanul, valsartanul, eprosartanul

T1/2lung: irbesartanul, candesartanul, telmisartanul,

olmesartanul

Farmacodinamie, indicaţii, efecte Farmacodinamie, indicaţii, efecte adverse, contraindicaţii, interacţiuni adverse, contraindicaţii, interacţiuni

Vasodilataţie, scăderea RVP, scăderea TA, scăderea

secreţiei de aldosteron: ↓ Na+, volemia

scăderea eliberării de NA din vezicule presinaptice,

scăderea eliberării de ET, inhibarea factorilor de creştere,

factorilor chemoatractanţi

Indicaţii: HTA, insuficienţa cardiacă, nefropatii

Efecte adverse=IECA exceptând tusea

Contraindicaţii, interacţiuni=IECA

VVă mulţumesc !ă mulţumesc !